統合失調症における強迫症状（OCS）や強迫症（OCD）に関する文献について、インド・Postgraduate Institute of Medical Education and ResearchのSandeep Grover氏らがレビューを行った。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2018年12月18日号の報告。　電子検索により、統合失調症患者におけるOCSやOCDに関するさまざまな研究を検索した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの有病率は、一般集団よりもはるかに高く、統合失調症の各ステージでみられ、慢性期、安定期、欠損期に危険な精神状態で発症することが示唆された。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの症状プロファイルは、OCD患者のみでみられる症状と類似していた。・OCSやOCDの有無は、より重症な統合失調症の症状およびアウトカム不良と関連が認められた。・統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに対する、さまざまな薬理学的および心理学的介入の有効性に関するデータは、非常に限られていた。・特定の抗精神病薬、抗うつ薬、認知行動療法が有効であることを示す、いくつかのエビデンスがあった。・統合失調症患者のOCSやOCDのマネジメントには、適切な評価が求められる。・OCSやOCDが特定の抗精神病薬の使用と関連している場合には、まずは抗精神病薬の減量を試みなければならない。しかし、減量が効果的でない場合には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の併用を検討する必要がある。・OCSやOCDが抗精神病薬の使用と関連していない場合には、精神症状の重症度に焦点を当てるよりも、SSRIの併用を検討する必要がある。　著者らは「統合失調症患者では、OCSやOCDが頻繁に認められることが示唆された。統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに推奨される質の良いエビデンスは限られている」としている。■関連記事統合失調症と強迫症の関連が明らかになぜ？第二世代抗精神病薬投与による“強迫症状”発現機序強迫症状に注意が必要な第二世代抗精神病薬は

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、これまで「次はバベシア症です」と言ってもう1年半くらい引っ張ってきましたが（まあ私の原稿が遅いからというのもありますが）、今回ようやくバベシア症についてご紹介するときが来ましたッ！ たぶん誰も興味ないと思いますが、バベシア症についてご紹介したいと思います！次回あらためてお話しいたしますが、日本国内ではまったく関係ない感染症、というわけではありませんので、少しでも知っておくと将来役立つ可能性が無きにしもあらずですッ！バベシア症の原因は“マダニ”まずバベシア症とは何か、ということですが赤血球内に寄生するバベシア原虫によるマダニ媒介感染症です。「赤血球内に寄生する」というと、マラリア原虫が思い浮かびますが、実際臨床像もマラリアによく似ています。名前の由来は、1888年に畜牛のヘモグロビン尿症の原因を診断したハンガリー人の病理学者・微生物学者であるVictor Babesの名をとって「バベシア症」と名付けられたとのことです。「ふーん」って感じですよね。初のヒト感染症はバベシア症発見から半世紀後に、クロアチア人で脾摘された牛飼いがB. divergensに感染した事例が報告されています。その後、アメリカ合衆国のナンタケット島で健康な成人のバベシア症患者が続き、バベシア症は「ナンタケット熱」と呼ばれたということで「ナンタケット島でアウトブレイクとはなんてこっとだ（ダジャレ）！」って感じですよね。うんうん。バベシア症の流行地域と感染経路さて、バベシア症を引き起こすバベシア原虫は100種類以上いますが、ヒトに感染するのは数種類のみであるとされています。アメリカで流行しているバベシア症の原因はBabesia microtiという種類であり、ヨーロッパではB. divergensという原虫によるバベシア症が報告されています。ちなみに媒介するマダニは、アメリカではシカダニ（Ixodes scapularis）、ヨーロッパではリシヌスマダニ（Ixodes ricinus）が知られています。また、バベシア症の流行地域、原虫種類および媒介するマダニの状況はこのサイトの図の通りです。マダニを介したヒトへの感染経路は図1のように、まず、1年目の春に成虫が卵を産み、夏になると幼虫となります。幼虫がバベシア原虫に感染したげっ歯類などを吸血すると、この際に幼虫はバベシア原虫を保有するようになります。翌年の春に幼虫は若虫となり、ヒトを吸血することでヒトがバベシア症になります。あるいは秋以降に成虫となったマダニがヒトを吸血してもヒトに感染します。画像を拡大するマラリアとの鑑別方法と診療バベシア症の臨床像ですが、非常にスペクトラムが広く、無症候性寄生虫血症から超重症まで広い臨床像を呈します。重症度は主に宿主の免疫により、「脾摘や脾臓低形成が最大の重症化リスクファクター」と言われていますが、その他にも新生児、高齢者、免疫抑制薬投与患者、臓器移植患者などもリスクとなるとされます。入院が必要な重症例では、死亡率6～9％、免疫不全患者では21％と報告されています。結構怖い病気ですね。潜伏期は感染したダニに噛まれてから1～4週で、発熱、頭痛、悪寒、咽頭痛、嘔吐、眼球結膜充血、体重減少などの臨床症状がみられ、身体所見では脾腫、黄疸、肝腫大、血液検査所見では軽度～中等度の溶血性貧血、血小板減少などが認められるそうです。この辺はガチでマラリアに似ていますね。診断もマラリアと同様に末梢血のギムザ染色で診断できます。他にも抗体検査やPCR検査でも診断できるようです。図2はバベシア症患者の血液のギムザ染色像です。画像を拡大する赤血球の中に輪っかのようなものがいるのが、おわかりでしょうか。これがバベシア原虫です。1つの赤血球内に複数の原虫がいるものもあります。これまたマラリアにおけるギムザ染色像と非常によく似ていますが、（1）バベシア原虫は赤血球外にもいることがある、（2）バベシア原虫はリングフォームの大きさがバラバラで多形性である、（3）バベシア原虫にはガメトサイトがない、（4）バベシア原虫にはhemozoinがない、という点がマラリア原虫との鑑別ポイントになります。いや～マニアックですねえ。治療では、「2つあるレジメンのうちいずれかで7～10日治療する」ということになっています。1つは、ニューモシスチス肺炎の治療や予防で使用することのあるアトバコンにアジスロマイシンを加えたレジメン、2つ目はマラリアの治療薬であるキニーネにクリンダマイシンを加えたレジメンです。一般的には1つ目のレジメンの方が、副作用での中断が少ないと言われています。また、重症（寄生率10％以上、重度の貧血、多臓器不全）では血漿交換療法をすることがあります。免疫不全患者では、持続寄生虫血症や再燃が起こりうるとされ、その場合は6週間（塗抹陰性化して2週間以上）の治療が必要となります。ということで、ここまでバベシア症の一般的な知識についてご紹介してきました。「日本で診療しているぶんには、まったく関係ないな！」と思われたかもしれませんが…実は日本国内でもバベシア症に感染するリスクがあるのですッ！次回は「日本におけるバベシア症」という、個人的に激アツ、沸騰中のお話をさせていただきますッ！1）Vannier E,et al. N Engl J Med. 2012;366:2397-2407.

　治療抵抗性強迫症（OCD）の治療では、セロトニン再取り込み阻害薬の増強療法のためにさまざまな薬剤について研究が行われてきた。中国・重慶医科大学のDong-Dong Zhou氏らは、治療抵抗性OCD成人患者における異なる増強療法の包括的な比較を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年3月2日号の報告。　PubMed、Embase、Web of Science、CENTRAL、WHO ICTRP、ClinicalTrials.govより、2018年2月20日に検索を行った。ペアワイズメタ解析およびベイジアン・ネットワークメタ解析を行った。主要アウトカムは、有効性とし、Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS）を用いて測定した。副次的アウトカムは、忍容性（副作用による中止）および許容性（全原因による中止）とした。平均差（MD）およびオッズ比（OR）は、95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・34試験を含む33件の論文が抽出された（1,216例）。・プラセボより有意に優れていた薬剤は以下のとおりであった。　●メマンチン（MD：－8.94、95％CI：－14.42～－3.42）　●リスペリドン（MD：－4.47、95％CI：－8.75～－0.17）　●トピラマート（MD：－6.05、95％CI：－10.89～－1.20）　●ラモトリギン（MD：－6.07、95％CI：－11.61～－0.50）　●アリピプラゾール（MD：－5.14、95％CI：－9.95～－0.28）・抗精神病薬（MD：－4.09、95％CI：－6.22～－1.93）およびグルタミン酸作動薬（MD：－5.22、95％CI：－7.53～－2.84）は、プラセボより有意に優れていた。・研究間で異質性が認められたが、ベースライン時の症状重症度が、有意な調整因子として同定された。・ベースライン時の症状重症度調整後、クエチアピン（MD：－5.00、95％CI：－8.59～－1.29）およびオランザピン（MD：－8.28、95％CI：－15.34～－1.13）についても、プラセボより有意に優れていた。　著者らは「治療抵抗性OCDの増強療法では、抗精神病薬またはグルタミン酸作動薬が支持された。最良の薬剤に関する確定的結論は、異質性や各薬剤に関する研究および患者数が限られているため、明らかになっていない」としている。■関連記事強迫症の最適治療に関する研究治療抵抗性強迫症に対する増強療法、抗精神病薬の評価は難治性強迫性障害に有用な抗精神病薬は何か

第17回　安心して使える蚊よけスプレーをアロマで手作りしませんか？1）JK KIM, et al. Entomological Research 2005;35:117-120.

　アルツハイマー病の治療においては、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチン（MEM）、または抑肝散（YKS）などの認知症患者の行動と心理症（BPSD）治療に用いられる伝統的な漢方薬が使用される。株式会社ツムラのTakashi Matsumoto氏らは、MEMとYKSとの薬物相互作用（DDI）を明らかにするための研究の一環として、いくつかの基礎的な薬物動態学的および薬理学的研究を実施した。Molecules誌2018年12月29日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・薬物動態学的研究では、MEM単独とMEM＋YKSで治療したマウスにおいて、血漿、脳、尿中のメマンチン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・YKSの有効成分に関して、YKS単独マウスまたはMEM＋YKSマウスにおいて、血漿、脳、尿中のゲイッソシジンメチルエーテル濃度、血漿中のグリチルレチン酸濃度、尿中のイソリキリチゲニン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・薬理学的研究では、初代培養ラットの皮質ニューロンにおいて、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用を有するイソリキリチゲニンは、NMDA誘導細胞内Ca2＋流入に対するMEM阻害作用に影響を及ぼさなかった。・YKSは、マウスにおけるNMDA誘発性学習・記憶障害に対するMEMの改善効果またはMEMによる活動性の低下のいずれにも影響を及ぼさなかった。　著者らは「本結果は、マウスにおいてMEMとYKSとの間に薬物動態学的または薬理学的相互作用がないことを示唆しているが、今後さらなる研究が必要とされる」としている。■関連記事日本人アルツハイマー病に対するメマンチンのメタ解析アルツハイマー病治療薬メマンチンの有効性と安全性治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性：島根大学

　未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）の転移を有するNSCLC患者を対象にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）単独投与群と標準治療のプラチナベース化学療法群を比較したKEYNOTE-024試験の追跡結果が、Journal of Clinical Oncology誌に2019年1月8日付けで発表された。全生存期間（OS）結果の更新と共にクロスオーバーバイアス調整分析を含む忍容性解析も報告された。KEYNOTE-024でのペムブロリズマブ群と化学療法群のOSハザード比は0.49　KEYNOTE-024は、国際無作為化オープンラベル第III相試験・対象：転移を有する未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）NSCLC患者（305例）・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（154例）・対照群：治験担当医が選択したプラチナベース化学療法 4～6サイクル（151例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、［副次評価項目］OSなど　KEYNOTE-024の主な追跡結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は25.2ヵ月であった。・OS中央値はペムブロリズマブ群の30.0ヵ月に対し、化学療法群は14.2ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.48～NR)・化学療法群の82例がペムブロリズマブにクロスオーバーしていた。・simplified two-stage methodによりクロスオーバーバイアスを調整すると、ペムブロリズマブ群と化学療法群のOSハザード比は0.49（95％CI：0.34～0.69）であった。・Grade3以上の治療関連有害事象はペムブロリズマブ群の31.2％、化学療法群の53.3％で発現した。

　三日熱マラリア原虫（P.vivax）マラリアの患者に対し、tafenoquineの単回投与は、再発予防に関して、プリマキン14日間投与に対する非劣性は示されなかった。グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）活性が正常値の患者において、ヘモグロビン値低下の有意差は認められなかった。ペルー・Peruana Cayetano Heredia大学のA. Llanos-Cuentas氏らが行った、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化試験の結果で、著者は「tafenoquineはP.vivaxマラリアの根治治療（radical cure）に有効ではあるが、プリマキンに対する非劣性は示されなかった」とまとめている。tafenoquineの単回投与は、“根治治療”と称されるP.vivax血症と休眠体の消失により、再発予防と関連することが示されていた。NEJM誌2019年1月17日号掲載の報告。tafenoquine単回投与vs.プリマキン14日間投与　研究グループは、2015年4月30日～2016年11月4日に、ペルー、ブラジル、コロンビア、ベトナム、タイの病院または診療所7施設を通じて、P.vivax血症が確認された患者251例を対象に試験を行った。被験者は、G6PD活性が正常値、または中等度G6PD欠損症が認められた女性患者だった。　被験者を無作為に2対1の2群に分け、一方にはtafenoquine 300mg単回投与、もう一方にはプリマキン15mgを1日1回14日間投与した。被験者全員に、クロロキンを治療初日から3日間投与した。追跡期間は180日。　主要安全性評価項目は、プロトコールで規定したヘモグロビン値の低下（ベースラインから3.0g/dL超または30％以上の低下、または6.0g/dL未満への低下）とした。　主要有効性評価項目は、6ヵ月時点でP.vivax血症再発が認められないこととした。同評価は、本試験とtafenoquineとプリマキンを検討したその他の第III相試験を含むper-protocol集団で計画された患者レベルのメタ解析（治験実施計画書に適合した対象集団についての解析）において評価し、非劣性マージンは再発のオッズ比1.45（tafenoquine vs.プリマキン）とした。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は1.81　プロトコール定義によるヘモグロビン値の低下が認められたのは、tafenoquine群166例中4例（2.4％、95％信頼区間[CI]：0.9～6.0）、プリマキン群85例中1例（1.2％、同：0.2～6.4）で、群間差は1.2ポイント（95％CI：－4.2～5.0）だった。　患者レベルのメタ解析の結果で、6ヵ月時点での無再発患者の割合は、tafenoquine群（426例）は67.0％（95％CI：61.0～72.3）、プリマキン群（214例）は72.8％（同：65.6～78.8）だった。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は、1.81（95％CI：0.82～3.96）で、tafenoquineのプリマキンに対する非劣性は示されなかった。　なお著者は、本試験では中等度G6PD欠損症の適格患者が1例のみだったため、安全性の評価は限定的であると述べている。

　スペイン・バルセロナ大学のIrene Alvarez-Tomas氏らは、成人臨床患者における境界性パーソナリティ障害（BPD）の長期臨床経過に関するプロスペクティブ研究の初めてのメタ解析を実施した。European Psychiatry誌オンライン版2018年12月23日号の報告。　1990～2017年の報告をMedline、PsycINFO、PsycArticles、PubMed、Scopusよりシステマティックに検索した。包括基準は、検証済みの半構造化面接によってBPDと診断された成人患者が対象、アウトカムのプロスペクティブ評価が2つ以上、フォローアップ期間が5年以上とした。エビデンスの質は、SAQOR（Systematic Assessment of Quality in Observational Research）を用いて評価した。BPD診断から寛解、自殺完遂、うつ症状、機能の4つのアウトカムについて、混合効果法を用いてメタ解析を行った。自然経過および初回治療に関する潜在的な調整因子を検討した。　主な結果は以下のとおり。・包括基準を満たした研究は11件、9ヵ国から837例をフォローした。・BPD患者の長期寛解達成率は、50～70％であった。・うつ症状や機能障害の有意な減少も認められた。・平均自殺率は、2～5％であった。・より高い寛解率は、若年患者において関連が認められた。・機能改善の低さは、女性において相関が認められた。・治療の調整因子と長期アウトカムの間には、いくつかの傾向は認められたものの、有意な関連性は認められなかった。　著者らは「BPDの経過は、長期的な症状改善と少しの機能改善を特徴としていることが示唆された。年齢および性別は、長期予後に影響し、治療リソースを最適化するために考慮されるべきである。心理療法的介入に関する長期的な影響を評価するためには、さらなる研究が必要である」としている。

　ホルモン補充療法（HRT）による静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクは、製剤のタイプによって異なり、経口薬は全般にリスクが高く、経皮吸収薬はリスクと関連がないことが、英国・ノッティンガム大学のYana Vinogradova氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年1月9日号に掲載された。更年期症状がみられる女性の無作為化対照比較試験では、HRTを受けている女性は受けていない女性に比べVTEリスクが高いと報告されているが、ほとんどの試験は結合型エストロゲン製剤または結合型エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン配合薬が使用されている。また、観察研究では、HRTは全般にリスクの上昇と関連するとされるが、異なるタイプの製剤の詳細な比較に関して、これらの研究には十分な検出力はなかったという。製剤別のVTEリスクをコホート内症例対照研究で評価　研究グループは、VTEのリスクとHRTの製剤のタイプとの関連を評価するコホート内症例対照研究を行った（研究助成は受けていない）。解析には、英国の2つのプライマリケア研究データベース（QResearch、Clinical Practice Research Datalink［CPRD］）のデータを用いた。　HRTには、経口薬としてエストロゲン単剤（結合型エストロゲン、エストラジオール）およびエストロゲンと各種黄体ホルモンの配合薬が用いられ、経皮吸収薬（貼付薬、皮下投与、ゲル）としてエストロゲン単剤およびエストラジオール配合薬が使用された。　1998～2017年の期間に、VTEの初回診断を受けた40～79歳の女性8万396例（症例群）と、この集団と年齢、受療中の一般診療、index dateをマッチさせた女性39万1,494例（対照群）を比較した。　主要評価項目は、一般診療記録や入院、死亡記録に基づくVTEであった。人口統計学的データ、喫煙状況、アルコール摂取、併存疾患、直近の医学的イベント、他の処方薬で補正したオッズ比（OR）を算出した。約8割が経口薬を使用、リスクは1.5倍以上　症例群の5,795例（7.2％）および対照群の2万1,670例（5.5％）が、index date前の90日間にHRTを受けていた。　このうち症例群の4,915例（85％）および対照群の1万6,938例（78％）が経口薬を使用していた。HRT非使用例に比べ、これら経口薬使用例はVTEのリスクが有意に高く（補正後OR：1.58、95％信頼区間[CI]：1.52～1.64、p＜0.001）、エストロゲン単剤（1.40、1.32～1.48、p＜0.001）およびエストロゲン・黄体ホルモン配合薬（1.73、1.65～1.81、p＜0.001）の双方で有意差が認められた。　経口薬のうち、エストロゲン単剤のエストラジオールは結合型エストロゲンよりもVTEリスクが低く（補正後OR：0.85、95％CI：0.76～0.95、p＝0.005）、エストラジオール配合薬は結合型エストロゲン配合薬に比べ低リスクであった（0.83、0.76～0.91、p＜0.001）。　HRT非使用例と比較して、経口薬の結合型エストロゲン・酢酸メドロキシプロゲステロン配合薬は最もVTEリスクが高く（補正後OR：2.10、1.92～2.31、p＜0.001）、エストラジオール・ジドロゲステロン配合薬（1.18、0.98～1.42、p＝0.09）が最も低リスクであった。　高用量エストロゲンは、低用量に比べVTEリスクが高かった。経皮吸収薬使用例の多くがエストロゲン単剤の製剤を使用していた（症例群：80％、対照群：76％）。経皮吸収薬はどの製剤も、VTEリスクと関連がなかった（全体の補正後OR：0.93、95％CI：0.87～1.01、p＝0.07）。　著者は、「VTEリスクの高い経口薬が好まれ、リスクと関連のない経皮吸収薬は十分に利用されていない現状が明らかとなった」としている。

第70回：最近の話題　TRK阻害薬キーワードNTRK遺伝子融合がんTRK阻害薬larotrectinibOkamura R, et al. Analysis of NTRK Alterations in Pan-Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications for NTRK-Targeted Therapeutics.JCO Precision Oncology. Nov 15, 2018［Epub ahead of print］Drilon A, et al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med 2018; 378:731-739.

　ヒス束ペーシングは心臓の再同期療法（CRT）の新しい手段として注目され、実臨床でも利用されている。本研究では、ヒス束ペーシングと従来行われてきた両心室ペーシングによるCRTを急性期のクロスオーバー試験で比較し、急性期の心室興奮と血行動態を計測した。Ahran D. Arnold氏らLondonのグループによるJournal of American College of Cardiology誌オンライン版12月18日号掲載の報告。心不全と左脚ブロックを有する患者が対象　心不全と左脚ブロックを有し、従来の両心室ペーシングによるCRTが必要とされた患者が研究に組み入れられた。非侵襲的な心外膜の心電位画像化技術（ECGI）を用いて、ヒス束ペーシングにより左心室の興奮時間が短縮されている患者を同定した。これらの患者で、ヒス束ペーシングと両心室ペーシングによる血行動態に対する効果を、自然に起きる血行動態の変化やノイズの影響を抑えながら、複数回繰り返し測定し、同時に心室の興奮時間も測定した。　この研究では252極の検出電極を有する心電図ベスト（メドトロニック）を用いて、非侵襲的に心外膜の心電図イメージを作成している。なお、事前に低用量CTにより電極と心臓の位置を確認している。ヒス束ペーシングは一時的に行われ、大腿からは4極カテーテルで、鎖骨下静脈からはペーシングリードを用いて行われたが、リード先端のスクリューによる固定（active fixation）は行われていない。ヒス束ペーシングは、急性期において心室興奮、血行動態ともにより改善　左室の興奮時間は、ヒス束ペーシングで23例中18例で有意に減少した（4例で左心室の興奮時間の有意な短縮はみられず、1例では心室の興奮時間が技術的な問題で得られなかった）。そして、17例で完全な電気および機械的収縮のデータが得られた。　これらの患者で、ヒス束ペーシングでは両心室ペーシングに比べてより有効な心室再同期を得ることができた［QRSの短縮：－18.6ms（95%信頼区間[CI]：－31.6～－5.7ms、p＝0.007）、左室の興奮時間：－26ms（95%CI：－41～－21ms、p＝0.002）、左室同期不全インデックス：－11.2ms（95%CI：—16.8～－5.6ms、p＜0.001）］。　ヒス束ペーシングは、急性期の血圧もより上昇させた（4.6mmHg、95%CI：0.2～9.1mmHg、p＝0.04)。また、両心室ペーシングと比較してヒス束ペーシングでは、興奮時間がより短縮するほど、血行動態の改善が見られていた（R＝0.70、p=0.04）。　長期効果の確認には無作為比較試験が必要　ヒス束ペーシングは両心室ペーシングと比較して、心臓再同期においてより優れた効果を示し、血行動態のパラメーターにおいてもより良い改善が見られた。　この研究は急性期の血行動態を比較したものであり、急性期の興奮時間の短縮や血行動態の良好なレスポンスが、長期フォローアップ成績の向上につながるかはわからない。両心室ペーシングとヒス束ペーシングの無作為比較試験における長期フォローアップ後の成績が、この疑問の答えとなると考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　後天性血栓性血小板減少性紫斑病（aTTP）の治療において、caplacizumabはプラセボに比べ、迅速に血小板数を正常化し、再発率を抑制することが、英国・University College London HospitalsのMarie Scully氏らが行ったHERCULES試験で示された。aTTPでは、von Willebrand因子の切断酵素であるADAMTS13の免疫介在性の欠損により、von Willebrand因子マルチマーが血小板や微小血栓に無制限に粘着可能となり、その結果として血小板減少、溶血性貧血、組織虚血が引き起こされる。caplacizumabは、抗von Willebrand因子ヒト化二価単一可変領域免疫グロブリンフラグメントであり、von Willebrand因子マルチマーと血小板の相互作用を阻害するという。NEJM誌オンライン版2018年1月9日号掲載の報告。血漿交換中止を伴う血小板数の正常化を検討　本研究は、aTTP患者の治療におけるcaplacizumabの有用性を評価する二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2015年11月～2017年4月の期間に、世界92施設で145例が登録された（Ablynx社の助成による）。　被験者は、標準治療（血漿交換療法、グルココルチコイド）に加え、血漿交換療法中とその後30日間にcaplacizumab（初回は10mgを静脈内投与、その後は毎日1回皮下投与）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、血小板数の正常化（15万/mm3以上）までの期間（その後5日以内に血漿交換療法を中止できた場合）とした。副次アウトカムには、試験治療期間中のTTP関連死、TTP再発、血栓塞栓イベントの複合、フォローアップ期間を含む試験期間中のTTP再発、難治性TTP（治療開始4日目以降も血小板数が倍加せず、乳酸脱水素酵素が正常上限値を超えた状態）、臓器障害マーカー（乳酸脱水素酵素、心筋トロポニンI、血清クレアチニン）の正常化が含まれた。血小板数正常化の可能性が1.55倍に　caplacizumab群に72例、プラセボ群には73例が割り付けられ、caplacizumab群の1例を除き1回以上の投与を受けた。全体で108例が試験を完遂した。平均年齢は46歳（範囲：18～79歳）で、69％が女性であった。　血小板数正常化までの期間中央値は、caplacizumab群が2.69日（95％信頼区間[CI]：1.89～2.83）と、プラセボ群の2.88日（2.68～3.56）に比べ有意に短く（p＝0.01）、血小板数正常化の可能性はcaplacizumab群がプラセボ群の1.55倍（率比：1.55、1.09～2.19、p＝0.01）であった。　試験治療期間中のTTP関連死、TTP再発、血栓塞栓イベントの複合の発生率は、caplacizumab群が12％（9例）であり、プラセボ群の49％（36例）よりも74％低下した（p＜0.001）。試験期間中のTTP再発率は、caplacizumab群が12％（9例）と、プラセボ群の38％（28例）に比し67％低かった（p＜0.001）。　難治性病変は、caplacizumab群では発現しなかったが、プラセボ群では4％（3例）に認められた（p＝0.06）。臓器障害マーカーの正常化までの期間は、caplacizumab群がわずかに早かった（中央値、2.86日vs.3.36日）。また、caplacizumab群の患者は、プラセボ群に比べ血漿交換療法を要する日数（中央値、5.0日vs.7.0日）が短く、血漿量（中央値、18.1L vs.26.9L）が少なく、入院期間（中央値、9.0日vs.12.0日）が短かった。　最も頻度が高い有害事象は皮膚粘膜出血であり、caplacizumab群の65％、プラセボ群の48％にみられた。試験治療期間中にプラセボ群の3例が、治療期間終了後にcaplacizumab群の1例（脳虚血）が死亡し、いずれもTTPと関連した。　著者は、「caplacizumabによる血小板数の正常化は、おそらく本薬が微小血栓における血小板の消費を抑制するためと考えられる」としている。

コンドームカテーテルによる陰茎壊死 いらすとやより使用 私は以前検査入院した時に、膀胱バルーンカテーテルが絶対にイヤだったので、コンドーム型のカテーテルを使ったことがあります。病院の売店に買いに行かされたんですけど、モジモジしてしまってなかなか注文できませんでした。 実際に装着した時は、これを発明した人はスゴイなと思ったのですが、その時担当してくれたナースが私に言いました。「でもね、このカテーテルを装着して自分で排尿できた人って、私まだ見たことないです」と。確かに、仰臥位になった状態で、コンドームカテーテルの中に自分で排尿するのがいかに難しいかを実感しました。そもそも、男性の場合、座位か立位にならないと、なかなか尿道口が開いてくれないようです。私の場合、結局6～7時間我慢した後、カテーテルを外すと同時に、座位で尿器に排尿しました。　さて、今回紹介するのは2文献。Sinha AK, et al.Condom catheter induced penile skin erosion.J Surg Case Rep. 2018 Oct 22. [Epub ahead of print]Jabbour Y, et al.Penile Gangrene and Necrosis Leading to Death Secondary to Strangulation by Condom Catheter.Case Rep Urol. 2018 Jun 27. [Epub ahead of print]入院した高齢男性が、陰茎の皮膚びらんを起こしたという症例報告です。いずれの症例報告も糖尿病を有していました。亀頭冠の周囲に円形のびらんを起こしており、どうやらコンドームカテーテルの誤った使用によって嵌頓を起こしていたことがわかりました。これは粘着力が強かったからというわけではなく、コンドームカテーテルの締め付けによるものですが、亀頭が嵌頓を起こすような装着の仕方がまずかったと言わざるを得ません。前者の報告では適切な処置により治癒していますが、後者の論文では陰茎の壊死から死亡に至っています。さて、コンドームカテーテルですが、締め付けだけでなく、粘着力もそれなりに強いです。私も自分で剥がす時に「ヒィ！」と声を上げてしまいました。

　肥満が認知症に対して防御的であるという仮説を検証するために、英国London School of Hygiene and Tropical MedicineのAlexander N. Allen氏らは、中年および高年者の両方で、認知症による死亡と体重およびBMIとの関連を比較した。その結果、認知症による死亡が中年期より高年期のBMIと強い逆相関を示し、また中年期から高年期までのBMIや体重の減少と強い相関を示した。Age and Ageing誌オンライン版2019年1月9日号に掲載。　著者らは、1967～70年のWhitehall研究における英国ロンドンの中央政府職員の中年男性1万9,019人と1997年の再調査で生存していた6,158人の参加者における前向き研究において、身長と体重を測定した。40年間で320人の参加者が認知症により死亡し、Cox回帰を用いて、体重・BMIと40年間の認知症死亡との関連を調べた。なお、体重とBMIは医療者が測定し、年齢、喫煙習慣、職業階層、婚姻状況で調整した。　主な結果は以下のとおり。・中年期に測定された体重は認知症による死亡と弱い逆相関を示した（1kg当たりのハザード比[HR]：0.98、95％CI：0.97～0.99）が、身長とBMIは関連していなかった。・一方、高年期の体重は認知症による死亡と強い逆相関を示し（1kg当たりのHR：0.96、95％CI：0.95～0.98）、BMIも同様（1kg/m2当たりのHR：0.92、95％CI：0.86～0.97）であった。・ベースラインから再調査までの30年間における体重減少は、認知症による死亡リスクの増加と関連し、30年間で1kg減少当たりの調整HRは1.04（95％CI：1.02～1.08）であった。BMI減少との関連はより強く、1kg/m2減少当たりの調整HRは1.10（95％CI：1.03～1.19）であった。

　心筋梗塞（MI）患者において、P2Y12阻害薬の薬剤費の一部自己負担を補う商品券（バウチャー）を提供した場合、商品券を提供しなかった場合と比較して、患者報告によるP2Y12阻害薬服薬継続率の増加は3.3％であり、1年時における主要有害心血管イベント（MACE）について有意な低下は認められなかった。米国・Duke Clinical Research InstituteのTracy Y. Wang氏らが、18歳以上の急性MI患者を対象に、薬剤費自己負担の障壁を取り除くことによるP2Y12阻害薬服薬継続率とMACEリスクを検討した無作為化試験「ARTEMIS（Affordability and Real-World Antiplatelet Treatment Effectiveness After Myocardial Infarction Study）」の結果を報告した。ガイドラインではMI後1年間のP2Y12阻害薬治療が推奨されているが、推奨よりも早く中断する患者が多く、その理由として費用の問題が大きいことが推察されていた。JAMA誌2019年1月1・8日号掲載の報告。薬剤費自己負担分商品券提供の有無で、1年後の服薬継続とMACEを評価　研究グループは2015年6月5日～2016年9月30日の期間で、成人急性MI患者を登録している病院301施設においてクラスター無作為化臨床試験を実施した。患者は退院後1年間追跡調査を受け、MACEの判定は盲検化された（最終追跡期間は2017年10月23日）。　P2Y12阻害薬の選択は、主治医によって決定された。介入群に割り付けられた病院（131施設、患者6,436例）では、クロピドグレル/チカグレロルの薬剤費自己負担分の商品券が1年間患者に提供され（30日分薬剤費の中央値137ドル［25th～75thパーセンタイル値：20～339］）、標準ケア（対照）群に割り付けられた病院（156施設、患者4,565例）では商品券は提供されなかった。　主要評価項目は、患者報告によるP2Y12阻害薬の服薬継続（30日以上の使用で、服薬中断のない継続治療と定義）、ならびにクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者の退院後1年時のMACE（死亡、再発MI、脳卒中）とした。商品券あり群の服薬継続率は3.3％増加、MACE発生率は有意差なし　登録患者は1万1,001例（年齢中央値62歳、女性3,459例［31％］）で、退院時にクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者（主要解析集団）は計1万102例であった。退院時にクロピドグレルが処方されたのは、介入群2,317例（36.0％）、対照群2,497例（54.7％）であった。　主要解析集団（介入群6,135例、対照群3,967例）において、提供された商品券を使用した患者は4,393/6,135例（72％）であった。また、1年時の追跡調査データが利用できたのは1万802例（98.2％）であった。　1年時点でP2Y12阻害薬を中断なく継続していると報告した患者は、介入群が対照群より多かった（補正前群間比：5,340例/6,135例［87.0％］ vs.3,324例/3,967例［83.8％］、p＜0.001、補正後群間差：2.3％［95％信頼区間[CI]：0.4～4.1］、補正後オッズ比：1.19［95％CI：1.02～1.40］）。　また、1年時点のMACEに関して、介入群と対照群の間に有意差は確認されなかった（補正前累積発生率：10.2％ vs.10.6％、p＝0.65、補正後群間差：0.66％［95％CI：－0.73～2.06]、補正後ハザード比：1.07［95％CI：0.93～1.25］）。

　ドイツ・フライブルク大学のIngrid Toews氏らによる無作為化/非無作為化比較試験および観察試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果、ノンシュガー甘味料（non-sugar sweeteners：NSS）の摂取群と非摂取群とでほとんどの健康上のアウトカムに差はみられないことが示された。ただし、著者は「NSSの摂取が有益であるという有力な証拠はなく、NSS摂取の潜在的な有害性が排除されたわけではない」とまとめている。これまでの研究では、NSS摂取による健康への影響（体重、糖尿病、がん、口腔衛生など）が示唆されていたが、一貫したエビデンスは得られていなかった。BMJ誌2019年1月2日号掲載の報告。健康成人/小児対象、ノンシュガー甘味料の摂取vs.非摂取試験をメタ解析　研究グループは、Medline（Ovid）、Embase、Cochrane CENTRAL、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.gov、および関連する参考文献リストを検索し、過体重/肥満の有無にかかわらず一般的な健康成人/小児を対象に、NSSの非摂取/低摂取と高摂取を直接比較した研究のうち、使用したNSSが明記され、摂取量が1日許容量の範囲内であり、介入期間が7日間以上の研究を特定し、標準的なコクランレビューの方法論に従いシステマティックレビューを実施した。　主要評価項目は、体重/BMI、血糖コントロール、口腔衛生、摂食行動、甘味の好み、がん、心血管疾患、腎疾患、気分、行動、神経認知機能、有害事象であった。ノンシュガー甘味料の摂取の有無や摂取量の違いで健康アウトカムに差はない　1万3,941報がスクリーニングされ、56件の研究が今回のレビューに組み込まれた。このうち、35件が観察研究であった。　成人では、症例数の少ない小規模な研究において、BMI（平均差：－0.6、95％信頼区間[CI]：－1.19～－0.01、2件の研究［174例］）ならびに空腹時血糖（平均差：－0.16mmol/L、95％CI：－0.26～－0.06、2件の研究［52例］）に関してNSSのわずかな有益性が示されたが、エビデンスの質はそれぞれ、低い、非常に低い、であった。　また、1件の研究（1万7,934例）において、NSSの低摂取は高摂取と比較し体重増加が少ないことが示されたが（平均差：－0.09kg、95％CI：－0.13～－0.05）、エビデンスの質は非常に低かった。他の評価項目についてはすべて、NSS摂取と非摂取ならびに摂取量の違いで有意差は認められなかった。　積極的に減量に取り組んでいる過体重/肥満の成人/小児において、NSSの有効性を示すいかなるエビデンスも確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中程度）。　小児における検討で、NSS摂取は砂糖の摂取と比較し、BMI Zスコアのわずかな増加が確認されたが（平均差：－0.15、95％CI：－0.17～－0.12、2件の研究［528例］、エビデンスの質は中程度）、体重の差は認められず（平均差：－0.60kg、95％CI：－1.33～0.14、2件の研究［467例］、エビデンスの質は低い）、NSS摂取量の違いによる有意差は確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中等度）。　なお、著者は、多くの研究は参加者が少なく、短期間であり、研究の方法論や質が限られていたことから、「今後は、適切な介入期間でNSSの影響を評価する必要があり、すべての報告で比較対照や介入法、評価項目について詳細に記述すべきである」と指摘している。

オリジナルニュース低用量メトトレキサートは冠動脈疾患例のMACEを抑制せず：CIRT／AHA(2018/11/20掲載)　IL-1βを標的とした抗体医薬であるカナキヌマブ投与により心血管イベントおよび一部の悪性腫瘍発生を抑制したというCANTOS研究の成果が記憶に新しいが、より簡便な内服薬としてメトトレキサート（MTX）投与により炎症性サイトカインが抑制されることで心血管イベントが抑制されるか否かを検討したのがこの報告である（CIRT研究）。　この論文によれば心筋梗塞既往があるか多枝冠動脈病変を有し2型糖尿病またはメタボリック症候群を有する4,786症例を（1）週当たり15～20mgを目標用量とする低用量メトトレキサート療法および（2）プラセボ投与の2群に1：1に割り付ける二重盲検比較試験を行っている。なお導入期において非盲検でMTXを5、10、15mgと漸増させ葉酸欠乏を回避するために毎日葉酸を1mg補充しており、その後、盲検化し2群に割付し追跡している。主要エンドポイントは非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中あるいは心臓血管死のいずれかの複合を当初予定していたが、盲検化する前に、入院を要する不安定狭心症も上記エンドポイントの1つとして加えられている。　この研究は中間値2.3年で中止された。残念ながらMTX投与群においてプラセボ群に比較して有意なIL-1β、IL-6、CRPの低下が得られず、また主要エンドポイントについてもMTX群で201例、プラセボ群において207例（イベント発生率：4.13 vs.4.31［100人年当たり］、ハザード比：0.96、95%信頼区間：0.79～1.16）であった。MTX群においては肝逸脱酵素の上昇、白血球数減少、ヘマトクリット値減少および非基底細胞性の皮膚がん発症に関連していた。結論として、安定した動脈硬化性疾患患者において低用量MTXが炎症マーカーを抑制することは無く、また心臓血管イベントを抑制することも無かった。　私見を述べさせていただくが、膠原病、悪性腫瘍など適応がある疾患についてのMTX療法の有用性・妥当性は明確であるが、この研究成果からはMTXを動脈硬化性疾患治療としての投与は断じて避けるべきである。またMTXは週当たり20mgを超えると重篤な副作用が増加することが文献的に知られており、本研究の用量設定の目標15mgというものに循環器内科医として抵抗感を覚えるとともに、一般診療においてMTX投与時に葉酸補充を行うが、たとえば重篤な合併症として知られる間質性肺炎は葉酸投与では回避できないということは周知の事実であり、そのような重大な副作用のことも十分に考慮したうえでの薬物療法であるべきと思われる。また葉酸は補充されているものの、葉酸代謝に関連することが知られる血中ホモシステイン濃度が冠動脈疾患のリスクになることは歴史的に良く知られており（たとえば代謝酵素のMTHFRは葉酸依存性である）、そのような因子の関与、たとえばそれらの血中濃度についてのデータも評価すべきであったかと考える次第である。

第4回　高齢者に対するICIは効きが悪い？1)Lichtenstein MRL, et al. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC). J Thorac Oncol. 2018 Nov 23. [Epub ahead of print]2)Grossi F, et al. Use of nivolumab in elderly patients with advanced squamous non-small-cell lung cancer: results from the Italian cohort of an expanded access programme. Eur J Cancer. 2018;100:126-134.NSCLCのみならず、今後SCLCでも初回治療に導入が進むと期待される免疫チェックポイント阻害剤（ICI）。一方で、治験データからは見えてこない高齢者やPS不良例に対する効果についてはしばしば議論がなされてきた。今回、高齢者に対する2つのレトロ解析を紹介する。1）について2013～17年まで、MGH（マサチューセッツ総合病院）でPD-1/L1単剤治療を受けた245例。31.0％が70代、11.4％が80代。PD-L1免疫染色はE1L3N cloneで実施。PFSは70代までは年齢が上がるごとに延長（70代のmPFS 3.8ヵ月）、しかし80代のmPFSは1.6ヵ月と短かった。OSは60歳未満、60代、70代で同等（12～14ヵ月）であったが、80代で3.6ヵ月と短かった。有害事象は年代によって大きな差はなし。2）について欧州におけるexpanded access programmeをまとめたもの。2015年に欧州にある96の病院で治療を受けた、扁平上皮がん371例が対象。75歳以上は19％、80歳以上の割合は不明。ORRは年代で差はなし。PFSについても3.2～4.2ヵ月と同様。OSは75歳以上で5.8ヵ月と、そのほか（7.9～8.6ヵ月）に比して短かった。有害事象は年代によって大きな差はなし。解説高齢者に対する化学療法は本邦でも重要な課題だが、これまでの治験のサブセットは多くが65歳や70歳などで区切られており、われわれが実臨床で考える高齢者とはかけ離れているという問題がある。また、免疫応答が異なる集団でICIの効果が異なるかについてはいろいろ興味深い検討がなされており、最近のJAMA Oncol誌にも男女間でICIの効果に差はなさそうだ、というメタアナリシスが報告されている（Wallis CJD, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan 3. [Epub ahead of print]）。高齢者については、「免疫応答が落ちているのでICIの効果が劣る」という意見と「高齢者にできる腫瘍はTMBが高い可能性があるのでICIの効果は高いのでは」という、相反する意見があった。今回紹介した論文について、前者では80歳以上の高齢者で効果が低そう、という知見だが、この集団の患者背景を見てみると脳転移を有する患者の割合が他よりも有意に多く（約30％）、PS2の患者も35％を占めるなど、予後不良な因子を有する集団である。PFSは1.6ヵ月と非常に短く、OSも3.6ヵ月と同様に短いこともこれを反映していると思われる。一方、EJC誌のレトロ解析では、ORR、PFSはいずれの年代でも同様であった。こちらは逆に75歳以上の集団でのみ脳転移の頻度が少ないので解釈が悩ましいところだが、全体、高齢者集団とも過去の第III相試験における有効性データと近い結果であり、サンプルサイズもより多く、信頼性はやや高いと思われる。なお、双方の研究ともに高齢者ではOSが非常に短くなっているが、何らかの予後不良因子が隠れているのか、もしくはICI後の治療割合が本邦に比して低いのかなど、まだ不明な点は多いといえる。有害事象については、いずれの報告でも年齢による差はない、つまり細胞障害性薬剤より軽い、ということであるので、結局のところ、これらの報告から「高齢者だからといってICIの使用を躊躇する必要はなさそうだ」、というのが自分の考えである。PD-L1高発現など選別した集団において年齢によって効果の違いがあるのか、今後の研究が望まれる。

　発症後6時間以内の急性ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、直接的経皮的冠動脈インターベンション（PCI）中の補助的な低用量アルテプラーゼ冠動脈内投与は、微小血管閉塞量を低下しないことが示された。英国・グラスゴー大学のPeter J. McCartney氏らが440例の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2019年1月1・8日号で発表された。微小血管閉塞は概して、急性STEMI患者に影響を及ぼし、有害転帰と関連することが知られる。著者は「試験の結果は、このような治療法を支持しないものだった」とまとめている。アルテプラーゼを、再灌流直後・ステント留置前に冠動脈内投与　研究グループは2016年3月～2017年12月にかけて、主冠動脈の近位-中間部血管閉塞によるSTEMI発症後6時間以内に、英国内11ヵ所の病院を受診した患者440例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、アルテプラーゼ10mg（144例）、アルテプラーゼ20mg（145例）、プラセボ（151例）を、直接的PCI中の早期、梗塞関連冠動脈の再灌流直後でステント留置前に、それぞれ冠動脈内に注入した。　主要アウトカムは、試験開始後2～7日にコントラスト強調心臓MRIで評価した微小血管閉塞量（左室心筋重量％）だった。微小血管閉塞量、アルテプラーゼ両群ともにプラセボ群と同等　事前に規定した無益性分析の基準から、中間解析時における条件付き検出力が、両用量のアルテプラーゼ群ともに30％未満だったため、被験者募集は当初予定よりも早く2017年12月21日に中止となった。　無作為化を受けた被験者440例は、平均年齢60.5歳、女性は15％だった。主要アウトカムの評価ができたのは396例（90％）、フォローアップ中に試験を中止したのは17例（3.9％）で、それ以外の全例は3ヵ月間のフォローアップを完了した。　主要解析において、微小血管閉塞の平均量は、アルテプラーゼ20mg群3.5％、プラセボ群2.3％だった（推定群間差：1.16％、95％信頼区間[CI]：－0.08～2.41、p＝0.32）。また、アルテプラーゼ10mg群は2.6％だった（対プラセボの推定群間差：0.29％、95％CI：－0.76～1.35、p＝0.74）。　なお、重大有害心イベント（心臓死、非致死的MI、予定外の心不全入院）の発生率は、プラセボ群が15例（10.1％）、アルテプラーゼ10mg群が18例（12.9％）、アルテプラーゼ20mg群が12例（8.2％）だった。

　ウエスト/ヒップ比（WHR）の算出の基礎となる腹部（ウエスト）および殿大腿部（ヒップ）の脂肪分布には、それぞれ異なる遺伝メカニズムが関連している可能性があることが、英国・ケンブリッジ大学のLuca A. Lotta氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月25日号に掲載された。一般にWHRで評価される体脂肪分布は、BMIとは独立の重要な心血管代謝疾患の寄与因子とされるが、腹部の高脂肪分布または殿大腿部の低脂肪分布によるWHR増加が心血管代謝疾患リスクに影響を及ぼすかは不明だという。遺伝的バリアントとリスクの関連を評価　研究グループは、WHR高値と関連する遺伝的バリアント（genetic variant）を同定し、その心血管代謝疾患リスクとの関連を推定する目的で、多段階的なアプローチによる検討を行った（英国医学研究会議［MRC］の助成による）。　3つの住民ベースの前向きコホート研究（UK Biobank、Fenland、EPIC-Norfolk）、1つのケース・コホート研究（EPIC-InterAct）および既報の6つの全ゲノム関連解析（GWAS）の要約統計量を用い、4つの段階（GWAS、フォローアップ解析）に分けて解析を行った。　第1段階では、脂肪分布関連の遺伝的バリアントを同定するために、BMIによる補正の有無別にGWASを行った。第2段階では、第1段階とは別個に、WHR関連の遺伝的バリアントを用いて、腹部（ウエスト周囲長）の高脂肪分布または殿大腿部（ヒップ周囲長）の低脂肪分布によるWHR高値の多遺伝子スコアを算出した。　第3段階では、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）を用いて部位別の脂肪塊を測定し、多遺伝子スコアとの関連を検討することで、このスコアの妥当性の評価を行った。第4段階では、6つの心血管代謝疾患リスク因子（収縮期血圧、拡張期血圧、空腹時血糖、空腹時インスリン、トリグリセライド、LDLコレステロール）および2つの疾患アウトカム（2型糖尿病、冠動脈疾患）と多遺伝子スコアとの関連を評価した。糖尿病、冠動脈疾患のリスク評価に有用な可能性　UK Biobankの欧州人家系の参加者45万2,302例の平均年齢は57（SD 8）歳、女性が54％で、平均WHRは0.87（SD 0.09）であった。GWASでは、202の遺伝的バリアントが、BMIで補正したWHR（66万648例）および非補正WHR（66万3,598例）と関連が認められた。　DEXA解析（1万8,330例）では、WHR高値のウエストおよびヒップの多遺伝子スコアは、それぞれ腹部脂肪の高値および殿大腿部脂肪の低値と特異的な関連がみられた。　フォローアップ解析（63万6,607例）では、ウエストおよびヒップの特異的な多遺伝子スコアはいずれも、BMI補正WHRの1SD上昇ごとに、高収縮期血圧、高拡張期血圧、高トリグリセライド値と関連を示した。　また、2型糖尿病（ウエスト特異的多遺伝子スコア＝オッズ比[OR]：1.57、95％信頼区間[CI]：1.34～1.83、1,000人年当たりの絶対リスク増[ARI]：4.4、95％CI：2.7～6.5、p＜0.001、ヒップ特異的多遺伝子スコア＝OR：2.54、95％CI：2.17～2.96、ARI：12.0、95％CI：9.1～15.3、p＜0.001）および冠動脈疾患（ウエスト特異的多遺伝子スコア＝OR：1.60、95％CI：1.39～1.84、ARI：2.3、95％CI：1.5～3.3、p＜0.001、ヒップ特異的多遺伝子スコア＝OR：1.76、95％CI：1.53～2.02、ARI：3.0、95％CI：2.1～4.0、p＜0.001）についても、ウエストおよびヒップの特異的な多遺伝子スコアはいずれも、BMI補正WHRの1SD上昇ごとに有意な関連が認められた。　著者は、「腹部脂肪高値または殿大腿部脂肪低値と特異的に関連する遺伝メカニズムは、それぞれ独立に体形と心血管代謝疾患リスクの関連に寄与している可能性がある」とまとめ、「これらの知見は、2型糖尿病および冠動脈疾患のリスク評価や治療の改善に資する可能性がある」としている。