アルツハイマー病（AD）とレビー小体病（LBD）は、2種類の代表的な認知症である。LBD患者の臨床経過がAD患者よりも不良であるかどうかについては、よくわかっていない。中国・香港大学のYat-Fung Shea氏らは、中国人LBD患者とAD患者の生存率や合併症発症について、レトロスペクティブレビューを行った。Singapore Medical Journal誌オンライン版2019年9月6日号の報告。　2008～16年にクイーン・メアリー病院のメモリークリニックに来院したADおよびLBD患者を対象に、すべてのバイオマーカーをレトロスペクティブにレビューした。ADおよびLBD診断は、臨床診断基準およびバイオマーカーによりサポートした。LBDには、レビー小体型認知症（DLB）およびパーキンソン病認知症（PDD）を含めた。ベースライン時の人口統計、臨床的特徴、認知機能障害の重症度、特定の臨床結果を収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、AD患者31例、LBD患者25例（DLB：18例、PDD：7例）であった。・疾患発症時より測定した場合、LBD患者は、AD患者と比較し、全生存期間が短い（p＝0.02）、転倒の早期発生（p＜0.001）、嚥下困難（p＜0.001）、肺炎（p＝0.01）、褥瘡（p＝0.003）、施設入所（p＝0.03）といった特徴が認められた。・Cox回帰分析では、LBDは転倒（ハザード比[HR]：5.86、95％信頼区間[CI]：2.29～15.01、p＜0.001）、嚥下困難（HR：10.06、95％CI：2.5～40.44、p＝0.001）、褥瘡（HR：17.39、95％CI：1.51～200.1、p＝0.02）、施設入所（HR：2.72、95％CI：1.12～6.60、p＝0.03）、死亡（HR：2.96、95％CI：1.18～7.42、p＝0.02）の予測因子であることが示唆された。　著者らは「LBD患者は、AD患者と比較し、生存期間が短く、事前に指定したいくつかの長期イベントが早期に発生していた。また、LBDは、これら長期イベントの独立した予測因子であることが示唆された」としている。

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長CEO：小坂 達朗）は2019年9月20日、PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害薬として国内で初めて、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）が適応拡大されたことを発表した。PD-L1発現状況の確認は、2019年8月20日にコンパニオン診断薬として適応拡大の承認を取得した、病理検査用キットベンタナOptiView PD-L1（SP142）によって行う。　今回の適応拡大は、第III相IMpassion130試験の成績に基づく。IMpassion130試験は、全身薬物療法を受けていない切除不能な局所進行または転移のあるTNBC患者を対象に、アテゾリズマブ併用群（アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル）とnab-パクリタキセル単独群（プラセボ＋nab-パクリタキセル）を比較した多施設共同無作為化プラセボ対照の二重盲検国際共同臨床試験。　併用群では、ITT（Intent to treat）解析集団およびPD-L1陽性集団において、単独群と比較して主要評価項目であるPFS（無増悪生存期間）の延長を示した（ITT集団のPFS中央値：7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.0025/PD-L1陽性集団のPFS中央値：7.5ヵ月 vs.5.0ヵ月、HR：0.62、95%CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。もう1つの主要評価項目であるOS（全生存期間）については、第2回中間解析時点では、ITT解析集団におけるOS延長について、統計学的な有意差は認められなかった（OS中央値：21.0ヵ月 vs.18.7ヵ月、HR：0.86、95%CI：0.72～1.02、p＝0.078）。一方、PD-L1陽性患者において、臨床的に意義のあるOSの延長が認められたものの、階層構造に基づいて統計解析を行う試験デザインであることから、今回の PD-L1陽性患者におけるOSの解析は検証的な位置づけではない（OS中央値：25.0ヵ月 vs.18.0ヵ月、HR：0.71、95%CI：0.54～0.93）。フォローアップは次回の計画されている解析まで継続される。　併用療法による安全性プロファイルは、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。なお、同試験におけるアテゾリズマブの用法・用量が840mgの2週間間隔での投与であるため、至適用量製剤として開発が行われ、9月20日付けで840mg製剤の剤形追加についても承認された。　また、中外製薬株式会社は同日、HER2陽性乳がん患者に対するペルツズマブ（商品名：パージェタ）とトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）の配合皮下注製剤が、両剤の静注製剤に対して非劣性を示したことを発表。配合皮下注製剤の投与には、初回は約8分、2回目以降は約5分を要する。これに対して、両剤の静注製剤を併用投与する場合、初回は約150分、2回目以降は60～150分を要する。本結果は第III相FeDeriCa試験によるもので、詳細は今後開催される医学会で発表される予定。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた糖尿病を伴う安定冠動脈疾患の治療では、チカグレロル＋アスピリンはプラセボ＋アスピリンに比べ、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合の発生を有意に抑制する一方で、大出血を増加させるものの、良好なネット臨床ベネフィット（net clinical benefit）をもたらすことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行ったTHEMIS-PCI試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年9月1日号に掲載された。PCIを受けた糖尿病合併安定冠動脈疾患患者は虚血性イベントのリスクが高く、とくにステント留置術を受けた患者のリスクは高いという。THEMIS-PCI試験は、THEMIS試験に参加した患者のうちPCIを受けた患者を対象とするサブスタディである。日本を含む42ヵ国のプラセボ対照無作為化試験　THEMIS試験は、日本を含む42ヵ国1,315施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2014年2月～2016年5月の期間に患者登録が行われた（AstraZenecaの助成による）。　対象は、年齢50歳以上、2型糖尿病が認められ、血糖降下薬の投与を6ヵ月以上受けており、安定冠動脈疾患を有し、3つの非除外基準（PCI既往歴、冠動脈バイパス術［CABG］の既往歴、冠動脈造影で1つ以上の冠動脈に50％以上の狭窄を認める）のうち1つに該当する患者であった。このうち、今回の解析には、PCI既往歴のあるサブグループが含まれた。　被験者は、チカグレロル（90mg、1日2回）またはプラセボを経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。すべての患者に、アスピリン（75～150mg/日）が経口投与された。　有効性の主要アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合とし、intention-to-treat解析が行われた。有効性の主要アウトカム：7.3％ vs.8.6％、TIMI大出血：2.0％ vs.1.1％　THEMIS試験の参加者のうちPCI既往歴のある1万1,154例（58％）が解析に含まれた。チカグレロル群は5,558例、プラセボ群は5,596例であった。糖尿病の罹患期間中央値は10.0年、直近のPCI以降の経過期間中央値は3.3年であった。フォローアップ期間中央値は3.3年（IQR：2.8～3.8）だった。　有効性の主要アウトカムの発生は、チカグレロル群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（チカグレロル群5,558例中404例［7.3％］vs.プラセボ群5,596例中480例［8.6％］、ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.74～0.97、p＝0.013）。PCIを受けていない患者では、このような効果は観察されなかった（p＝0.76、p interaction＝0.16）。　心血管死（3.1％ vs.3.3％、HR：0.96、95％CI：0.78～1.18、p＝0.68）および全死因死亡（5.1％ vs.5.8％、0.88、0.75～1.03、p＝0.11）はいずれも、両群間に有意な差は認めなかった。一方、心筋梗塞（3.1％ vs.3.9％、0.80、0.65～0.97、p＝0.027）および脳卒中（1.7％ vs.2.3％、0.74、0.57～0.96、p＝0.024）はいずれも、チカグレロル群が有意に少なかった。　チカグレロル群は、TIMI出血基準の大出血の発生率（5,536例中111例［2.0％］vs.5,564例中62例［1.1％］、HR：2.03、95％CI：1.48～2.76、p＜0.0001）が有意に高かった。一方、致死的出血（0.1％ vs.0.1％、1.13、0.36～3.50、p＝0.83）および頭蓋内出血（0.6％ vs.0.6％、1.21、0.74～1.97、p＝0.45）は、両群間に有意な差はみられなかった。　また、チカグレロル群は、事前に規定された探索的エンドポイントである総合的臨床ベネフィット（intention-to-treat集団における全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、致死的出血、頭蓋内出血の複合の初回イベント発生までの期間として評価される不可逆的な危害と定義）が有意に優れた（5,558例中519例［9.3％］vs.5,596例中617［11.0％］、HR：0.85、95％CI：0.75～0.95、p＝0.0052）のに対し、非PCI患者ではこのような効果はなかった（p＝0.39、p interaction＝0.012）。　著者は、「これらの知見は、PCI既往歴を有し、抗血小板療法に忍容性のある糖尿病患者で、虚血性リスクが高く、出血リスクが低い場合には、チカグレロル＋アスピリンによる長期治療を考慮すべきであること示唆する」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

第3回　これぞ心リハによる恩恵！今回のポイント心臓リハビリテーション（心リハ）は心血管疾患患者の症状を改善するだけではなく、病因・病態を改善する「心血管治療」である心リハの効果は多くの臨床試験で証明されている心血管疾患を有するすべての患者に心リハが必要～薬剤を追加する前に心リハオーダを～ケアネットの読者の皆さん、心血管疾患患者に対する心リハの効果について、どの程度ご存じでしょうか？「運動耐容能を改善する」「自覚症状を改善する」と答えた方は正解ですが、それだけでは100点満点中30点程度です。心リハは、心血管疾患患者の運動耐容能（全身持久力・筋力・筋量）・自覚症状を改善するだけではなく、糖代謝、脂質代謝、血管内皮機能、自律神経機能を改善することで、疾患の再発・悪化を抑制し、生命予後をも改善させることが多くの臨床試験で示されています（表1）。（表1）心リハの効果画像を拡大する心リハの効果は、多くの薬剤による効果をひとまとめにしたようなものと言えますが、薬剤のような副作用はありません。また、心血管疾患を患うと多くの患者が鬱状態に陥りますが、心リハで運動療法や多職種介入を行うことでうつや不安が改善します（これがホントの“心”リハ!?）。なので「この患者は歩けるから心リハは必要ないだろう」などと言うことは誤りであり、虚血性心疾患や心不全などで通院加療を行うすべての患者に、心血管治療の一環として心リハが必要なのです。～運動制限と安静を一緒にすべからず～「心リハではエルゴメータを用いた自転車こぎ運動をするけれど、高齢で自転車にも乗れないような心不全患者のリハビリはどうなるの？」「慢性腎臓病（Chronic kidney disease：CKD）を合併している患者は運動してもいいの？」など、いろいろな疑問が湧き上がってくる方もいらっしゃるでしょう。まず、フレイルを合併した高齢者ですが、通常のエルゴメータに乗れなくても、普通の椅子に座ったまま専用の器具を使えば下肢の持久性運動は可能ですし、低強度の筋力トレーニングやバランス機能の改善を目的とした運動も生活機能改善や転倒予防に有用です。また、心リハ時に服薬状況の確認や薬剤の微調整を行うことで、病状悪化による再入院を防ぐことができます1）。次に、CKD患者はどうでしょう？ 日本の急性心不全レジストリ研究によると、急性心不全の75％に腎機能障害が認められています2）。つまり、心血管疾患患者の多くがCKDを合併しているわけです。CKD患者で、「小さい頃に腎臓病になって以来、運動は制限されてきました。だから運動はしないんです。」と言う方にしばしば出会います。しかし、これは誤解です。小児が体育で長距離走やサッカーなどの激しい運動をすることと、成人がフィットネスとして自転車こぎ運動やウォーキングを行うことは、目的や身体への負荷量がまったく異なります。運動制限＝安静ではないのです。～高齢者やCKD患者に適したプラン～中高年のCKD患者では、有酸素運動や軽度の筋力トレーニングを行うことで、腎機能が悪化することなく全身持久力や筋力、筋量を改善することが報告されており、CKDのガイドラインでも肥満やメタボリックシンドロームを伴うCKD合併心不全患者において運動療法は減量および最高酸素摂取量の改善に有効であるため、行うよう提案されています（小児CKDでも、QOLや運動機能、呼吸機能の点から、軽度～中等度の運動を行うよう提案3）されています）。一般的に中年以降は運動不足になりがちですから、意識的に運動習慣を作っていく必要があります。まだ研究数は多くはありませんが、保存期のCKD患者だけではなく、血液透析患者においても運動療法の有用性が明らかにされつつあります。日本では2011年に「日本腎臓リハビリテーション学会」が発足し、CKD患者に対する運動療法のエビデンス確立と普及を目指した活動が展開されつつあります。「えっ、心リハだけじゃなくて、腎リハもあるの？」そう、“腎リハ“もあるんです。CKD合併患者では、そもそも心血管疾患の合併が多く、透析患者の死亡原因の第1位は心不全です。CKD患者の生活の質と予後を改善するために、今後の心リハ・腎リハの普及が期待されています。心血管疾患と運動、本当に奥が深いですね。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞実体験から心リハの有用性を学ぶ私が医学生の頃（約20年前）、心リハの講義はありませんでした。当然ながら、当時ほぼすべての医学生が持っていた医師国家試験の「バイブル」的参考書、イヤー・◯－トにも心リハについての記載はなかったと思います。その後、心リハを知ったのは研修医の時。急性心筋梗塞後の患者さんの離床にあたり、ベットサイド立位から1,000m歩行まで、日ごとに安静度をあげていくことを「心リハ」と呼んでおり、その際に立ち会い、12誘導心電図とモニタ心電図を確認することが研修医のDutyでした（今から思うと急性期の離床リハビリのみで、退院後の運動指導などはあまりできていませんでした）。当時、CCU（Coronary Care Unit）管理の重症患者を含め最大29人もの入院患者を担当し常にあくせくしていた私にとって、「心リハ」の時間はかなりゆったりとした、半ば退屈な時間でした。恥ずかしながら、その頃の私は、「循環器医の本命は救急救命医療！」と思っており、心リハの立ち会いは雑多なDutyの一つという認識でしかなかったのです。そんなある日、印象的な出来事が起こりました。“心リハ”プログラムの一環として、患者さんが500m歩行終了後、次のステップとして初回のシャワー浴前後で心電図・バイタルチェックがあり、シャワー後の心電図確認に呼ばれました。病室に入ると、ベッドに横たわり心電図検査中のその70代男性患者さんは「久々のシャワーは気持ちよかったです」と上機嫌でした。次の瞬間、「さっぱりしましたか、よかったですねー」と言いながら、12誘導心電図を見た私は凍りつきました。研修医の私が見てもびっくりするほど、心電図の胸部誘導でST部分が4～5mmほど“ガバ下がり”していたのです。「○○さん、胸、苦しくないですか!?」と尋ねると、「そういえば、ちょっともやもや…」とシャワーに入れた喜びもちょっと冷めて、少し不安そうな患者さん。ニトロを舌下すると、症状は少し改善しましたが、心電図は完全には戻りません。すぐに主治医へ連絡して、緊急カテーテル検査となりました。冠動脈造影では、2週間前に留置された前下行枝中間部のステント内に血栓性閉塞を認め、同部位に再度PCIを行いました。いわゆる亜急性ステント血栓症（Subacute stent thrombosis：SAT）でした。その後、2週間程度で患者さんは無事に自宅退院されましたが、あのとき、心リハでルーティンのシャワー後の心電図をとっていなかったら、その患者さんは元気に退院できていなかったかもしれません。この症例を含め、重篤な症状が明らかとなってから救命救急医療を行うのではなく、症状が出ていないうちから早期に異常を発見し対応することの大切さを、いくつもの症例で経験しました。病状が安定しているように見える場合であっても、循環器疾患の患者さんでは、“急変”がしばしば認められます。担当医とて一生懸命治療に取り組んでいるのに、なぜ急変してしまう患者さんがいるのか…それは常に後手後手に回っていた自分の診療姿勢や、患者さんのこれまでの生活歴・治療歴にも問題がある、と考えるようになりました。「発症してから、あるいは急変してから治療しても、できることは限られている…“急変”させないように早期から介入することが大事だ」－医師として3年目、もっと心血管疾患予防を学びたいと、私は大学院入学を決めていました。「患者さん自身が教科書である」とは、医学教育の父と言われるウィリアム・オスラーの名言ですが、私が今も心リハを専門にしているのは、研修医時代に担当させていただいた患者さんたちと、指導していただいた先生方のおかげです。1）Rich MW, et al. New Engl J Med. 1995;333:1190-1195.2）Yaku H, et al. Circ J. 2018;82:2811-2819.3）日本腎臓学会編. CKD診療ガイドライン2018

　海藻に含まれるミネラルやビタミン、可溶性食物繊維、フラボノイドは、心血管疾患予防に役立つが、海藻摂取と心血管疾患リスクとの関連は明らかになっていない。今回、わが国の多目的コホート（JPHC）研究で、筑波大学の村井 詩子氏らが海藻摂取と脳卒中および虚血性心疾患リスクとの関連を調査したところ、虚血性心疾患リスクとの逆相関が認められた。一方、脳卒中とは有意な関連はみられなかった。The American Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2019年9月13日号に掲載。　本研究は、2つの大規模コホート（40～69歳）における男性4万707人と女性4万5,406人が対象。ベースライン時（1990～94年）、食事摂取頻度調査票（FFQ）で海藻摂取について調査した。脳卒中および虚血性心疾患の発症率は、2009年末（コホートI）または2012年末（コホートII）まで調査した。地域による層別化と心血管疾患リスクおよび食事因子の調整後、Cox比例ハザードモデルを使用して男女別の心血管疾患のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・149万3,232人年の経過観察中に、脳卒中4,777例（虚血性脳卒中2,863例、脳実質内出血1,361例、くも膜下出血531例）、虚血性心疾患1,204例が確認された。・男性では、海藻をほとんど摂取しない群に対する、ほぼ毎日摂取する群の多変量HRは、虚血性心疾患で0.76（95％CI：0.58～0.99、傾向のp＝0.04）、心血管疾患全体で0.88（同：0.78～1.00、傾向のp＝0.08）であった。女性では、虚血性心疾患で0.56（同：0.36～0.85、傾向のp＝0.006）、心血管疾患全体で0.89（同：0.76～1.05、傾向のp＝0.10）であった。・海藻摂取と脳卒中全体および脳卒中の各タイプとのリスクとの間には、男女とも有意な関連はみられなかった。

　ST上昇の有無を問わず急性冠症候群患者の治療では、プラスグレルはチカグレロルと比較して、1年後の死亡、心筋梗塞および脳卒中の複合の発生率が有意に低く、大出血の発生率は両群間に差はないことが、ドイツ心臓センターミュンヘンのStefanie Schupke氏らが行ったISAR-REACT 5試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年9月1日号に掲載された。抗血小板薬2剤併用療法（アデノシン二リン酸受容体拮抗薬とアスピリン）は、急性冠症候群の標準治療とされる。プラスグレルとチカグレロルは先行薬のクロピドグレルに比べ、血小板阻害作用が強く、効果の発現が迅速かつ安定しているとされる。一方、侵襲的評価が予定されている患者における、これらの薬剤による1年間の治療の相対的な優劣のデータはこれまでなかったという。2剤を直接比較する医師主導の無作為化試験　本研究は、ドイツの21施設とイタリアの2施設が参加した医師主導の多施設共同非盲検無作為化第IV相試験であり、2013年9月～2018年2月の期間に患者登録が行われた（German Center for Cardiovascular Researchなどの助成による）。　対象は、急性冠症候群（ST上昇型心筋梗塞［STEMI］、非ST上昇型心筋梗塞［NSTEMI］、不安定狭心症）で入院し、侵襲的評価（冠動脈造影検査）が予定されている患者であった。　被験者は、プラスグレル（負荷用量60mg、維持用量10mg、1日1回）またはチカグレロル（負荷用量180mg、維持用量90mg、1日2回）を投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、1年後の死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合とし、主な副次エンドポイントは出血であった。主要エンドポイント：6.9％ vs.9.3％、大出血：4.8％ vs.5.4％　4,018例が登録され、プラスグレル群に2,006例（平均年齢64.6±12.1歳、女性23.8％）、チカグレロル群には2,012例（64.5±12.0歳、23.8％）が割り付けられた。STEMIが41.1％、NSTEMIが46.2％、不安定狭心症が12.7％であった。84.1％が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を、2.1％が冠動脈バイパス術（CABG）を受けていた。　主要エンドポイントは、プラスグレル群が2,006例中137例（6.9％）で発生し、チカグレロル群の2,012例中184例（9.3％）と比較して有意に低かった（ハザード比[HR]：1.36、95％信頼区間[CI]：1.09～1.70、p＝0.006）。　主要エンドポイントの個々の要素の発生率は、死亡がプラスグレル群3.7％、チカグレロル群4.5％（HR：1.23、95％CI：0.91～1.68）、心筋梗塞がそれぞれ3.0％、4.8％（1.63、1.18～2.25）、脳卒中は1.0％、1.1％（1.17、0.63～2.15）であり、プラスグレル群における主要エンドポイントの発生率の低さは、主に心筋梗塞が少ないためであった。　ステント血栓症（definite、probable）は、プラスグレル群が1.0％、チカグレロル群は1.3％（HR：1.30、95％CI：0.72～2.33）で発現し、このうちdefiniteはそれぞれ0.6％、1.1％に認められた。　大出血（Bleeding Academic Research Consortium［BARC］基準の3、4、5）は、プラスグレル群が4.8％、チカグレロル群は5.4％にみられた（HR：1.12、95％CI：0.83～1.51、p＝0.46）。　著者は「いくつかの過去の知見により、チカグレロルに基づく戦略はプラスグレルに基づく戦略よりも優れるとの仮説を立てたが、結果は予想とは異なっていた」としている。

　直接的経皮的冠動脈インターベンション（プライマリPCI）を受ける急性期ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者では、1年後の標的病変不全の発生に関して、生分解性ポリマー・シロリムス溶出ステントは耐久性ポリマー・エベロリムス溶出ステントよりも有効であることが、スイス・ジュネーブ大学病院のJuan F. Iglesias氏らが行ったBIOSTEMI試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月2日号に掲載された。超薄型ストラット金属プラットホームと生分解性ポリマーを組み合わせた新世代の薬剤溶出ステントは、薄型ストラットを用いた第2世代の薬剤溶出ステントに比べて、プライマリPCIを受ける急性心筋梗塞患者の血管治癒を促進し、臨床アウトカムを改善する可能性が示唆されていた。標的病変不全を評価する医師主導無作為化試験　本研究は、スイスの10施設が参加した医師主導型の多施設共同単盲検無作為化試験であり、2016年4月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（Biotronikの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、発症から24時間以内で、1つ以上の冠動脈責任病変を有し、プライマリPCIが検討されている急性期STEMI患者であった。　被験者は、生分解性ポリマーからシロリムスを溶出する超薄型ストラット・コバルトクロム合金製ステント（Orsiro）を留置する群（生分解性ポリマー群）、または耐久性ポリマーからエベロリムスを溶出する薄型ストラット・コバルトクロム合金製ステント（Xience Xpedition/Alpine）を留置する群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、12ヵ月後の標的病変不全（心臓死、標的血管の心筋再梗塞、臨床的に必要とされる標的病変再血行再建術）とした。標的病変不全：4％ vs.6％、不全の個々の項目に差はない　1,300例（1,623病変）が登録され、生分解性ポリマー群に649例（816病変、62.2［SD 11.8］歳、女性21％）、対照群には651例（806病変、63.2［11.8］歳、女性27％）が割り付けられた。1年後のフォローアップデータは、生分解性ポリマー群が614例（95％）、対照群は626例（96％）で得られた。　1年後の標的病変不全は、生分解性ポリマー群が649例中25例（4％）で発生し、対照群の651例中36例（6％）と比較して、有意に良好であった（群間差：－1.6、率比[RR]：0.59、95％ベイズ確信区間[Crl]：0.37～0.94、ベイズ事後確率：0.986）。　1年後の心臓死（生分解性ポリマー群3％ vs.対照群3％、RR：0.77、95％Crl：0.43～1.40、ベイズ事後確率：0.806）、標的血管の再心筋梗塞（1％ vs.1％、0.55、0.19～1.60、0.875）、臨床的に必要とされる標的病変再血行再建術（1％ vs.3％、0.55、0.26～1.13、0.949）、全死因死亡（4％ vs.3％、0.97、0.58～1.62、0.553）、definiteステント血栓症（1％ vs.1％、0.68、0.22～1.89、0.762）、出血（Bleeding Academic Research Consortium［BARC］基準の3～5）（3％ vs.2％、1.26、0.73～2.45、0.205）は、両群間に差が認められなかった。　著者は、「標的病変不全の差は、主に虚血による標的病変再血行再建術が生分解性ポリマー群で少なかったことによると考えられる」とし、「急性心筋梗塞患者のプライマリPCIでは、新世代の薬剤溶出ステントはベアメタルステントに比べ高い有効性をもたらすが、超薄型ストラット金属プラットホームと生分解性ポリマーを組み合わせたステント技術の改良により、臨床アウトカムがさらに改善する可能性が示唆される」と指摘している。

　腫瘍循環器病学（Onco-cardiology）という領域には、まだあまりなじみのない方が多いのではないかと思う。この領域が本格的に稼働し始めたのは今世紀に入ってからで、実際、最初の専門外来がテキサス州立大学MDアンダーソンがんセンター内に開設されたのは2000年の出来事だった。わが国で同種の外来が大阪府立成人病センターにおいて初めて設置されるには、その後10年を待たなくてはならなかった。こうした事情を考えると、この領域について少し解説を加える必要があるのではないかと思う。　がん治療における心毒性の歴史は、アントラサイクリン心筋症に始まる。抗がん剤において急性期心毒性に加え、1年以上も経過してから出現する亜急性期心毒性が報告されたことが、同剤の心毒性についての関心を大きく高めた。1970年代の出来事である。その後の研究で、アントラサイクリンの投与容量がドキソルビシン換算400～450mg/m2以上で、高い頻度で心不全の発症が見られることがわかり、投与量を計画的に制限することでその発症を大幅に減少させることが可能になった。この一連の研究が、腫瘍循環器病学のいわば基礎になったことは言うまでもない。　その後がんの病態の解析が進み、今世紀には分子標的薬が出現する。HER2受容体を特異的に阻害する抗体であるトラスツズマブの出現は、今まで増殖性が強く難治性であったHER2陽性乳がんの予後を著明に改善し注目された。しかし、投与前には予想されていなかった心不全例が出現し、その原因としてHER2受容体が心筋細胞にも存在することが証明されたことは、大きな驚きをもって迎え入れられた。最近の最大の話題の1つに、2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した免疫チェックポイント阻害薬があるが、この種の薬剤でも劇症心筋炎が報告され、対応が苦慮されている。つまり新しい抗がん剤が出現すると、さらに新しい作用に合わせた予想できない心毒性が出現する可能性が考えられるのである。　しかし一連の研究の流れが、薬剤の心毒性→薬剤性心筋症→心不全という方向だけだったなら研究は薬剤研究の範囲内にとどまり、腫瘍循環器病学という新しい分野が創出されるに至ったかどうかは疑わしいと思う。がんから回復した患者（がんサバイバー）にがん治療からかなり時期をずらして静脈血栓症が多発すること、そして何よりもがんサバイバーに冠動脈疾患の発生率が高いことが（数倍～10倍ともいわれる）、この領域の研究がぜひ必要と認知される決定的な理由になったのではないかと思う。これらの疾患は原因・病態が複雑でひとくくりにできる性格のものでないことは言うまでもないが、まだその細かな解析にまでは至っていないのが現状である。この領域は、まだ生まれたばかりなのである。　さて、本論文はそうした状況の中、代表的ながん20種について英国の権威あるデータベースであるUK Clinical Practice Research Datalinkを用い、がんサバイバー10万8,215例に対し、年齢・性別をマッチさせた52万3,541例の（つまり複数の）対象をおいて心血管疾患の発生を25年にわたって追跡した大規模疫学研究である。それぞれのがんについて心血管疾患の発生倍率を算出し、かつ信頼区間についても明示された。研究グループの地道な努力に敬意を表するものである。さらに、従来この種の疫学研究は比較的若年者を対象とすることが多かったが、本研究では高齢者も対象としており、かつ年齢が発生頻度と関係することを示したことも注目されるべき点だろう。なお著者らは今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量、がんの再発、心血管疾患の家族歴、人種、食事、アルコール消費量などの情報に信頼できるデータを示すことができなかったことを挙げているが、評者にはこれは確かに限界と言えば限界には違いないが、この種の疫学調査では避けて通れない種類の限界であり、この研究の価値を下げるものではないと思われる。それぞれの患者がそれぞれ置かれた環境で至適治療を受けたという事実が問題で、その結果としてどうなったのかこそが問題だからである。　今後がん治療には、どんどん新しい分野が開拓されていくことが予想される。その際、最も問題になるのが心血管系合併症であることが、はっきりと示されたことは大変に重要なことだと考える。本論文は正確な実態を把握することを主目的とし、何か新しい知見を示すことを目的とはしていない。しかし、今後ますます重要性を増していくであろうこの分野における、記念碑的な論文の1つになるであろうと考えるものである。

　うつ病と糖尿病合併との関連を明らかにするため、オーストリア・ウィーン医科大学のGernot Fugger氏ら欧州リサーチコンソーシアムの治療抵抗性うつ病研究グループ（GSRD）は、多施設共同研究を実施した。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　DSM-IVでうつ病と診断された患者1,410例の2012～16年の人口統計および臨床情報を、横断的に検索した。糖尿病合併の有無により患者特性の比較には、記述統計、共分散分析（ANCOVA）、二項ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者の糖尿病合併ポイント有病率は、6％であった。・糖尿病合併うつ病患者は、高齢、重症、入院、慢性身体疾患の合併の割合が有意に高かった。・現時点での自殺リスクが有意に高く、メランコリックな特徴が顕著であった。・糖尿病合併うつ病患者は、さまざまな増強療法を組み合わせるよりも、1剤以上の抗うつ薬併用療法が行われていた。　著者らは「うつ病患者の糖尿病合併率は、これまでの研究よりも低かったが、研究の地理的要因における糖尿病有病率を考慮すると、一般人口と比較し、うつ病患者はリスクが高いことが示唆された。現時点では、自殺リスクが著しく増加しており、すべての糖尿病合併患者を徹底的に評価する必要がある。うつ病の重症度や治療反応は、糖尿病合併の影響を受けていなかった」としている。

　カペシタビンの早期高齢乳がん術後補助化学療法における標準療法に対する非劣性を検討した「CALGB 49907試験」の長期10年の追跡結果が、米国・ノースカロライナ大学Lineberger Comprehensive Cancer CenterのHyman B. Muss氏らにより発表された。Journal of Clinical Oncology誌2019年9月10日号掲載の報告。　同試験の主要解析の結果は、追跡期間中央値2.4年後に報告されており、標準術後化学療法は、カペシタビンとの比較において有意に良好な無再発生存期間（RFS）および全生存期間（OS）を示していた。今回、同グループは、追跡期間中央値11.4年後の結果をアップデート報告した。　CALGB 49907試験では、65歳以上の早期乳がん患者を、標準術後補助化学療法群（担当医がシクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル、もしくはシクロホスファミド＋ドキソルビシンのいずれかを選択）またはカペシタビン群に無作為に割り付け追跡が行われた。ベイジアン・アダプティブ・デザインを用いて試験サンプルサイズを確認し、カペシタビンの非劣性検定を行った。主要評価項目はRFSであった。　主な結果は以下のとおり。・試験は、初回サンプルサイズ評価後、被験者633例に達した時点で終了となった。・RFSは、標準化学療法群で有意に延長したままであった。・10年時点で、RFSは標準化学療法群56％、カペシタビン群は50％であった（HR：0.80、p＝0.03）。・乳がん特異的生存率は、それぞれ88％、82％であった（HR：0.62、p＝0.03）。・より長期の追跡で、標準化学療法はホルモン受容体陰性の患者では依然としてカペシタビン群に対して優れていたが（HR：0.66、p＝0.02）、ホルモン受容体陽性患者では有意差は認められなかった（HR：0.89、p＝0.43）。・集団全体の死亡率は43.9％で（乳がんによる死亡13.1％、乳がん以外による死亡16.4％、原因不明の死亡14.1％）、2次性非乳がんの発生は14.1％であった。

初回化学療法開始時からがん悪液質に対する栄養・運動介入を行うNEXTAC試験が始まった。同試験の実務をリードする静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科の内藤 立暁氏に、同試験の内容を聞いた。がん悪液質の臨床研究試験について、がん治療の臨床研究とは異なる点を教えていただけますか。がん悪液質の患者に対する臨床試験の実施には、通常の抗がん剤の臨床試験と異なり、いくつかの障壁があることがわかっています。１つ目は単独介入の壁です。栄養療法、運動療法、薬物療法のいずれか単独で介入する臨床研究では、一貫した成果を証明できていません。多要因によって発生するがん悪液質にはこれらを組み合わせた治療が必要と考えられています。2つ目は脆弱性の壁です。たとえば、がん悪液質に対する栄養介入や薬物治療の臨床研究では、がんの増悪や病状悪化により治療の遵守率が悪化し、研究の脱落者が多発します。運動介入の研究においても、やはり病状悪化や骨転移による症状などで治療が中断してしまう症例が多く、多くの臨床試験がその脆弱性により妨げられてきました。3つ目は機能回復の壁です。いくつかの薬物治療の臨床研究では骨格筋を増加させることはできたものの、身体機能の回復は得られませんでした。現在も、さまざまな治療法が研究されていますが、現在のところ身体機能を改善した薬物治療は存在しません。そのような中、NEXTAC試験が開始されたのですね。NEXTAC（Nutrition and Exercise Treatment for Advanced Cancer）-ONEならびに-TWO試験は京都府立医科大学の高山浩一先生を研究代表者とした臨床研究であり、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けて実施しています。前述の単独介入の壁、脆弱性の壁、機能回復の壁、この3つの悪液質の臨床研究を妨げる壁を乗り越えるために計画されました。NEXTACプログラムは、身体機能の回復を目的とし、進行がんの診断後に早期から運動療法と栄養療法を導入する集学的介入です。運動療法については、脆弱な高齢者のがん患者さんにもやり遂げられる低強度の在宅プログラムとし、下肢筋トレーニングと身体活動を促進するカウンセリングを取り入れています。栄養療法については、栄養カウンセリングを中心とし、分子鎖アミノ酸（BCAA）を含有したサプリメントを用いています。またいずれの治療においても、動機を維持し、行動変容を促進するような教育的なアプローチを取り入れています。第I相試験としてNEXTAC-ONE試験が行われましたが、どのようなものか具体的に教えていただけますか。NEXTAC-ONE試験は、NEXTACプログラムの実現可能性をみる前向き単群の第I相試験です。70歳以上の進行膵がんと肺がん患者さん30例に対し、初回化学療法と同時に、栄養・運動介入を開始し、試験期間は8週間です。海外の類似した集学的治療の研究では、多数の脱落者を出していたため、NEXTAC-ONE試験の実現可能性の主要評価は8週間のNEXTACプログラムへの参加割合としました。栄養・運動の介入が化学療法の開始時から始まるというのは従来では考えられないような早いタイミングではありませんか。従来は、化学療法開始の時期から始めるとは考えなかったかもしれないですね。しかし、進行肺がんや膵がんの患者さんは、診断の時点で半数以上が、すでにがん悪液質を有していることが疫学データで明らかになっており、その後は時間と共に悪液質の割合は増加します。従って、化学療法の開始時が最も適切な開始時期と考えました。NEXTAC-ONE試験の概要対象：1次治療としての化学療法を実施予定の進行期非小細胞肺がん、または膵臓がん患者。年齢70歳以上、PS 0～1、介護を要しない患者（Barthel Index 95点以上）介入：標準化学療法の開始とともに、BCAA含有サプリメント摂取（大塚製薬：インナーパワー®）と管理栄養士による栄養カウンセリング、理学療法士による低強度の在宅での下肢筋力トレーニングの指導、主に看護師による、身体活動量促進のカウンセリングを行う。8週間の治療期間で、3回の運動指導と3回の栄養指導の計6回のセッションで構成される。評価項目：［主要評価項目］実現可能性（治療期間の6回のセッションのうち4回以上参加した患者の割合［副次評価項目］安全性、コンプライアンス、アドヒアランスなど画像を拡大するNEXTACプログラムの詳細栄養介入：栄養カウンセリングでは自宅での食事の栄養組成と摂取量を調査し、体格から計算されたカロリー、蛋白、水分の一日所要量と比較して充足しているか否か評価し、不足分をいかに補うかを指導します。また化学療法中に生じる口腔粘膜炎、味覚障害、や下痢など「摂食に影響を及ぼす症状」Nutrition Impact Symptoms（NIS）に対する対策を指導します。サプリメントは骨格筋の材料となるBCAA含有の製品（大塚医薬：インナーパワー®）を提供しました。低強度下肢筋力トレーニング：がんの治療では、遠方より通院されている方も多いですので、運動療法のために通院が必要となる方法は参加率を低下させます。従って運動処方は自宅で実施できる内容となっています。過去の研究では、上肢・下肢を含めた総合的な筋力トレーニングが用いられてきたのですが、進行がん患者の臨床試験では脱落者が多発します。従って、NEXTACプログラムの運動介入では、歩行に関連した下肢筋力トレーニング絞った低強度の介入としています。画像を拡大する身体活動促進プログラム：身体活動量促進プログラムは、加速度計付き歩数計を用い、歩数目標のゴールを決めて、毎日達成することを目指すものです。その際、抗がん剤の皮疹など外見的要因、下痢などの身体的要因といった外出を妨げる症状のコントロールや転倒防止の指導もカウンセリングプログラムの中に含めています。NEXTAC-ONE試験の結果について教えていただけますか。主要評価項目の参加率（栄養・運動3回ずつのセッションのうち4回以上参加した患者）は30人中29人で参加率は97％と良好でした。コンプライアンスは、サプリメントの服用、筋トレ実施、歩数計装着日はいずれも9割を超えており良好でした。また、介入の成果は行動変容にも出ており、約7割の患者さんが屋外活動を増やし、約8割の患者さんが屋内活動を増やしました。6分間歩行、握力などの身体機能について、化学療法中も維持されている傾向がありました。従って、NEXTACプログラムは実現可能性があり、安全性の問題もなく、身体機能についても効果が期待されるということから、現在はNEXTAC-TWO試験を実施中です。NEXTAC-Two試験はどのようなものか教えていただけますか。NEXTAC-TWO試験は、対象患者の選択基準はNEXTAC-ONE患者とほぼ同じですが、無作為化試験であり、コントロール群と、NEXTAC介入群の各群65名の計130名に参加いただきます。治療期間は12週間です。主要評価項目は介護不要生存期間（Disability-free Survival）、つまり要介護にならずに生存している期間としています。NEXTAC-TWO試験の概要対象：1次治療として化学療法実施予定の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）または膵臓がん患者。年齢70歳以上、PS 0～2で、介護を要しない患者（Barthel Index 95以上）介入群：標準化学療法の開始とともに、BCAA含有サプリメント摂取（大塚製薬：インナーパワー®）と管理栄養士による栄養カウンセリング、理学療法士による低強度の在宅での下肢筋力トレーニングの指導、主に看護師による、身体活動量促進のカウンセリングを行う。12週間の治療期間で、4回の運動指導と4回の栄養指導の計8回のセッションで構成される。対照群：標準化学療法のみでNEXTAC介入なし。評価項目：［主要評価項目］無障害生存期間（Disability-free Survival）［副次評価項目］栄養状態、除脂肪体重、運動機能、ADL、QOL、全生存期間、安全性など画像を拡大する本試験は2019年3月に全予定症例の登録が完了しました。現在は追跡期間中であり、2021年に主要評価項目に関する解析を予定しています。参考NEXTAC-ONE試験1.Naito T, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019;10:73-83. 2.Mouri T, et.al. Asia Pac J Oncol Nurs. 2018;5(4):383-390.3.立松典篤他. 日本緩和医療学会誌 2018;13(4):373-381.NEXTAC-TWO試験1.Miura S, et.al. BMC Cancer. 2019;19(1):528.

　医学生においても喫煙は一般的であり、将来のキャリアで禁煙を促進する能力に影響を及ぼす可能性がある。フランス・エクス＝マルセイユ大学のA. Bourbon氏らは、フランス医学生における喫煙状況を調査し、心理社会的要因や向精神薬使用とニコチン依存の重症度や日々の喫煙行動との関連について検討を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　医学生の募集は、2016年12月13日～2017年5月15日にフランスの医科大学35校においてメーリングリストおよびソーシャルネットワークを通じて行った。日々の喫煙行動に関するアンケートは匿名で、インターネットを用いて収集した。重度のニコチン依存を、Fagerstromのニコチン依存度簡易テスト4以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・アンケート回答者は、医学生1万985人（平均年齢：21.8±3.3歳、男性の割合：31.6％）。・現在、毎日喫煙している医学生は、2,078人（18.9％）であり、重度のニコチン依存は59人（2.8％）で認められた。・多変量解析では、喫煙は、抗不安薬使用、アルコール使用障害、大麻使用障害、経済的困難、性的および身体的暴行歴と独立して関連していた。・重度のニコチン依存は、抗不安薬使用、大麻使用障害、家庭内暴力、身体的暴行、経済的困難と独立して関連していた。　著者らは「医学生のおよそ5人に1人は喫煙しており、職業的および個人的な要因と同様に、喫煙と抗不安薬の使用との関連が認められる」としている。

　糖尿病治療薬メトホルミンの抗がん剤としての研究は世界的潮流となっているようだ。メキシコ・Instituto Nacional de CancerologiaのOscar Arrieta氏らは非盲検無作為化第II相臨床試験を行い、EGFR-TKI標準治療へのメトホルミン併用投与が、進行肺腺がん患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することを示した。これまで前臨床および後ろ向き研究で、メトホルミンが肺がんを含むさまざまな腫瘍の予後を改善することが示され、とくにEGFR-TKIとの相乗作用に関するエビデンスが蓄積されていた。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月5日号掲載の報告。肺腺がんのPFSがメトホルミン併用群で優位に延長　研究グループは、進行肺腺がん患者のPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン・EGFR-TKI併用療法を比較する非盲検無作為化第II相臨床試験を行った。　対象は、18歳以上のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者で、メトホルミン（500mg 1日2回）＋EGFR-TKI（標準用量のエルロチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブ）群またはEGFR-TKI単独群に無作為に割り付け、忍容できない毒性発現または同意撤回まで投与した。　主要評価項目はintent-to-treat集団におけるPFS。副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）および安全性であった。　肺腺がんのPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン併用療法で比較した主な結果は以下のとおり。・2016年3月31日～2017年12月31日に、計139例のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者（平均年齢59.4歳、女性65.5％）が、EGFR-TKI群（n＝70）またはメトホルミン＋EGFR-TKI群（n＝69）に無作為に割り付けられた。・PFS中央値は、EGFR-TKI群9.9ヵ月に対し、メトホルミン＋EGFR-TKI群13.1ヵ月とメトホルミン＋EGFR-TKI群で有意に延長した（HR：0.60、95％CI：0.40～0.94、p＝0.03）。・OS中央値も、メトホルミン併用群で有意に延長した（31.7ヵ月vs.17.5ヵ月、p＝0.02）。　著者は「今回の結果は、第III相プラセボ対照試験の実施を支持するものと考えてよいだろう」とまとめている。

第80回：免疫関連有害事象もOncologic emergencyにJohnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med. 2016 Nov 3;375:1749-1755.Salem JE, et al. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis.N Engl J Med. 2019;380:2377-2379.Esfahani K, et al.Alemtuzumab for Immune-Related Myocarditis Due to PD-1 Therapy.N Engl J Med. 2019;380:2375-2376.

　山梨県立北病院の桐野 創氏らは、多飲症と抗精神病薬との関連を明らかにするためシステマティック・レビューを行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2019年8月28日号の報告。　抗精神病薬により誘発または改善された多飲症に関する臨床研究および症例報告を含み、MEDLINE、Embase、PsycINFOよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・二重盲検ランダム化比較試験（RCT）1件、single-arm試験4件、横断研究1件、ケースシリーズ3件、ケースレポート52件を含む61件が抽出された。・二重盲検RCTでは、多飲症の改善において、オランザピンとハロペリドールとの間に有意な差は認められなかった。・single-arm試験では、2件においてクロザピン治療中に多飲症の改善が認められたが、他の2件ではリスペリドンによる改善が認められなかった。・横断研究では、低ナトリウム血症が第1世代抗精神病薬（FGA）で26.1％、第2世代抗精神病薬（SGA）で4.9％認められた。・ケースシリーズでは、2件においてクロザピンの多飲症改善効果が認められた。他の1件において、FGAで治療された多飲症患者は、統合失調症（70.4％）および精神遅滞（25.9％）であることが示唆された。・ケースレポートでは、90例中67例（75.3％）が統合失調症と診断された。・多飲症発症前に抗精神病薬治療を開始した83例の使用薬剤は、FGAが75例（90.3％）、リスペリドンが11例（13.3％）であった。とくに、ハロペリドール治療が24例（28.9％）と多かった。・抗精神病薬治療後に多飲症が改善した40例では、SGAが36例であり、主にクロザピン（14例、35.0％）で治療されていた。　著者らは「多飲症と抗精神病薬との関連は、高品質なエビデンスが不足しているため因果関係は不明なままであるが、ドパミンD2受容体に対する親和性の高い抗精神病薬は、多飲症リスク増加と関連している可能性がある。また、クロザピンは多飲症治療に有効である可能性がある」としている。

　2019年9月9日、化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブの追加が、進展型小細胞肺がん患者の全生存期間（OS）を有意に延長したことが第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で、スペインのLuis Paz-Ares氏により発表された。　デュルバルマブの多施設国際研究CASPIAN試験では、未治療の進展型小細胞肺がん患者537例が、デュルバルマブ+化学療法（エトポシドおよびシスプラチンまたはカルボプラチン、以下EP）、デュルバルマブ+トレメリムマブ+EP、対照群であるEP単独に無作為に割り付けられた。　WCLC2019で発表されたデータは、デュルバルマブ群とEP単独群を比較したもの。 Paz-Ares氏のチームは、デュルバルマブ群のOS中央値が、13.0ヵ月とEP単独群の10.3ヵ月と比較して統計学的に有意な延長を示したと発表した。また、18ヵ月時点の対照群の生存患者は24.7％であったのに対し、デュルバルマブ群では33.9％が生存していた。

　今回は、薬剤の副作用対策のために次々と薬剤が追加されていった処方カスケードの症例を紹介します。処方の経緯をたどることによって、処方カスケードを発見できる可能性が高まります。患者情報外来患者、72歳、女性現病歴：高血圧症、便秘症血圧は130/70台を推移両下肢足背に浮腫＋処方内容1.アムロジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠20mg 1錠 分1 朝食後3.プロピベリン錠10mg 1錠 分1 夕食後4.酸化マグネシウム錠500mg 2錠 分2 朝夕食後症例のポイントある日、高血圧症にて近医を受診継続中の患者さんから、浮腫がひどくて足がだるいという相談を受けました。症状や処方薬を確認して、まず気になったのはアムロジピンが10mgという高用量で投与されていることでした。Ca拮抗薬は高用量であるほど、投与期間が長いほど浮腫の生じる可能性が高いことが知られています。そのため、高血圧症以外の特記すべき現病歴や既往歴がなく、心不全や甲状腺機能低下症、腎機能・肝機能低下などの指摘もないことから薬剤性の浮腫を疑いました。Ca拮抗薬が高用量で投与されるようになった理由を探るため、処方された順番をたどってみることにしました。処方は、（1）10年前、便秘症にて酸化マグネシウム錠660mg /日開始、（2）5年前、高血圧症にてアムロジピン錠5mg開始、（3）1年前、血圧が高くなったためアムロジピン錠10mgに増量、（4）下腿浮腫のためフロセミド錠20mg開始、（5）頻尿のためプロピベリン錠10mg開始、（6）便秘症の悪化のため酸化マグネシウム1,000mg/日に増量、という経緯であったことが確認できました。Ca拮抗薬が高用量となったタイミングで下腿浮腫が生じているため、やはり薬剤性の浮腫の可能性が高く、その浮腫を改善する目的でフロセミドが処方されたものと考えられます。アムロジピンはL型Caチャネル遮断を主作用として細動脈の強い拡張効果を示すが、細静脈は拡張しないことから浮腫を生じやすいと考えられる。また、浮腫は高用量服用群で報告例が多い。一方で、L/N型Caチャネル遮断作用を有するシルニジピンは、細静脈を拡張させるため下腿浮腫の報告は少ない。本症例は、アムロジピンによる浮腫→フロセミドの追加→フロセミドの利尿作用による頻尿および患者QOL低下→過活動膀胱薬の追加→過活動膀胱薬の抗コリン作用による便秘の悪化→酸化マグネシウムの増量、という処方カスケードの典型症例であると考えられる。処方提案と経過そこで、下肢浮腫はCa拮抗薬が原因である可能性があり、Ca拮抗薬を減量することで改善するのではないか、ということを医師にトレーシングレポートを用いて処方提案しました。トレーシングレポートには、アムロジピンの添付文書の副作用欄に記載されている、高用量（10mg）投与群を含む第III相試験および長期投与試験の結果である「高用量（10mg）投与時に浮腫が高い頻度で認められ、5mg群で0.65％、10mg群で3.31％であった」というエビデンスを引用しました。後日、トレーシングレポートの内容を確認した医師より電話がありました。Ca拮抗薬の副作用に浮腫があることを把握していなかったとのことで、血圧に変動がないことからアムロジピンを5mgに減量して様子をみることになりました。1ヵ月後の来局時に、足背の浮腫の改善がみられ、血圧も130/70台と変わりがないことが確認できたため、浮腫のために処方されていたフロセミドの中止を提案し、採用されました。さらに1ヵ月後も足背の浮腫や血圧の悪化はなく経過しました。プロピベリンも中止して差し障りはないと思いましたが、中止することで排尿トラブルが生じることを患者さんが心配したため、そのまま経過をみることになりました。今後、排便・排尿状況を確認しながら、プロピベリンの継続意向に変わりがないかどうかを確認していきたいと考えています。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動患者では、抗血栓薬による出血のリスクに関して、エドキサバンベースのレジメンはビタミンK拮抗薬（VKA）ベースのレジメンに対し非劣性であることが、ベルギー・ハッセルト大学のPascal Vranckx氏らが行ったENTRUST-AF PCI試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月3日号に掲載された。エドキサバンは、心房細動患者において、脳卒中および全身性塞栓症の予防効果がVKAと同等であり、出血や心血管死の発生率は有意に低いと報告されている。また、患者の観点からは、VKAよりも使用が簡便とされる。一方、PCI施行例におけるエドキサバンとP2Y12阻害薬の併用治療の効果は検討されていないという。18ヵ国186施設が参加した非劣性試験　本研究は、PCI施行心房細動患者におけるエドキサバン＋P2Y12阻害薬の安全性の評価を目的に、18ヵ国186施設で実施された多施設共同非盲検無作為化非劣性第IIIb相試験であり、2017年2月24日～2018年5月7日の期間に患者登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、安定冠動脈疾患または急性冠症候群でPCIを受け、経口抗凝固薬の投与を要する心房細動患者であった。　被験者は、PCI施行後4時間～5日の間に、エドキサバン（60mg、1日1回）＋P2Y12阻害薬を12ヵ月間投与する群、またはVKA＋P2Y12阻害薬＋アスピリン（100mg、1日1回、1～12ヵ月）を投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの用量は、クレアチニンクリアランス15～50mL/分、体重≦60kg、特定の強力なP糖タンパク質阻害薬（シクロスポリン、dronedarone、エリスロマイシン、ケトコナゾール）の併用のうち1つ以上がみられる場合は、1日30mgに減量された。　主要エンドポイントは、12ヵ月以内の大出血または臨床的に重要な非大出血（ISTH基準）の複合とし、非劣性マージンは1.20であった。主解析はintention-to-treat集団で行い、安全性の評価は1回以上の薬剤投与を受けたすべての患者で実施した。大出血/臨床的に重要な非大出血：17％ vs.20％、優越性は認めず　1,506例が登録され、エドキサバンレジメン群に751例、VKAレジメン群には755例が割り付けられた。全体の年齢中央値は70歳（IQR：63～77）で、386例（26％）が女性であった。　ベースラインで189例（13％）が脳卒中の既往歴を有しており、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4.0（IQR：3.0～5.0）、HAS-BLEDスコア中央値は3.0（2.0～3.0）であった。456例（30％）にVKA投与歴があり、365例（24％）には新規経口抗凝固薬（NOAC）の投与歴があった。PCI施行から無作為割り付けまでの期間中央値は45.1時間（IQR：22.2～76.2）だった。　12ヵ月時の大出血または臨床的に重要な非大出血イベントの発生は、エドキサバンレジメン群が751例中128例（17％、年間イベント発生率20.7％）、VKAレジメン群は755例中152例（20％、年間イベント発生率25.6％）に認められた。ハザード比は0.83（95％信頼区間[CI]：0.65～1.05、非劣性のp＝0.0010、優越性のp＝0.1154）であり、エドキサバンレジメン群のVKAレジメン群に対する非劣性が確認され、優越性は認められなかった。　大出血の発生は、エドキサバンレジメン群が751例中45例（6％、年間イベント発生率6.7％）、VKAレジメン群は755例中48例（6％、年間イベント発生率7.2％）であり、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.95、95CI：0.63～1.42）。　致死的出血は、エドキサバンレジメン群が1例（＜1％）、VKAレジメン群は7例（1％）に認められた。頭蓋内出血は、それぞれ4例（1％、年間イベント発生率0.6％）および9例（1％、年間イベント発生率1.3％）にみられた。　12ヵ月時の主要な有効性アウトカム（心血管死、脳卒中、全身性塞栓イベント、心筋梗塞、ステント血栓症［definite］の複合）は、エドキサバンレジメン群が49例（7％、年間イベント発生率7.3％）、VKAレジメン群は46例（6％、年間イベント発生率6.9％）に認められ、両群間に有意な差はなかった（エドキサバンのHR：1.06、95％CI：0.71～1.69）。　著者は「大出血/臨床的に重要な非大出血の発生に関して、エドキサバンベースの2剤併用抗血栓療法（DAT）は、VKAベースの3剤併用抗血栓療法（TAT）に対し非劣性であることが示された」とまとめている。

　血行再建術後1年以上が経過した心房細動を合併する安定冠動脈疾患患者の治療において、リバーロキサバン単剤による抗血栓療法は、心血管イベントおよび全死因死亡に関してリバーロキサバン＋抗血小板薬の2剤併用療法に対し非劣性であり、大出血のリスクは有意に低いことが、国立循環器病研究センターの安田 聡氏らが行ったAFIRE試験で示された。研究の成果は2019年9月2日、欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日のNEJM誌オンライン版に掲載された。心房細動と安定冠動脈疾患が併存する患者における最も効果的な抗血栓治療の選択は、個々の患者の虚血と出血のリスクの注意深い評価が求められる臨床的な課題とされている。日本の294施設が参加、単剤の非劣性を検証する無作為化試験　本研究は、日本の294施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年2月23日～2017年9月30日の期間に患者登録が行われた（バイエル薬品との契約を介して循環器病研究振興財団の助成を受けた）。　対象は、年齢20歳以上、心房細動と診断され、登録の1年以上前に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス手術（CABG）を受けた患者、または冠動脈造影で血行再建術の必要がない冠動脈疾患（狭窄≧50％）と判定された患者であった。　被験者は、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬であるリバーロキサバン（クレアチニンクリアランス15～49mL/分の患者は10mgを1日1回、同≧50mL/分の患者は15mgを1日1回）の単剤療法を受ける群、またはリバーロキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血行再建術を要する不安定狭心症、全死因死亡の複合とし、非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは1.46）。安全性の主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血とし、優越性の評価が行われた。　なお、本研究は、併用群で全死因死亡のリスクが高かったため、独立データ安全性監視委員会の勧告により2018年7月、早期中止となった。事後解析では有効性の優越性を確認　2,215例（修正intention-to-treat集団）が登録され、単剤群に1,107例が、併用群には1,108例が割り付けられた。全体の平均年齢は74歳、男性が79％であった。1,564例（70.6％）がPCI、252例（11.4％）がCABGを受けていた。　ベースラインのCHADS2スコア中央値は2、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4、HAS-BLEDスコア中央値は2であった。併用群の778例（70.2％）がアスピリン、297例（26.8％）はP2Y12阻害薬の投与を受けていた。治療期間中央値は23.0ヵ月（IQR：15.8～31.0）、フォローアップ期間中央値は24.1ヵ月（17.3～31.5）だった。　有効性の主要エンドポイントは、単剤群が89例、併用群は121例で発生し、人年当たり発生率はそれぞれ4.14％および5.75％であり、単剤群の併用群に対する非劣性が確認された（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95、非劣性のp＜0.001）。　また、安全性の主要エンドポイントの人年当たり発生率は、単剤群が1.62％（35例）と、併用群の2.76％（58例）に比べ有意に優れ（HR：0.59、95％CI：0.39～0.89、p＝0.01）、単剤群の優越性が確証された。　副次エンドポイントである全死因死亡の人年当たりの発生率は、単剤群は1.85％であり、併用群の3.37％と比較して有意に良好であった（HR：0.55、95％CI：0.38～0.81）。このうち、心血管死（1.17％ vs.1.99％、0.59、0.36～0.96）および非心血管死（0.68％ vs.1.39％、0.49、0.27～0.92）のいずれにおいても、単剤群が有意に優れた。　事前に規定されたサブグループ（性別、年齢、脳卒中リスク、出血リスク、腎機能など）の解析では、有効性の主要エンドポイントは全般に単剤群で一致して良好な傾向が認められ、大出血イベントに関しても、同様の効果が観察された。　著者は、「事前に規定されていない解析では、有効性の主要エンドポイントに関して、単剤群の併用群に対する優越性が確認された」としている。