CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロンアーカイブズ」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。今回は薬の中止・漸減について、サロンメンバーの質問に答える形で一緒に学んでいきましょう。高齢者施設で働いている医師です。施設入所のタイミングで内服薬を整理するようにしています。骨粗鬆症治療薬を中止するか、入所後も継続するか判断に迷うことが多いです。どのように考えるとよいでしょうか？骨粗鬆症治療薬を服用している高齢者は多く、外来・入院などどのセッティングでも悩ましいものです。今回は、使用頻度の高いビスホスホネート製剤を想定して考えてみましょう。ビスホスホネート、中止か継続か？判断するための情報を集める高齢者が、長期間にわたって同じ薬を服用していることは多いものです。今の患者の状態から継続や中止の判断をするために、3つのアセスメントをおすすめします。1：骨折リスク骨粗鬆症治療薬は、骨折歴のみで処方開始されていることもまれではありません。しかし、骨折リスクが低い場合や、すでに5年以上服用している場合は、薬を一定期間中断し骨密度をモニターする期間を作るdrug holidayも考慮すべきです。施設入所時のカルテでは、どのような背景で処方されたのかわからないことも多いはずです。ですから、改めてDXA法（二重エネルギーX線吸収測定法）やFRAX®（Fracture Risk Assessment Tool）などを使って、骨折リスクを定量的に評価しなおすこと（例：FRAX®による10年間の骨折確率算出、腰椎・大腿骨近位部のDXA測定によるT値評価）で、今後もこの患者に薬が必要なのかを検討する信頼度の高い情報になります。2：予後ビスホスホネート製剤は効果発現まで約12カ月を要するため、最低でも1年以上の生命予後が見込めるかどうかの評価が重要です。1）その方の生命予後および身体機能予後の評価なくして、骨粗鬆症薬を飲み続けるメリットを推定することはできません。3：アドヒアランス、腎機能、そして副作用ビスホスホネート製剤は空腹時に多量の水で服用し、服用後30分～1時間は横にならないなどの制約があるため、認知機能が正常な方でも服薬アドヒアランスが低下しやすい薬です。施設入所に伴って環境が変わっても服用を続けられるのか。継続するとしたら患者の認知機能や服薬アドヒアランスに関するアセスメントが必要です。また腎機能（一般的にeGFR 35 mL/min/1.73m2未満では投与禁忌）や胃の逆流症状の有無といった内服を継続できる身体的な条件が揃っているのかも確認しなければ、継続がかえって害になる可能性があります。また、長期使用に伴う副作用（顎骨壊死、非定型大腿骨骨折など）のリスクも評価する必要があります。がんの骨転移やカルシウム血症など個別に考慮が必要な場合はありますが、ここに挙げたポイントを評価すると、継続か中止かの判断が容易になるでしょう。内服薬の重要度を整理するビスホスホネートに限らず減薬を考えるタイミングでは、必要な薬と、中止してもいい薬、中止すべき薬を整理することが必要です。ここで、薬の重要度・必要度を分類するツール「VIONE」2）を紹介しましょう。薬を5つのクラスに分けることで、減らす/中止する薬を選ぶときの目安になります。VIONE画像を拡大する今回のケースでいうと、この患者にとってビスホスホネートがI（骨粗鬆症による骨折を防ぐことによる身体機能維持・QOLの維持向上に重要な薬）にあてはまるのか、あるいはE（診断や使用理由が不明瞭な薬）に該当するのかを考えるために、骨折リスク評価をおすすめしたということです。ちなみに、漸減/中止する際も、Start low(少量減量),Go slow（ゆっくり、漸減）,Stand by（様子を見てみる、経過をよく観察）の原則は変わりません。（第5回）一度に減量するのは1剤か2剤までと考えて、このツールで内服薬を整理することで、どの薬を減量するのか優先順位を決めやすくなります。どのような薬でも、処方されたときと中止・漸減を考慮するときでは、患者の身体的条件、予後、環境条件のすべてが変わっています。VIONEを使って、ターゲットを絞って効果的な減薬・中止につなげましょう。　※今回のトピックは、2022年8月度、2024年度3月度の講義・ディスカッションをまとめたものです。CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロンアーカイブズ」でより詳しい解説やディスカッションをご覧ください。 1） Deardorff WJ, et al. JAMA Intern Med. 2022;182(1):33-41. 2） Constantino-Corpuz JK, et al. Fed Pract. 2021;38(7):332-336.

　国際共同第III相無作為化比較試験「FLAURA2試験」において、EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、オシメルチニブ＋化学療法はオシメルチニブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）を改善したことが報告されている1）。ただし、本試験のサブグループ解析において、中国人を除くアジア人集団のOSのハザード比（HR）は1.00（95％信頼区間[CI]：0.71～1.40）であったことから、日本人集団の結果が待ち望まれていた。そこで、第66回日本肺癌学会学術集会において、小林 国彦氏（埼玉医科大学国際医療センター）が本試験の結果を報告するとともに、日本人集団のOS解析結果を報告した。また、本報告の追加資料において、日本人集団の患者背景とPFS解析結果も示された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OSなど　既報の主要な結果は以下のとおり。・OS中央値（併用群vs.単独群）47.5ヵ月vs.37.6ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.61〜0.96、p＝0.02）・2/3/4年OS率（同上）80％/63％/49％vs.72％/51％/41％・PFS中央値（同上）25.5ヵ月vs.16.7ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.49〜0.79、p＜0.001）・1/2年PFS率（同上）80％/57％vs.66％/41％　日本人集団の解析結果は以下のとおり。・解析対象は併用群47例、単独群47例であった。男性の割合はそれぞれ34％、51％であり、年齢中央値はそれぞれ68歳（範囲：39～83）、65歳（同：33～79）であった。EGFR遺伝子変異の内訳は、exon19欠失変異/L858R変異が、併用群49％/51％、単独群66％/34％であった。・OS中央値は併用群48.3ヵ月、単独群34.3ヵ月であり、日本人集団でも併用群が良好であった（HR：0.60、95％CI：0.36～1.03）。・2年、3年、4年時のOS率は、併用群がそれぞれ85％、65％、52％であり、単独群がそれぞれ65％、41％、33％であった。・PFS中央値は併用群24.8ヵ月、単独群16.4ヵ月であり、日本人集団でも併用群が良好であった（HR：0.49、95％CI：0.28～0.86）。・1年、2年時のPFS率は、併用群がそれぞれ83％、64％であり、単独群がそれぞれ63％、30％であった。

　日本ベーリンガーインゲルハイムは「がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で、厚生労働省より製造販売承認を取得したゾンゲルチニブ（商品名：ヘルネクシオス）を2025年11月12日に発売した。ゾンゲルチニブは、同適応症に対する分子標的薬として、国内初の経口薬となる。　HER2遺伝子変異は、NSCLC患者の約2～4％に認められるとされており、非喫煙者や女性、腺がんで多くみられる。また、HER2遺伝子変異陽性のNSCLCは予後不良であり、脳転移のリスクも高いことが知られている。　ゾンゲルチニブは、野生型EGFRを阻害せず、HER2のチロシンキナーゼドメイン以外の変異（HER2 exon20挿入変異など）を含む広範なHER2変異体に対して阻害活性を有するHER2選択的チロシンキナーゼ阻害薬である。また、共有結合型の不可逆的な結合様式を有する。　ゾンゲルチニブの承認の根拠となった国際共同第I相非盲検用量漸増試験「Beamion LUNG-1試験」1）では、既治療のNSCLC患者における奏効率は71％（完全奏効率7％、部分奏効率64％）であり、病勢コントロール率は96％であった。最も多く報告された有害事象はGrade1の下痢（48％）であり、治験薬との因果関係のあるGrade3以上の有害事象の発現割合は17％であった。＜製品概要＞販売名：ヘルネクシオス60mg錠一般名：ゾンゲルチニブ製造販売承認日：2025年9月19日薬価基準収載日：2025年11月12日効能又は効果：がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌用法及び用量：通常、成人には、ゾンゲルチニブとして1日1回120mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。製造販売元：日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子調整の実際 その2前回はわれわれのResearch Question（RQ）をCox比例ハザード回帰モデルの式に当てはめて考えました。また、Cox比例ハザード回帰モデルを適用する前提条件である「比例ハザード性」の検証に必要な二重対数プロットの描画方法を、仮想データ・セットを用いたEZR（Easy R）の操作手順を交えて説明しました（連載第58回参照）。今回は、実際に仮想データ・セットを用いて、EZRを使用したCox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整方法について解説します。まず、以下の手順で仮想データ・セットをEZRに取り込んでください。仮想データ・セットをダウンロードする「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」次に、メニューバーから以下の順に選択します。「統計解析」→「生存期間の解析」→「生存期間に対する多変量解析（Cox比例ハザード回帰）」ポップアップウィンドウが開きますので、モデル名は「Cox比例ハザード回帰_透析導入」などと入力しましょう。前回までに説明したようにCox比例ハザード回帰モデルによる多変量解析では下記の3種類の変数が必要になります（連載第58回参照）。時間イベント発生までの at risk な観察期間（連続変数）→ Yearイベント末期腎不全（透析導入）発生の有無（イベント発生＝1、打ち切り＝0）→ Censor説明変数多変量解析に含めるすべての要因検証したい要因treat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）交絡因子age（年齢）、sex（性別）、dm（糖尿病の有無）、sbp（血圧）、eGFR（ベースライン eGFR）、Loge_UP（蛋白尿定量_対数変換）、albumin（血清アルブミン値）、hemoglobin（ヘモグロビン値）まずは、交絡因子による調整前の単変量解析の結果を確認しましょう。時間YearイベントCensor説明変数treatのみを選択し、「OK」をクリックします。すると、単変量解析の結果が下図のように示されます。次に多変量解析を行います。前回示したCox比例ハザード回帰モデルの数式に示したように、すべての説明変数を＋でつないで選択します（下図）。説明変数treat＋age＋sex＋dm＋sbp＋eGFR＋Loge_UP＋albumin＋hemoglobin画像を拡大するそれでは「OK」をクリックしましょう。EZRのRコマンダー出力ウィンドウに表示された解析結果のうち、主要なものを以下に解説します。検証したい要因であるtreat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）のみを説明変数としたモデルでは、ハザード比（hazard ratio：HR）の点推定値は1.321であり、treat群は透析導入のリスクが高いことを示していますが、95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は1をまたいでおり統計学的有意差はありません。多変量解析の結果は出力ウィンドウの最後に表示されています。単変量解析ではtreat群は透析導入のリスクを上げる傾向でしたが、多変量解析で交絡因子をCox比例ハザード回帰モデルに投入した結果、調整後のHRの点推定値は0.8239となり、リスクがむしろ下がる方向に変化しました。しかし、95％CI（0.5960～1.1390）は1をまたいでいるため、統計学的に有意差はありませんでした（p＝2.412e－01＝0.2413）（連載第51回参照）。

　上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）オシメルチニブの単剤療法と比較して白金製剤とペメトレキセドによる化学療法＋オシメルチニブの併用療法は、全生存期間（OS）を有意に延長させ、Grade3以上の可逆的な有害事象のリスク増加と関連していた。米国・ダナファーバーがん研究所のPasi A. Janne氏らFLAURA2 Investigatorsが、「FLAURA2試験」の主な副次エンドポイントの解析において、OSの事前に計画された最終解析の結果を報告した。同試験の主解析では、化学療法併用群において主要エンドポイントである無増悪生存期間（PFS）が有意に優れることが示されていた（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79、p＜0.001）。NEJM誌オンライン版2025年10月17日号掲載の報告。国際的な無作為化第III相試験　FLAURA2試験は、日本の施設も参加した国際的な非盲検無作為化第III相試験（AstraZenecaの助成を受けた）。2020年1月～2021年12月に患者のスクリーニングが行われ、年齢18歳以上（日本は20歳以上）で、EGFR変異（exon19delまたはL858R）陽性の局所進行・転移のある非扁平上皮NSCLCと診断され、進行病変に対する全身療法を受けていない患者を対象とした。　被験者を、導入療法としてオシメルチニブ（80mg）の1日1回経口投与と、ペメトレキセド（500mg/m2体表面積）＋白金製剤（シスプラチン［75 mg/m2体表面積］またはカルボプラチン［AUC 5 mg/mL/分］）の3週ごとの静脈内投与を4サイクル受ける群（化学療法併用群）、またはオシメルチニブ（80mg）単剤の1日1回経口投与を受ける群（オシメルチニブ単剤群）のいずれかに無作為に割り付けた。化学療法併用群は、導入療法終了後に維持療法として、オシメルチニブ（80mg）の1日1回経口投与とペメトレキセド（500mg/m2体表面積）の3週ごとの静脈内投与を受けた。　557例（最大の解析対象集団）を登録し、化学療法併用群に279例（年齢中央値61歳［範囲26～83］、女性173例［62％］）、オシメルチニブ単剤群に278例（62歳［30～85］、169例［61％］）を割り付けた。全生存期間中央値が約10ヵ月延長　データカットオフ時点での投与期間中央値は化学療法併用群が30.5ヵ月、オシメルチニブ単剤群は21.2ヵ月で、全生存の追跡期間中央値はそれぞれ42.6ヵ月および35.7ヵ月であった。この時点で化学療法併用群の144例（52％）、オシメルチニブ単剤群の171例（62％）が死亡した。　OS中央値は、オシメルチニブ単剤群が37.6ヵ月（95％CI：33.2～43.2）であったのに対し、化学療法併用群は47.5ヵ月（41.0～算出不能）と有意に優れた（HR：0.77、95％CI：0.61～0.96、p＝0.02）。また、36ヵ月時のOS率は、化学療法併用群が63％、オシメルチニブ単剤群は51％であり、48ヵ月OS率はそれぞれ49％および41％であった。　ベースラインで中枢神経系転移を認めた患者の36ヵ月OS率は、化学療法併用群が57％、オシメルチニブ単剤群は40％であり、同転移のない患者ではそれぞれ67％および58％だった。新たな毒性作用は認めず、Grade3以上が多い　551例（安全性解析集団：化学療法併用群276例、オシメルチニブ単剤群275例）が少なくとも1回の試験薬の投与を受けた。主解析から2年超の時点での安全性の知見は、主解析時の解析結果と一致しており、新たな毒性作用は認めなかった。　Grade3以上の有害事象は、化学療法併用群で193例（70％）、オシメルチニブ単剤群で94例（34％）に、重篤な有害事象はそれぞれ126例（46％）および75例（27％）に発現した。死亡に至った有害事象はそれぞれ22例（8％）および10例（4％）で認め、このうち試験薬との関連の可能性があると判定されたのは5例（2％）および2例（1％）であり、オシメルチニブ単剤群の1例を除き、いずれも主解析のデータカットオフ日の前に死亡していた。オシメルチニブの投与中止に至った有害事象は、それぞれ34例（12％）および20例（7％）で報告された。　著者は、「Grade3以上の有害事象は化学療法併用群で高頻度であったが、このオシメルチニブ単剤群との差は、主に化学療法を含むレジメンで予想される骨髄抑制作用に起因する有害事象によるものであった」「病勢進行のため投与を中止したオシメルチニブ単剤群の患者の多くが最初の後治療として白金製剤ベースの2剤併用化学療法を受けたが、これらの患者のOSは化学療法併用群よりも劣ったことから、発症後の最初の治療は併用療法で開始するのが好ましい可能性が示唆され、本試験の化学療法併用群におけるOSの有益性は、1次治療を有効性の高い併用療法で開始することの重要性を強調するものである」としている。

　HER2遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、sevabertinibは奏効率（ORR）71％と有望な治療成績を示した。また、既治療の集団でも有望な治療成績が示された。Xiuning Le⽒（米国・テキサス⼤学MDアンダーソンがんセンター）が、国際共同第I/II相試験「SOHO-01試験」の第II相の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）で発表した。なお、本結果は、NEJM誌オンライン2025年10月17日号に同時掲載された1）。　現在開発が進んでいるHER2チロシンキナーゼ阻害薬の違いとして、ゾンゲルチニブは野生型EGFRを阻害せずHER2を選択的に阻害するのに対し、sevabertinibはEGFRとHER2の両者に対する阻害活性を有し（野生型EGFRに対する活性は弱い）、多様なHER2変異体に対しても阻害活性を示すことが挙げられる。また、ゾンゲルチニブが共有結合による不可逆的な阻害様式であるのに対し、sevabertinibは可逆的な阻害様式を有する。　本試験は第I相と第II相で構成され、第I相の結果から20mgを1日2回の用量が選択された。今回は、用量拡大・継続パートの3つのコホートの結果が報告された。対象のコホートは、既治療かつHER2標的薬未治療（コホートD、81例）、HER標的薬既治療（コホートE、55例）、未治療（コホートF、73例）であった。用量拡大・継続パートの主要評価項目は、盲検下独立中央判定（BICR）によるORR、副次評価項目は奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性などであった。データカットオフ日は2025年6月27日であった。　主な結果は以下のとおり。・各コホートの有効性に関する結果は以下のとおりであった（いずれもBICR評価）。【コホートD（既治療かつHER2標的薬未治療）】　ORR 64％（CR 2％）　病勢コントロール率（DCR） 81％　脳転移例のORR 61％（11/18例）　DOR 9.2ヵ月　1年DOR率42％　PFS中央値8.3ヵ月　1年PFS率44％【コホートDのチロシンキナーゼドメインの変異陽性非扁平上皮NSCLC（70例）】　ORR 71％（CR 3％）　PFS中央値9.6ヵ月【コホートE（HER標的薬既治療）】　ORR 38％（CR 5％）　DCR 71％　脳転移例のORR 27％（4/15例）　DOR 8.5ヵ月　1年DOR率29％　PFS中央値5.5ヵ月　1年PFS率28％【コホートF（未治療）】　ORR 71％（CR 4％）　DCR 89％　脳転移例のORR 78％（7/9例）　DOR 11.0ヵ月　PFS中央値未到達　1年PFS率55％・Grade3以上の有害事象は、コホートD、E、Fでそれぞれ36％、31％、21％に発現した。・主な有害事象（コホートD、E、Fを統合）は、下痢（87％）、発疹（49％）、爪囲炎（26％）などであった。・間質性肺疾患/肺臓炎の発現はなかった。　本結果について、Le氏は「HER2遺伝子変異陽性のNSCLC患者に対し、sevabertinibは既治療および未治療のいずれの集団においても、頑健かつ持続的な奏効を示した。この結果は、sevabertinibがHER2遺伝子変異陽性NSCLCに対する新たな分子標的治療薬となり得ることを支持するものである」とまとめた。なお、HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性のNSCLCに対する1次治療におけるsevabertinibの有用性を検証する国際共同第III相無作為化比較試験「SOHO-02試験」が進行中である。

朴 成和 氏（教授・診療科長）馬場 啓介 氏（助教）藤澤 剛太 氏（助教）講座の基本情報医局独自の取り組み・特徴すべての医療行為の実施に際して根拠を明確に持ち、標準治療に満足せず「さらなる工夫」を考案するように心がけています。また、多施設共同の臨床試験グループに参加して、中心的な役割を担っているだけでなく、チームとして支持療法に積極的に取り組んでおり、多施設共同の比較試験を実施中です。さらに、ポストゲノム時代の新規治療法の開発を目指して、リン酸化プロテオミクスを用いた基礎研究も行っています。地域のがん診療における医局の役割エビデンスに基づいた標準治療を精密に行うだけでなく、がん診療の専門家として、ほかの施設で治療に難渋している患者さんを受け入れ、unmet needsへの対応策を考案し提供しています。今後医局をどのように発展させていきたいか、医師の育成方針医局にとどまることなく、また日本だけでなく世界で活躍できる人材を輩出するベースでありたいと考えています。当教室では、がん領域の診療および研究を担う腫瘍内科医の育成を目標としていますが、その在り方は、基礎研究、新薬開発、治療の最適化、それらのエビデンスに基づく実地医療など、多様です。若い先生方には、「3年後のなりたい自分の姿をイメージしてください」と伝えており、その目標を達成するためのお手伝いをしたいと考えています。診療科科内ワークカンファレンス（左）と内科カンファレンス（右）の様子これまでの経歴2011年東北大学医学部卒業、埼玉県のみさと健和病院で初期研修（総合診療含む）、後期では青森県立中央病院で緩和医療および呼吸器内科の研修を経て、弘前大学でORNi-PCR法によるEGFR遺伝子変異の検出に関する研究で医学博士号を取得しました。その後国立がん研究センターで胸部悪性腫瘍の診療を中心に学んだのち、現職です。現在学んでいること消化器がんを中心とした多様な悪性腫瘍の医療、都内中心部の地域医療、臨床研究やtranslational researchの実施について学んでいます。当院は本邦唯一の国立研究所附属病院であり、研究・臨床を高レベルで実践することは当たり前で、日々より良い結果を得るため、所内が一丸となって取り組む姿勢があります。当科が関わる研究は、S-1の薬物血中濃度から導かれた計算式に基づいて胃がん患者さんごとに適切な増量投与を行う特定臨床研究、学内外で開発された新規治療法を用いた複数の治験、大規模データベースに基づくリアルワールドデータ研究、当院薬剤部が開発を進めるカペシタビンの手足症候群予防に関する多施設共同第III相試験などがあります。今後のキャリアプランこれまでの経験を活かし、総合的で多面的ながん診療および臨床研究を両輪とした医療を実践していきたいと思います。消化器キャンサーボードこれまでの経歴2013年に東京大学医学部を卒業後、公立昭和病院での初期研修、東京警察病院消化器科での後期研修を経て、2018年より主に東京大学医学部附属病院消化器内科で勤務してきました。同院では消化管グループの一員として診療に従事するとともに、DPCデータを用いた臨床研究で2022年に医学博士を取得しました。2025年より現職に着任しました。同医局を選んだ理由東大病院では進行消化管がんの薬物療法や、キャンサーボード、がん遺伝子パネル検査のエキスパートパネルへの参加なども行い、幅広い経験を積んできました。これらの経験を通じてがん薬物療法への興味が深まり、胃がん領域をはじめ、数多くの臨床試験を主導されてきた朴先生のもとで、がん薬物療法の専門性をさらに高めたいと考えました。より深い知識と技術を学べる環境で研鑽を積みたいと思っています。現在学んでいること臨床試験のエビデンスを実臨床でいかに活用し、個々の患者さんに最適な治療を提供するかという実践的なアプローチを学んでいます。また、臨床試験の立案や運営についても学び、将来的には自ら新たな治療開発に貢献できる医師を目指しています。東京大学医科学研究所附属病院　腫瘍・総合内科住所〒108-8639　東京都港区白金台4-6-1問い合わせ先nboku@ims.u-tokyo.ac.jp医局ホームページ東京大学医科学研究所附属病院　腫瘍・総合内科専門医取得実績のある学会日本内科学会日本臨床腫瘍学会日本消化器病学会日本呼吸器学会研修プログラムの特徴消化器悪性腫瘍を中心とした診断から治療全般（抗がん剤治療、支持医療）に至るまで、一人ひとりの方と向き合いながら、エビデンスと経験に基づいた幅広い医療を学び、実践できるようになる。本邦唯一の国立の研究所附属病院であり、基礎研究から直結した治験や国内の臨床グループとともに臨床試験に参加しながらエビデンスの構築について学ぶことができる。都内有数の立地でありながら周辺の医療機関とともに地域医療に携わることができる。

　高血圧や心不全の治療に広く用いられる利尿薬には、副作用として電解質異常がみられることがあり、これは生命を脅かす可能性がある。これまでの研究では、利尿薬誘発性の電解質異常は女性に多く発現することが示唆されている。電解質バランスは腎臓によって調節されており、腎機能は加齢とともに低下する傾向がある。慶應義塾大学の間井田 成美氏らは、性別、腎機能、年齢が利尿薬誘発性の電解質異常の感受性に及ぼす影響を考慮し、利尿薬の副作用リスクが高い患者を特定するため本研究を実施した。Drug Safety誌2025年10月号の報告。　日本の利尿薬服用患者6万7,135例のレセプトデータをDeSCヘルスケアから入手し、2020年4月～2021年3月のデータを分析対象とした。　主な結果は以下のとおり。・カイ二乗検定を用いた患者数の解析では、高カリウム血症は男性で女性より多く（326例vs.271例、p＝0.003）、低カリウム血症は女性で男性より多くみられた（413例vs.285例、p＜0.001）。・女性において年齢と腎機能（推算糸球体濾過量：eGFR）を考慮し、オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出した。・75歳以上の高齢患者では、女性は男性と比較し、低カリウム血症発症のORが、eGFR 30～60mL/分/1.73m2の場合で1.47（95％CI：1.13～1.91）、eGFR 30mL/分/1.73m2未満の場合で2.05（95％CI：1.08～4.10）であった。　著者らは「75歳以上の女性では、eGFRが低い場合、男性よりも低カリウム血症のORが高かった。本結果は、eGFRが低い高齢女性では、利尿薬の副作用、とくに低カリウム血症のモニタリングが重要であることを強調するものである」と結論付けている。

　血清Na濃度は140mEq/Lに対して、細胞内Na濃度は15mEq/L、相補的に血清K濃度は4～5mEq/Lに対して、細胞内K濃度は140mEq/Lと濃度は逆転している。　心筋の静止膜電位は－90mVだが、Naチャネルが開口し、一気に細胞内にNaイオンが流入することにより、膜電位は脱分極し、心筋の活動電位が発生する。活動電位においてKイオンは細胞外に放出され、再分極を担う。　細胞外K濃度が変化すると、静止膜電位に影響する。血清K濃度が上昇すると、静止膜電位は脱分極し、Naチャネルの抑制方向に働く。高K血症は伝導速度の低下や伝導ブロックにつながる。一方で血清K濃度が低下すると静止膜電位は過分極するが、それよりもKチャネルのconductanceの低下による細胞外へのKイオンの放出の抑制が影響する。結果的に活動電位持続時間は延長し、それによって撃発活動など不整脈が誘発される。QT延長によるトルサデポワンなどがよく知られるところである。　本POTCAST Studyは、血清K濃度4.3mEq/L以下のICD植え込み患者を対象に、4.5～5.0mEq/Lを目標に血清K値を積極的に補正する群と通常治療群にランダムに割り付け、心室頻拍の発生やICDの作動、不整脈や心不全による予期しない入院、全死亡を比較した。結果的にK保持性利尿薬やK製剤で補正した積極治療群で有意にイベントが少なかった。実際のK値は積極補正群で4.01mEq/Lから4.36mEq/Lに増加したが、一方、通常治療群では4.0mEq/Lから4.05mEq/Lと変化していなかった。これはデバイス植え込み患者における血清K値の目標値を示した有意義な試験といえるだろう。ただし、eGFR30mL/分/1.73m2以下の患者は除外されている。腎機能低下患者では高K血症に十分注意する必要がある。

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子調整の実際前回まで、筆者らが出版した臨床研究の事例論文をもとに、Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整の考え方を解説しました。今回からは、われわれのResearch Question（RQ）をCox比例ハザード回帰モデルの数式（連載第57回参照）に当てはめて考えてみます。アウトカムは「末期腎不全（透析導入）」であり（連載第49回参照）、生存時間分析においては、打ち切りの概念を含んだイベント発生の有無のデータに加え、at riskな観察期間のデータが必要でした（連載第37回、第41回参照）。Censor：イベント発生の有無（イベント発生＝1、打ち切り＝0）Year：at riskな観察期間（連続変数）検証したい要因は、推定たんぱく質摂取量0.5g/kg標準体重/日未満（連載第49回参照）、すなわち「厳格低たんぱく食の遵守」です。交絡因子は以下の要因を挙げています（連載第49回参照）。年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、ベースラインeGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値これらの要因をCox比例ハザード回帰モデルの数式に当てはめると、次のようになります。h（t|treat、age、sex、dm、sbp、eGFR、Loge_UP、albumin、hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat）×exp（β2age）×exp（β3sex）×exp（β4dm）×exp（β5sbp）×exp（β6eGFR）×exp（β7Loge_UP）×exp（β8albumin）×exp（β9hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat＋β2age＋β3sex＋β4dm＋β5sbp＋β6eGFR＋β7Loge_UP＋β8albumin＋β9hemoglobin）treat：厳格低たんぱく食の遵守の有無（あり＝1、なし＝0）age：年齢（連続変数）sex：性別（男性＝1、女性＝0）dm：糖尿病の有無（あり＝1、なし＝0）sbp：収縮期血圧（連続変数）eGFR ：ベースラインeGFR（連続変数）Loge_UP：蛋白尿定量_対数変換（連続変数）（連載第48回参照）albumin：血清アルブミン値（連続変数）hemoglobin：ヘモグロビン値（連続変数）βn：各説明変数に対応する回帰係数ここで求めたいのは、検証したい要因である厳格低たんぱく食の遵守の有無を示す変数treatに対応する回帰係数β1の指数変換値exp（β1）です。exp（β1）は、上述のようにモデルに投入したすべての説明変数（交絡因子）の影響を多変量解析で調整したハザード比（adjusted hazard ratio：aHR）を表します。すなわち、交絡因子を調整した後の厳格低たんぱく食遵守群と非遵守群のHRを示します。実際には、これらの回帰係数やaHRはEZR（Eazy R）などの統計解析ソフトを用いて、データ・セットから点推定値と95％信頼区間を推定します。さて、Cox比例ハザード回帰モデルを適用するためには「比例ハザード性」の仮定が必要であることはすでに説明しました（連載第55回参照）。まずはKaplan-Meier曲線を描いて、生存曲線が交差していないことを確認することも解説しました。しかし、「比例ハザード性」の検証には、二重対数プロット（log-log plot）を評価することが必須とされています。それでは、仮想データ・セットからEZRを使用して二重対数プロットを描いてみます。仮想データ・セットをダウンロードする※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。まず、仮想データ・セットをダウンロードし、下記のデータが格納されていることを確認してください。A列：IDB列：Treat（1；厳格低たんぱく食遵守群、0；厳格低たんぱく食非遵守群）C列：Censor（1；アウトカム発生、0；打ち切り）D列：Year（at riskな観察期間）次に、以下の手順でEZRに仮想データ・セットを取り込みましょう。「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」仮想データ・セットがインポートできたら、下記の手順で二重対数プロットを描画します。「統計解析」→「生存期間の解析」→「生存曲線の記述と群間の比較（Logrank検定）」を選択下記のウィンドウが開いたら、以下のとおりにそれぞれの変数を選択してください。観察期間の変数：Yearイベント（1）、打ち切り（0）の変数：Censor群別する変数を選択：Treat層別化変数は選択なし、その他の設定はとりあえずデフォルトのままで、「OK」ボタンをクリックします。画像を拡大するここまでのEZRのGraphic User Interface（GUI）操作ではKaplan-Meier曲線だけが出力されますが、その際に自動生成されるRスクリプトに少し手を加えて、二重対数プロットを出力するという手順になります。Rスクリプトのウィンドウに表示されたコードから、以下の行を探してください。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab="Probability")このコードの末尾に、二重対数プロットを描画するオプションのコード（fun="cloglog"）を加え、またY軸ラベル（ylab）も、わかりやすいようにlog（-log（Probability）に変更します。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab=" log(-log(Probability))", fun="cloglog")修正したコードをRスクリプトのウィンドウにコピペし、下図のようにカーソルを合わせた状態で「実行ボタン」をクリックします。画像を拡大する下図のような二重対数プロットが描けましたか。各群の曲線を視覚的に確認し、この図のようにおおむね平行であれば「比例ハザード性」の仮定は成立すると判断でき、Cox比例ハザード回帰モデルの適用の妥当性が担保されます。

　アルドステロンというホルモンを合成する酵素を阻害する新薬のバクスドロスタットの投与により、既存の薬では高血圧をコントロールできなかった慢性腎臓病（CKD）患者の収縮期血圧が約5％低下したとする第2相臨床試験（FigHTN）の結果が報告された。米ユタ大学保健学部のJamie Dwyer氏らによるこの研究結果は、米国心臓協会（AHA）のHypertension Scientific Sessions 2025（9月4〜7日、米ボルチモア）で発表されるとともに、「Journal of the American Society of Nephrology」に9月6日掲載された。Dwyer氏は、「CKDと高血圧を抱えて生きる人にとって、この研究結果は励みになる。この2つの病状はしばしば同時に進行し、危険な悪循環を生み出す」と述べている。　CKDと高血圧は密接に関連しており、適切に管理されない場合、心筋梗塞、脳卒中、心不全、腎不全への進行などの深刻な転帰を招く可能性がある。副腎から分泌されるアルドステロンは、体内でのナトリウムと水分の保持を促すことで血圧の上昇を引き起こす。このホルモンが過剰になると、時間の経過とともに血管の硬化と肥厚が起こり、心臓の損傷や腎臓の瘢痕化につながる可能性があり、高血圧と慢性腎臓病の両方に悪影響を与え得る。　今回の試験では、CKDを有し、ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬またはARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）による治療を受けても高血圧が十分にコントロールされていない195人の患者（平均年齢66歳、女性32％）を対象に、バクスドロスタットの有効性が検討された。対象患者の選定基準は、座位収縮期血圧が非糖尿病患者で140mmHg以上、糖尿病患者で130mmHg以上、かつ尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）が100mg/g以上とした。患者は、26週間にわたり低用量（0.5mgから最大1mgまで漸増）のバクスドロスタットを投与する群（低用量群）、高用量（2mgから4mgまで漸増）の同薬を投与する群（高用量群）、およびプラセボを投与する群（プラセボ群）にランダムに割り付けられた。主要評価項目は、26週時点の座位収縮期血圧のベースラインからの変化量とされた。　ベースライン時の平均収縮期血圧は151.2mmHg、平均推算糸球体濾過量（eGFR）は44mL/分/1.73m2、UACRの中央値は714mg/gであった。26週間後のプラセボ群と比べた収縮期血圧の低下の幅は、バクスドロスタット投与群全体で−8.1mmHg（P＝0.003）、低用量群で−9.0mmHg（P＝0.004）、高用量群で−7.2mmHg（P＝0.02）であった。　また、バクスドロスタット投与群では、プラセボ群と比較して、UACRが55.2％減少した。尿中のアルブミン値が高いことは、心臓病や腎臓病の予測因子と考えられている。Dwyer氏は、「これは、バクスドロスタットによる治療により長期的な利益を得られる可能性を期待させる結果だ」と指摘。「尿中アルブミン値の減少は、バクスドロスタットが腎障害進行の遅延にも役立つ可能性があることを示している。この可能性は現在、2つの大規模な第3相試験で評価されているところだ」とコメントしている。　バクスドロスタットの投与に伴い最も多く見られた副作用は血中カリウム濃度の上昇で、バクスドロスタット投与群の41％に発生したのに対し、プラセボ群ではわずか5％だった。ただし、ほとんどの症例は軽度から中等度であった。　AHAの高血圧および腎臓心血管科学委員会の前委員長である米ペンシルベニア大学ペレルマン医学部のJordana Cohen氏は、「高血圧やレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の亢進を伴うCKD患者を対象とした試験で、薬剤への耐性が良好で、血圧とアルブミン尿の両方に効果があったことは、非常に心強い。この薬剤クラスは、CKD患者の高血圧管理に画期的な変化をもたらす可能性がある」とAHAのニュースリリースの中で述べている。なお、本研究は、バクスドロスタットの開発元であるアストラゼネカ社の資金提供を受けて実施された。

　IgA腎症に対する非免疫療法、コルチコステロイド、B細胞調節薬、補体阻害薬の4つの薬剤クラスの治療効果を比較検討したシステマティックレビューおよびメタ解析の結果、いずれも腎アウトカムの改善を示したものの、蛋白尿およびeGFRスロープ（eGFRの年間変化率）に対する効果は薬剤クラスによって異なることが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のDana Kim氏らによって明らかになった。Clinical Journal of the American Society of Nephrology誌オンライン版2025年9月10日号掲載の報告。　IgA腎症の薬物治療には、レニン・アンジオテンシン系阻害薬やステロイド療法が中心に用いられているが、海外では補体阻害薬がIgA腎症に対して承認されており、B細胞調節薬も開発が進められている。しかし、各薬剤クラスの効果を比較したエビデンスは不足している。そこで研究グループは、既存および新規のIgA腎症療法の有効性と安全性を比較評価するため、システマティックレビューとメタ解析を実施した。　MEDLINEおよびEmbaseを用いて、IgA腎症患者を対象とした第IIb相および第III相多施設共同ランダム化プラセボ対照試験のうち、蛋白尿および/またはeGFRスロープに対する治療効果を報告している試験を、データベース開設から2025年5月21日まで検索した。試験を4つの薬剤クラス（非免疫療法、コルチコステロイド、B細胞調節薬、補体阻害薬）に分類し、蛋白尿およびeGFRスロープへの効果について、ランダム効果モデルを用いたメタ解析により全体および薬剤クラス別に統合した。　主な結果は以下のとおり。●14試験が特定され、そのうち13試験（93％）で蛋白尿、7試験（50％）でeGFRに関するアウトカムが利用可能であった。●統合データではすべての治療法で蛋白尿の減少が認められたが、効果の程度は薬剤クラスによって異なった（p for heterogeneity＜0.001）。　・非免疫療法：34％減少　・コルチコステロイド：51％減少　・B細胞調節薬：45％減少　・補体阻害薬：35％減少●eGFRスロープに関しては、12ヵ月以上の観察期間を有する試験において、すべての薬剤クラスで絶対効果および相対効果の有益性が示された（p for heterogeneity＝0.03）。　・非免疫療法：1.1mL/分/1.73m2/年、28％減少　・コルチコステロイド：2.3mL/分/1.73m2/年、52％減少　・B細胞調節薬：4.3mL/分/1.73m2/年、73％減少●高用量のコルチコステロイドでは重篤な有害事象リスクが増大したが、その他の薬剤クラスではおおむね良好な忍容性が示された。　これらの結果より、研究グループは「各治療法のメカニズムと効果が異なることから併用療法の可能性が示唆されるが、個々の患者に最適な併用療法の選択についてはまだ明らかではない」とまとめた。

　未治療のEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、アミバンタマブ＋ラゼルチニブはオシメルチニブと比べて、全生存期間（OS）を有意に延長したことが示されたが、Grade3以上の有害事象のリスク増加との関連が認められた。National Taiwan University HospitalのJames Chih-Hsin Yang氏らMARIPOSA Investigatorsが、アミバンタマブ＋ラゼルチニブとオシメルチニブの有効性と安全性を比較した第III相無作為化試験「MARIPOSA試験」の結果を報告した。同試験では主要解析時（追跡期間中央値22.0ヵ月）に、無増悪生存期間がアミバンタマブ＋ラゼルチニブ群で有意に延長したことが報告されている（中央値23.7ヵ月vs.16.6ヵ月、病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、p＜0.001）。事前に規定された最終OS解析の結果は報告されていなかった。NEJM誌オンライン版2025年9月7日号掲載の報告。MARIPOSA試験の重要な副次評価項目であるOS最終結果　MARIPOSA試験は、未治療のEGFR遺伝子変異陽性（exon19delまたはL858R）で、局所進行または転移のあるNSCLC患者を、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ治療群、オシメルチニブ治療群またはラゼルチニブ治療群に2対2対1の割合で無作為に割り付けた。　試験は2020年11月～2022年5月に行われ、計1,074例が無作為化された。このうち、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群とオシメルチニブ群にはそれぞれ429例が無作為化された。　オシメルチニブ群と比較したアミバンタマブ＋ラゼルチニブ群のOS（無作為化から全死因死亡までの期間の解析で評価）は、重要な副次評価項目であった。また、追加評価項目には安全性が含まれた。追跡期間中央値37.8ヵ月、死亡HRは0.75で有意差、新たな安全性の懸念なし　プロトコール規定の最終解析において、全体の追跡期間中央値は37.8ヵ月（範囲：0.0～48.1）であった。治療期間中央値は、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群27.0ヵ月（範囲：0.2～47.2）、オシメルチニブ群22.4ヵ月（0.2～48.5）。クリニカルカットオフ日において、割り付け治療が継続していたのは、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群161例（38％）、オシメルチニブ群118例（28％）であった。　規定最終解析の時点で、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群では173例が死亡、オシメルチニブ群では217例が死亡していた。3年OS率はそれぞれ60％（95％信頼区間[CI]：55～64）と51％（46～55）。OS中央値はアミバンタマブ＋ラゼルチニブ群でオシメルチニブ群と比べて有意に延長したことが示された（未到達vs.36.7ヵ月、死亡HR：0.75、95％CI：0.61～0.92、p＝0.005）。　アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群の安全性プロファイルは、主要解析時の結果と一致していた。少なくとも1つのGrade3以上の有害事象発現頻度は、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群のほうがオシメルチニブ群よりも高く（80％vs.52％）、とくに皮膚関連事象、静脈血栓塞栓症、注入に伴う事象が認められた。新たな安全性上の懸念は認められなかった。

　可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬ベルイシグアトは、2021年、VICTORIA試験の結果に基づき、最近の心不全悪化を経験した左室駆出率（LVEF）の低下を伴う心不全（HFrEF）患者の治療薬として欧州医薬品庁（EMA）および米国食品医薬品局（FDA）の承認を得た。フランス・Universite de LorraineのFaiez Zannad氏らVICTORIA and VICTOR Study Groupsは、本薬のHFrEF患者全般における有効性と安全性の評価を目的に、VICTORIA試験と、最近の心不全の悪化を経験していないHFrEF患者を対象としたVICTOR試験の患者レベルのデータを用いた統合解析を行い、ベルイシグアトは、現行のガイドラインに基づく治療を受けている患者を含む幅広い臨床的重症度のHFrEF患者において、心不全による入院および心血管死のリスクを低減したことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2025年8月30日号に掲載された。最近の心不全悪化ありとなしを合わせて解析　VICTORIA試験（試験期間：2016年9月～2019年9月、42ヵ国、616施設、5,050例）とVICTOR試験（同：2021年11月～2025年2月、36ヵ国、482施設、6,105例）は、いずれも第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Merck Sharp & DohmeとBayerの助成を受けた）。　VICTORIA試験の対象は年齢18歳以上、最近の心不全の悪化（過去6ヵ月以内の心不全による入院、または過去3ヵ月以内の外来での利尿薬静脈内投与と定義）を経験したHFrEFで、NT-proBNP濃度の上昇がみられる患者であった。VICTOR試験の適格基準もほぼ同様であったが、最近の心不全の悪化を経験していないHFrEF患者を対象とした。　ベルイシグアトは、2.5mg（1日1回、経口投与）から開始し、28日目の目標用量を10mgとして漸増した。両試験の参加者はともに、必要に応じてガイドラインに基づく心不全の基礎治療を受けた。9割弱がNT-proBNP≦6,000pg/mL、平均LVEFは29.8％　全体（1万1,155例［ベルイシグアト群5,579例、プラセボ群5,576例］）の年齢中央値は68.0歳（四分位範囲[IQR]：60.0～75.0）、2,648例（23.7％）が女性であった。ベースラインのNT-proBNP濃度中央値は1,864pg/mL（IQR：1,036～3,537）で、測定が可能であった1万790例中9,566例（88.7％）が6,000pg/mL以下だった。　また、1万1,155例中7,797例（69.9％）がNYHA心機能分類II、3,352例（30.1％）が同IIIまたはIVであり、平均LVEFは29.8（SD 7.7）％、平均推算糸球体濾過量（eGFR）は66.6（SD 25.9）mL/分/1.73m2であった。複合エンドポイントと個別の構成要素が有意に優れる　主要複合エンドポイント（心血管死または心不全による入院）の発生率は、プラセボ群が27.9％（1,556/5,576例）であったのに対し、ベルイシグアト群は25.9％（1,446/5,579例）と有意に低かった（ハザード比[HR]：0.91［95％信頼区間[CI]：0.85～0.98］、p＝0.0088）。　複合エンドポイントの個別の構成要素である心血管死（ベルイシグアト群12.7％vs.プラセボ群14.1％、HR：0.89［95％CI：0.80～0.98］、p＝0.020）、および心不全による初回入院（18.6％vs.19.9％、0.92［0.84～1.00］、p＝0.043）は、いずれもベルイシグアト群で有意に優れた。　また、副次エンドポイントである心不全による全入院（初回、再入院）（HR：0.91［95％CI：0.85～0.97］、p＝0.0050）、全死因死亡（15.9％vs.17.5％、0.90［0.82～0.99］、p＝0.025）は、いずれもベルイシグアト群で有意に良好だった。　ベースラインのNT-proBNP濃度が6,000pg/mLを超える患者と比較して、6,000pg/mL以下の患者はベルイシグアトの治療効果が高く、プラセボ群に比べ心血管死および心不全による入院のリスクが顕著に低かった。新たな安全性シグナルの発現はない　重篤な有害事象は、ベルイシグアト群で27.7％（1,543/5,568例）、プラセボ群で29.2％（1,627/5,564例）に発現した。有害事象による試験薬の投与中止は、それぞれ7.8％および6.9％に発生した。貧血がベルイシグアト群の8.5％（471例）、プラセボ群の6.7％（375例）に、症候性低血圧がそれぞれ11.8％（657例）および9.8％（548例）に発生した。また、統合解析では、個別の試験で報告されたもの以外の新たな安全性シグナルは認めなかった。　著者は、「ベルイシグアトは、とくにHFrEF患者の多数を占めるNT-proBNP濃度が6,000pg/mL以下の患者で、有益性がより顕著であった」とし、「VICTOR試験では、ベルイシグアトは心血管死または心不全による入院の主要複合エンドポイントのリスクを低下させなかったが、安定した状態の歩行可能なHFrEF患者では、これらのリスクの減少と関連していた」「この統合解析の知見は、ベルイシグアトが、あらゆる病態のHFrEFにおいて特定の患者集団に臨床的な有益性をもたらす可能性を示唆する」としている。

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）における治療選択肢として術前補助療法があるが、EGFR遺伝子変異陽性例では病理学的奏効（MPR）がみられる割合が低い。そこで、術前補助療法としてのオシメルチニブ±化学療法の有用性を検討する国際共同第III相試験「NeoADAURA試験」が実施されており、オシメルチニブ＋化学療法、オシメルチニブ単剤は化学療法と比べてMPRを改善したことが、2025年6月に報告された1）。新たに、事前に規定された探索的解析として循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いた分子的残存病変（Molecular Residual Disease：MRD）の解析が実施され、世界肺がん学会（WCLC2025）において、米国・カリフォルニア大学のCollin M. Blakely氏が解析結果を報告した。超高感度ctDNA検出アッセイ（NeXT Personal）は、従来のEGFR遺伝子変異検査に基づくMRD解析よりも感度が高く、オシメルチニブ±化学療法はMRDクリアランス（ctDNAがベースラインから10倍以上低下または非検出と定義）やMRD陰性を達成する患者の割合を改善した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：EGFR遺伝子変異（exon19欠失変異またはL858R変異）陽性の切除可能なStageII～IIIB（AJCC第8版）のNSCLC患者・試験群1（オシメルチニブ＋化学療法群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回、9週以上）＋カルボプラチン（AUC5、3週ごと3サイクル）またはシスプラチン（75mg/m2、3週ごと3サイクル）＋ペメトレキセド（500mg/m2、3週ごと3サイクル）→手術→医師選択治療　121例・試験群2（オシメルチニブ単剤群）：オシメルチニブ（同上）→手術→医師選択治療　117例・対照群（化学療法群）：カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド（いずれの薬剤も同上）→手術→医師選択治療　120例・評価項目：［主要評価項目］MPR［副次評価項目］無イベント生存期間（EFS）など［探索的評価項目］ベースライン時のMRDとEFSの関係、術前のMRDとMPRの関係、術前のMRDクリアランスとMPRの関係など　今回は、MRD解析が行われた集団（189例）の結果が報告された。主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の血漿サンプルでMRD陽性の割合は、cobas EGFR Mutation Test v2が30％であったのに対し、NeXT Personalが71％であった（以降はNeXT Personalに基づくデータを示す）。・ベースライン時にMRD陽性の集団は、StageIIIの割合が多く、腫瘍径が大きく、リンパ節転移が多かった。・対照群も含めた全群の併合解析において、ベースライン時のMRDの有無別にEFSをみると、MRD陰性の集団はMRD陽性の集団と比べてEFSが良好であった（ハザード比：0.24、95％信頼区間：0.07～0.80）。・ベースライン時にMRD陽性であり、術前のMRD解析でMRDクリアランスを達成した患者の割合は、オシメルチニブ＋化学療法群83％、オシメルチニブ単剤群84％、化学療法群58％であった。・MRDクリアランスの有無別にみたMPRは、クリアランス達成の集団が24％、クリアランス未達成の集団が6％であり、クリアランス達成の集団が良好であった（p＝0.0378）。・術前のMRD解析でMRD陰性の割合は、オシメルチニブ＋化学療法群77％、オシメルチニブ単剤群77％、化学療法群53％であった。・MRDの有無別にみたMPRは、MRD陰性の集団が20％、MRD陽性の集団が9％であった（p＝0.0546）。　本試験結果について、Blakely氏は「MPRを補完する指標としてMRDが有用である可能性を示すとともに、EGFR遺伝子変異陽性の切除可能NSCLC患者に対して、オシメルチニブを含むレジメンで術前療法を行うことを支持するものであった」とまとめた。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、オシメルチニブ＋化学療法とオシメルチニブ単剤を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「FLAURA2試験」が実施されている。世界肺がん学会（WCLC2025）において、本試験の全生存期間（OS）の最終解析結果がDavid Planchard氏（フランス・Institut Gustave Roussy/パリ・サクレー大学）によって報告され、併用群でOSの有意な改善が認められた。すでに主解析の結果、併用群で無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したことが報告されており（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79）1）、OSも第2回中間解析の結果から併用群が良好な傾向が示されていた。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）でStageIIIB、IIIC、IVの未治療の非扁平上皮NSCLC成人患者557例試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］OSなど　主な結果は以下のとおり。・本試験の対象患者は、ベースライン時に約4割が脳転移を有していた（併用群42％、単独群40％）。EGFR遺伝子変異の内訳は、exon19欠失変異/L858R変異が、併用群61％/38％、単独群60％/38％であった。・データカットオフ時点（2025年6月12日）のOS中央値は、併用群47.5ヵ月、単独群37.6ヵ月であり、併用群が有意に改善した（HR：0.77、95％CI：0.61〜0.96、p＝0.02）。・2年、3年、4年時のOS率は、併用群がそれぞれ80％、63％、49％であり、単独群がそれぞれ72％、51％、41％であった。・OSに関するサブグループ解析では、ほとんどのサブグループで併用群が良好な傾向にあったが、中国人を除くアジア人のサブグループのHRは1.00（95％CI：0.71～1.40）であった。・治療期間中央値は、併用群がプラチナ製剤2.8ヵ月、ペメトレキセド8.3ヵ月、オシメルチニブ30.5ヵ月であった。単独群のオシメルチニブによる治療期間中央値は21.2ヵ月であった。・進行後に後治療を受けた割合は、併用群69％、単独群77％であった。後治療を受けた患者のうち、化学療法を用いた割合は、併用群74％、単独群75％であった。・Grade3以上の有害事象は併用群70％、単独群34％に発現したが、主解析時から2年超の追跡期間を経ても、安全性に関する新たなシグナルはみられなかった。・オシメルチニブの中止に至った有害事象は、併用群12％、単独群7％に発現した。　本試験結果について、Planchard氏は「オシメルチニブ＋化学療法はOSを有意に改善したことから、EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の標準治療であることが確認された」とまとめた。

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、疼痛管理に広く使用されているが、とくに高齢者において腎毒性のリスクが懸念される。NSAIDsと急性腎障害の関連が知られているが、長期使用が腎機能に与える影響については、これまで一貫した見解が得られていない。そこで、韓国・Samsung Medical CenterのJung-Sun Lim氏らの研究グループは、韓国の高齢者コホートを10年間追跡した大規模な研究により、NSAIDsの長期使用が腎機能に与える影響を検討した。その結果、NSAIDsの定期的な使用が高齢者の慢性腎臓病（CKD）発症リスクを高め、腎機能の低下を加速させたことが示された。本研究結果は、Drugs & Aging誌オンライン版2025年8月6日号に掲載された。　本研究は、韓国の高齢者コホート（National Health Insurance Service-Senior Cohort：NHIS-SC）の2009～19年のデータを用いた後ろ向きコホート研究である。対象は、ベースライン時に腎機能が正常（推算糸球体濾過量［eGFR］60mL/min/1.73m2以上、血清クレアチニン0.4～1.5mg/dL）であった65歳以上の成人4万1,237例とした。年齢、性別、併存疾患などの背景因子を調整するため、傾向スコアマッチングを行い、NSAIDsの処方日数が1ヵ月以上またはMPR（medication possession ratio）80％以上の604例（NSAIDs使用群）と、NSAIDsの使用歴がない1,208例（対照群）が抽出された。主要評価項目は、追跡期間中のCKD発症（eGFR 60mL/min/1.73m2未満かつベースラインから10％以上低下）とした。Cox比例ハザードモデルを用いて、NSAIDs使用とCKD発症リスクの関連を評価した。 　主な結果は以下のとおり。・傾向スコアマッチング後のCKD発症率（/1,000人年）はNSAIDs使用群20.18、対照群16.25であった。多変量解析において、NSAIDs使用群は対照群と比較してCKD発症リスクが有意に高かった（ハザード比[HR]：1.46、95％信頼区間[CI]：1.11～1.93）。・NSAIDsの種類別にみたサブグループ解析において、COX-1阻害薬（HR：1.53、95％CI：1.16～2.01）、COX-2阻害薬（HR：1.61、95％CI：1.16～2.23）のいずれも、CKD発症リスク上昇と関連していた。・eGFRの経時的変化を追跡した結果、NSAIDs使用群は追跡2年目以降の腎機能低下が速い傾向にあった。・末期腎不全（ESRD）の発症は、NSAIDs使用群4例、対照群1例にみられたが、両群間に有意差は認められなかった。　本研究結果について、著者らは「本研究において、高齢者のNSAIDsの定期的な使用は、CKD発症リスクを上昇させ、腎機能の低下を加速させた。高齢者へのNSAIDsの投与は慎重に行い、投与する場合は腎機能を定期的にモニタリングすることが推奨される」と結論付けた。

　口の中の健康状態が良くないことと、高血糖や脂質異常症、腎機能低下など、さまざまな生活習慣病のリスクの高さとの関連性が報告された。藤田医科大学医学部歯科・口腔外科学講座の吉田光由氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Oral Rehabilitation」に4月17日掲載され、7月10日に同大学のサイト内にプレスリリースが掲載された。　この研究では、機能歯数（咀嚼に役立っている歯の数）や舌苔の付着レベルなどが、空腹時血糖値やHbA1c、血清脂質値などと関連していることが明らかになった。吉田氏はプレスリリースの中で、「われわれの研究結果は全体として、口腔機能の低下が生活習慣病のリスクとなり得ることを示唆している。よって良好な口腔の健康を維持することは、全身の健康を維持するための第一歩と考えられる」と述べている。　吉田氏らは、2021年と2023年に同大学病院で健診を受けた50歳以上の成人118人（男性80人、女性38人）のデータを解析に用いた。全身の健康状態については、空腹時血糖値、HbA1c、善玉コレステロール（HDL-C）、悪玉コレステロール（LDL-C）、尿素窒素（BUN）、推算糸球体濾過率（eGFR）で評価し、それぞれが基準値の範囲内か基準値を外れているかで2群に群分けした。一方、対象者の口腔の状態や機能については、機能歯数、最大舌圧、咀嚼機能、嚥下機能、舌苔指数、口腔乾燥度、および、口唇や舌の運動の滑らかさの指標である「口腔ダイアドコキネシス（OD）」という、計7種類の検査で把握した。なお、ODは、特定の音節を繰り返す速度と正確さを評価する。　解析の結果、全身の健康状態を表す検査値が基準値内か基準値外かで、口腔状態を表す検査の結果に、以下のような有意差が認められた。まず、糖代謝に異常がある（空腹時血糖値やHbA1cが高い）人は、機能歯数が少なくOD値が有意に低かった。また、脂質代謝に異常がある（HDL-Cが低い、LDL-Cが高い）人は、舌苔指数が有意に高くOD値が有意に低かった。さらに、腎機能が低下している（eGFRが低い、BUNが高い）人は、機能歯数が少なくて舌苔指数が高く、OD検査での「た」や「か」の発音の滑らかさが低下していた。　著者らは、「本研究は観察研究であるため、直接的な因果関係の解釈は制限される」とした上で、「認められた全身性疾患と口腔状態の関連性は、逆の方向性を表している可能性もある。つまり、全身の健康状態の悪化が口腔状態を悪化させるというよりも、口腔状態が良くないことが、全身性慢性疾患のリスクを高めるのではないか」と考察。そのメカニズムとして、「口腔ケアが十分でない場合、口の中で細菌が増殖したり、歯肉に炎症が生じたりする。それらが全身の健康状態に悪影響を及ぼすと考えられる」と解説している。　研究チームでは、「口の中の健康と全身性慢性疾患の関係をさらに深く理解するために、より多くの人々を対象とした大規模な研究が必要」としながらも、「口腔検査そのものは、隠れた病気の兆候を見つけ出す機会となり得る。健康診断の際に口腔検査も並行して行うことが、人々の健康増進につながるのではないか」と述べている。

　国立がん研究センター東病院は、2025年7月28日、サーモフィッシャーサイエンティフィック ジャパングループと戦略的提携を締結。非小細胞肺がん（NSCLC）を対象とした新たなマルチ遺伝子検査システム「Oncomine Dx Express Test」の臨床導入を目指す。　このシステムはサーモフィッシャーサイエンティフィックの次世代シーケンサー（NGS）「Ion Torrent Genexusシステム」を用いており、高速自動解析により24時間以内に解析結果を提供可能である。これにより、進行肺がん患者の検体から複数の遺伝子を迅速に診断できるようになり、最適な精密医療の推進が期待される。　現在、進行肺がんの治療にはEGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET、HER2、KRAS、NTRK1-3などの遺伝子異常を標的とする分子標的薬が推奨されている。しかし、既存のNGS検査は結果判明までに約2～3週間かかることから、結果を確認する前に分子標的薬以外の通常の抗がん剤で治療を開始しなければならない状況もあったという。　国立がん研究センター東病院が主導する「LC-SCRUM-Asia」では、同システムの研究用プロトタイプを2020年9月から導入し、約1万1,000例の肺がん臨床検体の解析実績がある。今回の提携では、この蓄積データを活用し、「Oncomine Dx Express Test」の臨床性能を検証することで、早期の臨床応用、薬事承認、保険収載、そして全国的な普及を目指す。　今回の提携により、日本における肺がんのプレシジョンメディシンを一層推進するものと期待される。

　2024年12月、日本集中治療医学会と日本救急医学会は合同で『日本版敗血症診療ガイドライン2024（J-SSCG 2024）』1）を公開した。今回の改訂では、前版の2020年版から重要臨床課題（CQ）の数が118個から78個に絞り込まれ、より臨床現場での活用を意識した構成となっている。5月8～10日に開催された第99回日本感染症学会総会・学術講演会/第73回日本化学療法学会総会 合同学会にて、本ガイドライン特別委員会委員長を務めた志馬 伸朗氏（広島大学大学院 救急集中治療医学 教授）が、とくに感染症診療領域で臨床上重要と考えられる変更点および主要なポイントを解説した。　本ガイドラインは、日本語版は約150ページで構成され、前版と比較してページ数が約3分の2に削減され、内容がより集約された。迅速に必要な情報へアクセスできるよう配慮されている。英語版はJournal of Intensive Care誌2025年3月14日号に掲載された2）。作成手法にはGRADEシステムが採用され、エビデンスの確実性に基づいた推奨が提示されている。また、内容の普及と理解促進のため、スマートフォン用アプリケーションも提供されている3）。CQ1-1：敗血症の定義　敗血症の定義は、国際的なコンセンサスであるSepsis-3に基づき、「感染症に対する生体反応が調節不能な状態となり、重篤な臓器障害が引き起こされる状態」とされている。CQ1-2：敗血症の診断と重症度　敗血症は、（1）感染症もしくは感染症の疑いがあり、かつ（2）SOFAスコアの合計2点以上の急上昇をもって診断する。敗血症性ショックは、上記の敗血症の基準に加え、適切な初期輸液療法にもかかわらず平均動脈圧65mmHg以上を維持するために血管収縮薬を必要とし、かつ血清乳酸値が2mmol/L（18mg/dL）を超える状態とされている。敗血症性ショックの致死率が30％を超える重篤な病態であり、志馬氏は「敗血症とは診断名ではなく、感染症患者の救命のための迅速な重症度評価指標であり、何よりも大事なのは、評価して認識するだけでなく、早期の介入に直ちにつながらなければならない」と述べた。CQ1-3：一般病棟、ERで敗血症を早期発見する方法は？　ICU以外の一般病棟や救急外来（ER）においては、quick SOFA（qSOFA：意識変容、呼吸数≧22/min、収縮期血圧≦100mmHg）を用いたスクリーニングツールが提唱されている。qSOFAは、敗血症そのものを診断する基準ではなく、2項目以上が該当する場合に敗血症の可能性を考慮し、SOFAスコアを用いた評価につなげる。初期治療バンドル：迅速かつ系統的な介入の指針　敗血症が疑われる場合、直ちに実施すべき一連の検査・治療が「初期治療ケアバンドル」（p.S1171）にまとめられている。主要な構成要素は以下のとおり。これらの介入を、敗血症の認識から数時間以内に完了させることが目標とされている。―――――・微生物検査：血液培養を2セット。感染巣（疑い）からの検体採取。・抗菌薬：適切な経験的抗菌薬投与。・初期蘇生：初期輸液（調整晶質液を推奨）。低血圧を伴う場合は、初期輸液と並行して早期にノルアドレナリン投与。乳酸値と心エコーを繰り返し測定。・感染巣対策：感染巣の探索と、同定後のコントロール。・ショックに対する追加投与薬剤：バソプレシン、ヒドロコルチゾン。―――――抗菌薬治療戦略に関する重要な変更点と推奨事項　敗血症における抗菌薬治療のポイントは、「迅速性と適切性が強く要求される」という点が他の感染症と異なる。本ガイドラインにおける抗菌薬治療の項では、いくつかの重要な変更点と推奨が提示されている。CQ2-2：敗血症に対する経験的抗菌薬は、敗血症認知後1時間以内を目標に投与開始するか？　本ガイドラインでは、「敗血症または敗血症性ショックと認知した後、抗菌薬は可及的早期に開始するが、必ずしも1時間以内という目標は用いないことを弱く推奨する （GRADE 2C）」とされている。志馬氏は、投与の迅速性のみを追求することで不適切な広域抗菌薬の使用が増加するリスクや、1時間以内投与の有効性に関するエビデンスの限界を指摘した。メタ解析からは、1～3時間程度のタイミングでの投与が良好な予後と関連する可能性も示唆された4）。CQ2-3：経験的抗菌薬はどのようにして選択するか？　本ガイドラインでは「疑わしい感染巣ごとに、患者背景、疫学や迅速微生物診断法に基づいて原因微生物を推定し、臓器移行性と耐性菌の可能性も考慮して選択する方法がある（background question：BQに対する情報提示）」とされている。志馬氏は「経験的治療では、かつては広域抗菌薬から始めるという傾向があったが、薬剤耐性（AMR）対策の観点からも、広域抗菌薬を漫然と使用するのではなく、標的への適切な抗菌薬選択を行うことで死亡率が低下する」と適切な抗菌薬投与の重要性を強調した5）。　経験的治療の選択には、「臓器を絞る、微生物疫学を考慮する、耐性菌リスクを考慮する、迅速検査を活用する」ことによって、より適切な治療につなげられるという。敗血症の原因感染臓器は、多い順に、呼吸器31％、腹腔内26％、尿路18％、骨軟部組織13％、心血管3％、その他8％となっている6）。耐性菌リスクとして、直近の抗菌薬暴露、耐性菌保菌、免疫抑制を考慮し、迅速診断ではグラム染色を活用する。ガイドラインのCQ2-1では「経験的抗菌薬を選択するうえで、グラム染色検査を利用することを弱く推奨する（GRADE 2C）」とされている。グラム染色により不要な抗MRSA薬や抗緑膿菌薬の使用を削減できる可能性が示された7）。これらのデータを基に、本ガイドラインでは「原因微生物別の標的治療薬」が一覧表で示されている（p.S1201-S1206）。腎機能低下時、初期の安易な抗菌薬減量を避ける　講演では、敗血症の急性期、とくに初回投与や投与開始初日においては、腎機能（eGFRなど）の数値のみに基づいて安易に抗菌薬を減量すべきではない、という考え方も示された。志馬氏は、抗菌薬（βラクタム系）の用量調整は少なくとも24時間以後でよいと述べ、初期の不適切な減量による治療効果減弱のリスクを指摘した8）。これは、敗血症初期における体液量の変動や腎機能評価の困難性を考慮したものだ（CQ2-6 BQ関連）。βラクタム系薬の持続投与または投与時間の延長　CQ2-7（SR1）では、βラクタム系抗菌薬に関して「持続投与もしくは投与時間の延長を行うことを弱く推奨する（GRADE 2B）」とされている。これにより、死亡率低下や臨床的治癒率の向上が期待されると解説された9）。一方でCQ2-7（SR2）では、「グリコペプチド系抗菌薬治療において、持続投与または投与時間の延長を行わないことを弱く推奨する」とされている（GRADE 2C）。また、デエスカレーションは弱く推奨されている（GRADE 2C）（CQ2-9）。ただし、志馬氏は臨床でのデエスカレーションの達成率が約4割と低い現状に触れ、そもそも途中でデエスカレーションをしなくていいように、初期に適切な狭域の抗菌薬選択をすることも重要であることを再度強調した。治療期間の短縮化：7日間以内を原則とし、プロカルシトニンも活用　CQ2-12では、「比較的短期間（7日間以内）の抗菌薬治療を行うことを弱く推奨する（GRADE 2C）」としている。RCTによると、敗血症においても多くの場合1週間以内の治療で生命予後は同等であり、耐性菌出現リスクを低減できることが示されている10～12）。　抗菌薬中止の判断材料として「プロカルシトニン（PCT）を指標とした抗菌薬治療の中止を行うことを弱く推奨する（GRADE 2A）」とし（CQ2-11）、PCT値の経時的変化（day5～7に0.5μg/L未満またはピーク値から80％減少した場合など）を指標にすることが提案されている13）。　本講演では、近年の国内および世界の敗血症の定義の変化を反映し、敗血症を診断名としてだけでなく、感染症の重症度を評価するための指標として捉えることの重要性が強調され、主に抗菌薬にフォーカスして解説された。志馬氏は「本ガイドラインのアプリも各施設で活用いただきたい」と述べ講演を終えた。■参考文献・参考サイト1）志馬 伸朗, ほか. 日本版敗血症診療ガイドライン2024. 日本集中治療医学会雑誌. 2024;31:S1165-S1313.2）Shime N, et al. J Intensive Care. 2025;13:15.3）日本集中治療学会. 「日本版敗血症診療ガイドライン2024 アプリ版」公開のお知らせ4）Rothrock SG, et al. Ann Emerg Med. 2020;76:427-441.5）Rhee C, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e202899.6）Umemura Y, et al. Int J Infect Dis. 2021;103:343-351.7）Yoshimura J, et al. JAMA Netw Open. 2022;5:e226136.8）Aldardeer NF, et al. Open Forum Infect Dis. 2024;11:ofae059.9）Dulhunty JM, et al. JAMA. 2024;332:629-637.10）Kubo K, et al. Infect Dis (Lond). 2022;54:213-223.11）Takahashi N, et al. J Intensive Care. 2022;10:49.12）The BALANCE Investigators, et al. N Engl J Med. 2025;392:1065-1078.13）Ito A, et al. Clin Chem Lab Med. 2022;61:407-411.