第37回：腸内細菌叢が変わると免疫チェックポイント薬の効果が変わる？キーワードASCO-SITCペムブロリズマブニボルマブイピリムマブatzolizumabCAR-Tmicrosatellite instabilitymicrobiome

　“モンスターペイシェント”が増加しているといわれる中、医療従事者や医療機関に対して自己中心的で理不尽な要求や暴言、暴力、クレームを経験したことはありませんか？　ケアネットは3月、CareNet.comの医師会員を対象に上記についてアンケート調査を実施し、医師会員1,000人の回答を得た。同調査は2013年2月以来4年ぶりとなり、前回の調査結果との比較も行った。　今回の調査の詳細と、具体的なエピソードやコメントはCareNet.comに掲載中。　調査は、2017年3月16～17日、医師会員を対象にインターネット上で実施した。　このうち、患者・家族から暴言や暴力、その他“通常の域を超えている、診察に著しく影響を及ぼすレベル”の行動や要求、クレームを受けた経験について、「経験がある」と答えた人は55.1％で、4年前（67.1％）よりもやや減少した。ただし、経験者の6割近くが1年に1回以上のペースで遭遇しており、モンスターペイシェントが少なからず診療に支障を来している状況がうかがえる。　モンスターペイシェントの事例としては、「スタッフの対応が気に食わないなどのクレーム」が最も多く（47.2％）、「自分を優先した診察ほか、待ち時間に関する要求・暴言を吐く」（33.4％）、「治療法・薬剤を指定するなど、自分の見立てを強硬に主張」（30.3％）、「不要な投薬・過剰な投薬を要求」（18.3％）などが続いた。　また、勤務・経営する院内におけるモンスターペイシェント対応策として、「対応マニュアルやガイドラインがある」と答えた人は32.2％で、前回調査時より3.4ポイント増加しており、以下「対応担当者を決めている」（23.8％）、「院内で事例を共有している」（21.6％）、「対策システムがある」（18.6％）などが続いた。その一方で、「とくに対応策をとっていない」と答えた人が、選択肢の中で2番目に多い29.7％にのぼった。　この内訳を病床数でみると、200床以上では4割以上でモンスターペイシェントのマニュアルやガイドラインが整備されているが、小規模ほど対策が遅れている傾向にあるようだ。中には、「不当な目にあっても対応した医師が悪いという風潮が院内にあり、被害医師は孤立」「上司が守ってくれるかどうかが、その後のメンタルに大きく影響する」「守ってくれない職場は最低」（いずれも調査内の自由記述コメントから抜粋）など、対応以前に周囲が無理解であることをうかがわせるコメントもみられた。　患者およびその家族の“モンスター化”にとどまらず、事件となるケースも少なくない。近年では2013年に北海道三笠市の総合病院で、精神科医が外来患者に刺殺された事件や、14年に札幌市の病院で、消化器内科医が担当患者に切り付けられ重傷を負った事件、15年には岐阜市で歯科医院長が患者に刺殺された事件など、患者とのトラブルを発端とする凶悪事件は後を絶たない。　今回の調査で、暴力や身に迫る危険を経験した人は、回答全体に占める割合としては少なかったが、「看護師の首を跡が残るくらい絞めた」「病室で拳銃を発砲」などのモンスターペイシェントの事例が寄せられた。　このほか、「ネットで口コミに辛辣に書き込みされ困っている」「インターネットの掲示板で誹謗中傷された」「外来窓口で突然面識のない患者にホームページで見たことを理由に殴られた同業者がいたため、ホームページに顔写真を載せるのを止めた」といったエピソードは、2013年時の調査では見られなかった新たな傾向である。　今春、新たに入職したり、勤務先の医院を変えて心機一転、臨床に励みたいと考えたりする人も多いことだろう。そんな医療従事者の思いや希望を打ち砕くようなことがあってはならず、日々不安を抱えながら診療に当たるような不健全な状況は、一刻も早く改善されなければならない。今回の調査では「毅然と対応すべき」というコメントが多数寄せられた。しかし、個々人が「自分の身は自分で守る」以前に、理不尽な患者や家族を増長させないためのモンスター化の事前策を打つことはできないだろうか。　ケアネットではモンスターペイシェントの有効な対応策や解決事例などをさらに取材し、お伝えしていきたい。

　多枝病変を有する急性期ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の治療において、梗塞責任動脈へのプライマリPCI施行時に、非責任動脈へ冠血流予備量比（FFR）ガイド下に完全血行再建術を行うと、責任病変のみの治療に比べ心血管リスクが低減することが、オランダ・マーススタト病院のPieter C Smits氏らが行ったCompare-Acute試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年3月30日号（オンライン版2017年3月18日号）に掲載された。STEMI患者の責任病変へのPCIは血流を回復して転帰を改善するが、非責任病変へのPCIの追加の意義については議論が続いている。非責任動脈への介入の有無別のMACCEを評価　本研究は、欧州とアジアの24施設が参加した医師主導の前向き無作為化試験であり、2011年7月～2015年10月に患者登録が行われた（Maasstad Cardiovascular Researchなどの助成による）。　梗塞責任動脈へのプライマリPCIが施行された多枝病変を有するSTEMI患者885例が、非責任動脈へFFRガイド下血行再建術を追加する完全血行再建群（295例）またはこれを追加しない梗塞動脈単独治療群（590例）に無作為に割り付けられた。　PCIはエベロリムス溶出ステントが望ましいとされた。完全血行再建群では、非責任動脈への介入は全般に責任動脈への介入時に行われたが、担当医の裁量で遅延も可とされた（72時間以内が望ましい）。梗塞動脈単独治療群にも、完全血行再建群と同様のFFR測定が行われたが、その後の処置は行われず、測定結果は患者および担当医には知らされなかった。　主要評価項目は、12ヵ月時の全死因死亡、非致死的MI、血行再建術（PCI、CABG）、脳血管イベントの複合エンドポイント（MACCE）とした。梗塞動脈単独治療群では、プライマリPCI施行後45日以内に臨床所見に基づいて行われた待機的血行再建術はイベントに含めなかった。MACCEが65％低下、血行再建術は約3分の1に　ベースラインの平均年齢は、完全血行再建群が62±10歳、梗塞動脈単独治療群は61±10歳、男性がそれぞれ79.0％、76.3％を占めた。喫煙者が梗塞動脈単独治療群で多かった（40.8 vs.48.7％、p＝0.03）が、これ以外の背景因子には両群に差はなかった。　1年時のMACCEは、完全血行再建群が23例、梗塞動脈単独治療群は121例に発現し、100例当たりのイベント発生はそれぞれ8例、21例と、完全血行再建群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.35、95％信頼区間[CI]：0.22～0.55、p＜0.001）。　死亡率は完全血行再建群が1.4％（4例）、梗塞動脈単独治療群は1.7％（10例）（HR：0.80、95％CI：0.25～2.56）、MIの発生率はそれぞれ2.4％（7例）、4.7％（28例）（0.50、0.22～1.13）であり有意な差を認めなかったが、血行再建術は6.1％（18例）、17.5％（103例）（0.32、0.20～0.54、p＜0.001）と、完全血行再建群が有意に優れた。脳血管イベントの発生率は、それぞれ0％（0例）、0.7％（4例）だった。　副次評価項目のうち、心臓死、MI、血行再建術、脳卒中、大出血の複合エンドポイント（NACE：8.5 vs.29.5％、HR：0.25、95％CI：0.16～0.38、p＜0.001）、心不全、不安定狭心症、胸痛による入院（4.4 vs.8.0％、0.54、0.29～0.99、p＝0.04）、1年以内に行われた待機的または緊急の初回血行再建術（6.4 vs.27.3％、0.47、0.29～0.76、p＝0.002）が、完全血行再建群で有意に良好だった。　FFR関連の重篤な有害事象が梗塞動脈単独治療群の2例（0.2％）に発現した。1例は、FFRワイヤーにより非梗塞右冠動脈に解離が生じ、結果として閉塞を来し、梗塞が引き起こされて院内で死亡した。もう1例は、FFR抜去後に非梗塞左冠動脈前下行枝が閉塞したため、ST上昇を来し、胸痛が再発した（PCIは成功）。　著者は、「この完全血行再建群のリスク低減は、主に血行再建術の必要性が低下したことによる」と指摘している。

全面禁煙化は「世界との約束」IOC（国際オリンピック委員会）とWHO（世界保健機関）は、タバコのないオリンピックを行うことで合意・契約しています。2020年東京五輪に向けて禁煙達成を！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　いくつかの疫学研究では、食事によるマグネシウム（Mg）とカルシウム（Ca）摂取と、うつ病リスクとの関連が評価されている。しかし、これらの研究結果は、依然として議論の余地が残っている。中国・Qingdao UniversityのBingrong Li氏らは、これらの関連性および食事によるMg摂取とうつ病リスクとの用量反応関係を調査するため、メタ解析を行った。The Australian and New Zealand journal of psychiatry誌2017年3月号の報告。　複数のデータベースより、2016年9月までに公表された文献を検索した。95％信頼区間（CI）のプールされた相対リスクは、ランダム効果モデルを用いて算出した。出版バイアスは、Egger検定とfunnel plotを用いて推定した。用量反応関係は、制限3次スプライン関数により評価した。　主な結果は以下のとおり。・現在のメタアナリシスには、12文献より17件の疫学研究が含まれた。・これらの研究のうち、Mg摂取とうつ病リスクとの関連を評価した研究は11件、Ca摂取との関連を評価した研究は6件であった。・最も高い摂取量と最も低い摂取量を比較すると、プールされた相対的うつ病リスクは、Mgで0.81（95％CI：0.70～0.92）、Caで0.66（95％CI：0.42～1.02）であった。・食事によるMg摂取量は、アジアで実施された研究（相対リスク：0.57、95％CI：0.44～0.74）、エネルギー摂取量の調整研究（相対リスク：0.73、95％CI：0.58～0.92）において、うつ病リスク低下と有意に関連していた。・用量反応分析では、食事によるMg摂取とうつ病リスクとの間に非線形関係のエビデンスが認められ、最大リスク低下は320mg/日で認められた。　著者らは「中等度のMg摂取がうつ病リスク低下と関連することが示された。この結果は、より大きなプロスペクティブコホート研究で確認する必要がある」としている。関連医療ニュース 魚を食べると認知症は予防できるのか たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能 うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：デイヴィド・フレドリクソン）は、現在開発中のポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤オラパリブが、「BRCA遺伝子変異陽性の卵巣癌」を予定される効能・効果として、2017年3月24日、厚生労働大臣より希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受けたと発表した。　オラパリブは、ファースト・イン・クラスのポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤であり、DNA損傷応答（DDR）経路に異常を来したがん細胞に特異的に作用し、細胞死を誘導する。生殖細胞系BRCA （gmBRCA） 遺伝子変異陽性プラチナ製剤感受性再発卵巣がんを対象にオラパリブとプラセボを比較した、国際共同第III相臨床試験SOLO-2において、無増悪生存期間（PFS）の大幅な延長を示している（19.1ヵ月 vs.5.5ヵ月、HR：0.30、95％CI：0.22〜0.41、p＜0.0001）。　卵巣がんは本邦において、毎年約9,000人が罹患しており、2014年の患者数はおよそ2万6,000人と報告されている。遺伝性のBRCA遺伝子変異陽性卵巣がんは、推定患者数が3,500人未満ときわめて希であるものの、散発性の卵巣がんとは異なる病態的特性を持ち、HBOC（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome：遺伝性乳がん・卵巣がん症候群）という疾患概念の一部として認識されている。しかし、BRCA遺伝子変異陽性の卵巣がんに対する分子生物学上の特性を考慮した治療薬剤は、本邦ではまだ承認されていない。アストラゼネカ株式会社プレスリリースはこちら

　小野薬品工業株式会社とブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社は2017年3月24日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」に対する国内製造承認事項一部変更の承認を得たと発表。　頭頸部がんの国内における年間患者数（甲状腺がんを除く）は2万4,000人と推定されている。再発または遠隔転移を有する頭頸部がんに対しては、プラチナ製剤による化学療法が第1選択として推奨されているものの、大多数の患者で局所に病勢進行が、50％以上の患者で3年以内の再発が認められている。プラチナ製剤投与後、早期に再発または遠隔転移が認められた患者に対しては、既存治療のなかで全生存期間（OS）の延長が検証されている薬剤はなく、新たな治療選択肢が期待されている。　日本人を含む再発または転移性頭頸部がん患者を対象とした国際共同試験（ONO-4538-11/CA209141）において、対照群のOSが5.06ヵ月であったのに対し、ニボルマブは7.49ヵ月（95％CI：5.49～9.10）であり、ニボルマブが有意にOSを延長した（HR：0.70、97.73％CI：0.51～0.96、p＝0.0101）。また、当試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、これまでの臨床試験の結果と一貫していた。（ケアネット　細田 雅之）参考小野薬品工業株式会社プレスリリースブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社ニュースリリースONO-4538-11／CA209141（CHECKMATE-141）試験（Clinical Trials.gov）

　急性冠症候群（ACS）患者に対する低用量経口抗凝固薬リバーロキサバンとP2Y12阻害薬との併用、すなわちデュアル・パスウェイ抗血栓療法は、従来のアスピリンとP2Y12阻害薬との併用（抗血小板薬2剤併用療法：DAPT）と比較し、臨床的に重大な出血リスクに差はないことが示された。米国・デューク大学医学部のE Magnus Ohman氏らが、P2Y12阻害薬との併用薬はアスピリンより低用量リバーロキサバンが安全かを検証したGEMINI-ACS-1試験の結果を報告した。ACS後のDAPTに第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンを追加すると、死亡と虚血イベントは減少するが、出血が増加する恐れがあることが示唆されている。しかし、アスピリンの代わりに低用量リバーロキサバンをP2Y12阻害薬と併用する抗血栓療法の安全性は、ACS患者でこれまで評価されていなかった。Lancet誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。CABGに関連しない臨床的に重大な出血を評価　GEMINI-ACS-1試験は、多施設共同無作為化二重盲検比較第II相試験として、21ヵ国371施設で実施された。対象は、不安定狭心症、心電図上の虚血変化または血管造影で確認されたアテローム性責任病変のいずれかを伴う心臓バイオマーカー陽性の、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）またはST上昇型心筋梗塞（STEMI）の18歳以上の患者であった。　ACS発症による入院後10日以内に、置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、使用予定のP2Y12阻害薬で層別化し、アスピリン（100mg/日）群またはリバーロキサバン（2.5mg、2回/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、二重盲検下で180日以上治療を行った。P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）の選択については、無作為化はせず、研究者の好みや各国の利用状況（試験期間中、日本では未承認）に基づいて選択された。　主要評価項目は、390日目までの冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない臨床的に重大な出血（TIMI出血基準の大出血、小出血、治療を要する出血）で、intention-to-treat解析で評価した。低用量リバーロキサバン群とアスピリン群で同等　2015年4月22日～2016年10月14日に、ACS患者3,037例が無作為化された（アスピリン群1,518例、リバーロキサバン群1,519例）。1,704例（56％）はチカグレロル、1,333例（44％）はクロピドグレルが用いられた。　治療期間中央値は291日（IQR：239～354）であった。TIMI出血基準のCABGに関連しない臨床的に重大な出血は、全体で154例（5％）、リバーロキサバン群とアスピリン群の頻度は80/1,519例（5％） vs.74/1,518例（5％）で、同程度であった（HR：1.09、95％信頼区間[CI]：0.80～1.50、p＝0.5840）。　著者は研究の限界として、患者は無作為化前に安定したDAPTを受ける必要があったりACS発症から無作為化までに約5日の遅れが生じたこと、対象患者の多くが白人であったことなどを挙げながら、「この新しい抗血栓療法の有効性と安全性を検証するため、さらに大規模で十分な検出力のある治験が必要である」とまとめている。

　日本における、経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）の最初のピボタル研究であるPREVAIL JAPAN試験の5年結果が、Circulation Journal誌2017 March 17号に発表された。この結果はまた、大阪大学の澤 芳樹氏により、第81回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションにて発表された。　PREVAIL JAPAN試験には、日本の3施設から手術不能な重度大動脈弁狭窄症（AS）患者64例が登録された。患者の平均年齢は84.3歳、女性65.6％、STSスコア9.0であった。 経大腿動脈アプローチ（TF）および心尖部アプローチ（TA）は、それぞれ37例の患者および27例であった。試験にはSAPIEN XTの23mmと26mmのみが用いられた。 　主な結果は以下のとおり。・5年間の全死亡率は52.7％、TFでは51.3％、TAでは56.3％であった。 ・5年間の全脳卒中リスクは15.8％、TFでは8.9％、TAでは25.5％であった。・5年間の主要心血管脳有害事象（MACCE）は58.0％、TFでは51.3％、TAでは69.2％であった。・術後、大動脈弁面積（AVA）は有意に増加（p＜0.001）、圧較差（PG）は有意に減少（p＜0.001）し、追跡期間中安定していた。 ・1週間時点の大動脈逆流症（AR）と全死亡増加との相関はみられず、AR軽度（＋2）以上の5年後の全死亡率は69.1％に対し、ARなし（0）と少量（＋）の全死亡率は48.3％であった（p＝0.184）。・STSスコアによる死亡率は4未満で20.0％、4～8で45.3％、8超では65.0％であった。

　スタチン使用と認知機能低下との関連が懸念されている。熊本大学循環器内科の研究グループでは、既に軽度の認知機能低下のある冠動脈疾患（CAD）患者におけるパイロット研究から、スタチンと定期的な運動の併用が認知機能障害の改善に役立つ可能性を報告した。Internal medicine誌オンライン版2017年3月17日号に掲載。　軽度の認知機能低下を伴うCAD患者43例を連続して登録し、スタチン治療と共に院内で週1回の有酸素運動を5ヵ月間実施した。血清脂質および運動能力を測定し、また、mini-mental state examination（MMSE）を用いて認知機能を評価した。　主な結果は以下のとおり。・軽度の認知機能低下を伴うCAD患者において、治療後、LDLコレステロール値が有意に減少し、最大運動能力（負荷）が有意に増加した。・スタチンと運動の併用療法により、コホート全体でMMSEスコア中央値（範囲）が24（22～25）から25（23～27）に有意に増加した（p＜0.01）。・BMIの変化とMMSEスコアの変化との間に有意な負の相関がみられた。・治療後、BMIが減少した群ではMMSEスコアが有意に改善したが、BMIが増加した群では改善しなかった。・試験開始時にすでにスタチンを投与されていた患者は、スタチンを投与されていなかった患者よりも有意にMMSEスコアが改善した。・65歳以上・性別・糖尿病の有無で調整された多変量ロジスティック回帰分析において、 スタチンと運動の併用療法期間におけるBMI減少はMMSEスコア上昇と有意に相関していた（オッズ比：4.57、95％信頼区間：1.05～20.0、p＜0.05）。

　安定狭心症または急性冠症候群（ACS）の患者に対し、iFR（instantaneous wave-free ratio：瞬時血流予備量比）ガイド下の血行再建術は、FFR（fractional flow reserve：冠血流予備量比）ガイド下に比べ、術後12ヵ月以内の主要有害心イベント（MACE）発生リスクは非劣性であることが示された。スウェーデン・ルンド大学のMatthias Gotberg氏らが、2,037例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果、明らかにした。これまでに、小規模試験でiFRとFFRの診断精度が同等であることは明らかになっているものの、iFRとFFRガイド下での血行再建術に関する臨床アウトカムについては不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。12ヵ月以内のMACE発生率を比較　研究グループは、Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry（SCAAR）から、安定狭心症またはACSで、冠状動脈狭窄の生理学的ガイド下評価が適応の2,037例を対象に、非盲検多施設共同無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはiFRガイド下で、もう一方にはFFRガイド下で、それぞれ血行再建術を実施した。　主要エンドポイントは、全死因死亡・非致死的心筋梗塞・術後12ヵ月以内の予定外の血行再建術の複合だった。　術中の胸部不快感はiFR群で大幅に減少　主要エンドポイントの発生は、iFR群1,012例中68例（6.7％）、FFR群の1,007例中61例（6.1％）であり、イベント発生率差の95％信頼区間の上限値が、非劣性マージンとして事前に規定した3.2ポイント以内で、iFR群の非劣性が示された（イベント発生率差：0.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－1.5～2.8、非劣性のp＝0.007、ハザード比：1.12、95％CI：0.79～1.58、p＝0.53）。この結果は、主なサブグループの検討でも同様に認められた。また、心筋梗塞、標的血管血行再建術、再狭窄、ステント血栓症の発生率も、両群で同等だった。　なお、術中に胸部不快感を訴えた患者の割合は、FFR群が68.3％だったのに対し、iFR群では3.0％と有意に低率だった（p＜0.001）。

　最近の研究によると、精神病的体験と自殺行動との間には強い関連があることが報告されている。しかし、境界性パーソナリティ障害（BPD）は一般的な精神疾患と頻繁に併発し、再発の自殺行動や精神病的体験に関連しているにもかかわらず、この関係におけるBPDの役割について研究したデータはない。アイルランド王立外科医学院のI Kelleher氏らは、BPDや一般的な精神疾患との相互関係を含む、精神病的体験と自殺企図との関連を調査した。Acta psychiatrica Scandinavica誌2017年3月号の報告。　2007年の層別化されたイギリス世帯の多段確立サンプルである成人精神医学的罹患率調査より、16歳以上の国民サンプルを用いて行った。対象者の、一般的な精神疾患、BPD（臨床的および無症候）、自殺行動、精神病的体験を評価した。　主な結果は以下のとおり。・全サンプルの約4％（323例）が精神病的体験を有していた。・精神病的体験は、自殺企図のオッズ増加と関連していた。　●BPD（OR：2.23、95％CI：1.03～4.85）　●一般的な精神疾患あり（OR：2.47、95％CI：1.37～4.43）　●一般的な精神疾患なし（OR：3.99、95％CI：2.47～6.43）　●BPD、一般的な精神疾患どちらもなし（OR：3.20、95％CI：1.71～5.98）　著者らは「精神病的体験は、精神病理の有無にかかわらず、自殺行動の高オッズと関連していた。この関係は、臨床的または無症候BPDでは説明できない」としている。関連医療ニュース 日本成人の自殺予防に有効なスクリーニング介入：青森県立保健大 自殺企図後も生き続けるためのプロセス 双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント

　夜間血圧の上昇は心血管イベントの増加につながることから、近年、夜間血圧が注目されている。自治医科大学の星出 聡氏は、2017年3月17～19日に行われた第81回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションにおいて、情報通信技術（ICT）による夜間血圧モニタリングによって、コントロール不能な夜間高血圧症に対する2パターンのアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）併用療法を評価したNOCTURNE試験の結果を報告した。この結果は、Circulation Journal誌に同時掲載された。　患者はARB療法（イルベサルタン100mg/日）を行ってもベースライン時の夜間血圧が120/70mmHg以上の患者411例。患者はARB/カルシウム拮抗薬（CCB）併用群（イルベサルタン100mg＋アムロジピン5mg）とARB/利尿薬併用群（イルベサルタン100mg＋トリクロルメチアジド1mg）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、試験開始4週後（ベースライン）と12週後の夜間家庭血圧の変化である。　主な結果は以下のとおり。・夜間収縮期血圧は、ARB/CCB群は128.3mmHgから113.9mmHgに（p＜0.0001）、 ARB/利尿薬群は128.3から117.9mmHg（p＜0.0001）に、両群とも有意に低下した。・両群間の変化を比較すると、ARB/CCB群－14.4 mmHg、 ARB/利尿薬群－10.5mmHgと、ARB/CCB群で有意に低下していた（p＜0.0001）。・サブグループ解析では、糖尿病、慢性腎臓病、高齢者（65歳超）を除き、ARB/CCB群で優れていた。・ICTベースの夜間家庭血圧モニタリングは、睡眠中も患者の客観的な夜間血圧測定を把握することができ、臨床試験に実用可能であった。

　抗血小板薬が、認知機能に対する予防効果を有するかはよくわかっていない。台湾・高雄医学大学のShu-Yu Tai氏らは、アジア人における、cAMPホスホジエステラーゼ3阻害薬である抗血小板薬シロスタゾールの使用と認知症リスクとの潜在的な関連を検討した。Neurotherapeutics誌オンライン版2017年2月13日号の報告。　台湾の全民健康保険データベースより、2004年1月～2009年12月にシロスタゾールでの治療を開始した認知症でない患者を分析した。参加者は、年齢、性別、併存疾患、併用薬により層別化した。重要なアウトカムは、すべての原因による認知症とした。累積シロスタゾール投与量は、非使用患者と比較して1日量の四分位で層別化した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、認知症でない40歳以上の患者9,148例を対象とし、分析を行った。・シロスタゾールを使用していた患者（2,287例）は、非使用者（6,861例）と比較し、認知症リスクが有意に低下していた（調整後HR[aHR]：0.75、95％CI：0.61～0.92）。・とくにシロスタゾール使用は、用量依存的に認知症発現率の低下と関連していた（p for trend＝0.001）。・サブグループ解析では、虚血性心疾患（aHR：0.44、95％CI：0.24～0.83）、脳血管疾患（aHR：0.34、95％CI：0.21～0.54）の診断を有するシロスタゾール使用患者において、認知症リスク低下が示された。　著者らは「本結果より、シロスタゾール使用が、認知症発症リスクを低下させる可能性があり、累積投与量が多いほどリスクが低下することを示唆している。これらの知見は、無作為化試験において、さらに検討すべきである」としている。

　米国・スタンフォード大学のEric C Sun氏らは、民間医療保険の支払いデータから、オピオイドとベンゾジアゼピン系薬の併用使用の傾向、および併用使用とオピオイド過剰摂取との関連を調べるレトロスペクティブな分析を行った。その結果、2001～13年の間に両薬の併用は1.8倍に急増しており、併用がオピオイド過剰摂取の全リスクに有意に関与していることが明らかになったと報告した。多くの国で、処方オピオイドの使用増大と、その結果としてオピオイド中毒や過剰摂取が起きている可能性が公衆衛生上の懸念として増している。米国では、オピオイドの致死的過剰摂取の30％でベンゾジアゼピン系薬の併用が認められており、同併用の増大がオピオイド関連死の増大を招いているのではないかと懸念されている。しかし、これまでに行われたオピオイドとベンゾジアゼピン系薬の併用に関する試験は退役軍人を対象としたもので、一般集団である民間保険加入者の使用傾向や影響については明らかにされていなかったという。BMJ誌2017年3月14日号掲載の報告。2001～13年の民間保険加入者の使用傾向とリスクを分析　検討は、民間保険加入者の医療サービス利用データを収集・提供するデータベースMarketscanから医療費支払いデータを入手して行った。同データベースは、保険加入者600万人分から始まり、今日では3,500万人分のデータが収集されている。同データベースの包含集団は、女性が多く、米国南部の住民が多く西部の住民が少ないという特色を有している。研究グループは、2001年1月1日～2013年12月31日の医療費支払いデータを入手して、レトロスペクティブに分析した。　対象期間中に、医療サービスと処方薬についてカバーされる保険プランに継続加入しており、1回以上オピオイドの処方記録のあった18～64歳の31万5,428例について、ベンゾジアゼピン系薬とオピオイドの併用（それぞれの薬物の処方の重複が1日以上ある場合と定義）を特定。併用者の年間割合を算出し、救急救命室（ER）の年間受診率とオピオイド過剰摂取による入院患者の年間割合について評価した。併用者のER受診・過剰摂取の入院リスク発生はオピオイド単独使用者の2.14倍　オピオイド使用者でベンゾジアゼピン系薬を併用していたのは、2001年は9％であったが、2013年には17％に増大していた（80％増）。この増大の主因は、オピオイドの間欠的使用者における併用の増大（7％→13％）によるものだった。対照的にオピオイド常用者の併用率は、2001年でも46％と高値ではあったが、増加することなく推移していた。　オピオイドのみ使用者と比較して、併用者はER受診やオピオイド過剰摂取による入院のリスクが有意に高かった（補正後オッズ比：2.14、95％信頼区間[CI]：2.05～2.24、p＜0.001）。また、同リスクについて、オピオイドの間欠的使用者の補正後オッズ比は1.42（1.33～1.51、p＜0.001）、常用者は1.81（1.67～1.96、p＜0.001）であった。　この関連について因果関係があるものとして試算すると、オピオイドとベンゾジアゼピン系薬の併用を解消することで、オピオイド使用に関連したER受診およびオピオイド過剰摂取による入院のリスクは、15％（95％CI：14～16％）減少可能であると示された。

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2017年3月14日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、難治性またはこれまでに3回以上治療を受け再発した成人および小児古典的ホジキンリンパ腫（cHL）患者に対する治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表した。　この迅速承認は、KEYNOTE-087試験の210例の患者のデータに基づいている。KEYNOTE-087試験は再発性または難治性のcHL患者を対象にした、多施設非無作為化オープンラベル試験で、210例が登録された。被験者にはペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに、忍容できない毒性または病勢進行が確認されるまで（進行のない患者では最大24ヵ月まで）投与した。主要有効性評価項は、全奏効率（ORR）、完全寛解率（CRR）、および奏効期間。ORRは69％（95％CI：62〜75）に、CRRは22％（部分寛解率は47％）、効期間の中央値は11.1ヵ月（0.0〜11.1ヵ月）であった。有害事象による治療中断は26％にみられ、全身性ステロイド療法を必要とするものは15％であった。　国内でキイトルーダの効能・効果で承認は、根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん。（ケアネット　細田 雅之）参考MERCK（米国本社）：ニュースリリースKEYNOTE-087試験（ClinicalTrials.gov）

　アストラゼネカ （本社：英国ロンドン、最高経営責任者[CEO]：パスカル・ソリオ）は2017年3月14日、生殖細胞系列BRCA （以下、gBRCA）変異陽性プラチナ感受性再発卵巣がん患者を対象に、オラパリブの維持療法をプラセボと比較した第III相臨床試験SOLO-2において、無増悪生存期間（PFS）の延長が示されたとの結果を発表した。　SOLO-2試験は、gBRCA遺伝子変異陽性プラチナ製剤感受性再発卵巣がん患者を対象とした、オラパリブの単剤維持療法としての有効性をプラセボと比較評価する多施設共同無作為化二重盲検第III相試験。患者はgBRCA1またはgBRCA2変異陽性の卵巣がんで、最低2レジメンのプラチナ製剤ベースの化学療法による前治療を受け、完全または部分奏効を示している。295例の患者をオラパリブ（300mg×2/日）投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けた。　試験結果は米国の婦人科腫瘍学会年次集会において発表された。治験医師評価によるPFSは、オラパリブ群19.1ヵ月、プラセボ群5.5ヵ月で、オラパリブ群で有意な延長を示した（HR：0.30、95%CI：0.22～0.41、p＜0.0001）。盲検下独立中央判定（BICR）評価によるPFSは、オラパリブ群30.2ヵ月、プラセボ群5.5ヵ月で、オラパリブ群で 24.7ヵ月の延長がみられた（HR：0.25、95% CI：0.18～0.35、p＜0.0001）。さらに副次的評価項目である2次進行または死亡までの生存期間（PFS2）においても、オラパリブ群未到達に対し、プラセボ群18.4ヵ月と、オラパリブ群で有意な改善がみられた（HR：0.50、95%CI：0.34～0.72、p＝0.0002）。　本試験のオラパリブの安全性プロフィルは、従来の欧米での結果と一貫しており、Grade3以上の有害事象はオラパリブ群の36.9％、プラセボ群の18.2％に報告された。発生頻度20％以上のオラパリブの非血液学的有害事象は、悪心75.9％（Grade3以上2.6％）、疲労・無力症65.6％（Grade3以上4.1％）、嘔吐37.4％（Grade3以上2.6％）であった。主な血液学的有害事象は貧血43.6％（Grade3以上19.5％）、好中球減少症19.5％（Grade3以上 5.1％）、血小板減少症13.8％（Grade3以上1.0％）であった。アストラゼネカ株式会社のプレスリリースはこちら

狭い飲食店なら吸ってもいい!? 広い店はたくさんのお客さんが利用します。→受動喫煙の被害を防ぐために、全面禁煙が多くなっています。 狭い店ならばお客さんが少ないので、被害もなくなるのでしょうか？→そんなことはありません！空間が狭いと、煙が高濃度に立ち込めます。つまり…1人当たりの受動喫煙の被害は、狭い飲食店のほうが大きいかもしれません。狭い店こそ禁煙を！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　躁病または混合エピソードの治療を開始する患者における、自殺企図の危険因子について、フランス・パリ・ディドゥロ大学のF Bellivier氏らが検討を行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2017年2月12日号の報告。　欧州14ヵ国から募集された躁病または混合型の双極I型障害患者3,390例を対象に、2年間のプロスペクティブ観察研究を行った。新規自殺企図イベントに関連した患者および治療因子の特定には、ポアソン回帰モデルを用いた。2つの多変量モデルが構築され、過去の自殺企図の有無について層別化された。　主な結果は以下のとおり。・自殺企図は302件抽出された。ピーク発生率は、治療開始12週以内であった。・自殺企図歴を有する患者における、自殺企図の再燃リスクと関連する要因は以下のとおりであった。　●初回躁病エピソード発現年齢の若さ（p＝0.03）　●ラピッドサイクリング（p＜0.001）　●アルコール使用障害、物質使用障害の病歴（p＜0.001）　●向精神薬の処方数（p＜0.001）　●試験開始時の抗けいれん薬の使用（p＜0.001）・自殺企図歴のない患者における、自殺企図の発生リスクと関連する要因は以下のとおりであった。　●ラピッドサイクリング（p＝0.02）　●アルコール使用障害の病歴（p＝0.02）　●試験開始時の抗けいれん薬の使用（p＝0.002）　著者らは「発症して間もない躁病または混合エピソードを有する、双極性障害患者に対する抗けいれん薬の使用は、自殺企図リスクを増加させる可能性がある。これが原因であるかどうかを明確にするためにも、さらなる双極性障害の研究において検討する必要がある」としている。関連医療ニュース 双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント 自殺企図後も生き続けるためのプロセス 重度な精神疾患＋物質使用障害、自殺リスクへの影響

　大阪大学の鳥飼慶氏らは、2017年3月17～19日に行われた第81回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションにおいて、高リスクの重度大動脈弁狭窄症（AS）における自己拡張型大動脈置換弁Core Valveの前向き多施設研究CoreValve Japan試験の中間成績を報告した。この結果は、Circulation Journal誌に同時掲載された。　CoreValve Japan試験は26mm/29mm弁のコホートと、23mm弁の2つのコホートで行われた。26mm/29mm弁のコホートには55例が、23mm 弁は1年後に20例の患者が登録された。　CoreValve Japan試験の主な結果は以下のとおり。26mm/29mmコホート・患者の平均年齢は82.5歳、男性30.9％、NYHAクラスIII/IV 100％、STSスコアは8.0であった。・3年間の全死亡率は32.6％で、重度大脳卒中は15.4％であった。・平均圧力勾配（MPG）、有効オリフィス面積（EOA）、NYHAクラスは持続的改善を示した。・3年目の弁周囲逆流（PVR）は、なし・少量54.3％、軽度40.0％、中等度5.7％、重度0％であった。23mmコホート・患者の平均年齢は81.0歳、男性5.0％、NYHAクラスIII/IV 100％、STSスコアは7.0％であった。・2年間の全死亡率は5.0％、重度脳卒中は5.0％であった。 ・MPG、EOA、およびNYHAクラスは持続的改善を示した。 ・2年間のPVRは、なし・少量50.0％、軽度44.4％、中等度5.6％、重度0％であった。　鳥飼 慶氏はプレスインタビューで、今まで海外では23mm弁のデータはなかったが、今回の試験でこの小さなサイズでも弁口面積が確保され、大きな弁径と変わりないデータが初めて示されたことは世界的にも大きな知見であると述べた。