転移を有する尿路上皮がん（mUC）に対する、抗体薬物複合体（ADC）である新規薬剤sacituzumab-govitecan（SG）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Weill Cornell MedicineのScott T. Tagawa氏より発表された。　本試験（TROPHY-U-01）は、オープンラベル・シングルアームの国際共同第II相試験である。本試験薬（SG）は、尿路上皮がんやトリプルネガティブ乳がんなどの腫瘍細胞表面に高発現しているTrop-2タンパクを標的としたヒト化抗体（hRS7）に、トポイソメラーゼ阻害薬であるSN-38を分子レベルで結合させた新規のADCである。　対象はプラチナ系薬剤と免疫チェックポイント阻害薬（CPI）の前治療歴のあるmUC患者（コホート1）100例、およびプラチナ系薬剤不適応でCPI治療後の病勢進行患者40例（コホート2）。試験群にはSG10mg/kgをday1、8に投与3週間ごと。主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は安全性、奏効期間、無増悪生存期間、全生存期間であった。今回は、コホート1の35例による中間解析結果の報告である。　主な結果は以下のとおり。・前治療のライン数の中央値は3（2～6）で、63％の症例に内臓転移があった（肺転移40％、肝転移23％、その他11％）。・追跡期間中央値4.1ヵ月時点での全体のORRは29％（CR：6％、PR：23％）で、前治療が2ラインのサブグループでは18％。3ライン以上のサブグループでは33％であった。・内臓転移を有する症例群でも23％のORRが得られ、全症例の74％で何らかの腫瘍縮小効果が得られた。・安全性は、Grade3/4の好中球減少が55％、白血球減少が29％、発熱性好中球減少が12％、尿路感染が11％、下痢が9％、全身倦怠感6％などであり、3例が治療関連有害事象により投薬中止となっている。また、間質性肺炎や治療関連死はなかった。

　プラチナ製剤ベースの化学療法が奏効した新規診断進行卵巣がん患者では、PARP阻害薬niraparibはプラセボと比較して、相同組み換え欠損（homologous-recombination deficiency：HRD）の有無にかかわらず、無増悪生存（PFS）期間を有意に延長させることが、スペイン・Clinica Universidad de NavarraのAntonio Gonzalez-Martin氏らが行ったPRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年9月28日号に掲載された。niraparibは、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後の再発卵巣がん患者のPFS期間を延長すると報告されている。一方、プラチナ製剤ベースの化学療法が奏効した新規診断進行卵巣がん患者におけるniraparibの有効性は知られていない。また、BRCA遺伝子変異は、腫瘍が何らかのHRDを有することを示しているが、BRCA遺伝子変異が陰性の場合は腫瘍のゲノム不安定性のパターンが、そのような表現型を付与する可能性があるという。niraparibの有効性を階層的検定法を用いて評価　本研究は、20ヵ国181施設が参加した第III相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2016年7月～2018年6月の期間に患者登録が行われた（GlaxoSmithKlineの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断され組織学的に確定された卵巣、腹膜、卵管の進行がんとし、国際産婦人科連合（FIGO）の基準でStageIII/IVの漿液性または類内膜腫瘍の患者であった。　被験者は、プラチナ製剤ベースの化学療法の最終投与から12週以内に、niraparibまたはプラセボを1日1回経口投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療は、28日を1サイクルとして36ヵ月または病勢が進行するまで行われた。　主要エンドポイントはPFSとし、階層的検定法（hierarchical-testing method）を用いて、HRD腫瘍を有する患者の評価を行った後に、全患者の検討が行われた。また、PFSの解析時に、事前に規定された全生存（OS）の中間解析が実施された。niraparib群はBRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、HRD腫瘍と全患者でPFSが良好　733例が登録され、niraparib群に487例（年齢中央値62歳［範囲：32～85］）、プラセボ群には246例（62歳［33～88］）が割り付けられた。373例（50.9％）がHRD腫瘍（niraparib群247例、プラセボ群126例）を有していた。　HRD腫瘍を有する患者のPFS期間中央値は、niraparib群が21.9ヵ月と、プラセボ群の10.4ヵ月に比べ、有意に長かった（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.31～0.59、p＜0.001）。また、全患者のPFS期間中央値は、niraparib群が13.8ヵ月であり、プラセボ群の8.2ヵ月に比し、有意に延長した（0.62、0.50～0.76、p＜0.001）。　OSの中間解析では、全患者の24ヵ月OS率はniraparib群が84％、プラセボ群は77％であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.11）。また、HRD腫瘍患者の24ヵ月OS率はniraparib群が91％、プラセボ群は85％であった（0.61、0.27～1.39）。　BRCA遺伝子変異陽性例では、HRD腫瘍患者のPFS期間中央値はniraparib群が22.1ヵ月、プラセボ群は10.9ヵ月であった（HR：0.40、95％CI：0.27～0.62）。また、また、BRCA遺伝子変異陰性のHRD腫瘍患者のPFS期間中央値は、niraparib群が19.6ヵ月、プラセボ群は8.2ヵ月であった（0.50、0.31～0.83）。　niraparib群で最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、貧血（31.0％）、血小板減少（28.7％）、好中球減少（12.8％）であった。niraparib群で、有害事象による減量が70.9％に、治療中止は12.0％に認められた。治療関連死はみられなかった。　著者は「歴史的に、PARP阻害薬の臨床効果はBRCA遺伝子変異と関連するとされてきたが、niraparibはBRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、プラセボと比較してHRD腫瘍患者および全患者の双方においてPFS期間の延長をもたらすことが確かめられた」としている。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）においてデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と化学療法の併用を評価する第III相CASPIAN試験の結果が、世界肺がん学会（WCLC2019）で発表され、化学療法へのデュルバルマブの追加により、全生存期間（OS）の有意な改善が示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）では、最新の解析結果が、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏により報告された。・対象：未治療のES-SCLC患者（WHO PS 0/1）・試験群：　デュルバルマブ＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）　デュルバルマブ＋tremelimumab＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）・対照群： 　エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（EP群）・評価項目： ［主要評価項目］OS ［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）、安全性、忍容性　ESMO2019での発表は、D＋EP群とEP群における、臨床関連分析（Clinically relevant analysis）の結果である。　主な結果は以下のとおり。・2019年3月11日の時点で、D＋EP群265例とEP群266例が各治療を受けた。・OS中央値はD＋EP群13.0ヵ月、EP群10.3ヵ月で、D＋EP群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.591～0.090、p＝0.0047）・PFS中央値はD＋EP群5.1ヵ月、EP群5.4ヵ月であった（HR：0.78、95％CI：0.645～0.936）・PD-L1評価可能な症例277例（D＋EP群151例、EP群126例）のうちPD-L1発現が１％未満の症例は、TCで94.9％、ICで77.6％と、PD-L1発現症例は少なかった。・PD-L1発現とOSの関係は示されなかった（TCのp＝0.54、ICのp＝0.23）。・患者報告アウトカム（PRO）による症状悪化までの期間（TTD）は、すべての項目においてD + EP群が長かった。　ES-SCLCの1次治療におけるデュルバルマブのエトポシド＋シスプラチン/カルボプラチンへの追加は、有意にOSを改善する一方、QOLを維持し、症状悪化までの時間を延長した。

　遠隔転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対する、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬であるアパルタミドの試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical SchoolのMatthew R. Smith氏より発表された。　本試験（SPARTAN試験）は、日本も参加した国際共同のプラセボコントロールの第III相試験である。過去に、1回目の中間解析が実施され、アパルタミドが有意に無転移生存期間を延長したことが報告されている。今回の報告は2回目の中間解析結果であり、全生存期間（OS）、化学療法施行までの期間（TTC）、安全性についての発表。・対象：PSA倍加時間が10ヵ月以下のnmCRPC患者1,207例（2cm未満の骨盤内リンパ節への転移は許容）・試験群：アンドロゲン除去療法（ADT）＋アパルタミド240mg/日（APA群）・対照群：ADT＋プラセボ（ADT群）・評価項目 ［主要評価項目］無転移生存期間 ［副次評価項目］OS、TTC、無増悪生存期間（PFS）、転移発現までの期間、症状発現までの期間　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値41ヵ月であった。・今回の解析では、OS中央値はAPA群ADT群ともに未到達。ハザード比（HR）は0.75（95%信頼区間［CI］：0.59～0.96）、p=0.0197であった。今回のOSの解析は、最終的なOS解析に必要な427イベントのうち285イベント（67％）の発生時点でのものであり、有意性のp値は0.0121と事前設定されていたため、統計学的な有意差が示せなかった。・4年OS率はAPA群72.1%、ADT群64.7%であった。・ADT群の19%（76例）は、アパルタミドのクロスオーバー投与を受けていた。・TTC中央値は、APA群ADT群ともに未到達であった。そのHRは0.60（95%CI：0.45～0.80）であった。化学療法剤の投与を受けた患者は、APA群で14％、ADT群で20％であった。・探索的解析のPFS2（割り付けから2次治療までで病勢進行もしくは死亡するまでの期間）中央値はAPA群55.6ヵ月、ADT群43.8ヵ月、HR0.55（95％CI：0.45～0.68）、p＜0.0001であった。・2次治療を受けた患者はAPA群で40％、ADT群で69%、主な2次治療薬はアビラテロンであった。・Grade3/4の有害事象はAPA群で53.1％、ADT群で36.7％、重篤な有害事象は33.5％と24.9％であり、既報と同様であった。

　経口血糖降下薬にがん予防効果があるのか。米国・ロッキーマウンテン地方退役軍人医療センターのRobert L. Keith氏らは、肺がんの発症リスクが高い現喫煙者や元喫煙者において、経口血糖降下薬ピオグリタゾンに肺がんの発症予防効果があるかを検討する第II相無作為化試験を行った。その結果、有意ではないがわずかに効果が期待できる所見や、特異的病変で組織学的改善が認められたという。著者は「さらなる試験を行い、反応性異形成の特徴を明らかにする必要がある」と述べている。これまでに、前臨床試験でチアゾリジン系薬が肺がんを予防することが、また同薬を服用する糖尿病患者で肺がんの割合が低いことが示唆されていた。Cancer Prevention Research誌2019年10月号掲載の報告。　研究グループは、喀痰細胞診で異型性または気管支鏡検査で異形成が認められた、肺がんの発症リスクが高い現喫煙者または元喫煙者において、経口ピオグリタゾンの肺がん発症予防効果を検討する、二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。　被験者は、試験登録時および6ヵ月の治療完遂後に気管支鏡検査を受け、生検組織スコアが記録された。　主要評価項目は、両群間の最も不良な生検スコア（Max）。副次評価項目は、異形成指標（DI）、平均スコア（Avg）の変化であった。また、炎症スコアも評価した。　主な結果は以下のとおり。・試験には92例（ピオグリタゾン群47例、対照群45例）が参加し、76例が2回の気管支鏡検査を完了した（ピオグリタゾン群39例、対照群37例）。・ベースラインで異形成が認められたのは現喫煙者で有意に多く、同被験者の64％が試験登録時に軽度以上の異形成を有していた。・ピオグリタゾン治療を受けた元喫煙者は、わずかだがMax値の改善が認められた。一方、現喫煙者は、わずかだが増悪が認められた。・Avg値とDI値については、治療群で統計的に有意な変化は認められなかったが、元喫煙者では、両値ともにわずかな低下が観察された。また、現喫煙者では両値についてごくわずかな変化が認められた。・細胞増殖マーカーのKi-67値は、ベースラインで異形成が認められピオグリタゾン治療を受けた元喫煙者で、減少の傾向がみられた。

　以前の研究で、早期発症成人うつ病（EOD）患者と遅発性成人うつ病（LOD）患者では、脳灰白質の体積変化に違いがあることが示唆されていた。中国・昆明医科大学のZonglin Shen氏らは、皮質の厚さ（CT）がうつ病の発症年齢の影響を受けるかについて検討を行った。Neuroreport誌オンライン版2019年9月9日号の報告。　EOD患者54例、LOD患者58例、若者対照群57例、高齢対照群58例の高解像度MRI画像より検討を行った。うつ病の重症度は、ハミルトンうつ病評価尺度17項目（HDRS17）を用いて評価した。患者のCTと臨床スコアとの関連について分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・診断における主要な影響は、左吻側前帯状皮質（rACC）、右下側頭回、右外側部前頭眼窩野（lOFC）、両側脳梁周において有意に認められた。・rACCおよび両側尾側前帯状皮質（cACC）において、CTに対する発症年齢の影響が顕著に認められた。・診断による発症年齢の相互作用の影響は、両側rACCおよび右lOFCで認められた。・EOD患者では、若者対照群と比較し、両側rACCにおけるCTの萎縮が観察された。・LOD患者では、高齢対照群と比較し、lOFCにおけるCTの肥大が観察された。・EOD患者では、LOD患者と比較し、右cACCおよび後帯状皮質（PCC）において皮質の萎縮が認められた。・右cACCまたはPCCと症状重症度または罹病期間との間に有意な関連は認められなかった。　著者らは「うつ病患者は、発症年齢が異なると、CT変化に明確な違いが生じており、EODとLODの病理学的メカニズムが異なる可能性が示唆された」としている。

　心臓再同期療法（CRT）が有効とされる主な機序は、左室逆リモデリングおよび左室収縮期径の縮小である。MADIT-CRT（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy）試験は、軽度の心不全（NYHA I-II、LVEF＜30％、QRS≧130ms）を有する心筋症患者において、CRTの有効性を調べた研究であり、2011年に発表された。その結果により、CRTの適応が拡大された経緯がある。今回、米国・ロチェスター大学のValentina Kutyifa氏ら研究グループがMADIT-CRTの長期フォローのデータを用い、CRTにおける左室収縮末期容量の改善および死亡への影響、その関係性は左脚ブロック（LBBB）において影響があるのかどうかを検証した。JACC-EP誌2019年9月号に掲載。左室収縮末期容量の変化をLBBB/非LBBBで層別解析　CRTを導入した患者において、左室逆リモデリングの検出は、予後の予測に有用であることが示されているが、どの程度、長期の生存率に貢献しているかは不明である。そこで研究グループは、MADIT-CRTに登録されたデータのうち、CRT-Dの植込みを受け、かつ1年後の心エコーによるフォローを受けた752例について、左室収縮末期容量の変化についてLBBB群/非LBBB群で層別解析を行い、長期の全死亡率と関連付けると共に、植込み型除細動器　（ICD）のみのケース（684例）と比較した。左脚ブロック患者では左室逆リモデリングが長期予後の改善に関連　LBBB群では、左室収縮末期容量の減少が35％（平均中央値）以上の場合、ICDのみの患者と比べ、長期死亡リスク（ハザード比［HR］：0.34、p＜0.001）、心不全イベント（HR：0.21、p＜0.001）、心不全もしくは死亡（HR：0.27、p＜0.001）がいずれも減少していた。また、左室収縮末期容量の減少が35％以下の場合、ICD例と比べ、心不全リスクおよび死亡リスクがいずれも有意に減少したが、死亡率に関しては、減少したものの有意なレベルではなかった。左室収縮末期容量の減少は、その程度に関わらず、心不全イベントのリスクの低下がみられた。一方、非LBBB群では、左室収縮末期容量が平均値よりも減少していたにも関わらず（27.6％＞）、生存率の改善は認められなかった（HR：0.68、p＝0.271）。また、非LBBB群のCRT-D例では、逆リモデリングは最小で（第1四分位）、ICD例と比べ死亡リスクが3倍以上も高かった。非左脚ブロックでも逆リモデリングが認められたが、予後の改善は見られず　LBBB群のCRT-D例では、1年後のフォロー時において、左室収縮末期容量の減少は、長期予後の改善と関連していた。一方、非LBBB群では、左室逆リモデリングが認められたにもかかわらず、CRT-D例では生存率の改善はみられず、予後不良となるケースすらあった。こうした結果から筆者らは、CRT-D植込み後の軽度心不全において、左室逆リモデリングについての評価は簡易で有用であると結論付けている。（Oregon Heart and Vascular Institute 河田 宏）

　米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのGerald A. Soff氏らは、化学療法誘発性血小板減少症を伴う固形がん患者を対象に、ロミプロスチム投与群と経過観察群を比較する無作為化第II相臨床試験を行い、ロミプロスチムは化学療法誘発性血小板減少症の改善に有効であることを明らかにした。化学療法誘発性血小板減少症は、がん治療の遅延または縮小につながるが、これまでに承認された治療法はない。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年9月23日号掲載の報告。　研究グループは、化学療法を遅延または減量しても血小板数が4週間以上10万/μL未満の患者23例を、ロミプロスチム群（目標血小板数10万/μL以上とし、毎週用量を漸増）または対照群（通常ケアでモニタリング）に無作為に割り付けた。その後、37例をロミプロスチム単独群として治療した。　主要評価項目は3週間以内の血小板数の改善、副次評価項目は化学療法誘発性血小板減少症の再発を伴わない化学療法の再開とした。　主な結果は以下のとおり。・登録時の平均血小板数は6万2,000/μLであった。・無作為化試験期において、ロミプロスチム群では15例中14例（93％）が3週間以内に血小板数の改善を認めたのに対し、対照群では8例中1例（12.5％）であった（p＜0.001）。・ロミプロスチムで治療されたすべての患者（52例）は、治療2週時で平均血小板数が14万1,000/μLであった。・対照群8例では、治療3週時で平均血小板数が5万7,000/μLであった。・ロミプロスチムにより血小板数が改善した44例は、ロミプロスチム毎週投与の併用により化学療法を再開した。・化学療法誘発性血小板減少症のため、再び化学療法の遅延または減量に至った患者は3例（6.8％）であった。

　H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬（PPI）などの胃酸分泌抑制薬にはさまざまな製品がありますが、なかでもPPIのボノプラザンはとりわけ強力な胃酸分泌抑制作用を有していることで知られています。インタビューフォームには、既存のPPIよりも塩基性が高く胃壁細胞に高濃度に長時間残存して酵素活性を阻害すること、作用発現が早いこと、代謝酵素の遺伝子多型に影響されないことなどの特徴が記載されています1）。ピロリ菌の除菌率の高さからも処方頻度が増えていますので、今回はそのボノプラザンの効果の程度と注意点について紹介します。効果については、エソメプラゾール、ラベプラゾールと胃酸分泌抑制作用を比較した研究があります2）。CYP2C19に遺伝子変異のない成人男性ボランティア20名における胃酸分泌抑制作用を評価したオープンラベルのクロスオーバーランダム化比較試験で、比較1としてボノプラザン20mgとエソメプラゾール20mg、比較2としてボノプラザン20mgとラベプラゾール10mgをそれぞれ1日1回7日間服用してpH holding time ratio（pH HTR：酸分泌抑制作用の指標となる胃内pHを一定以上に保つ時間の割合）や胃内平均pHの上昇を検討しています。胃酸分泌抑制作用は1日目と7日目の両時点ともにボノプラザンが有意に優れており、とくに7日目のpH4 HTRは比較1ではボノプラザン群85.8％に対してエソメプラゾール群61.2％と24.6％の差で、比較2ではボノプラザン群93.8％に対してラベプラゾール群65.1％と28.8％の差がありました。1～7日目の24時間pH4 HTRは、ボノプラザン群＞0.8、ラベプラゾール群0.393、エソメプラゾール群0.370で、大ざっぱに捉えると胃酸分泌抑制作用はボノプラザン＞ラベプラゾール≒エソメプラゾールなのかなという印象です。論文には胃内pHの変動グラフが掲載されていますが、ボノプラザンでは胃内pHが塩基性領域に入っている時間帯すらあり、胃酸分泌抑制作用の強さには目を見張ります。忍容性はいずれの薬剤も良好で、ボノプラザン群では発疹による中止が1例ありましたが中止後に回復しています。ただし、潰瘍や出血の予防といった臨床的なエンドポイントを設定した研究ではないことは念のため付言しておきます。pH上昇により併用薬の吸収や溶解性が低下する場合も注意点としては、ボノプラザンに限った話ではありませんが、胃内pHを変動させる薬剤はしばしば添付文書にはない間接的な相互作用を招く恐れがあること。薬剤師として留意しておきたい点です。まして、pHの変動幅が大きい薬剤であればなおさらです。胃内pH上昇によって、分子型・イオン型の比率の変化や薬の溶解性・胃内容排出速度の変化が生じることがあります。前者の例としては、胃内pHが上昇することでイオン型が多くなる弱酸性薬剤の溶解性が低下し、消化管吸収が落ちるとする報告があります3）。具体的には、バルビツール酸類、フェニトイン、プロプラノロール、プロベネシド、ワルファリン、レボドパ、カルビドパなどが該当します。ちなみに、パーキンソン病患者にレボドパを投与する際にレモン汁によって酸を補充して胃内pHを低下させることで、血中レボドパ濃度の改善が認められたという報告もあります4）。後者の例としては、胃内pH上昇により溶解性が低下するイトラコナゾール5）、チロシンキナーゼ阻害薬（ゲフィチニブ、エルロチニブなど）が該当します6）。ボノプラザンなどの作用時間の長いPPIは、日内で服用タイミングをずらしても相互作用を回避できるものではありません。抗がん剤使用時は胃酸分泌抑制薬が必須となるケースもあるため、相互作用を許容して併用するケースもありますが、こうした可能性を踏まえて効果の程度を類推できるとよいと思います。服用タイミングをずらした場合の影響などは患者さんからの頻出質問だと思いますので、メカニズムを理解して説明できるようにしておきたいものです。1）ボノプラザンフマル酸塩錠インタビューフォーム2）Sakurai Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:719-730.3）Mitra A, et al. Mol Pharm. 2013;10:3970-3979.4）Yazawa I, et al. Rinsho Shinkeigaku. 1994;34:264-266.5）Jaruratanasirikul S, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:159-161.6）Zenke Y, et al. Clin Lung Cancer. 2016;17:412-418.

　ダニアレルゲン舌下免疫療法（HDM SLIT）は、コントロール不良のアレルギー性喘息に対し、有効かつ安全であることが、これまでに欧州で確認されている。　今回、田中 明彦氏（昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科部門 講師）らは、日本人を対象に、最大19ヵ月にわたるHDM SLITの有効性と安全性を評価した。その結果、成人アレルギー性喘息患者において、HDM SLITは良好な安全性プロファイルを示した。The journal of allergy and clinical immunology：In practice誌2019年9月18日号に掲載。　本研究は、18～64歳のアレルギー性喘息患者を対象に行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験。患者はSQ HDM SLITタブレットの1万JAU群、2万JAU群、またはプラセボ群にランダムに割り付けられた。被験者の喘息コントロール質問票のスコアは1.0～1.5であり、無作為化時には、フルチカゾン プロピオン酸エステル200～400μg（吸入ステロイド：ICS）を毎日吸入していた。　主要評価項目は、無作為化からICSの投与量を減らしていき、最初の喘息増悪までの期間とした。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された826例のうち、693例（84％）が試験を完了した。・主要評価項目または他の有効性評価項目において、治療群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められなかった。・事後解析において、ベースライン期間中に短時間作用性β2刺激薬を使用していた被験者では、2万JAU群とプラセボ群の間に有意差が示された(ハザード比：0.70、 95%信頼区間：0.48～1.00、p=0.04997)。・死亡やアナフィラキシー反応の報告はなく、ほとんどの有害事象は軽度～中等度だった。　これらの結果について、研究グループは「日本人の成人アレルギー性喘息患者に対するSQ HDM SLITタブレットによる治療は、良好な安全性プロファイルを示した。この治療は、発作治療薬を必要とする患者に有効だと思われる」と結論付けている。

　StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんに対し、導入化学療法としてカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibを行い、その後に維持療法としてveliparib単独療法を行うレジメンが、カルボプラチン＋パクリタキセルの導入化学療法のみの場合と比べて、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのRobert L. Coleman氏らが、北米・日本などの患者1,140例を対象に行った第III相の国際共同プラセボ対照無作為化比較試験の結果を、NEJM誌オンライン版2019年9月28日号に発表した。高悪性度漿液性卵巣がん患者の初回治療として、veliparibのようなADPリボースポリメラーゼ阻害薬を化学療法への上乗せや維持療法として使用することに関して、データは限定的であった。BRCA変異コホート、HRDコホート、ITT集団で解析　　研究グループは、StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんで未治療の患者において、veliparibをファーストライン導入化学療法のカルボプラチン＋パクリタキセルに上乗せし、続いて単独維持療法として使用する場合の有効性を評価した。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、1群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ投与後に維持療法としてプラセボを投与（対照群）、2群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてプラセボを投与（veliparib導入療法併用のみ群）、3群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてveliparibを投与した（veliparib導入・維持使用群）。　腫瘍縮小術は、試験治療開始前または同治療3サイクル後に実施可能とした。いずれの試験治療も導入化学療法は6サイクル、維持療法は30サイクル行った。　主要エンドポイントは、対照群と比較したveliparib導入・維持使用群の試験担当者評価によるPFSだった。BRCA変異コホート、相同組み換え修復異常（HRD）コホート（BRCA変異コホートを含む）、intention-to-treat（ITT）集団について、段階的に解析を行った。PFS中央値、各コホート解析でveliparib導入・維持使用群が有意に延長　2015年7月～2017年7月に合計1,140例が無作為化を受けた（対照群375例、veliparib導入療法併用のみ群383例、veliparib導入・維持使用群382例）。BRCA変異コホートには298例（26％）が、HRDコホートには627例（55％）が包含された。　BRCA変異コホートにおいて、PFS中央値はveliparib導入・維持使用群34.7ヵ月、対照群22.0ヵ月だった（病勢進行または死亡に関するハザード比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.28～0.68、p＜0.001）。HRDコホートでは、それぞれ31.9ヵ月、20.5ヵ月だった（0.57、0.43～0.76、p＜0.001）。ITT集団では、それぞれ23.5ヵ月、17.3ヵ月だった（0.68、0.56～0.83、p＜0.001）。　veliparib使用群では、カルボプラチン＋パクリタキセルと併用時に貧血や血小板減少症の発現頻度が高く、全体的に悪心、疲労の発現頻度が高かった。　なお著者は、「veliparib導入療法のみ併用群の有用性については明らかではなかった」と述べている。

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

　生殖細胞系列のBRCA遺伝子（gBRCA）変異のあるHER2陰性進行乳がんに対して、カルボプラチン＋パクリタキセルへのPARP1/2阻害薬であるveliparibの上乗せ効果を検討した第III相BROCADE3試験の結果、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが示された。veliparibの追加による毒性プロファイルの変化はみられなかった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、フランス・Centre Eugene MarquisのVeronique C. Dieras氏が発表した。　gBRCA遺伝子変異のある進行乳がんを対象とした第II相試験では、カルボプラチン＋パクリタキセルにveliparibを上乗せすることにより、PFS中央値および全生存期間（OS）中央値がより大きく、毒性の上乗せは軽度であることが示されていた。・対象：gBRCA1/2変異陽性のHER2陰性進行乳がん（転移に対する細胞傷害性の抗がん剤治療が2レジメン以下、プラチナ製剤は1レジメン以下、投与終了から12ヵ月以内に進行なし）・試験群：veliparib（120mg1日2回、Day －2～5）＋カルボプラチン（AUC 6、Day 1）/パクリタキセル（80mg/m2、Day 1、8、15）21日ごと　337例・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/パクリタキセル　172例・評価項目： ［主要評価項目］PFS ［副次評価項目］OS、クリニカルベネフィット率（CBR）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、PFS2　主な結果は以下のとおり。・主治医評価によるPFS中央値は、veliparib群14.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.5～17.7）、プラセボ群12.6ヵ月（95％信頼区間：10.6～14.4）で、ハザード比は0.705（95％CI：0.566～0.877、p＝0.002）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群26％、プラセボ群11％だった。・独立中央委員会判定によるPFS中央値は、veliparib群19.3ヵ月（95％CI：16.5～23.3）、プラセボ群13.5ヵ月（95％CI：12.5～16.3）で、ハザード比は0.695（95％CI：0.537～0.899、p＝0.005）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群37％、プラセボ群20％だった。・OS中央値はveliparib群33.5ヵ月（95％CI：27.6～37.9）、プラセボ群28.2ヵ月（95％CI：24.7～35.2）で、ハザード比は0.945（95％CI：0.729～1.225、p＝0.666）だった。なお、プラセボ群の44％の患者がクロスオーバーしていた。・24週時のCBRはveliparib群90.7％、プラセボ群93.2％、ORRはveliparib群75.8％、プラセボ群74.1％だった。・DOR中央値はveliparib群14.7ヵ月、プラセボ群11.0ヵ月だった。・PFS2中央値はveliparib群21.3ヵ月（95％CI：19.8～25.1）、プラセボ群17.4ヵ月（95％CI：16.0～20.0）で、ハザード比は0.760（95％CI：0.603～0.959、p＝0.020）だった。・とくに注目すべき有害事象のGrade3以上の発現率は、veliparib群、プラセボ群の順に、好中球減少症が81％、84％、血小板減少症は40％、28％、貧血は42％、40％、嘔気は6％、4.1％だった。

　腎機能が低下した2型糖尿病患者の薬物療法では、メトホルミンはSU薬に比べ、主要有害心血管イベント（MACE）のリスクが低いことが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのChristianne L. Roumie氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。従来、安全性に関する懸念から、腎臓病を有する糖尿病患者ではメトホルミンの使用が制限されていたが、2016年4月、米国食品医薬品局（FDA）は軽症～中等症の腎臓病患者におけるメトホルミンの安全性のエビデンスに基づいてガイダンスを変更し、軽度腎機能障害（eGFR：45～60mL/分/1.73m2）および中等度腎機能障害の一部（30～45mL/分/1.73m2）では安全に使用可能としている。一方、腎機能が低下した糖尿病患者の臨床転帰に及ぼすメトホルミンの効果は明らかにされていないという。MACE発生を比較する後ろ向きコホート研究　本研究では、米国の国立退役軍人保健局（VHA）の施設で治療を受けた退役軍人の後ろ向きコホート研究であり、2001～16年のメディケア、メディケイド、National Death Indexと関連付けて補足したデータが用いられた（米国VA Clinical Science Research and Developmentなどの助成による）。　年齢18歳以上で、定期的にVHAのケアを受けている退役軍人の中から、メトホルミンまたはSU薬（glipizide、glyburide［グリベンクラミド］、グリメピリド）の新規使用者を選出することで2型糖尿病患者を特定した。これらの患者を長期的に追跡し、腎機能が低下した患者（eGFR＜60mL/分/1.73m2または血清クレアチニン値が女性は≧1.4mg/dL、男性は≧1.5mg/dL）を選出した。　以降は、MACE、治療変更、追跡不能、死亡、試験終了（2016年12月31日）まで追跡を継続した。腎機能低下以降も血糖降下治療を継続したメトホルミンまたはSU薬の新規使用者を解析の対象とした。　主要アウトカムは、MACE（急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院、心血管死）とした。傾向スコアで重み付けをして治療群間でMACEの原因別ハザードを比較し、治療変更および心血管系以外の原因による死亡の競合リスクを考慮して累積リスクを推算した。MACEが1,000人年当たり5.8件減少　メトホルミンまたはSU薬の単剤治療を継続した患者は、それぞれ6万7,749例および2万8,976例であった。重み付けコホートは、メトホルミン群が2万4,679例、SU薬群は2万4,799例であり、全体の登録時の年齢中央値は70歳（IQR：62.8～77.8）、4万8,497例（98％）が男性、4万476例（82％）が白人で、eGFR中央値は55.8mL/分/1.73m2（51.6～58.2）、HbA1c中央値は6.6％（6.1～7.2）であった。追跡期間中央値は、メトホルミン群が1.0年、SU薬群は1.2年だった。　追跡期間中における傾向スコア重み付け後のMACE発生率は、メトホルミン群が23.0/1,000人年、SU薬群は29.2/1,000人年であった。共変量で補正後のメトホルミン群のSU薬群に対するMACE原因別補正ハザード比（HR）は、0.80（95％信頼区間[CI]：0.75～0.86）であり、メトホルミン群はSU薬群に比べMACEイベントが1,000人年当たり5.8件（95％CI：4.1～7.3）減少した。　1年後の累積MACE発生率は、メトホルミン群が1.9％、SU薬群は2.5％であり、3年後はそれぞれ3.4％および4.4％、4年後は3.8％および4.9％であった。　MACEの構成要素である急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院（補正後HR：0.87［95％CI：0.80～0.95］、補正後群間発生率差：－2.4［95％CI：－3.7～－0.9］）および心血管死（0.70［0.63～0.78］、－3.8［－4.7～－2.8］）についても、同様の結果であった。また、主要アウトカムから一過性脳虚血発作を除外した副次アウトカムの結果（0.78［0.72～0.84］、－5.9［－7.6～－4.3］）も一致していた。　著者は、「FDAは、腎機能の評価はクレアチニンではなくeGFRで行うことを推奨している。eGFRが低下した患者では、頻回のモニタリングと減量により、メトホルミンの使用は可能と考えられるが、30mL/分/1.73m2未満の患者では禁忌である」としている。

　BRCA1/2やATM遺伝子（相同組換え修復遺伝子：HRR遺伝子）に変異があり、かつ転移も有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対する、PARP阻害薬のオラパリブと標準的なホルモン剤との比較試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Northwestern University Feinberg School of MedicineのMaha Hussain氏により発表された。　本試験は国際共同オープンラベル第III相試験である。・対象：1次治療のホルモン剤（エンザルタミドまたはアビラテロン）投与後に病勢進行となったmCRPC患者で、HRR遺伝子のBRCA1/2、ATM、CDK12、CHEK2など15遺伝子のうち1つでも変異の有る患者387例。・試験群： ［コホートA］HRR遺伝子のうちBRCA1、BRCA2、ATMに変異を有する患者 ［コホートB］他のHRR遺伝子の変異を有する患者両コホートともオラパリブ300mgｘ2/日投与。（Ola群）・対照群： ［コホートA、Bとも］主治医選択によるホルモン剤（エンザルタミドまたはアビラテロン）を投与。（EA群）・評価項目： ［主要評価項目］コホートAの画像評価による無増悪生存期間（rPFS）判定。 ［副次評価項目］コホートA＋BのrPFS、コホートAにおける奏効率、疼痛が増悪するまでの期間（TTPP）、全生存期間（OS）であった。EA群からOla群へのクロスオーバーが認められていた。各遺伝子の変異は、NGSによる中央測定で決定した。　主な結果は以下のとおり。・2017年4月～2018年11月までの登録期間で、コホートAとコホートBに2対1の割合（245例と142例）で割り付けられた。・コホートAのrPFS中央値はOla群で7.39ヵ月、EA群で3.55ヵ月（ハザード比［HR］：0.34、95％信頼区間［CI］：0.25～0.47、p＜0.0001）と有意にOla群が良好であった。・コホートAの奏効率は、Ola群が33.3％、EA群が2.3％でOR20.86（95％CI：4.18～379.18）、p＜0.0001と有意にOla群が高かった。・同様にコホートAのTTPP中央値は、Ola群が未到達、EA群が9.92ヵ月で、HR0.44（95％CI：0.22～0.91）、p＝0.0192とOla群で有意に延長していた。・さらにコホートAのOS中央値は、中間解析でOla群が18.50ヵ月、EA群が15.11ヵ月、HR0.64（95％CI：0.43～0.97）、p＝0.0173だった。中間解析用の事前設定のp値の閾値は0.01であったたため、この時点では有意性は検証できなかった。・コホートAで病勢進行の見られた患者の80.6％でオラパリブへのクロスオーバーが行われていた。・コホートA＋BのrPFS中央値は、Ola群で5.82ヵ月、EA群で3.52ヵ月、HR0.49（95％CI：0.38～0.63）、p＜0.0001とOla群で有意に延長していた。・Ola群の安全性プロファイルは、他がん種の報告と同様で、新たな事象はみられなかった。

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのSara M. Tolaney氏から発表された。　本試験はオープンラベル3群比較の国際共同第II相試験であり、HR＋/HER2＋進行乳がんを対象として、CDK4/6阻害薬＋抗HER2薬＋ホルモン剤の併用療法と、標準的な化学療法＋トラスツズマブ併用療法を比較した初めての臨床試験である。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目： ［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較 （ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定） ［副次評価項目］3群すべての奏効率（ORR）、安全性、全生存期間（OS）、患者報告アウトカム、体内薬物動態　主な試験結果は以下のとおり。・237例が登録され、ATF群、AT群、TC群に無作為に1：1：1で割り付けられた。・主治医選択の化学療法剤の種類はビノレルビン38%、カペシタビン26%、エリブリン17%、ゲムシタビン11%などであった。・PFS中央値はATF群で8.32ヵ月、TC群で5.69ヵ月、ハザード比（HR）0.673、p＝0.0506と統計学的な有意差をもってATF群が良好であった。・設定どおりに行われたAT群とTC群の比較では、AT群のPFS中央値は5.65ヵ月、HR0.943、p=0.7695と、ここでは有意差は見いだせなかった。・登録患者全体（ITT集団）を対象としたORRはATF群が32.9％、AT群は13.9％、TC群は13.9％で、ATF群とTC群の間にはp＝0.0042と有意な差があった。また、奏効期間中央値はそれぞれ12.5ヵ月、9.5ヵ月、未到達であった。・解析に必要なイベント数がまだ少ないため、探索的解析として実施されたOSの解析は、ATF群のOS中央値が24.33ヵ月、AT群は24.07ヵ月、TC群は21.50ヵ月で、ATF群のTC群に対するHRは0.751だった。また、AT群のTC群に対するHRは0.729であった。・Grade3以上の治療関連の有害事象はATF群56.4％、AT群37.7％、TC群33.3％だった。本試験における新たな毒性の報告はなく、全般的に忍容可能な安全性プロファイルだった。

　新薬の登場やエビデンスの蓄積を受けて、約10年ぶりに「夜間頻尿診療ガイドライン」が改訂される。40代で約4割、80歳以上では9割以上でみられる夜間頻尿について、専門医だけでなく一般医に対する診療アルゴリズムを新たに作成し、クリニカルクエスチョン（CQ）を充実させる見通し。第26回日本排尿機能学会（9月12～14日、東京）で、「新・夜間頻尿診療ガイドライン：改定に向けての注目点」と題したセミナーが開催され、作成委員長を務める国立長寿医療研究センター泌尿器科の吉田 正貴氏らが解説した。　本稿では同セミナーのほか、鹿児島大学心臓血管・高血圧内科学の大石 充氏による「循環器疾患と夜間頻尿・多尿」と題した講演の内容を紹介する。改訂版は今後パブコメを含む最終調整を経て、2020年春の発行が予定されている。新・夜間頻尿診療ガイドラインでは29のCQを初めて設定　夜間頻尿は、夜間に排尿のために1回以上起きなければならないという訴えと定義される。年齢とともに回数は急上昇し、回数が増えるごとにQOLは明らかに低下する1）。本邦では、頻度2回以上の夜間頻尿は70代の男性の約6割（女性では約5割）、80歳以上では約8割（約7割）と報告されている2）。夜間頻尿のリスク因子には糖尿病、高血圧、肥満などがあり、逆に夜間頻尿がうつ、転倒骨折、睡眠障害などのリスク因子となる。　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは、排尿日誌を使用しない場合（主に一般医向け）と使用する場合（主に専門医向け）に分けて、フロー図の形で診療アルゴリズムを整理。新たに29個のCQを設定して、診断、行動療法、薬物療法についてそれぞれ推奨度が明記され、エビデンスが整理される。夜間頻尿診療ガイドラインに弾性ストッキング使用の生活指導　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは診断に関して、夜間頻尿患者に対する排尿記録やQOL評価、残尿測定、尿流動態検査、睡眠障害の検査についてそれぞれCQが設定され、推奨度のほか評価時期や評価手法が解説される。また、泌尿器科、循環器科、睡眠障害専門医への紹介のタイミングや保険診療上の注意点についてもCQが設けられ、アルゴリズムと組み合わせて診断・鑑別が進められるよう構成される。　行動療法に関しては、生活指導（飲水に関する指導、運動療法、禁煙、弾性ストッキング使用、夕方の足の挙上など）と行動療法（生活指導以外）を区別する形でCQを設定。エビデンスは十分ではないものの、非侵襲的であり、生活指導が夜間頻尿治療の第一選択であることは従来どおり。一方の行動療法（生活指導以外）については、過活動膀胱（OAB）の場合は膀胱訓練や定時排尿などの計画療法や、骨盤底筋訓練などの理学療法の有用性が報告され、OABのガイドラインでも推奨されているが3）、睡眠障害を伴った夜間頻尿では有用性のエビデンスは明確でない。新・夜間頻尿診療ガイドラインでのデスモプレシンの位置付けは？　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは薬物療法に関して、夜間多尿（夜間多尿指数[夜間尿量/24時間尿量]が高齢者：0.33以上、若年者：0.20以上）の有無、原因疾患（OAB、前立腺肥大症）に応じて選択される。2019年9月19日、「男性における夜間多尿による夜間頻尿」の適応症でV2受容体作動薬デスモプレシンが発売された。エビデンスが充実しており、男性では生活指導および行動療法による効果が得られない患者への第一選択薬として、推奨グレードAとされる見通し。　ただし、同薬の本邦での適応は「夜間多尿指数0.33以上、かつ夜間排尿回数が2回以上」に限定され（排尿日誌の記録が必須）、低ナトリウム血症や心不全の患者、中等度以上の腎機能障害の患者、利尿薬の併用などは禁忌とされる。また、65歳以上で低ナトリウム血症や頭痛などの有害事象が報告されており、年齢・体重・血清ナトリウム値に応じた少量開始、定期的な検査や観察が推奨されるなど、適正使用への留意が必要となっている。OABや前立腺肥大症に伴う夜間頻尿にも、10年間で新薬やエビデンス蓄積　この10年で、OABに対して抗コリン薬のオキソブチニン貼付剤とフェソテロジン、β3受容体作動薬（ミラベグロン、ビベグロン）が新たに処方可能となっている。各薬剤での夜間頻尿に関するエビデンスも蓄積し、抗コリン薬では前回エビデンスが不十分であったイミダフェナシンで前向き臨床試験が最も多く報告され、夜間排尿回数の減少と夜間1回排尿量の増加、睡眠の質の向上などが確認されている。しかし、OABに関係する夜間頻尿には有効であるが、夜間多尿群では十分な効果が得られない薬剤もある。　ミラベグロンはOABに対するエビデンスが多く蓄積しているものの、夜間頻尿患者に対する第III相試験のpost-hoc解析は行われていない。2018年発売のビベグロンについては本邦で行われた第III相試験から、夜間頻尿患者での回数の減少と夜間1回排尿量の増加が確認されている4）。　前立腺肥大症に伴う症例に対しては、PDE5阻害薬タダラフィルが新たに承認され、前回評価不能だったα1遮断薬シロドシンなどについてエビデンスが蓄積。また、本邦発のGood-Night Studyで、α1遮断薬単独で改善のない夜間排尿2回以上の患者に対する、抗コリン薬（イミダフェナシン）併用の有効性が示されており5）、新たなエビデンスとして加わっている。利尿薬は併存する循環器疾患によって使い分けが必要？　夜間多尿に伴う夜間頻尿、とくにデスモプレシンが使えない女性では、利尿薬が選択肢となる。大石氏は、夜間頻尿診療ガイドライン改訂にあたって実施したシステマティックレビューの結果などから、高血圧と心不全の併存患者における利尿薬の使い方について講演した。　利尿薬×夜間頻尿というキーワードで論文検索を行うと、ループ利尿薬についてはとくにhANP高値例6）や就寝6時間前投与7-9）が有効、サイアザイド系利尿薬についてはα遮断薬抵抗性例に朝投与が有効10）といった報告が確認された。一方で、ループ利尿薬が夜間頻尿を悪化させる11）、高齢者での夜間頻尿を惹起する12）といった報告や、サイアザイド系が排尿症状を悪化させる11）という報告もある。　これらを受け大石氏は、併存する循環器疾患ごとに、夜間頻尿となるメカニズムが異なる可能性を指摘。食塩感受性高血圧患者では、日中の食塩摂取量が過多になると、夜間高血圧となり、塩分排泄のキャリーオーバーで夜間多尿や夜間頻尿につながると考えられる。ループ利尿薬は近位部で作用（水抜き）することから、このような症例で多量に使うとNa+貯留が起こる可能性があり、遠位尿細管で作用（塩抜き）するサイアザイド系が適しているのではないかとした。　一方、うっ血性心不全患者の夜間頻尿は、心臓の機能が落ちることで静脈還流が増加し、臥位になった夜間に水を抜かなければならないことから引き起こされる。すなわち、ループ利尿薬で体液調整をすることでコントロール可能となると考えられるという。会場からは、「女性の食塩感受性高血圧患者の夜間頻尿ではサイアザイド系と考えてよいか」といった質問があがり、同氏は「女性では浮腫がある症例も多い。そういった場合はもちろん水分を抜くことも必要で、必要な薬剤の量を見極めながら、病態に応じて選択・併用していく形が望ましく、循環器医と積極的に連携してほしい」と話した。■「食塩感受性高血圧」関連記事塩分摂取によって血圧が上昇しやすい人と、そうでない人が存在するのはなぜか？―東大 藤田氏らが解明―■参考1）Coyne KS, et al. BJU Int. 2003 Dec;92:948-54.2）Homma Y, et al. Urology. 2006 Aug;68:318-23.3）日本排尿機能学会過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会編. 過活動膀胱診療ガイドライン　第2版.リッチヒルメディカル.2015.4）Yoshida, et al. Int J Urol. 2019 Mar;26:369-375.5）Yokoyama O, et al. World J Urol. 2015 May;33:659-67.6）Fujikawa K, et al. Scand J Urol Nephrol. 2001 Sep;35:310-3.7）Pedersen PA, et al. Br J Urol. 1988 Aug;62:145-7.8）Reynard JM, et al. Br J Urol. 1998 Feb;81:215-8.9）Fu FG, et al. Neurourol Urodyn. 2011 Mar;30(3):312-6.10）Cho MC, et al. Urology. 2009 Mar;73(3):549-53.11）Hall SA, et al. BJU Int. 2012 Jun;109:1676-84.12）Johnson TM 2nd, et al. J Am Geriatr Soc. 2005 Jun;53:1011-6.

　心血管リスクが高い比較的早期の2型糖尿病患者の治療において、DPP-4阻害薬リナグリプチンはSU薬グリメピリドに対し、心血管死、非致死的な心筋梗塞・脳卒中の複合のリスクが非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCAROLINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクを増加させる。リナグリプチンの心血管安全性を評価したプラセボ対照比較試験では非劣性が示されているが、実対照薬との比較試験は実施されていなかった。43ヵ国607施設が参加した実薬対照非劣性試験　本研究は、43ヵ国607施設が参加した二重盲検無作為化実薬対照非劣性試験であり、2010年11月～2012年12月の期間に患者登録が行われた（Boehringer IngelheimとEli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、HbA1c 6.5～8.5％の2型糖尿病で、心血管リスク因子として、（1）アテローム動脈硬化性心血管疾患（虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患）、（2）2つ以上のリスク因子（2型糖尿病罹患期間＞10年、収縮期血圧＞140mmHg、喫煙など）、（3）年齢70歳以上、（4）細小血管合併症（腎機能障害、増殖網膜症など）を満たす患者であった。　被験者は、通常治療に加えて、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはグリメピリド（1～4mg、1日1回）を投与する群に無作為に割り付けられた。担当医には、臨床的必要性に応じて、主にメトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン系薬、インスリンを追加または用量を調整することで、血糖降下治療を強化することが奨励された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合とし、リナグリプチンのグリメピリドに対する非劣性の評価が行われた。両側検定で、ハザード比（HR）の95.47％信頼区間（CI）の上限値＜1.3を満たす場合に非劣性と判定した。体重が1.54kg低く、低血糖が少ない　6,033例（平均年齢64.0歳、2,414例［39.9％］が女性、平均HbA1c値7.2％、罹患期間中央値6.3年、大血管疾患42％、メトホルミン単剤療法59％）が解析の対象となった。フォローアップ期間中央値は6.3年だった。　主要アウトカムは、リナグリプチン群が3,023例中356例（11.8％、2.1/100人年）、グリメピリド群は3,010例中362（12.0％、2.1/100人年）で発生し、非劣性の判定基準を満たした（HR：0.98、95.47％CI：0.84～1.14、非劣性のp＜0.001）。一方、優越性は認められなかった（p＝0.76）。　主な副次アウトカムとして、主要アウトカムに不安定狭心症による入院を加えて解析を行ったところ、リナグリプチン群が3,023例中398例（13.2％、2.3/100人年）、グリメピリド群は3,010例中401例（13.3％、2.4/100人年）で発生していた（HR：0.99、95％CI：0.86～1.14）。　全死因死亡（HR：0.91、95％CI：0.78～1.06、p＝0.23）、心血管死（1.00、0.81～1.24、p＝0.99）、心血管系以外の原因による死亡（0.82、0.66～1.03、p＝0.08）には有意な差はみられなかった。　HbA1c値の平均変化は、当初、リナグリプチン群よりもグリメピリド群で良好であったが、全体では両群間に有意な差はなかった（256週までの補正後平均重み付け平均差：0％、95％CI：－0.05～0.05）。また、グリメピリド群で早期にわずかな体重増加が認められ、その後は増加せずに維持されたが、全体ではリナグリプチン群のほうが体重が低かった（－1.54kg、－1.80～－1.28）。　有害事象は、リナグリプチン群が2,822例（93.4％）、グリメピリド群は2,856例（94.9％）で発現した。重篤な有害事象は、それぞれ46.4％および48.1％にみられた。　審査によって確定された急性膵炎は、リナグリプチン群15例（0.5％）、グリメピリド群16例（0.5％）に認められ、慢性膵炎は3例（0.1％）および0例（0.0％）、膵がんは16例（0.5％）および24例（0.8％）にみられた。また、1回以上の低血糖エピソードは、それぞれ320例（10.6％）および1,132例（37.7％）で発現し（HR：0.23、95％CI：0.21～0.26）、重症低血糖は10例（0.3％）および65例（2.2％）、入院を要する低血糖は2例（0.1％）および27例（0.9％）に認められた。　著者は「心血管へのベネフィットが証明されているメトホルミン治療後に、さらなる血糖降下治療を要する場合は、リナグリプチンなどのDPP-4阻害薬は低血糖や体重増加のリスクが少ない選択肢となる」としている。

　骨髄腫に対する新規治療薬の開発が進み、今では、プロテアソーム阻害剤（PIs）、免疫調節薬（iMIDs）、そして抗体薬をそれぞれ複数手にしている。そのうえで、より深い寛解を目指して自家移植を中心に、これら薬剤を組み合わせて、あるいは使い分けて、患者QOLを保ちながらOSを延ばすことに苦心している。その“How to”自体が1つの重要なclinical questionとなっている。さらには、シクロホスファミドをはじめ、CHOP療法のようなリンパ腫に準じた抗がん剤治療なども日常診療では選択する場合もあり、骨髄腫治療は本当に多岐にわたり、10年単位で骨髄腫患者さんとお付き合いできるようになった。一方でこの現実は、これら複数の薬剤に抵抗性（triple-class refractory）となった骨髄腫に対する治療法の開発を必要とする状況を生んだ。そうした患者群に対する新薬としてnuclear transporter exportin1（別名：chromosome region maintenance 1［CRM1］）阻害剤selinexorが検討され（STORM試験）、デキサメタゾンとの併用で期待できる結果が得られたとして、New England Journal of Medicine誌に、この8月報告された（試験の詳細は他稿で紹介されているので、そちらをお読みいただきたい）。　この試験の対象患者には、CAR-T細胞治療後再発2例も含まれ、正に“今”を反映している。本文中にもあるが、病勢進行が速いtriple-class refractory症例を対象とすることから用量を高く設定したことに加えて、その作用機序からも、出血傾向は伴わないとしても高度の血小板減少を含む血球減少が強く出ている。日常診療において、たとえばiMIDsを長く使用してt-MDSを背景に汎血球減少を伴う症例も少なからず経験する。実臨床の場では、selinexorの用量・用法をもっと現実に合わせて高度の血球減少を避けることになるのだろうが、そのときの抗腫瘍効果は？ と、気になるところではある。一方で、基礎検討において、selinexorはPIsとは相乗的に、iMIDsとは相加的に、さらには骨髄腫細胞の抗体薬への感受性を上げるとのメリットが報告されており、将来的には、併用薬としてフロントラインに出てくることもあるのだろう。“あらゆる手を打ち尽くして”治療抵抗性となったB-ALLに対するCD19 CAR-Tが、進行期固形がんに対するチェックポイント阻害剤が患者のみならず社会全体の希望となったように、多剤抵抗性となった骨髄腫患者にとって、“まだ治療選択肢がある”と示された事実は、重要な意義がある。

日本の国際競争力が失われてきている――誰しも漠然とそう感じているのではないだろうか。とくにアカデミズムの分野では、その傾向が顕著だ。国別の論文発表数のランキングは年々下落し、国内大学の研究費も減少。それに伴い、若手研究者の待遇悪化や海外流出なども目立っている。こうした現状にあって、再び日本が技術開発力を持ち、イノベーションを生み出して国際社会で存在感を放つためには、どんな施策がありえるのか。日本の医学部を卒業した医師であり今は米国を拠点に活躍する、ハーバード大学の医学大学院および公衆衛生学大学院教授の荻野 周史氏とスタンフォード大学主任研究員の池野 文昭氏。ともに日米の大学・起業現場を熟知する教育者・研究者である2人が対談で語り合った。データでも肌感でも明らかに「凋落した国」池野私は日本で省庁の委員会委員や地方自治体のアドバイザリー業務をしており、月に3回程度は帰国しているので、日本の状況は空気感を含めて理解しているつもりです。データを見れば、名目GDPランキングではかろうじて世界3位（2018年）の座を保っていますが、中国との差は開くばかり。スイスのビジネススクールIMD（国際経営開発研究所）が発表する「世界競争力ランキング」では、昨年から5つ順位が下がって30位（2019年1)）。1位はシンガポールで、その後に香港、米国と続き、中国は14位で韓国は28位。日本はマレーシアやタイよりも下なのです。とくに政治やビジネスの効率に対する評価がきわめて低い。「世界時価総額ランキング2)」（2019年9月）のトップ50を見ても、トヨタが38位に入っているだけで、そのほかは圧倒的に米国の会社、続いて中国系の会社が目立ちます。平成元年の時点3)では、トップ5をNTTと大手銀行といった日本企業が独占し、そのほかに27社もの日本企業が50位内にランクインしていました。当時のバブル経済の影響が大きかったとはいえるものの、この状況からはその後30年間、日本がまったく新たな産業を生み出せていないことがわかります。世界から見た日本は「急速に凋落した国」です。荻野帰国はたまに里帰りをする程度ですが、米国にいても日本の競争力が落ちていることを感じます。たとえば、ハーバードへの留学生やポスドク。日本からの応募は今でも一定数ありますが、かつてに比べ受からなくなっています。その代わり、中国人が大幅に増加しました。採用側としては、同等の学力ならコミュニケーション力が高く、国としての勢いもある中国人を採ろう、となるのです。また、日本国内における研究者や教育者のポストを見ると、待遇や裁量などの条件が米国と比べてあまりにも悪い。これでは世界で活躍している人をリクルートできません。日本から出るほうも日本に来るほうも人材が減り続け、日本がさらに世界から取り残されることを危惧しています。池野今、シリコンバレーに進出している日本の会社は約950社あるのですが、現地の人を雇おうとしても来てくれない、という話をよく聞きます。会社側は「米国企業のように簡単に首にはしない。福利厚生が手厚い」という点を売りにしているのですが、シリコンバレーで職を求める優秀な人のニーズとまったくマッチしない。GAFA（Google、Amazon.com、Facebook、Apple Inc.）に代表されるように、高い給与は当然として、新しい挑戦ができる、自分の夢をかなえられる、大きな裁量を持って働ける、といった環境を提供しないと優秀な人は雇えません。生き残ることの苦しさ・楽しさ荻野私は学生のころから病理学を研究したいと思っていました。当時、その希望をかなえるには大学院に行くというのが普通に考えて唯一の道でした。しかし、大学院に半年通って絶望しました。硬直した組織、旧態依然としたテーマ…。ここで長くはやっていられない、と危機感を持ち、考えたのが米国留学でした。渡米には研修資格取得や語学の準備などが必要で、最低1年ほどはかかる。そこで在沖縄米国海軍病院でインターンシップをしながら準備を進め、研修先の病院を見つけたのです。その後、苦労しながらもハーバードに職を得て、今に至ります。池野海外への興味は学生時代からありました。私は自治医科大学の出身で、当時の日本ではまだ僻地医療が確立していなかったので、卒業後の勤務に役立つと考え、2ヵ月間シアトルのワシントン大学で僻地医療を見学したのです。そこで、米国の自由と力強さに魅せられました。しかし、卒後は地域医療に従事する義務がありましたので米国への思いは封印し、出身地である静岡県の公務員として地域医療に従事しました。荻野それが、どうして渡米されることになったのですか？池野9年間の研修・勤務を終え、地域医療にやりがいも感じていたので、「このまま静岡の県立病院で定年まで働けばいいかな」と考えていました。それが、知り合いの医師から「米国の大学で動物実験を手掛ける医師を探している。学費も出すので行かないか」という誘いが来たのです。当時の私はスタンフォードについて詳しくは知らなかったのですが、学生の時の憧れを思い出し、何もわからないまま海を渡りました。来てみれば、周囲にノーベル賞受賞者などの有名研究者がぞろぞろいて、環境の違いに圧倒されました。「3年くらい米国を満喫したら帰ろう」と思っていたのですが、さまざまなご縁があり、米国に拠点を置いたまま今に至ります。荻野留学中は学費を払っているので、ある意味で「お客さん」ですが、仕事に就く時はご苦労があったのではないですか？ 私は大変でした。6年間の研修期間中に3つの大学病院に勤務したのですが、終わり近くになると、優秀な同僚には研修先から就職のオファーが来るのです。私にも来るだろう、と待っていたのですが、まったく来ません（笑）。今から思えば実力不足だったので、当然のことなのですが、当時はショックでしたね。必死になって全米の大学に空ポジションを探したところ、私の専門に合うポジションは3つしかなくて。なんとかハーバードに職を得られたことは、本当にラッキーでした。池野私も職探しには苦労しました。渡米初年度に永住権の抽選に申し込んだら、偶然にも当たったのです。早くから就労できたのは非常に幸運だったのですが、それを知った周囲の同僚の視線がガラリと変わりました。「いつかは帰るお客さん」だったのが、職を争うライバルになったわけです。しかも、私は子供が4人おり、彼らを養いながら世界一生活費が高いといわれるシリコンバレーで生活するだけのサラリーを稼がねばならない。すべてが保障された公務員の身分を捨ててきた、という焦りもあり、そのプレッシャーはすさまじいものがありました。荻野本当にタフでないと生きていけない世界です。運よく仕事を得ても、成果を出さないと、あっという間にそこにいられなくなる。その半面、自分にしかできない成果を出していると、誰かが見て評価してくれる世界でもあります。その簡明さと働きやすさに惹かれ、今まで働き続けてきました。7人の主君を渡り歩いた藤堂 高虎4)のように、よりよい評価をしてくれるところで存分に仕事ができる点が大きいですね。こちらでは、学生時代から同じところに居続けることはマイナスになります。多くの日本人のように学生時代からずっと同じところにいると「変化を嫌い、現状維持を好む」と受け取られますし、実際にそのとおりだと思います。池野非常にドライで「アウトプットなき者は去れ」という文化ですよね。最初はそれがきつかったのですが、次第に慣れ、今ではこちらのほうが心地よくなりました。第2回に続く 参考1）https://www.imd.org/contentassets/6b85960f0d1b42a0a07ba59c49e828fb/one-year-change-vertical.pdf2）https://stocks.finance.yahoo.co.jp/us/ranking/?kd=43）https://diamond.jp/articles/-/177641?page=24）戦国・江戸時代の武将・大名。浅井 長政、豊臣 秀吉、徳川 家康をはじめ多くの主君に仕え、功を立てた