EGFR-TKI抵抗性NSCLC、HER3-DXd最新データ(U31402-A-U102)/日本臨床腫瘍学会

提供元:ケアネット

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公開日:2023/03/23

 

 EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)抵抗性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん(NSCLC)患者を対象に、抗HER3抗体薬物複合体patritumab deruxtecan(HER3-DXd)を投与したU31402-A-U102試験について、最新の結果が報告された。2023年3月16日~18日に開催された第20回日本臨床腫瘍学会学術集会(JSMO2023)で近畿大学病院の林 秀敏氏が発表した。

 HER3はHERファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼ(RTK)であり、ホモダイマーを形成することはできず、ヘテロダイマーを形成することにより、対となるRTKを活性化するとされている。主にHER2とヘテロダイマーを形成する1-3)。HER3は、NSCLCでは腫瘍組織の83%に発現し、転移や無再発生存期間(RFS)の短縮に関与していることが報告されている4)。また、EGFR-TKIに対する耐性を獲得すると、HER3の発現量が増加することも示されている5)。なお、抗HER3抗体薬物複合体HER3-DXdは、国内で製造販売承認を取得しているトラスツズマブ デルクステカン(商品名:エンハーツ)と同じリンカーとペイロードを用いた製剤である。

 U31402-A-U102試験6)は、EGFR-TKIによる治療後に病勢進行が認められた進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者を対象とした第I相試験。用量漸増パートと用量拡大パートから構成されている。用量拡大パートでは、第II相試験の推奨用量となったHER3-DXd 5.6mg/kgが3週ごとに投与された(コホート3bを除く)。用量拡大パートは、コホート1~4で構成され、今回はコホート1と3aを統合し、2022年1月28日をデータカットオフ日として解析した結果が報告された。コホート1~3の主要評価項目はRECIST 1.1に基づく客観的奏効率(ORR)であった。各コホートの対象患者とレジメンは以下のとおり。

・コホート1:EGFR変異陽性NSCLC(腺がん)、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート2:EGFR変異陽性(EGFR ex19del、L858R、L861Q、G719Xは除外)NSCLC(扁平上皮がん、非扁平上皮がん)、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート3a:EGFR変異陽性NSCLC(組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外)、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート3b:EGFR変異陽性NSCLC(組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外)、3.2~6.4mg/kgの用量で漸増投与
・コホート4:EGFR変異陽性NSCLC(組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外)、5.6mg/kgを3週ごと(試験薬は商業生産施設で生産)

 主な結果は以下のとおり。

・解析対象患者は102例(日本人16例)で、投与期間中央値は5.5ヵ月(範囲:0.7~27.5)であった。前治療として第3世代EGFR-TKIとプラチナ療法の併用療法を受けた患者(前治療サブグループ)は78例(日本人10例)で、投与期間中央値は5.5ヵ月(範囲:0.7~27.5)であった。
・主要評価項目のORRは、解析対象患者全体では40.2%(95%信頼区間[CI]:30.6~50.4)、奏効期間中央値は7.6ヵ月(95%CI:6.9~14.7)であった。前治療サブグループでは、ORRが41.0%(95%CI:30.0~52.7)、奏効期間中央値が11.2ヵ月(95%CI:7.0~推定不能)であった。
・全生存期間(OS)中央値は、解析対象患者全体では15.8ヵ月(95%CI:10.8~21.5)、前治療サブグループでは16.2ヵ月(95%CI:11.2~21.9)であった。
・無増悪生存期間(PFS)中央値は、解析対象患者全体では6.4ヵ月(95%CI:5.3~8.3)、前治療サブグループでは6.4ヵ月(95%CI:4.4~10.8)であった。
・中枢神経系(CNS)転移のある患者(55例)におけるORRは36.4%(95%CI:23.8~50.4)、CNS転移のない患者(47例)では44.7%(95%CI:30.2~59.9)であった。
・奏効と治療開始前のHER3の発現量には明確な関連はみられなかった。
・Grade3以上の有害事象は76.5%、副作用は56.9%に認められた。重篤な有害事象は50.0%、重篤な副作用は19.6%に認められた。
・副作用としての間質性肺疾患(ILD)は8例(7.8%)に認められた(Grade1/2が5例、Grade3が1例、Grade5が2例)。日本人集団では、16例中3例(18.8%)に認められた(Grade1/2が2例、Grade5が1例)。

 林氏は「HER3-DXdは複数の前治療を有する進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者において有望な抗腫瘍活性を示した。抗腫瘍活性はHER3の発現量、CNS転移の有無、EGFR-TKI耐性の種類にかかわらず認められた。安全性解析の結果は過去の報告と同様で、管理可能かつ許容可能なプロファイルが確認された」とまとめた。なお、進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者を対象としたHER3-DXdの臨床試験として、第II相試験(HERTHENA-Lung01、NCT04619004)、第III相試験(HERTHENA-Lung02、NCT05338970)が進行中である。

■参考文献
1)Lyu H, et al. Acta Pharm Sin B. 2018;8:503-510.
2)Haikala HM, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:3528-3539.
3)Tzahar E, et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287.
4)Scharpenseel H, et al. Sci Rep. 2019;9:7406.
5)Yonesaka K, et al. Clin Cancer Res. 2022;28:390-403.
6)U31402-A-U102試験(Clinical Trials.gov)

(ケアネット 佐藤 亮)