高齢者における治療抵抗性うつ病に対するさまざまな抗うつ薬治療戦略が認知機能にどのような影響を及ぼすかは、これまで明らかになっていなかった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のHanadi A. Oughli氏らは、高齢の治療抵抗性うつ病に対する薬物療法が認知機能に及ぼす影響を評価した。The Lancet Healthy Longevity誌2025年10月号の報告。
OPTIMUM試験の事前に規定された2次解析を行った。OPTIMUM試験は、さまざまな薬物療法の増強または切り替え戦略を比較した実践的なランダム化有効性比較試験であり、60歳以上の治療抵抗性うつ病患者を対象に実施された試験である。対象患者は、5つの大学医療センター（米国：4施設、カナダ：1施設）から募集された。ステップ1では、治療抵抗性うつ病患者391例をアリピプラゾール増強群（1日最大15mgまで）、bupropion増強群（1日最大450mgまで）、bupropion切り替え群（1日最大450mgまで）に1：1：1の割合でランダムに割り付け分析した。ステップ2では、ステップ1の適応外患者またはこのステップ1で寛解に達しなかった患者182例をリチウム増強群（目標血漿中濃度：0.4～0.8mEq/L）またはノルトリプチリンへの切り替え群（目標血漿中濃度：80～120ng/mL）に1：1でランダムに割り付け分析した。各ステップは10週間継続した。ステップ1またはステップ2の完了後、12ヵ月間のフォローアップ調査を行った。主要アウトカムは、ステップ1およびステップ2終了時の認知機能とし、米国国立衛生研究所（NIH）ツールボックス認知バッテリーの一部であるNIHツールボックス流動性認知複合スコアを用いて評価し、ITT集団において解析した。ITT集団とプロトコール適合集団の両方において実施された探索的事後解析では、流動性認知複合スコアを構成する個々の認知課題の変化を評価した。
主な結果は以下のとおり。
・OPTIMUM試験には、2017年2月22日～2019年12月31日に742例が登録された。
・ステップ1では、対象患者619例（83％）をアリピプラゾール増強群（211例）、bupropion増強群（206例）、bupropion切り替え群（202例）にランダムに割り付け、それぞれ128例、136例、127例の認知機能に関するデータを分析した。
・ステップ2では、対象患者248例をリチウム増強群（127例）またはノルトリプチリン切り替え群（121例）にランダムに割り付け、それぞれ89例、93例の認知機能に関するデータを分析した。
・流動性認知複合スコアは、10週間にわたり薬物治療間で有意な差は認められなかった。
・ステップ1では、フランカー抑制制御および注意検査において時間×群間交互作用が観察された（F［2,266］＝3.97、p＝0.020）。また、対比分析では、アリピプラゾール増強群はbupropion増強群と比較し、抑制制御の上昇と関連していることが示唆された（t＝−2.82、p＝0.0052）。
・ステップ2では、フランカー抑制制御および注意検査において時間×群間交互作用が観察され（F［1,176］＝5.20、p＝0.024）、ノルトリプチリン切り替え群で抑制制御の有意な上昇が認められたのに対し（最小二乗平均の変化：＋2.0、t＝2.33、p＝0.021）、リチウム増強群では上昇が認められなかった（－0.7、t＝－0.89、p＝0.37）。
・治療中のうつ症状の変化は認知機能の変化と相関していなかった。
・ステップ1では、bupropion増強群で転倒率が最も高かったのに対し、ステップ2ではリチウム増強群とノルトリプチリン切り替え群で転倒率は同程度であった。
・重篤な有害事象の発生率は、ステップ1の3群（0.07～0.12）とステップ2の2群（0.09～0.10）で同程度であった。
著者らは「全体として、全般認知機能は薬物治療間で差が認められなかった。アリピプラゾール増強群とノルトリプチリン切り替え群は、bupropion増強群またはリチウム増強群と比較し、抑制制御において若干の優位性がある可能性が示唆された」としている。
（鷹野 敦夫）
