BMIと乳がんリスクの間には、閉経前女性では逆相関、閉経後女性では正相関がみられる。今回、閉経前女性のBMIと乳がんリスクの逆相関がこれまで報告されていたよりも強く、成人初期（18～24歳）で最も強く関連することが、米国・国立がん研究所コホートコンソーシアムが推進するPremenopausal Breast Cancer Collaborative Groupの研究で示唆された。JAMA oncology誌オンライン版2018年6月21日号に掲載。　本研究では、BMIと閉経前乳がんリスクの逆相関について年代ごとに調査し、現在の年齢、乳がんリスク因子、ホルモン受容体の状態についても検討した。研究グループは、19件の前向きコホートにおける閉経前女性75万8,592人の個々のデータをプールし、18～24歳、25～34歳、35～44歳、45～54歳でのBMIについて閉経前乳がんのハザード比（HR）を、Cox比例ハザード回帰分析を用いて推定した。追跡期間中央値は9.3年（四分位範囲：4.9～13.5年）、1万3,082例で浸潤性もしくは非浸潤性乳がんが発症した。参加者のリクルートは1963年1月1日～2013年12月31日、分析は2013年9月1日～2017年12月31日に実施した。　主な結果は以下のとおり。・75万8,592人の閉経前女性（年齢中央値：40.6歳、四分位範囲：35.2～45.5歳）のデータを分析したところ、BMIと乳がんリスクとの線形の逆相関は、45～54歳のBMI（5kg/m2当たりのHR：0.88、95％CI：0.86～0.91）に比べ、18～24歳のBMI（同：0.77、95％CI：0.73～0.80）で強かった。・この逆相関は、過体重ではない女性でも観察された。・18～24歳において、BMIが最低（17.0未満）の群では最高（35.0以上）の群に比べ、乳がんリスクが4.2倍であった（HR：0.24、95％CI：0.14～0.40）。・現在の年齢や他の乳がんリスク因子の群間で、HRに大きな差はなかった。・ホルモン受容体陰性乳がんよりも、エストロゲン受容体（ER）陽性および/またはプロゲステロン受容体（PR）陽性乳がんのほうが、すべての年齢層でBMIと強い相関を示した。たとえば、18～24歳のBMIについて5kg/m2当たりのHRは、ER陽性およびPR陽性乳がんでは0.76（95％CI：0.70～0.81）、ホルモン受容体陰性乳がんでは0.85（95％CI：0.76～0.95）であった。・25～54歳でのBMIは、トリプルネガティブまたはホルモン受容体陰性の乳がんと関連はみられなかった。

　重症代謝性アシドーシスに対し、治療選択肢の1つと考えられている炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）投与の有効性について検討した結果が、フランス・Montpellier University HospitalのSamir Jaber氏らによる第III相多施設共同非盲検無作為化試験「BICAR-ICU試験」の結果、示された。主要複合アウトカム（28日以内の全死因死亡と7日以内の臓器不全）について、有意差は示されなかったが抑制効果がみられ、急性腎障害（AKI）を有した患者群では28日死亡率の有意な低下が認められたという。Lancet誌オンライン版2018年6月14日号掲載の報告。28日以内の全死因死亡と7日以内の1つ以上の臓器不全の発生を評価　試験は、フランスの26ヵ所のICUから患者を集めて行われた。各地の研究者がスクリーニングを行い、重症代謝性アシドーシス（pH：≦7.20、PaCO2：≦45mmHg、炭酸水素ナトリウム濃度：≦20mmol/L）を呈し、臓器不全評価（SOFA）総スコアが4以上または血中乳酸濃度2mmol/L以上で、ICUに入室後48時間以内の18歳以上の患者を適格とした。　被験者を層別無作為化法（限定的なウェブプラットフォームを使って最小化）により1対1の割合で、炭酸水素ナトリウム非投与（対照）群または4.2％炭酸水素ナトリウム静注でpH7.30超を維持する群に無作為に割り付けた。静注投与は、30分以内で125～250mLの範囲内とすること、包含後24時間以内で最大量1,000mLとすることを推奨値とした。　また無作為化では、事前に規定した3層（年齢、敗血症の状態、急性腎障害ネットワーク［AKIN］スコア）への層別化も行った。　主要アウトカムは、28日以内の全死因死亡と7日以内の1つ以上の臓器不全の複合であった。すべての解析はintention-to-treat（ITT）集団（無作為化を受けた全患者）のデータに基づき行われた。AKI患者では28日生存率に有意な差　2015年5月5日～2017年5月7日にITT集団として389例が登録された（対照群194例、炭酸水素ナトリウム群195例）。　主要複合アウトカムの発生は、対照群138/194例（71％）、炭酸水素ナトリウム群128/195例（66％）であった（推定絶対差：－5.5％、95％信頼区間[CI]：－15.2～4.2、p＝0.24）。　Kaplan-Meier法による28日時点の推定生存率は、対照群と炭酸水素ナトリウム群で有意差はなかった（46％［95％CI：40～54］ vs.55％［49～63］p＝0.09）。事前規定のAKIN（スコア2または3）層別化患者においては、Kaplan-Meier法による28日時点の推定生存率は、対照群と炭酸水素ナトリウム群で有意差が認められた（63％［52～72］ vs.46％［35～55］p＝0.0283）。　代謝性アルカローシス、高ナトリウム血症、低カルシウム血症は、対照群より炭酸ナトリウム群でより多く観察された。命に関わる合併症の報告はなかった。

　一部の抗精神病薬は、プロラクチンレベルを上昇させ、乳がんリスクを高める可能性がある。これまでのエビデンスは、矛盾しており、とくに第2世代抗精神病薬の使用に関するデータは不十分である。デンマーク・南デンマーク大学のAnton Pottegard氏らは、抗精神病薬使用と乳がん発症との関連についての全国規模のケースコントロール研究を実施した。British journal of clinical pharmacology誌オンライン版2018年6月1日号の報告。　Danish Cancer Registryより、2000～15年に乳がんの初回診断を受けた女性患者6万360例を抽出した。各症例について、女性対照群10集団を年齢とマッチさせた。抗精神病薬使用に関連する乳がんのオッズ比（OR）は、条件付きロジスティック回帰を用いて算出した。第1世代および第2世代抗精神病薬ならびにプロラクチン上昇作用により、抗精神病薬を層別化した。　主な結果は以下のとおり。・乳がんの初回診断を受けた女性患者の8.1％（4,951例）、対照群の7.1％（4万7,643例）に抗精神病薬が使用されていた。・抗精神病薬の長期使用（オランザピン換算1万mg以上）が乳がんと関連しており、調整ORは1.18（95％CI：1.06～1.32）であった。・弱い用量反応パターンが認められ、オランザピン換算5万mg以上でORが1.27（95％CI：1.01～1.59）に増加した。・第1世代（OR：1.17）および第2世代抗精神病薬（OR：1.11）でも同様な関連が認められた。また、非プロラクチン誘発性抗精神病薬においても同様であった（OR：1.17）。・エストロゲン受容体の状態により層別化したところ、エストロゲン受容体陽性のがんでは正の相関が認められたが（長期使用OR：1.29、95％CI：1.13～1.47）、エストロゲン受容体陰性のがんについては関連が認められなかった。　著者らは「全体として、抗精神病薬の使用と乳がんリスクとの間に臨床的に重要な関連性が認められなかった。薬剤誘発性プロラクチン上昇の重要性は不明であるが、エストロゲン受容体陽性の乳がんリスクがわずかではあるが上昇する可能性がある」としている。■関連記事リスペリドン使用で乳がんリスクは上昇するか抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症、乳がんリスクとの関連は乳がんの手術方法とうつ病発症に関するメタ解析

　2013～16年における米国成人の肥満および重症肥満の年齢調整有病率が、米国大都市統計地域（metropolitan statistical area：MSA）で示される都市化のレベルで異なっていること、また、MSAの都市圏に比べ非MSA地域で有意に高いことを、米国疾病予防管理センターのCraig M. Hales氏らが報告した。米国成人における肥満の有病率については、これまで性別、年齢層別、人種/ヒスパニック系別の報告はあったが、都市化のレベル別ではほとんど研究されていなかった。JAMA誌2018年6月19日号掲載の報告。2013～16年の肥満の有病率と、都市化レベル別での過去12年間における傾向を分析　研究グループは、20歳以上の米国成人を対象とした、身長と体重の測定値を含む米国民健康栄養調査（NHANES）の2001～16年のデータを用い、性別、年齢層、人種/ヒスパニック系、教育レベル、喫煙状況および都市化レベル別に肥満の有病率を解析した。　主要評価項目は、全体およびサブグループ別の2013～16年における肥満（BMI≧30）および重症肥満（BMI≧40）の有病率と、都市化レベル別の同有病率の2001～04年から2013～16年の傾向であった。　都市化レベルは、米国健康統計センター（NCHS）のMSA/非MSA分類に基づき、本検討では、1）大規模MSA（人口100万人以上）、2）中/小規模MSA（人口25万人以上100万人未満/人口25万人未満）、3）非MSA（人口2,500～5万未満などMSAに分類されない地域）に分けて評価した。　解析対象は、身長、体重および都市化レベルの完全なデータが得られた1万792例（平均年齢48歳、女性51％）であった。男女とも都市化レベルが低いほうが肥満の有病率は高い　2013～16年における米国成人の肥満の有病率は38.9％（95％信頼区間[CI]：37.0～40.7％）、重症肥満が7.6％（95％CI：6.8～8.6）であった。　都市化レベル別の肥満の年齢調整有病率は、男性の場合、大規模MSAが31.8％、中/小規模MSAが42.4％、非MSAが38.9％であり、大規模MSAと比較し中/小規模MSAで有意に高かったが（補正群間差：9.8ポイント、95％CI：5.1～14.5）、大規模MSAと非MSAに有意差はなかった（補正群間差：4.8ポイント、95％CI：－2.9～12.6）。女性の場合は、大規模MSA、中/小規模MSAおよび非MSAでそれぞれ38.1％、42.5％および47.2％であり、中/小規模MSA（4.3ポイント、95％CI：0.2～8.5）および非MSA（4.7ポイント、95％CI：0.2～9.3）のいずれも、大規模MSAより有意に高かった。　重症肥満の年齢調整有病率は、男女いずれの場合も、大規模MSAより中/小規模MSAならびに非MSAで高いことが認められた。　肥満/重症肥満の年齢調整有病率は、年齢層、人種/ヒスパニック系、教育レベルでも違いがみられ、そのパターンは男性と女性で異なっていた。　なお、都市化レベル別における肥満/重症肥満の年齢調整有病率は、全レベルとも、男女別ならびに全体のいずれの場合も、2001～04年から2013～16年にかけて有意に増加していることが認められた。

　心不全症例に心房細動の合併が多いことが知られているが、心不全の病態が心房細動を引き起こし、また心房細動自体が心不全の誘因となりうる。両者は密接に関係しており、心房細動のマネージメントは心不全治療のうえで重要となる。　CASTLE-AF clinical trialは、前向きの無作為比較、多施設共同研究であり、心不全に心房細動を合併した症例において、心房細動に対するカテーテルアブレーション施行群と薬物療法群（リズムコントロールとレートコントロールを含む）を比較し、複合イベント（死亡、心不全の増悪による入院）を1次エンドポイントとした。　対象は、心不全の標準的薬物治療を行ったうえで、EF35％以下、NYHAII～IVの心不全症例だが、NYHAIIの症例が全体の6割を占め比較的軽症例が多い。さらにICDもしくはCRTD植込み症例に限定し、最終的に363例が登録され、無作為にアブレーション群と薬物療法群に1：1に振り分けられた。平均観察期間は約37ヵ月と、約3年のフォローとなった。本試験の特徴として、心房細動の再発などのイベントを通常の定期外来だけでなく、デバイスの遠隔モニタリングを使用していることであり、24時間常にイベントを捉え、早期診断、治療の介入が可能となった。　また、持続性心房細動が7割で、平均左房径が約50mmと拡大しており、カテーテルアブレーション成功率はそう高くない症例が多く含まれている。にもかかわらず、平均1.3回のアブレーション後の60ヵ月時点の洞調律維持は63％と、過去の持続性心房細動に対するアブレーション後の長期成績に比べれば悪くない数字であった。　結果は1次エンドポイント（死亡と心不全入院）はアブレーション群で28.5％と薬物療法群44.6％と比べ有意に少なかった（p＝0.007）。全死亡単独でもアブレーション群が低かったが、心血管死のイベントの少なさが寄与している。また、EFの改善率もアブレーション群で8％と薬物療法群の0.2％と比べ有意な改善を認めた（p＝0.005）。　過去に多くの臨床試験が行われ、リズムコントロールがレートコントロールに勝るという証明を試みてきた。心房細動を維持するより洞調律化したほうが、心不全患者にとっては良いということは理論的には当然と思えるが、洞調律化による予後改善の強いエビデンスは存在しなかった。本試験は、心房細動合併心不全患者において、アブレーションによるリズムコントロールがハードエンドポイントとしての死亡、心不全入院を改善させた初めての試験となった。カテーテルアブレーションのクオリティ、デバイスの心不全モニタリングシステムの活用法などが大きく予後に影響してくると考えられ、ただ単純にアブレーションが心不全を改善するということだけをメッセージとして捉えるのは危険である。しかし、アブレーション治療が今後、心不全マネージメントのうえで大きなkeyとなりうる可能性が示唆された。

　先日、歯科医師の友人から、抜歯後に抗菌薬を処方しなかったことで薬剤師からクレームを受けた、という話を聞きました。次のような経緯だったようです。・某日午前、ある女性患者さんの上顎第3大臼歯（親知らず）の残根を抜歯し、術後疼痛対策としてアセトアミノフェンを処方したが、抗菌薬は処方しなかった。・同日夕方、救急外来にこの女性患者さんの旦那さんである薬剤師からクレームの電話が入り、「抜歯したのになぜ抗菌薬を処方しないのか」と言われた。はたして抜歯をする際は感染症を予防するための抗菌薬は必須なのでしょうか。今回は、抜歯時の抗菌薬の有用性について検討したコクランのシステマティックレビューを紹介します。Antibiotics to prevent complications following tooth extractions.Lodi G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD003811.論文では、「抜歯処置を受ける患者さんが、術前あるいは術後に抗菌薬を服用すると、抗菌薬なしまたはプラセボ服用に比べて、感染症の発生リスクが下がるか」という疑問が検討されています。本論文で組み入れられた研究では、主にアモキシシリン（±クラブラン酸）、エリスロマイシン、クリンダマイシンなどが投与されています。なお、日本感染症学会、日本化学療法学会による「JAID/JSC感染症治療ガイドライン2016―歯性感染症―」でも、歯性感染症ではペニシリン系、リンコマイシン系、マクロライド系などが推奨されています。日本ではルーティンで第3世代セフェム系薬を処方する歯科医師が多いと感じていますが、これらは必ずしも歯性感染症に適するわけではないですし、概して吸収率も高くはありません。抗菌薬を服用すると12例中1例で感染予防さて、システマティックレビューの評価ポイントはいくつかあります。過去の研究を網羅的に集めているか、集めた研究の評価が適切になされているか、それらの研究の異質性は検討されたか、出版バイアスはないか、情報は適切に統合されたか、などの点を確認することが大切です。本論文では1948年～2012年1月25日までにMEDLINE、EMBASE、CENTRAL、CHSSSといったデータベースに登録されている関連論文を網羅的に集めています。集められた試験のデザインはランダム化比較試験で、うち1件はインターバルが6週間以上のクロスオーバーランダム化比較試験です。クロスオーバーは同じ被験者がウォッシュアウト期間を十分に設けた後に、異なる介入を受けることを意味します。そう何回も抜歯をやるの？ という疑問もあるかもしれませんが、スプリットマウスデザインという、同一被験者の口内の左右では条件差がさほどないことを利用して、左右の歯でウォッシュアウト期間をおいて抜歯を行ったものと考えられます。出版バイアスの有無はファンネルプロットを用いて検討されていますが、術後および術前・術後におけるプロットが少ないため判定がやや難しいところです。なお、コクランのハンドブックによれば、一般的にプロットの数が10個以下だとファンネルプロットの左右対称性から出版バイアスを見極めることは難しいとされています。集められた各研究の評価は、２人のレビュアーにより独立して行われ、解釈に食い違いが生じた場合には議論のうえで合意を形成しているため、一定の客観性があると考えてよさそうです。なお、レビュアー名を検索したところ、両名とも歯科医師のようです。最終的に、集められた研究のうち、18件（患者合計2,456例）の研究が採用され、15件がメタ解析されています。システマティックレビューの結果は、通常Summary of Findings（SoF）テーブルとフォレストプロットにまとめられているので、ここを真っ先に見るとよいでしょう。エンドポイントに関する結果を紹介します。抗菌薬を投与した場合、プラセボと比較して抜歯後の局所感染症を約70%減らす（相対リスク：0.29、95％信頼区間：0.16〜0.50）とあり、エビデンスの質としては中程度の確信となっています（ｐ＜0.0001）。これは、約12例で抗菌薬を服用すれば、1例は感染症を予防できるという割合です。痛み、発熱、腫れには有意差はありませんでした。有害事象に関しては、抗菌薬投与でほぼ倍増（相対リスク：1.98、95％信頼区間：1.10～3.59）しますが、軽度かつ一時的ということ以外の具体的な内容は本文献ではわかりません。抗菌薬の必要性は侵襲性の程度や患者要因で変わりうるシステマティックレビューは既存の知見を網羅的に集めて質的評価を行い、統計学的に統合することから、しばしばエビデンスの最高峰に位置付けられますが、統合することで対象患者などの細かいニュアンスが省略されるため、その結果を応用する際は外的妥当性を十分に考えねばなりません。本結果を素直に解釈すれば、感染予防のベネフィットがややあるものの、抜歯処置の侵襲性の程度や感染症リスクによっては抗菌薬が処方されないことも十分考えられます。もし服用を検討するのであれば、アレルギーや副作用歴がない限りはペニシリン系やクリンダマイシンなどが比較的妥当な選択となりそうです。現実には下痢の頻度や抗菌薬アレルギーのリスク、冒頭の例であれば歯科医師と患者の関係なども抗菌薬が必要かどうかの考慮事項となりうるでしょう。いずれにせよ、短絡的に抜歯＝抗菌薬と断定するのではなく、患者の状態や歯科医師の意図をくみ取ったうえで適切なアクションをとりたいものです。画像を拡大するAntibiotics to prevent complications following tooth extractions.Lodi G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD003811.

レポーター紹介本年度の米国臨床腫瘍学会年次総会が、2018年6月1日～5日まで例年どおり米国シカゴで開催された。消化器がん領域における注目演題についてレポートする。とくに胃がん領域においては、本邦より2人もの演者がoralで発表されており、日本人として大変誇らしく感じた。JACCRO GC-07 trial本邦の実臨床に最もインパクトがあった演題として、pStageIII胃がんにおけるドセタキセル＋S-1（DS）併用療法のS-1療法に対する優越性が証明されたJACCRO GC-07 trialをまずは報告する。本邦では、pStageIII胃がんに対する術後補助化学療法として、S-1療法1年またはCapeOX療法6ヵ月を行うことが標準治療として位置付けられている。しかしながら、ACTS-GC試験のサブグループ解析では、手術単独群に対するS-1療法群の全生存期間におけるHR（ハザード比）がpStageIIIAで0.67、StageIIIBで0.86と報告されており、いずれも効果が不十分と考えられてきた。そこで、根治切除（胃切除＋D2郭清）を行ったpStageIII胃腺がんを対象として、S-1療法に対するDS療法の優越性を検証したJACCRO GC-07 trialが行われた。主要評価項目は3年無再発生存（RFS）であり、S-1療法群の3年RFSを62％、HRを0.78とし、両側検定α＝5％、検出力80％を確保するために、必要な症例数は1,100例と算出された。2回目の中間解析において（登録患者915例、イベント数216）、3年RFSがS-1療法群49.5％vs.DS療法群65.9％（HR＝0.632、p＝0.007）と、DS療法群で有意に良好であったことから、2017年9月に効果安全評価委員会において有効中止の勧告がなされた。登録された両群の患者背景には明らかな差が認められず、また明らかな交互作用は観察されなかった。再発部位は、リンパ節、腹膜、血行性転移いずれもDS療法群で少ない傾向であった。有害事象に関しては、白血球減少、好中球減少、発熱性好中球減少症がDS療法で多かったもののマネージメントは十分可能な範囲であった。演者らは、本試験の結果をもって、根治切除後のpStageIII胃がんに対して、DS療法は新たな術後補助療法の標準治療として推奨されると結論付けた。会場では、S-1療法群の成績が従来の本邦からの報告よりやや悪いことが指摘されていた。個人的には、本邦で行われた良質な第III相試験であること、昨年公表された欧州での第III相試験でFLOT療法（DTX＋5FU＋L-OHP）の有効性が示されていること、エビデンスレベルという点からも、術後DS療法は標準治療として位置付けられると考えられ、今後は実地臨床にも広く用いられることになるだろう。また、用量強度やOSのupdate解析などの報告にも注目したい。KEYNOTE-061試験現在、本邦では胃がん領域においても2017年9月から免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが実地臨床で用いられている。また、米国においては、ペムブロリズマブが既治療の胃がんに対してFDAで承認を受けている。本試験は、切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がんにおける2次化学療法として、ペムブロリズマブ療法とパクリタキセル療法をHead-to-Headで比較した第III相試験として実施された。当初は、PD-L1発現の有無にかかわらず患者が登録されたが、登録途中でPD-L1陽性（CPS≧1）のみを登録することに変更となった（CPS：combined positive score、PD-L1陽性の細胞数［腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ］/全生存細胞数×100）。主要評価項目は、PD-L1陽性例におけるOSとPFSとし、試験全体の片側α＝0.025、OSにおける優越性を示すにはp＜0.0135を達成する必要がある統計設計で実施された。登録された患者背景に両群で差は認めなかった。PD-L1陽性例における生存期間中央値（MST）は、ペムブロリズマブ療法9.1ヵ月vs.パクリタキセル療法8.3ヵ月、HR 0.82、片側p＝0.042であり、両群で有意差はなかった。ただし、解析時点でペムブロリズマブ群では15例が投与継続（パクリタキセル群は0例）されており、実際に12ヵ月生存割合は39.8％vs.27.1％、18ヵ月生存割合は25.7％vs.14.8％とペムブロリズマブ群で長期生存例が多かった。PD-L1発現別の解析では、CPSが高いほどペムブロリズマブの効果が高まることが示された。また、MSI-High例（全体の5％）では、ペムブロリズマブ療法群でOS、奏効割合がともに良好であった（OSは未達、奏効割合46.7％）。主要評価項目であるPD-L1陽性例におけるOSにおいて、統計学的有意差は示せない結果となった。ただし、今後の進行胃がんの化学療法を考えるうえでは、非常に重要かつ示唆に富む結果が得られたと個人的に感じている。具体的には、先のATTRACTION-2試験（ニボルマブとプラセボを比較した、胃がんにおけるSalvage lineの第III相試験）では、PD-L1発現の有無ではニボルマブの効果予測は困難であったが、CPSというPD-L1陽性の定義を用いると免疫チェックポイント阻害薬の効果予測ができるかもしれない点や、既報と同様にやはりMSI-Hでは胃がんであっても高い奏効割合、治療効果が示される点などである。ディスカッサントからも指摘があったように、今後は、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法や化学療法との併用療法などの結果が注目され、胃がん化学療法の進歩に期待したいところである。なお、本結果は発表同日にLancet誌に掲載され、インパクトあふれる発表であった。PRODIGE 24/CCTG PA.6試験膵がんの術後補助化学療法は、従来はゲムシタビン療法が標準治療として位置付けられていたが、近年、本邦で実施されたJASPAC-01試験の結果から本邦ではS-1療法が、欧米ではゲムシタビン＋カペシタビン療法が確立された。また、遠隔転移を有する膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法（5-FU＋LV＋イリノテカン＋L-OHP）が標準治療として用いられている。そこで、切除後膵がんに対する術後補助療法としてのゲムシタビン療法に対するFOLFIRINOX療法の優越性を検証する第III相試験が計画された。本試験で用いられているFOLFIRINOX療法は、毒性の点からmodified FOLFIRINOX療法（mFFX、5-FU 2,400mg/m2＋ロイコボリン400mg/m2＋イリノテカン180mg/m2＋オキサリプラチン85mg/m2、2週ごと、12サイクル）が採用された。主要評価項目は無病生存（DFS）期間として、3年DFS率のHRを0.74、両側α＝0.05、検出力80％として必要な症例数は490例と算出された。なお、開始後30例でGrade3以上の下痢を20％に認めたため、以降はイリノテカンの用量が150mg/m2に変更されている。2012年4月～2016年10月までに493例が登録され、2018年2月に効果安全評価委員会において早期結果公表が勧告されたため、今回、データが発表された。登録された患者背景では、リンパ管腫瘍塞栓のみ群間差を認めたがその他は両群に有意な差は認めなかった。DFS期間の中央値は、mFFX療法群21.6ヵ月、ゲムシタビン療法群12.8ヵ月、HR 0.58（p＜0.0001）であり、mFFXで有意に良好であった。OSの中央値は、mFFX療法群54.4ヵ月、ゲムシタビン療法群35.0ヵ月、HR 0.64（p＝0.003）であった。有害事象として、好中球減少、発熱性好中球減少に差はなかったが、mFFX療法群でG-SCF使用の割合が有意に高かった。また、非血液毒性として、下痢、末梢性感覚ニューロパチー、疲労、嘔吐、口内炎がmFFX群で有意に高かった。以上から、演者らは、mFFX療法は、毒性が増すものの、全身状態が良好な患者における欧米における標準治療と結論付けている。本邦で行われたという点においては、JASPAC-01試験の結果から、毒性の点から、S-1療法は本邦における標準治療としての位置付けは揺るがないだろう。しかしながら、JASPAC-01試験、本試験ともに大規模第III相試験から得られた結果という点では、同等のエビデンスとも考えられ、すでに転移性の膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法は実地診療で行われている。とくに、本試験のサブグループ解析では、mFFX療法でR1切除、N1切除の成績が良好であったことから、予後不良な症例にはmFFXは期待できるのかもしれない。

　スボレキサントは、従来のGABA（γ-アミノ酪酸）-A受容体を介さない新規作用機序の睡眠薬である。藤田保健衛生大学の波多野 正和氏らは、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（BzRA）を服用している不眠症患者に対するスボレキサント導入方法の検討を行った。Clinical psychopharmacology and neuroscience誌2018年5月31日号の報告。　本研究は、レトロスペクティブ研究として実施された。スボレキサント処方およびBzRAをすでに使用している患者の臨床データを抽出した。患者は切り替え群と追加併用群に割り当てられた。スボレキサント処方から1ヵ月後の処方中止率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、切り替え群119例、追加併用群109例に割り当てられた。・追加併用群は、切り替え群よりも、すべての原因による中止率が有意に高かった（オッズ比：2.7、95％CI：1.5～5.0、調整p＜0.001）。・追加併用群におけるスボレキサント中止の有意に強いリスク因子は、忍容性であった（22.0％ vs.7.6％、p＜0.002）。最も一般的な副作用は、過鎮静であった。　著者らは「BzRAを服用している不眠症患者に対しスボレキサントを使用する際には、切り替えよりも追加併用のほうが過鎮静を増加させることが示唆された。しかし、本研究は唯一の予備的レトロスペクティブ研究であるため、本所見を確認するためにはさらなる研究が必要である」としている。■関連記事不眠症患者におけるスボレキサントの覚醒状態軽減効果に関する分析2つの新規不眠症治療薬、効果の違いは期待の新規不眠症治療薬、1年間の有効性・安全性は

　非心臓手術後心筋障害（MINS：myocardial injury after non-cardiac surgery）を呈した患者に対し、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）110mgの1日2回投与が、重大出血の有意な増大を認めることなく主要血管合併症（血管死、非致死的心筋梗塞など）のリスクを抑制することが、カナダ・マックマスター大学のP J Devereaux氏らによる国際無作為化プラセボ対照試験「MANAGE試験」の結果、明らかにされた。ダビガトランは周術期静脈血栓塞栓症を予防するが、MINS患者の血管合併症に有用であるかはこれまで検討されていなかった。MINS患者は世界で年間800万人に上ると推計され、術後2年間に心血管合併症や死亡リスクの増大が認められている。著者は今回の結果を受けて、「ダビガトラン110mgの1日2回投与により、それら患者の多くを助ける可能性が示された」とまとめている。Lancet誌2018年6月9日号掲載の報告。19ヵ国84病院で、ダビガトラン110mgの1日2回経口投与 vs.プラセボ　ダビガトランの主要血管合併症の抑制効果を検討するMANAGE試験は、19ヵ国84病院から、45歳以上で非心臓手術後35日以内にMINSを呈した患者を登録して行われた。　被験者を無作為に1対1の割合で、ダビガトラン110mgを1日2回経口投与する群、または適合プラセボ投与を受ける群に割り付け、投与は最長2年間または試験終了までとした。また、MANAGE試験では部分的2×2ファクトリアルデザイン法が用いられ、プロトンポンプ阻害薬の非服用患者を、オメプラゾール20mgを1日1回投与する群、または適合プラセボ投与を受ける群に1対1の割合で割り付け、主要上部消化管合併症への効果の評価も行われた。無作為化は、試験担当者によって中央施設の24時間コンピュータ無作為化システムを利用したブロック無作為化、層別化が行われ、患者、医療従事者、データ収集者、アウトカム判定者は、治療割付をマスキングされた。　主要有効性アウトカムは、主要血管合併症（血管死、非致死的心筋梗塞、非出血性脳卒中、末梢動脈血栓症、下肢切断、症候性静脈血栓塞栓症）の発生で、主要安全性アウトカムは、致命的・重大・重要臓器出血の複合で、intention-to-treat法に基づき解析が行われた。主要血管合併症の発生ハザード比は0.72、ダビガトラン群で有意に減少　2013年1月10日～2017年7月17日に、1,754例がダビガトラン（877例）またはプラセボ（877例）の投与を受けた。平均年齢はともに70歳、男性はそれぞれ52％、51％。MINSの診断基準は、両群とも80％がトロポニン値評価によるものだった。MINSの診断は術後1日、無作為化は診断後5日に行われた。MINS発症前の手術タイプは整形外科が両群とも最も多かった（38％、39％）。　試験薬の投与は、ダビガトラン群401/877例（46％）で、プラセボ群380/877例（43％）で中断となった。投与期間中央値は、ダビガトラン群80日（IQR：10～212）、プラセボ群41日（6～208）。中断とならなかった患者の投与期間中央値は、それぞれ474日（237～690）、466日（261～688）であった。　主要有効性アウトカムの発生は、ダビガトラン群（97/877例［11％］）がプラセボ群（133/877例［15％］）よりも有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.55～0.93、p＝0.0115）。　主要安全性複合アウトカムは、ダビガトラン群29例（3％）、プラセボ群31例（4％）で発生した（HR：0.92、95％CI：0.55～1.53、p＝0.76）。　なお、オメプラゾールに関する割り付けが行われた患者は556例。結果は別途報告される予定という。

　オゼノキサシンは、グラム陽性菌への強い殺菌的な抗菌作用を示す新規局所抗菌薬で、接触感染で広まる皮膚の細菌感染症である膿痂疹に対する治療薬として、1％クリーム剤が開発された。米国・ベイラー医科大学のTheodore Rosen氏らは、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、オゼノキサシン1％クリームが生後2ヵ月以上の膿痂疹患者に有効で、安全性と忍容性も良好であることを報告した。著者は、「オゼノキサシンクリームによる治療は、膿痂疹の新しい治療の選択肢となる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。　研究グループは、膿痂疹におけるオゼノキサシン1％クリームの有効性、安全性および忍容性を評価する目的で、2014年6月2日～2015年5月30日に6ヵ国で登録された患者に対し無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行った。この結果は、2015年7月9日～22日に解析された。　対象は、膿痂疹に感染した生後2ヵ月以上の乳幼児を含む小児および成人患者411例（男性210例［51.1％］、平均年齢18.6［SD 18.3］歳）で、オゼノキサシン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられ、1日2回5日間塗布した。有効性、安全性および忍容性は、Skin Infection Rating Scaleと微生物培養を用いて評価した。　　主な結果は以下のとおり。・5日後の臨床的な治療成功率は、オゼノキサシン群がプラセボ群より有意に高かった（206例中112例［54.4％］vs.206例中78例［37.9％］、p＝0.001）。・2日後の微生物学的な治療成功率もまた、オゼノキサシン群がプラセボ群より有意に高かった（125例中109例［87.2％］vs.119例中76例［63.9％］、p＝0.002）。・オゼノキサシン群は忍容性が高く、206例中8例で有害事象が報告されたが、オゼノキサシンによる治療と関連があったのは1例のみで、重篤な有害事象はみられなかった。

　SVGを用いた待機的CABG症例を対象とし、術後の抗血小板療法をチカグレロル＋アスピリン併用（DAPT）、チカグレロル単独、アスピリン単独の3群に無作為に割り付け、1年後のSVG開存を主要評価項目としたRCTの結果が報告された。SVGの開存はCTあるいはCAGによって評価された。　本試験では、中国の6施設において500症例が、チカグレロル＋アスピリン併用（168症例）、チカグレロル単独（166症例）、アスピリン単独（166症例）の3群に割り付けられた。主要評価項目である1年時点でのSVG開存率は、チカグレロル＋アスピリン併用群で88.7％とアスピリン単独群の76.5％より有意に高値であったが、チカグレロル単独群の82.8％はアスピリン単独群と統計的に差を認めなかった。　出血性イベントについては、軽度のものまで含めるとチカグレロル＋アスピリン併用群で頻度が多いように思われたが、出血性イベントおよびMACE（composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke）を統計的に比較するには症例数が少な過ぎたと結論している。　以上より、本研究で示されたことは、「CABG後1年でのSVG開存率がアスピリン単独群よりもチカグレロル＋アスピリン併用群で有意に高かった」ということで、MACEや出血性イベントの違いについては十分評価できなかったということになる。しかし、試験がオープンラベルで行われたこともlimitationとして指摘されており、エビデンスとして確立するためには、今回の結果をより大規模のRCTで検証する必要がある。PCI後の抗血栓療法において、DAPT vs.SAPTが活発に議論されているが、CABG後においても、今後同様の議論が展開されるべきであろう。そのためには、CABG症例を対象としたさまざまなRCTが実施される必要がある。

1 疾患概要■ 概念・定義ジストニアは、捻転性・反復性のパターンを持った異常な筋収縮により姿勢や動作が障害される病態と定義されているが、その本態は姿勢や自動運動など意識せずに遂行できる運動のプログラム単位の異常ということができる。（1）動作（または姿勢）特異性、（2）一定のパターンを持った動作である、（3）感覚トリックを有する（たとえば軽く健側の手で患側の手を触れることで症状が軽減するなど）という3点がそろう不随意運動である。過去には心因性疾患の1つとして捉えられることも多かったが、現在では基底核疾患の1つとされている。ジストニアを主徴として遺伝性を示す疾患には（1次性）遺伝性ジストニアと遺伝性神経変性疾患、遺伝性代謝疾患がある。遺伝性ジストニアは浸透率の低いものが多く、孤発性とみなされているものも多い。また、同じ遺伝子による病態であっても発症年齢などによる修飾が大きく同じ疾患と診断できない場合も多いとされている。■ 疫学難治性疾患研究の「ジストニアの病態と疫学に関する研究」研究班での調査によると、ジストニアの頻度は人口10万人あたり15～20例とされ、その中で遺伝性ジストニアの頻度は人口10万人あたり0.3例とされている。わが国における遺伝性ジストニアではDYT5ジストニア（瀬川病）の頻度が最も高く、次いでDYT1ジストニアが多いとされている。確定診断は遺伝子診断で行うが、「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン2009」（日本神経学会）に示された手順に準じて行う必要がある。■ 病因ジストニアの発症メカニズムとしては、特定の姿勢や自動運動に際して不必要な筋の活動が見られ、基底核運動ループの筋を収縮させる直接路とその周辺の筋を抑制する間接路のバランスの破綻が想定されている。同じ基底核疾患であるパーキンソン病が、ドパミンの相対的な欠乏によって運動が遅く、小さくなるのと逆であるといえる。ジストニアにおいて、遺伝性ジストニアと孤発性ジストニアの原因がどう異なっているかは、まだ解明されていない。よって、両者の区分も実際は非常に難しく、遺伝性の判別が比較的容易であった発症年齢の若いタイプのジストニアから順に抽出され、定義され、遺伝性ジストニアというカテゴリーが確立されてきたといえる。よって、いまだ見出されていないタイプの遺伝性ジストニアが存在する可能性が示唆され、孤発性として分類されているものがあると予想される。■ 症状遺伝性ジストニアにおいて、DYTシリーズでは現在1～20まで分類があり、本稿では比較的頻度が高く、治療法の報告がある群を中心に症状を述べる。DYT1ジストニアは、全身性捻転性ジストニアで10歳前後の発症の場合に考慮すべきジストニアである。ジストニアが下肢か腕から始まり、全身に広がる。下肢発症の症例のほうが、より若年発症で全身に広がる頻度が高いといえる。進行により罹患部位の変形を来す。瀬川病（DYT5）は、わが国で発見されたドーパ反応性の遺伝性ジストニアで、常染色体優性遺伝形式をとるが不完全浸透で女性優位（4：1またはそれ以上）に発症する。家系により遺伝子変異部位は異なる。発症年齢は10歳以下が多く、下肢ジストニアで発症し、歩行障害を示す。体幹捻転の要素はない。尖足、内反尖足などの足の変形が多い。著明な日内変動を示し、昼から夕方にかけて症状が悪化し、睡眠によって改善する。固縮、姿勢時振戦があり低用量のL-dopaにより著明に改善する。DYT8ジストニア（発作性非運動誘発性ジスキネジア1）は、不完全浸透の常染色体優性遺伝であり、小児期に発症する。非運動誘発性の発作性のジストニア、舞踏アテトーゼが症状で、一側の上下肢に生じることが多いが、両側のことも体幹や顔面を含むこともある。アルコール・カフェイン摂取、緊張感、疲労などが誘因になるとされる。DYT10ジストニアは、反復発作性運動誘発性ジスキネジアであり、常染色体優性で小児期から成人期に発症する。急激な随意運動に伴って発作性のジストニアを一側の上下肢に生じ転倒する。両側のこともある。10～30秒で5分を超えない発作を1日に数十回～数日に1回の頻度で繰り返すとされる。DYT11ジストニアは、不完全浸透の常染色体優性遺伝で、小児期～青年期にミオクローヌスとジストニアを来す。ミオクローヌスは頸部、上肢に見られ、ジストニアは捻転ジストニア、頸部ジストニア、書痙などである。アルコールで著明に改善するとされており、精神科的異常を伴うことが多いとされる。DYT12ジストニアは、不完全浸透の常染色体優性遺伝であり、14～45歳に急性に発症し、数分～1ヵ月で症状は完成し、症状が固定するとされる。顔面口部に強いジストニアを呈する。肉体的あるいは心理的なストレスの後に発症する傾向がある。DYT18ジストニアは、小児期に発症する。運動練習、持続的な運動、とくに歩行の後でジストニア、舞踏アテトーゼ、バリスムなどの不随意運動を生じる。てんかん発作を伴うものが多い。頭部MRI検査で多系統萎縮症様の被殻尾側の異常所見やFDG-PET検査で異常側視床の取り込み低下を認める。■ 分類遺伝性ジストニアは、遺伝様式、ジストニアの発症年齢、全身性か局所性か、持続性か発作性かで分類される（表）。表　遺伝性ジストニアの分類I　1次性捻転ジストニア1)全身性ジストニアDYT1ジストニア、DYT2ジストニア、 DYT17ジストニア2)局所性・分節性ジストニアDYT4ジストニア、DYT6ジストニア、 DYT7ジストニア、DYT13ジストニアII　ジストニア-パーキンソニズム1）ドパ反応性ジストニアDYT5ジストニア・DYT12ジストニア・DYT16ジストニア2）ミオクローヌスジストニアDYT11ジストニア・DYT15ジストニアIII　発作性ジストニアDYT8ジストニア・DYT9ジストニア・DYT10ジストニア・DYT18ジストニア・DYT19ジストニア・DYT20ジストニアIV　2次性ジストニア1）神経変性疾患（遺伝性神経変性疾患、遺伝性代謝性疾患に伴うジストニア）で頻度の高い疾患DYT3ジストニア・SCA1、2、3、17、PARK2、6、15、家族性痙性対麻痺、PANK（pantothenate kinase associated neurodegeneration）、有棘赤血球舞踏病、ハンチントン病、レーバー病、GM1ガングリオシドーシス、GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病）、ニーマン・ピック病C型、レット症候群2）代謝性疾患ウィルソン病■ 予後ジストニア自体で生命が脅かされることはない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先述のように、「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン2009」（日本神経学会）に示された手順に準じて、確定診断は遺伝子診断で行う必要がある。DYT1は、常染色体優性遺伝で原因遺伝子は9q34の150kbの領域に位置しており、TorsinA遺伝子のアミノ酸コード領域中のCAG欠失が見出された。この変異がDYT1の原因である。DYT5は、日本の瀬川 昌也氏らによってはじめて報告された。常染色体優性遺伝をとるが不完全浸透で女性に多い。GCH1遺伝子上の機能喪失型変異によって引き起こされることがわかっている。GCH1遺伝子は、ドパミン合成速度を制御する機能を持つ。GCH1遺伝子の機能喪失型変異による酵素活性の不足は、黒質線条体のドパミン作用性ニューロンにおけるドパミン減少を導き、このようなドパミン減少によってジストニア症状が引き起こされていると推測されている。これまでGCH1遺伝子には60以上の異なった変異が報告されている。このような高い変異率が実現されるメカニズムはいまだ不明である。DYT8は、不完全浸透型の常染色体優性遺伝形式を示し、原因遺伝子はMR-1（MIM609023）である。DYT10の原因遺伝子はPRRT2（proline-rich transmembrane protein 2）である。DYT11は、不完全浸透型の常染色体優性遺伝形式を示し、病因遺伝子産物はSGCE（ε-sarcoglycan）で平滑筋、神経系に分布する。DYT12は不完全浸透型の常染色体優性遺伝形式を示し、原因遺伝子はATP1A3である。DYT18は常染色体優性遺伝形式を示し、原因遺伝子はSLC2A1である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）局所性ジストニアの場合は、ボツリヌス治療が第1選択となる。とくに眼瞼痙攣と痙性斜頸に対するボツリヌス治療は高いエビデンスがある。ボツリヌス治療以外の薬物治療としては、眼瞼痙攣などの顔面ジストニアに対しては塩酸トリヘキシフェニジル（商品名：アーテン、トレミン）などの抗コリン薬、クロナゼパム（同：リボトリール、ランドセン）、ジアゼパム（同：ダイアップ）などのベンゾジアゼピンの効果が報告されている。痙性斜頸に対しては抗コリン薬、クロナゼパムやジアゼパムなどのベンゾジアゼピン、バクロフェン（同：ギャバロン、リオレサール）などが使われる。重症例では脳深部刺激療法（DBS）も考慮される。書頸などの上肢ジストニアにおいても、他の局所ジストニアと同様の内服治療を行う以外に、神経ブロックなどが効果的な場合もあるが、有効性は低いといわれている。全身性ジストニアにおいても、特定部位の筋弛緩が生活の質の改善または合併症の進行予防にボツリヌス治療は有効である。また、DYT1は淡蒼球のDBSが著効を呈する。DYT5などのドパ反応性ジストニアは少量のL-dopa（同：ドパストン、ドパゾール）が劇的に奏効する。ボツリヌス毒素の筋肉注射治療は、大量反復投与では毒素に対する抗体産生が作用を無効化するため問題になる。なお、使用に当たっては講習会出席により得られる資格が必要である。4 今後の展望ジストニアに対するボツリヌス治療単独では、治療困難な例も多く、そのような治療抵抗性のジストニアに対しては薬物治療の併用がすすめられる。ゾルピデム（商品名：マイスリーほか）は不眠症などの治療に用いられるが、50～70mg/日という高濃度のゾルピデム治療が視床や視床下核のGABAA受容体に結合し、また淡蒼球にもなんらかの影響を及ぼす結果、大脳基底核-視床-大脳皮質運動野の経路を直接的に、あるいは間接的に改善することでジストニアの治療につながっている可能性があり、治療抵抗性のジストニアに対し、ゾルピデムによる治療も新たな治療方法として期待できる。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　遺伝性ジストニア（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）梶龍兒ほか. 臨床神経. 2008;48:844-847.2）田宮元. Brain Nerve. 2005;57:935-944.3）長谷川一子. ジストニア. 中外医学社;2012.p.20-52.4）梶龍兒 編集. ジストニアのすべて―最新の治療指針. 診断と治療社;2013.p.93-94.公開履歴初回2018年06月26日

　急性アデノウイルス結膜炎に対する、ポビドンヨード（PVP-I）0.6％/デキサメタゾン0.1％懸濁性点眼液の有効性および安全性を評価する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験（第II相臨床試験）が行われ、米国・セントルイス・ワシントン大学のJay S. Pepose氏らが結果を報告した。PVP-I/デキサメタゾンは安全性および忍容性が良好で、プラセボと比較し臨床的寛解率およびアデノウイルス除去率を有意に改善することが認められたという。American Journal of Ophthalmology誌2018年オンライン版5月19日号掲載の報告。　研究グループは、Rapid Pathogen Screening Adeno-Detector Plus testで急性アデノウイルス結膜炎に陽性の成人患者を、PVP-I 0.6％/デキサメタゾン0.1％群、PVP-I 0.6％群または溶媒（プラセボ）群に、1対1対1の割合で無作為に割り付け、両眼に1日4回、5日間投与し、3日目、6日目および12日目に評価した（＋1-day window）。　有効性の評価項目は、臨床的寛解（試験眼の結膜炎による水溶性眼脂と眼球結膜充血がそれぞれ消失）およびアデノウイルス除去の複合エンドポイントであった。　主な結果は以下のとおり。・有効性解析の対象症例は144例であった（PVP-I/デキサメタゾン群48例、PVP-I群50例、プラセボ群46例）。・LOCF解析に基づく6日目の臨床的寛解率は、PVP-I/デキサメタゾン群31.3％、PVP-I群18.0％（有意差なし）、プラセボ群10.9％（p＝0.0158）で、PVP-I/デキサメタゾン群がプラセボ群より有意に高かった。・アデノウイルス除去率（LOCF法にて、試験眼の培養細胞が免疫蛍光法で陰性となる患者の割合を解析）は、PVP-I/デキサメタゾン群がプラセボ群より、3日目（35.4％ vs.8.7％、p＝0.0019）および6日目（79.2％ vs.56.5％、p＝0.0186）ともに有意に高かった。・PVP-I群のアデノウイルス除去率は、3日目32.0％、6日目62.0％で、いずれもPVP-I/デキサメタゾン群と有意差はなかった。・治療下で発現した有害事象（AE）は、PVP-I/デキサメタゾン群で53.4％、PVP-I群で62.7％、プラセボ群で69.0％にみられた。・AEによる中止は37例（PVP-I/デキサメタゾン群9例、PVP-I群12例、プラセボ群16例）であった。

　医薬教育倫理協会（AMEE: Association of Medical Education and Ethics）が「AMEE医学継続教育プログラム」と銘打ったネット番組の配信を開始した。AMEEは2016年7月に設立された一般社団法人で、設立の目的は、医療倫理に基づき、高度な医学・薬学の継続教育を医師・薬剤師に提供することを通じて、医療の向上と国民の健康増進に寄与すること。AMEEの代表理事を務める、帝京大学臨床研究センター センター長 寺本 民生氏に、AMEEが推進する新しい医師継続教育について話を聞いた。―新しい医師継続教育の仕組みを立ち上げた経緯は？　私たち医師は生涯学びを続けなければならない存在です。しかしながら、多忙な日々を送る私たちが「学びの時間」を確保することはきわめて大変なことです。自分の専門領域に関連する学術集会に参加することでも、金銭的・時間的な負担はかなりのものです。日常診療で遭遇するご自分の専門外の疾患を学習する機会を得ることは、大変な困難だと思います。　「多忙な医師に限られた時間の中で、より効果的な医師継続教育を提供」することができないかと思案し、設立したのがAMEEなのです。―AMEEの医師継続教育が目指すものは？　AMEEの医師継続教育サービスの構想の参考になったのが米国のCME（continuing medical education）制度です。　米国では医師免許更新制度があり、免許更新に必要な単位を取得できる生涯学習はCME制度の下で広く行われております。国土の広い米国では、インターネットを活用したe-learningの形式で多くのCME活動が行われています。その仕組みを日本版にアレンジしたのが、AMEEの医師継続教育サービスです。　e-learningの仕組みを活用し、受講した医師のコンピテンシーを向上させることで日本の医療に貢献する。それがAMEEの目指していることです。―なぜ名称に「倫理」という言葉が入っているのでしょうか？　広く医師継続教育サービスを展開していくうえで、やはり資金が必要となります。米国のCME制度では、医療に関連する企業などから教育資金の拠出を受け、それを原資に継続教育を行うことが認められています。その際に、資金を拠出する企業と医師との利益相反が課題となります。　そこで、米国ではACCME（Accreditation Council for Continuing Medical Education）という団体が「企業による資金提供の基準」を明確に定めており、CME制度参加者はこの基準に従って、制作過程の独立性を担保しながら資金を得て活動を続けています。AMEEも、このACCMEの基準に準拠した独立性基準を策定し、企業や団体などから資金の拠出を受け、事業を運営しています。　AMEEに倫理という言葉を盛り込んだのは、倫理感を持って適切に医師継続教育を行っていく決意でもあるわけです。―具体的な活動を教えてください　現時点で、AMEEの医師継続教育サービスでは、3本のプログラムが受講可能です。多くの医師に受講いただくために、ケアネットと提携して、医師へのプログラム案内をお願いしています。受講は無料です。ケアネット医師会員であれば、ケアネットのID/パスワードにて受講可能です。https://cme.amee.or.jp/rpv/openid/auth_request.aspx　現在配信されているのは、「心房細動による脳卒中予防」、「免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療」、「家族性高コレステロール血症」の3本です。いずれのプログラムも日本のおけるそれぞれの第一人者が、「わかりやすく」、「臨床医目線」で熱のこもった講義をしています。ご興味をお持ちの先生方はぜひ一度受講してみてください。　中でも私の専門でもある家族性高コレステロール血症は日本における診断率が1％と、ほとんどが見逃されている疾患です。このプログラムを通じ、一人でも多くの先生方がこの疾患に向き合っていただければと思います。―今後の展望をお聞かせください　企業との独立性を保ちながら教育プログラムを提供するという考え方が普及するには、もう少し時間が必要かもしれません。しかし、医師本位の教育的な内容であれば、たとえ企業の資金提供があったとしても、多くの先生方に受け入れていただけるものと考えています。AMEEは、各種学術団体や企業などへの理解を広げ、この新しい教育提供の方法を提案していきます。また、各種学術団体とのコラボレーションも企画していきます。　たとえば、インターネットで共催プログラムを視聴することで、学会の単位が獲得できれば、多忙な医師にとっては福音ではないしょうか？ 今回の「家族性高コレステロール血症」のプログラムは、日本動脈硬化学会とAMEEの共催となっており、AMEEのプログラムを見ていただくことで動脈硬化専門医の単位が付与されます。AMEEの共催事業の第一歩です。今後のAMEEの活動にご期待ください。

　アルコール使用障害は、認知症に寄与する最も重要な因子の1つである。台湾・高雄医学大学のWei-Po Chou氏らは、台湾の全国データベースを用いて、アルコール使用障害患者に対するチアミン療法の認知症発症予防効果について調査を行った。Clinical nutrition誌オンライン版2018年5月21日号の報告。　1995～2000年の縦断的健康保険データベースを検索し、レトロスペクティブコホート研究を実施した。アルコール使用障害の診断後にチアミン投与を受けた患者をチアミン療法（TT）群とし、年齢、性別、インデックスイヤーにマッチしたTTを行わないアルコール使用障害患者を対照（NTT）群として無作為に割り付けた。患者背景、併存疾患、向精神薬使用について評価を行った。累積の規定1日用量（DDD）を分析し、用量効果を検証した。　主な結果は以下のとおり。・各群の患者数は、5,059例であった。・TT群は、NTT群よりも、認知症のハザード比が低かった（0.76、95％CI：0.60～0.96）。・患者背景、併存疾患、向精神薬使用で調整した後、調整ハザード比は0.54（95％CI：0.43～0.69）であった。・23超の累積DDDを有するTT群において、有意な差が認められた。・カプランマイヤー分析では、NTT群よりもTT群において、認知症の累積発症率が低いことが示された。　著者らは「チアミン療法は、アルコール使用障害患者における認知症発症の予防因子であることが示唆された。アルコール使用障害患者の認知症の発症および進行を予防するための治療計画、保健政策において、チアミン療法は重要である」としている。■関連記事認知症発症に対するアルコール使用障害の影響に関するコホート研究ベンゾジアゼピン耐性アルコール離脱症状に対するケタミン補助療法アルコール依存症患者における不眠症に関するメタ解析

　動脈硬化病変である“プラーク”は、破綻により血栓を形成し、心筋梗塞などの致命的な虚血性疾患の原因となりうる。今回、大阪暁明館病院 心臓血管病センターの小松 誠氏らは、血管内視鏡を用いて、大動脈で破綻したプラークの発生、性状、大きさを調べることを目的に研究を行った。　結果として、大動脈プラークの自然破綻の様子が血管内視鏡の使用により初めて明らかにされ、コレステロール結晶の多彩な形状が実証された。本結果は、論文としてJournal of the American College of Cardiology誌2018年6月26日号に掲載。　本研究では、冠動脈疾患患者あるいは冠動脈疾患が疑われる患者324例に、血流維持型血管内視鏡を使用した大動脈内部の観察が行われた。その過程で、破綻したプラークの断片を採取し、偏光顕微鏡を用いて微小結晶状物質を分類し、大きさを測定した。　主な結果は以下のとおり。・324例中、262例（80.9％）の患者で、自然破綻した大動脈プラークが見つかった。そのうち120例は、横隔膜より下位で破綻していた。・96例から482個のサンプルが採取され、アテローム性物質237個（49.1％）、フィブリン244個（50.6％）、マクロファージ111個（23.0％）、石灰化127個（26.3％）が観察された。・サンプルとして得られたプラーク断片の長さの中央値は254μm、幅の中央値は148μmであった。・アテローム性物質に含まれるコレステロール結晶は、数層～数十層に折り重なって血中に遊離･飛散する“重層タイプ”と、1枚単位で遊離･飛散する“単層タイプ”があることがわかった。・アテローム性物質から分離されたコレステロール結晶の大きさは、40μm×30μmであり、ゴースト像の86μm×13μmと比較して、小さい傾向にあった。　この結果に対し、日本血管映像化研究機構は以下のように解釈している。　本研究では、プラーク破綻に伴い、大動脈中に飛散する微小コレステロール結晶の性状を、世界で初めて生体内で確認することに成功した。これまで、病理標本のゴースト像（標本を有機溶媒で洗浄した後に観察される、無数の細かい穴）としてしか認識されていなかったコレステロール結晶の、多彩な形状が実証された。　この遊離コレステロール結晶は、動脈血中のみに存在し、静脈血ではほとんど観察されないことから、末梢組織で濾過され、全身臓器中の毛細血管の塞栓子となっている可能性がある。すなわち、認知症やサルコペニア、慢性腎臓病などにおける虚血性細胞死の起因物質とも考えられ、今後の研究によっては、疾患概念を変える発見になるかもしれない。■参考NPO法人 日本血管映像化研究機構

　原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、原因不明の胆管に対する自己免疫疾患で国の特定疾患に指定されており、現在、日本における患者数は5〜6万人で軽症の症例が増加している。男女比は約1：7であり、50～60歳の中年以降の女性に最も多くみられる疾患である。　PBCに対する根治的な治療法は確立しておらず、薬物療法が奏効せずに顕著な黄疸を伴う肝硬変へと進展して肝不全状態に至った場合に肝移植が考慮される。薬物療法に関しては1980年代から使用されているウルソデオキシコール酸（UDCA）が肝硬変への進展を遅くする成績を有して一定の評価を得ているが、UDCAが無効な患者に対して有効な薬剤に関するエビデンスはなかった。　今回NEJM誌に掲載された論文では、UDCAで効果不十分な患者100例を対象としてフランスで施行されたRCTの結果、ベザフィブラート併用群はプラセボと比較して、生化学的完全奏効（総ビリルビン、ALP、AST、アルブミンがいずれも正常値かつプロトロンビン指数が正常値を示す場合）が有意に高率であった。すなわち、24ヵ月後の完全奏効率はプラセボ群では皆無であったのに対して併用群31％であり、患者さんに勇気を与えるものである。なお、リスクに関しては有害事象として腎機能に対する悪影響が懸念されると考察されている。　高脂血症に使用されているベザフィブラートがPBCに対して有用である可能性については20年以上前に日本から報告1,2）されていた。PBC診療ガイドラインの2017年改定版では、UDCA無効例に対してベザフィブラートの使用を検討する旨が明記されている。すなわち、古くからある薬剤の意外な有用性に関して日本から発信された治療法がフランスで施行されたRCTにより証明されたものである。PBCは長期経過が重要な疾患であるので、今後、長期的な有用性と安全性に関するエビデンスはなんとしても日本から発信してもらいたいものである。さらにベザフィブラートが有効である患者を抽出可能な宿主因子を探求することも重要である3）。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療で、第2世代EGFR-TKI dacomitinibとゲフィチニブを比較した、第III相無作為化オープンラベル試験ARCHER1050最終成績を、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、香港中文大学のTony Mok氏が発表した。ASCO2017で発表された同試験の無増悪生存期間（PFS）解析では、dacomitinib群14.7ヵ月に対し、ゲフィチニブ群9.2ヵ月と、dacomitinib群で有意に良好な結果を示した（HR：0.59、p＜0.0001）。ASCO2018では、全生存期間（OS）結果の発表で、追跡期間中央値は31.3ヵ月。・対象患者：EGFR変異陽性のStage IIIB/IV再発またはNSCLC患者（CNS転移患者は除外）・試験薬：dacomitinib 45mg/日（D群）・対照薬：ゲフィチニブ250mg/日（G群）・主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）による無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は、OS、治験担当医師によるPFS、奏効率、奏効期間、治療成功期間、安全性、患者報告アウトカム。　主な結果は以下のとおり。・452例が登録され、D群227例とG群225例で解析が行われた。・OSは、D群34.1ヵ月に対しG群26.8ヵ月と、有意にD群で良好だった（HR：0.582、95％CI：0.582～0.993、p＝0.0428）。・アジア人サブグループのOSは、34.2ヵ月対29.1ヵ月と、D群で有意であった（HR：0.812 、p＝0.1819）。・有害事象は、下痢、爪周囲炎、ざ瘡様皮疹がD群で多くみられた。■参考ASCO2018 AbstractARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）ARCHER1050試験（JCO）■関連記事dacomitinibによるEGFR変異肺がん1次治療のサブグループ解析：ARCHER1050／WCLC2017dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　50歳での収縮期血圧（SBP）が130 mmHg以上だと認知症リスクが高く、この過剰リスクは心血管疾患（CVD）に関わらないことが、フランス国立保健医学研究機構（INSERM）のJessica G. Abell氏らによるコホート研究で示唆された。なお、60歳や70歳でのSBPとの関連はみられなかった。European Heart Journal誌オンライン版2018年6月12日号に掲載。　著者らは、Whitehall IIコホート研究において、1985年、1991年、1997年、2003年に、8,639人（女性32.5％）のSBPおよび拡張期血圧（DBP）を測定。50歳、60歳、70歳におけるSBPおよびDBPと認知症発症率との関連を調査した。さらに、フォローアップ中のCVDがその関連に介在するかどうかを調べた。認知症発症率は、2017年までの電子健康記録で確認した。　主な結果は以下のとおり。・計8,639例中、385例で認知症が発症した。・継続的な血圧測定を使用した3次スプラインにより、50歳でのSBPが130mmHg以上だと認知症リスクが高いことが示唆され、社会人口学的因子・健康行動・時間的に変化する慢性症状について調整したCox回帰分析により確認された（ハザード比[HR]：1.38、95％信頼区間[CI]：1.11～1.70）。60歳時および70歳時のSBPは関連しなかった。・DBPは認知症に関連していなかった。・平均年齢45歳と61歳の間に、より長期間、高血圧（SBP≧130mmHg）であった参加者は、高血圧ではない、もしくは高血圧が短期間だった参加者に比べて認知症リスクが高かった（HR：1.29、95％CI：1.00～1.66）。・フォローアップ期間中にCVDではなかった参加者において、50歳時にSBPが130mmHg以上だと認知症リスクが高い（HR：1.47、95％CI：1.15～1.87）ことが、多状態モデルで示唆された。

　かかりつけ医を受診した軽症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、行動変容を促すための電話でのコーチングによる介入は、自己管理行動の変化にはつながったものの健康関連QOLの改善には至らなかった。英国・バーミンガム大学のKate Jolly氏らが、軽症COPD患者の自己管理の支援を目的とした社会的認知理論（Social Cognitive Theory）に基づく電話によるコーチングの有効性を評価した多施設共同無作為化比較試験の結果を報告した。システマティックレビューでは、COPD患者の自己管理支援が健康関連QOLを改善し入院の減少に有用であることが示されていたが、このエビデンスは主に2次医療における中等症または重症患者を対象としたものであった。BMJ誌2018年6月13日号掲載の報告。約600例を対象に、電話によるコーチング群と通常ケア群を比較　研究グループは、英国4地域のプライマリケア71施設において、スパイロメトリー（呼吸機能検査）で確定診断されたCOPD患者のうち、MRC（Medical Research Council）息切れスケールが1～2の577例を、電話によるコーチングを行う介入群（289例）と通常ケア群（288例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　介入群では、禁煙、身体活動の増加、正しい吸入器の使用法および薬物療法のアドヒアランスに関する自己管理の支援を目的に、2日間訓練を受けた看護師が文書、歩数計および日誌を用いる電話指導を行った（1週時に35～60分、3、7、11週時に各15～20分の計4セッション、16、24週時には標準的な文書を郵送）。通常ケア群には、COPDに関するリーフレットを渡した。　主要評価項目は、COPD疾患特異的QOL評価尺度であるSGRQ-Cを用いて評価した12ヵ月時の健康関連QOLとし、intention-to-treat集団で線形回帰モデルを用いて解析した。12ヵ月時の健康関連QOLに有意差なし　介入群において、電話によるコーチングは予定の86％が実施され、75％の患者は4回の全セッションを受けた。追跡調査を完遂したのは、6ヵ月時92％、12ヵ月時89％であった。　12ヵ月時のSGRQ-Cスコアは、介入群と通常ケア群で有意差は確認されなかった（平均群間差：－1.3、95％信頼区間[CI]：－3.6～0.9、p＝0.23）。6ヵ月時では、介入群において通常ケア群と比較し、身体活動の増加が報告され、ケアプラン（44 vs.30％）、抗菌薬のレスキュー使用（37 vs.29％）、吸入法のチェック（68 vs.55％）をより多く受けていたことが示された。