局所進行または転移を有する乳がん（MBC）患者へのエリブリン治療における、全生存期間（OS）の予測因子が評価された。これまでに、好中球・リンパ球比（NLR）がエリブリン治療における無増悪生存期間（PFS）の予測因子となる可能性が示唆されている。兵庫医科大学の三好 康雄氏らによる、Breast Cancer誌オンライン版2020年3月5日号掲載の報告より。エリブリン治療による乳がん患者のOS予測因子としてベースライン時のリンパ球絶対数が示唆される　研究グループは、アントラサイクリン系およびタキサン系抗がん剤を含む前治療歴のあるMBC患者に対する、エリブリンと主治医選択薬（TPC）の有効性を比較した第III相EMBRACE試験のPost-Hoc解析を実施。ベースライン時のリンパ球絶対数（ALC）およびNLRとOSの関連が両群で評価された。　エリブリン治療におけるOSの予測因子を評価した主な結果は以下のとおり。・ベースライン時のALCとNLRは、それぞれ751例（エリブリン群500例 vs.TPC群251例）、713例（エリブリン群475例 vs.TPC群238例）で評価可能であった。・ベースラインALC≧1,500/μLの患者で、エリブリン群はTPC群と比較してOSを有意に延長した（ハザード比[HR]：0.586、95％信頼区間[CI]：0.437～0.784、p＜0.001）。・ALC＜1,500/μLの患者では、エリブリン群とTPC群の治療法による有意差はみられなかった（HR：1.002、95％CI：0.800～1.253、p=0.989）。・単変量および多変量解析の結果、ベースラインALCがエリブリン治療患者におけるOSの潜在的な予測因子として特定された。・OSの相互作用解析は、カットオフ値として1,500/μLを支持した。・カットオフ値3のNLRは、エリブリン群におけるOS延長と関連した。しかし、同様の結果がTPC群でも観察され、明らかな相互作用効果は確認できず、NLRはエリブリン群におけるOSの特定の予測因子ではなく、一般的な予後予測因子である可能性が示唆された。　著者らは、本研究からはベースラインALCがエリブリン治療によるMBC患者のOS延長の独立した予測因子であることが示唆され、追加の侵襲的処置を必要とせずに評価できるため、臨床的に有用な可能性があると考察している。

　TAVRとSAVRの大規模前向き無作為化試験であるPARTNER cohort Aでは、高度外科手術リスク症例に対する5年死亡率でTAVRのSAVRに対する非劣性（67.8％ vs.62.4％、p＝0.76）が示され（Mack MJ, et al. Lancet. 2015;385:2477-2484.）、CoreValveでは1年死亡率（14.2％ vs.19.1％、p＝0.04）においてTAVRの優位性が示された（Adams DH, et al. N Engl J Med. 2014;370:1790-1798.）。両者の血行動態の比較でTAVRのほうがSAVRよりも体表面積補正を行った有効弁口面積（iEOA）は大きく、prosthesis-patient mismatch（PPM）の発生率は小さいが、一方、大動脈弁周囲逆流が高率にみられる（Hahn RT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2514-2521.）ことから、長期予後の検討は今日的検討課題と考えられる。　本Makkar論文（Makkar RR, et al. N Engl J Med. 2020;382:799-809.）はPARTNER 2 cohort A trialにおける中等度の外科手術リスク症例に対するTAVRとSAVRを比較したものであるが、死亡率または後遺症の残る脳卒中発生率（47.9％ vs.43.4％、p＝0.21）に有意差はなかった。mild以上の大動脈弁周囲逆流はTAVRで高率（33.3％ vs. 6.3％）であり、再入院率（33.3％ vs.25.2％）および大動脈弁再手術率（3.2％ vs.0.8％）もTAVRで高率であった。TAVRにおける高率の大動脈弁周囲逆流発生率は再入院率や大動脈弁再手術率に大きく影響しており、さらに長期の経過観察で死亡率に影響を与える可能性は大きい。Italian OBSERVANT studyの5年の成績を報告したBarbanti論文（Barbanti M, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e007825.）では、第1世代のデバイスを用いたTAVRはSAVRに対して5年死亡率（35.8％ vs.48.3％、p＝0.002）および心臓および脳血管の重大な有害事象（42.5％ vs.54.0％、p＝0.003）のリスク増加がみられた。Tzamalis論文（Tzamalis P, et al. Am J Cardiol. 2020 Jan 28. [Epub ahead of print]）でも、第1世代のデバイスを主に用いた6年以上の治療成績比較で、重度の構造的弁劣化（SVD：10.5％ vs.4.5％、p＝0.159）および大動脈弁逆流（4.7％ vs.0％、p＝0.058）はTAVRで高率であり、TAVRで6年生存率（40.7％ vs.59.6％、p＜0.001）は低かった。　デバイスの進歩とともにTAVRの治療成績は向上し、より低リスク症例に適用されていくと考えられるが、より低リスク症例に適用された場合、5年生存率・10年生存率などの長期成績が問題となる。第1世代のデバイスでは1～2年の短期成績においてTAVRの非劣性あるいは優位性が報告されてきたが、主として残存大動脈弁周囲逆流が長期成績を低下させる可能性がきわめて大きく、今後、長期成績の慎重な評価が必要と考えられる。

　中等症～重症の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の治療において、インターフェロン（IFN）β-1aの6日間静脈内投与はプラセボと比較して、死亡と人工呼吸器非装着日数を合わせた複合スコアを改善しないことが、イタリア・ボローニャ大学のV Marco Ranieri氏らによる「INTEREST試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年2月25日号に掲載された。ARDSの基盤となる主要な病態生理学的イベントは制御不能な炎症反応であり、その結果として、肺における血管漏出（vascular leakage）の増加に伴って肺胞-毛細血管関門の上皮と内皮の損傷がもたらされる。一方、上皮と内皮の細胞に発現しているCD73は、アデノシン産生を調節する酵素であり、IFNβ-1aはCD73をアップレギュレートすることで血管漏出を防止し、白血球動員を抑制するという。死亡と非装着日数の複合をプラセボと比較する無作為化試験　本研究は、欧州8ヵ国の74の集中治療室（ICU）が参加した二重盲検無作為化試験であり、2015年12月～2017年12月の期間に患者登録が行われた（Faron Pharmaceuticalsなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ベルリン定義で中等症～重症のARDSで、24時間以内に動脈血酸素分圧（PaO2）/吸入酸素濃度（FiO2）などのARDS判定基準を満たし、診断から48時間以内に試験薬の初回投与が可能な患者であった。　被験者は、1日1回、IFNβ-1a（10μg）またはプラセボを静脈内投与する群に無作為に割り付けられ、6日間の治療を受けた。　主要評価項目は、28日時の生存と人工呼吸器非装着日数の複合エンドポイントとした。28日以内の死亡を－1点とし、28日時の生存例を0点（第28日も人工呼吸器を装着）から27点（第1日に人工呼吸器から離脱）でスコア化した。28日死亡率、人工呼吸器非装着日数にも差はない　301例（平均年齢58歳、女性34.2％）が無作為割り付けの対象となった。296例（98.3％）が試験を完遂し、主解析の対象とされた（IFNβ-1a群144例、プラセボ群152例）。　28日複合スコア中央値は、IFNβ-1a群が10日（IQR：－1～20）、プラセボ群は8.5日（0～20）であり、両群間に有意な差は認められなかった（絶対群間差：0日、95％信頼区間[CI]：－1～1、p＝0.82）。　28日死亡率（IFNβ-1a群26.4％ vs.プラセボ群23.0％、絶対群間差：3.4％、95％CI：－8.1～14.8％、p＝0.53）、28日ICU内死亡率（25.7％ vs.23.0％、2.7％、－8.8～14.1、p＝0.62）、28日ICU外院内死亡率（0.9％ vs.0％、0.9％、－10.7～12.1、p＝0.37）、90日死亡率（32.6％ vs.31.6％、1.0％、－10.4～12.5、p＝0.86）、人工呼吸器非装着日数中央値（10日［IQR：0～20］vs.8.5日［0～20］、絶対群間差：0日［95％CI：0～1］、p＝0.47）、ICU治療なしの生存日数中央値（6日［0～16］vs.3.5日［0～15］、0日［0～0］、p＝0.34）などにも、差はみられなかった。　試験期間中に、74例（25.0％）が治療関連有害事象を経験した（IFNβ-1a群41例［28.5％］vs.プラセボ群33例［21.7％］）。最も頻度の高い治療関連有害事象は、IFNβ-1a群が発熱（13例［9.0％］）および横紋筋融解症（5例［3.5％］）であり、プラセボ群は発熱（5例［3.3％］）およびトランスアミナーゼ上昇（6例［3.9％］）であった。　著者は、「これらの知見は、中等症～重症ARDS患者の管理におけるIFNβ-1aの使用を支持しない」としている。

　開発中の神経保護薬nerinetideは、急性期脳梗塞患者において、血管内血栓回収療法（EVT）施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しないが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが、カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らによる「ESCAPE-NA1試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2020年2月20日号に掲載された。nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95、disks large homolog 4とも呼ばれる）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。良好な機能的転帰をプラセボと比較する無作為化試験　研究グループは、急性期脳梗塞患者において、迅速EVT施行後の虚血再灌流傷害におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行った（カナダ保健研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、大血管閉塞発症後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に後遺障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、アルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。　被験者はすべてEVT（ステント型血栓回収機器、吸引機器）を施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（修正Rankinスケール［mRS］のスコア0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（修正Barthelインデックス［mBI］95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア0～1点）、死亡などであった。アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で、さらなる研究の可能性　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院（カナダ14施設、米国19施設、ドイツ5施設など）で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳［IQR：61.1～79.7］、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳［60.4～80.1］、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後リスク比[RR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.96～1.14、p＝0.350）。　NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　著者は、「この新たな知見が確証されれば、さらなる研究を行うことで、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関する詳細なデータがもたらされる可能性がある」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義クローン病（Crohn’s disease: CD）は消化管の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、発症原因は不明であるが、免疫異常などの関与が考えられる。小腸、大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め、腸管狭窄や瘻孔など特徴的な病態を生じる。■ 疫学主として若年者（10代後半～30代前半）に好発する。年々増加傾向にあり、わが国のCDの有病率は最近15年間で約4倍に増加、患者数4万人以上と推測され、日本では1.8：1.0の比率で男性に多い。現在も増加していると考えられる。■ 病因原因はいまだ不明であるが、遺伝的素因と食事などの環境因子の両者が関与し、消化管局所の免疫学的異常により、慢性の肉芽腫性炎症が持続する多因子疾患である。喫煙が増悪因子とされている。ほかに長鎖脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、精製糖質の過剰摂取などが増悪因子として想定されている。■ 症状主症状は腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）である。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。検査値の異常として、炎症所見（白血球数、CRP、血小板数、赤沈）の上昇、低栄養（血清総蛋白、アルブミン、総コレステロール値の低下）、貧血を示す。■ 分類正しい治療を考える上で、病変部位、疾患パターン、活動度・重症度の把握が重要である。病変部位は小腸型、小腸大腸型、大腸型の3つに大きく分類される。日本では小腸型20％、小腸大腸型50％、大腸型30％とされている。疾患パターンとして炎症型、狭窄型、瘻孔形成型の3通りに分類することが国際的に提唱されている。さらに疾患活動性として、症状が軽微もしくは消失する寛解期と、症状のある活動期に分けられる。重症度を客観的に評価するために、CD活動指数CDAI（表1）、IOIBDなどがあるが、日常診療に適した重症度分類は現在のところまだないため、患者の自覚症状、臨床所見、検査所見から総合的に評価する。画像を拡大する■ 予後CDは再燃、寛解を繰り返し慢性に経過する疾患である。病初期は消化管の炎症が中心であるが、徐々に狭窄型・瘻孔型へ移行し、手術が必要となる症例が多い。2000年に提唱されたCDの分類法であるモントリオール分類（表2）では発症時年齢、罹患範囲、病気の性質により分類されている。病型や病態は罹患期間により比率が変化し、Cosnes氏らは診断時に炎症型が85％であっても、20年後には88％が狭窄型から瘻孔型へ移行すると報告している 。累積手術率は発症後経過年数とともに上昇し、生涯手術率は80％以上になるという報告もある。海外での累積手術率は10年で34～71％である。わが国の累積手術率も、10年で70.8％、初回手術後の5年再手術率は16～43％、10年で26～67％と報告されている。とくに瘻孔型では手術率、術後再発率とも高くなっている。死亡率に関しては、Caravanらのメタ解析によるとCDの標準化死亡率は1.5（1.3～1.7）と算出されている。死亡率は過去30年で減少傾向にあるが、CDの死亡率比は一般住民よりやや高いとの報告がある。わが国では、やや高いとする報告と変わらないとする報告があり、死亡因子としては肝胆道疾患、消化管がん、肺がんが挙げられている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省の診断基準（表3）に沿って診断を行う。2018年に改訂した診断基準（案） ではCDAI（Crohn’s disease activitiy index）や合併症、炎症所見、治療反応に基づくECCO（European Crohn’s and colitis organisation ）（表4）の分類に準じた重症度分類（軽症、中等症、重症）が記載されている。画像を拡大する■ 診断の実際若年者に、主症状である腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）が続いた場合CDを念頭に置く。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。血液検査にて炎症所見、低栄養、貧血がみられたら、CDを疑い終末回腸を含めた下部消化管内視鏡検査および生検を行う。診断基準に含まれる特徴的な所見および生検組織にて、非乾酪性類上皮肉芽腫が検出されれば診断が確定できる。病変の範囲、治療方針決定のためにも、上部消化管内視鏡検査、小腸X線造影検査を行うべきである。CDと鑑別を要する疾患として、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）潰瘍、感染性腸炎、虚血性腸炎、潰瘍性大腸炎などがあるため、服薬歴の確認・便培養・ツベルクリン反応およびクォンティフェロン（QFT）、病理組織検査を確認する。診断のフローチャートを図に示す。画像を拡大する1）画像検査所見（1）下部消化管内視鏡検査、小腸バルーン内視鏡検査検査前に、問診やX線にて強い狭窄症状がないか確認する。60～80％の患者では大腸と終末回腸が罹患する。病変は非連続性または区域性に分布し、偏側性で介在部はほぼ正常である。活動性病変として、縦走潰瘍と敷石像が特徴的な所見である。小病変としてはアフタや不整形潰瘍が認められる。（2）上部消化管内視鏡検査胃では、胃体上部小弯側の竹の節状外観、前庭部のたこいぼびらん・不整形潰瘍が認められる。十二指腸では、球部と下行脚に好発し、多発アフタ、不整形潰瘍、ノッチ様陥凹、結節状隆起が認められる。（3）消化管造影検査（X線検査）病変の大きさや分布、狭窄の程度、瘻孔の有無について簡単に検査ができる。所見の特徴は、縦走潰瘍、敷石像、非連続性病変、瘻孔、非対称性狭窄（偏側性変形）、裂孔、および多発するアフタがある。（4）その他近年、機器の性能向上および撮影技法の開発により、超音波検査、CT、MRIにより腸管自体を詳細に描出することが可能となった。小腸病変の診断に、経口造影剤で腸管内を満たし、造影CT検査を行うCT enterography（CTE）や、MRI撮影を行うMR enterography（MRE）が欧米では広く用いられており、わが国の一部の医療施設でも用いられている。撮影法の工夫により大腸も同時に評価ができるMR enterocolonography（MREC）も一部の施設では行われており、検査が標準化されれば、繰り返し行う場合も侵襲が少なく、内視鏡が到達できない腸管の評価にも有用と考えられる。2）病理検査所見CDには病理診断上、絶対的な基準となるものがなく、種々の所見を組み合わせて診断する。生検診断をするにあたっては、その有無を多数の生検標本で連続切片を作成し検討する。組織学的所見として重要なものは（1）全層性炎症像、（2）非乾酪性類上皮肉芽腫の検出、（3）裂溝、（4）潰瘍である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CDは発症原因が不明であり、経過中に寛解と再燃を繰り返すことが多い。CDの根治的治療法は現時点ではないため、治療の目標は病勢をコントロールし、炎症を繰り返すことによる患者のQOL低下を予防することにある。そのため薬物療法、栄養療法、外科療法を組み合わせて症状を抑えるとともに、栄養状態を維持し、炎症の再燃や術後の再発を予防することが重要である。■ 内科治療（主に薬物治療として）活動期の治療と寛解期の治療に大別される。活動期CDの治療方針は、疾患の重症度、病変範囲、合併症の有無、患者の社会的背景を考慮して決定する。初発のCDでは、診断および病変範囲、重症度の確定と疾患に関する教育や総合的指導のため、専門医にコンサルトすることが望ましい。また、ステロイド依存や免疫調節薬の投与経験がない場合においても、生物学的製剤の投与に関しては専門医にコンサルトすべきである。わが国における平成30年度 CD治療指針、および各治療法の位置づけ（表5）を示す。画像を拡大する1）5-ASA製剤CDに適応があるのはメサラジン（商品名：ペンタサ）、サラゾスルファピリジン（同：サラゾピリン）の経口薬である。治療指針においては軽症～中等症の活動期の治療、寛解維持療法、術後再発予防のための治療薬として推奨されている。CDの寛解導入効果および寛解維持効果は限定的であるが有害性は低い。腸の病変部に直接作用し炎症を抑えるため、製剤の選択には薬剤の放出機序に注意して病変範囲によって決める必要がある。2）ステロイド（GS）5-ASA製剤無効例、全身症状を有する中等症以上の症例で寛解導入に有効である。関節症状、皮膚症状、眼症状などの腸管外合併症を有する場合や、発熱、CRP高値などの全身症状が著明な場合は、最初からステロイドを使用する。寛解維持効果はないため、副作用の面からも長期投与は避けるべきである。ステロイド依存となった場合は、少量の免疫調節薬（アザチオプリン〔AZA〕、6-メルカプトプリン〔6-MP〕）を併用し、ステロイドからの離脱を図る。軽症あるいは中等症例の回盲部病変の寛解導入には、全身性副作用を軽減し局所に作用するブデソニド（同：ゼンタコート）9mg/日の投与が有効である。3）免疫調節薬（AZA、6-MPなど）免疫調節薬として、AZA（同：イムラン、アザニン）、6-MP（同：ロイケリン）が主なものであり、AZAのみ保険適用となっている。AZAと6-MPは寛解導入、寛解維持に有効であり、ステロイド減量効果を有する。欧米の使用量はAZA 2.0～3.0mg/kg/日、6-MP 50mg/日または1.5mg/kg/日であるが、日本人は代謝酵素の問題から用量依存性の副作用が生じやすく、欧米より少量のAZA（50～100mg/日）、6-MP（20～50mg/日）が投与されることが多い。チオプリン製剤の副作用の中で、服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛がNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとされている。2019年2月よりNUDT15遺伝子多型検査が保険適用となっており、初回チオプリン製剤治療前には本検査を施行し、表6に従ってチオプリン製剤の適応を判断することが推奨される。AZA/6-MPの効果発現は緩徐で2～3ヵ月かかることが多いが、長期に安定した効果が期待できる。適応としてステロイド減量効果、難治例の寛解維持目的、瘻孔病変、術後再燃予防、抗TNF-α抗体製剤を使用する際の相乗効果があげられる。画像を拡大する4）抗体製剤（1）抗TNF-α抗体製剤わが国ではインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。抗TNF-α抗体製剤は、CDの寛解導入、寛解維持に有効で外瘻閉鎖維持効果を有する。適応として、中等症～重症のステロイド・栄養療法が無効な症例、重症例で膿瘍や狭窄がない治療抵抗例、抗TNF-α抗体製剤で寛解導入された症例の寛解維持療法、膿瘍がコントロールされた肛門病変が挙げられる。早期に免疫調節薬と併用での導入が治療成績がよいとの報告があるが、副作用と医療費の問題もあり、全例導入は避けるべきである。早期導入を進める症例として、肛門病変を有する症例、穿孔型の症例、若年発症が挙げられる。（2）抗IL12/23p40抗体製剤2017年5月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてウステキヌマブ (同：ステラーラ)が使用可能となっている。導入時のみ点滴静注（体重あたり、55kg以下260㎎、55kgを超えて85kg以下390㎎、85kgを超える場合520㎎)、その後は12週間隔の皮下注射もしくは活動性が高い場合は8週間隔の皮下注射であり、投与間隔が長くてもよいという特徴がある。また、安全性が高いことも特徴である。腸管ダメージの進行があまりない炎症期の症例に有効との報告がある。肛門病変への効果については、まだ統一見解は得られていない。（3）抗α4β7インテグリン抗体製剤2018年11月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてベドリズマブ (同：エンタイビオ)が使用可能となっている。インフリキシマブ同様0週、2週、6週で投与後維持療法として8週間隔の点滴静注 (30分/回)を行う。抗TNF-α抗体製剤failure症例よりもnaive症例で寛解導入および維持効果を示した報告が多い。日本での長期効果の報告に関してはまだ症例数も少なく、今後のデータ集積が必要である。5）栄養療法活動期には腸管の安静を図りつつ、栄養状態を改善するために、低脂肪・低残渣・低刺激・高蛋白・高カロリー食を基本とする。糖質・脂質の多い食事は危険因子とされている。「クローン病診療ガイドライン（2011年）」では、栄養療法はステロイドとともに主として中等症以上が適応となり 、痔瘻や狭窄などの腸管合併症には無効である。1日30kcal/kg以上の成分栄養療法の継続が再発防止に有効であるが、長期にわたる成分栄養療法の継続はアドヒアランスの問題から困難であることも少なくない。総摂取カロリーの半分を成分栄養剤で摂取すれば、寛解維持に有効であることが示されており、1日900kcal以上を摂取するhalf EDが目標となっている。6）抗菌薬メトロニダゾール、シプロフロキサシンなどの抗菌薬は中等度～重症の活動期の治療薬として、肛門部病変の治療薬として有効性が示されている。病変部位別の比較では小腸病変より大腸病変に対して有効性が高いとされる。7）顆粒球・単球吸着療法（granulocyte/monocyte apheresis: GMA）2010年より大腸病変のあるCDに対しGMAが適応拡大となった。GMAは単独治療の適応はなく、既存治療の有効性が乏しい場合に併用療法として考慮すべきである。施行回数は週1回×5回を1クールとして、最大2クールまで施行する。8）内視鏡的バルーン拡張術（endoscopic balloon dilatation: EBD）CDは、経過中に高い確率で外科手術を要する疾患であり、手術適応の半数以上は腸管狭窄である。EBDは手術回避の目的として行われる内視鏡的治療であり、治療指針にも取り上げられている。適応としては、腸閉塞症状を伴う比較的短く（3cm以下）屈曲が少ない良性狭窄で、深い潰瘍や瘻孔を伴わないものである。適応外としては、細径内視鏡が通過する程度の狭窄、強度に屈曲した狭窄、長い狭窄、瘻孔合併例、炎症や潰瘍が合併している狭窄である。■ 外科的治療CDの外科的治療は内科的治療で改善しない病変のみに対して行い、QOLの改善が目的である。腸管病変に対する手術では、原則として切除をなるべく小範囲とし、小腸病変に対しては可能な症例では狭窄形成術を行い、腸管はなるべく温存する。5年再手術率16～43％、10年で32～76％と高く、可能な症例では腹腔鏡下手術が有効である。緊急手術、穿孔、広範囲膿瘍形成、複数回の開腹手術既往、腸管外多臓器への複雑な瘻孔などは開腹手術が選択される。厚生労働省研究班治療指針によるCDの手術適応は表7の通りである。完全な腸閉塞、穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症は緊急に手術を行う。狭窄病変については、活動性病変は内科治療、線維性狭窄で口側拡張の著しいもの、短い範囲に多発するもの、狭窄の範囲が長いもの、瘻孔を伴うもの、狭窄症状を繰り返すものは手術適応となる。肛門病変は、難治性で再発を繰り返す痔瘻・膿瘍が外科的治療の対象となる。治療として、痔瘻根治術、シートン法ドレナージ、人工肛門造設（一時的）、直腸切断術が選択される。治療の目標は症状の軽減と肛門機能の保持となる。画像を拡大する4 今後の展望現在、各種免疫を ターゲットとした治験が行われており、進行中の治験を以下に示す。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）：抗IL-23p19抗体（点滴静注および皮下注射製剤）Upadacitinib：JAK1阻害薬（経口）E6011：抗フラクタルカイン抗体（静注）Filgotinib：JAK1阻害薬（経口）BMS-986165：TYK2阻害療法（経口）5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関するサイト難病情報センター　CD（一般利用者と医療従事者向けの情報）東京医科歯科大学消化器内科　「潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター」（一般利用者向けの情報）JIMRO　IBD情報（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会に関するサイトIBDネットワーク（IBD患者と家族向け）1）日比紀文 監修.クローン病 新しい診断と治療.診断と治療社; 2011.2）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班プロジェクト研究グループ 日本消化器病学会クローン病診療ガイドライン作成委員会・評価委員会.クローン病診療ガイドライン: 2011.3）NPO法人日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編.潰瘍性大腸炎の診療ガイド. 第2版．文光堂; 2011.4）日比紀文.炎症性腸疾患.医学書院; 2010.5）渡辺守.IBD（炎症性腸疾患を究める）. メジカルビュー; 2011.公開履歴初回2013年04月11日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy:OPCA）は、1900年にDejerine とThomasにより初めて記載された神経変性疾患である。本症は神経病理学的には小脳皮質、延髄オリーブ核、橋核の系統的な変性を主体とし、臨床的には小脳失調症状に加えて、種々の程度に自律神経症状、錐体外路症状、錐体路徴候を伴う。現在では線条体黒質変性症（striatonigral degeneration:SND）、Shy-Drager症候群とともに多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）に包括されている。多系統萎縮症として1つの疾患単位にまとめられた根拠は、神経病理学的にこれらの3疾患に共通してα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion:GCI）が認められるからである。なお、MSAという概念は1969年にGrahamとOppenheimerにより1例のShy-Drager症候群患者の詳細な臨床病理学的報告に際して提唱されたものである。OPCA、SND、Shy-Drager症候群のそれぞれの原著、さらにMSAという疾患概念が成立するまでの歴史的な経緯については、高橋の総説に詳しく紹介されている1）。その後、2回（1998年、2008年）のコンセンサス会議を経て、現在、MSAは小脳失調症状を主体とするMSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とパーキンソン症状を主体とするMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）に大別される2）。MSA-Cか、MSA-Pかの判断は、患者の評価時点での主症状を基になされている。したがって従来OPCAと診断された症例は、現行のMSA診断基準によれば、その大半がMSA-Cとみなされる。この点を踏まえて、本稿ではMSA-CをOPCAと同義語として扱う。■ 疫学欧米ではMSA-PがMSA-Cより多いが（スペインでは例外的にMSA-Cが多い3））、わが国ではこの比率は逆転しており、MSA-Cが多い3-6）。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている7）。特定医療費（指定難病）受給者証の所持者数で見ると平成30年度末にはMSA患者は全国で11,406人であるが、この中には重症度基準を満たさない軽症者は含まれていない。そのうち約2/3はMSA-Cと見積もられる。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症と共にα-シヌクレイノパチーと総称される。神経症状が見られないpreclinical MSAというべき時期にも黒質、被殻、橋底部、小脳には多数のGCIの存在が確認されている（神経細胞脱落はほぼ黒質、被殻に限局）8）。このことはGCIが神経細胞脱落に先行して起こる変化であり、MSAの病因・発症に深く関与していることを推察するものと思われる。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析からCOQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている9）。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が推察されている。また、Mitsuiらは、MSA患者ではGaucher病の原因遺伝子であるGBA遺伝子の病因変異を有する頻度が健常対照者に比べて有意に高いことを報告している10）。このことは日本人患者のみならず、ヨーロッパ、北米の患者でも実証されており、これら3つのサンプルシリーズのメタ解析ではプールオッズ比2.44（95％信頼区間:1.14-5.21）であった。しかも変異保因者頻度はMSA-C患者群がMSA-P患者群よりも高かったとのことである。GBA遺伝子の病因変異は、パーキンソン病やレビー小体型認知症の危険因子としても知られており、MSAが遺伝学的にもパーキンソン病やレビー小体型認知症と一部共通した分子基盤を有するものと考えられる。さらにこの仮説を支持するかのように、中国から日本人MSA患者に高頻度に見られるCOQ2遺伝子のV393A変異がパーキンソン病と関連するという報告が出ている11）。■ 症状MSA-Cの発症は多くは50歳代である3-6）。通常、小脳失調症状（起立時、歩行時のふらつき）で発症する。中には排尿障害などの自律神経症状で発症する症例が見られる。初診時の自覚症状として自律神経症状を訴える患者は必ずしも多くないが、詳細な問診や診察により排尿障害、起立性低血圧、陰萎（勃起不全）などの自律神経症状は高率に認められる。初診時にパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は低い（～20％）6）。診断時には小脳失調症状および自律神経症状が病像の中核をなす。経過とともにパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は上がる。パーキンソン症状が顕在化すると、小脳症状はむしろ目立たなくなる場合がある。パーキンソン症状は動作緩慢、筋強剛が見られる頻度が高く、姿勢保持障害や振戦はやや頻度が下がる。振戦は姿勢時、動作時振戦が主体であり、パーキンソン病に見られる古典的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は通常見られない2）。パーキンソン病に比べて、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、抑うつ、レム睡眠期行動異常、認知症（とくに遂行機能の障害など、前頭葉機能低下）、感情失禁などの非運動症状を伴うことがある。注意すべきは上気道閉塞（声帯外転麻痺など）による呼吸障害である12）。吸気時の喘鳴、いびき（新規の出現、従来からあるいびきの増強や変質など）、呼吸困難、発声障害、睡眠時無呼吸などで気付かれる。これは病期とは関係なく初期でも起こることがある。上気道閉塞を伴う呼吸障害は突然死の原因になりうる。■ 予後日本人患者230人を検討したWatanabeらによれば、MSA全体の機能的予後では発症から歩行に補助具を要するまでが約3年、車いす生活になるまでが約5年、ベッド臥床になるまでが約8年（いずれも中央値）とされる5）。また、発症から死亡までの生存期間は約9年（中央値）である。発症から診断まではMSA全体で3.3±2.0年（MSA-Cでは3.2±2.1年、MSA-Pは3.4±1.7年）とされており5）、したがって診断がついてからの生命予後はおよそ6年程度となる。MSA-CのほうがMSA-Pよりもやや機能的予後はよいとされるが、生存期間には大差がない。発症から3年以内に運動症状（小脳失調症状やパーキンソン症状）と自律神経症状の併存が見られた患者では、病状の進行が速いことが指摘されている5）。The European MSA Study Groupの報告でも、発症からの生存期間（中央値）は9.8年と推定されている4）。また、予後不良の予測因子として、MSA-Pであること、尿排出障害の存在を挙げている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）広く普及しているGilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）を表に示す2）。表　probable MSA（ほぼ確実なMSA）の診断基準2）孤発性、進行性、かつ成人発症（＞30歳）の疾患で以下の特徴を有する。自律神経機能不全―尿失禁（排尿のコントロール不能、男性では勃起不全を伴う）、あるいは起立後3分以内に少なくとも収縮期血圧30mmHg、あるいは拡張期血圧15 mmHgの降下を伴う起立性低血圧―　かつ、レボドパ薬に反応が乏しいパーキンソニズム（筋強剛を伴う動作緩慢、振戦、あるいは姿勢反射障害）あるいは、小脳失調症状（失調性歩行に構音障害、四肢失調、あるいは小脳性眼球運動障害を伴う）ここで強調されているのは孤発性、進行性、成人発症（＞30歳）である点と自律神経症状が必須である点である。したがって、本症を疑った場合には起立試験（Schellong試験）や尿流動態検査（urodynamic study）が重要である。他疾患と鑑別するうえでもMRI検査は必ず施行すべきである。MSAではMRI上、被殻、中小脳脚、橋、小脳の萎縮は高頻度に見られ（図）、かつ特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign、図）、被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）、被殻後部の低信号（posterior putaminal hypointensity）（いずれもT2強調像）が見られる。概してMSA-CではMSA-Pに比べて、橋十字サインを認める頻度は高く、一方、被殻外側部の線状高信号を認める頻度は低い。また、MSAでは中小脳脚の高信号（T2強調像、図）も診断の助けになる。画像を拡大するKikuchiらは[11C]-BF-227を用いたpositron emission tomography（PET）にて、MSA患者では対照者に比べて大脳皮質下白質、被殻、後部帯状回、淡蒼球、一次運動野などに有意な集積が見られたことを報告している13）。BF-227は病理切片にてGCIを染め出すことから、これらの所見はMSA患者脳内のGCI分布を捉えているものと推察されている。上記したようにGCIはMSAのごく早期から生じる病変であることから、[11C]-BF-227 PETは早期診断に有用な画像バイオマーカーになる可能性がある。MSA-Cの鑑別上、最も問題になるのは、皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy:CCA）である。CCAは孤発性のほぼ純粋小脳型を呈する失調症である。とくに病初期のMSA-Cで自律神経症状やパーキンソン症状が見られない時期（GilmanらのMSA診断基準では“疑い”をも満たさない時期）では両者の鑑別は困難である。仮にCCAと診断しても発症後5年程度はMSAの可能性を排除せず、小脳外症状（特に自律神経症状）の出現の有無やMRI上の脳幹・中小脳脚の萎縮、橋十字サインの出現の有無について注意深く経過観察すべきである。この点は運動失調症研究班で提唱した特発性小脳失調症（idiopathic cerebellar ataxia: IDCA、IDCAは病理診断名であるCCAに代わる臨床診断名である）の診断基準でも強調している14）。なお、桑原らは、MSA-Cにおいては橋十字サインの方が起立性低血圧より早期に出現する、と報告している15）。MSA-CではCCAに比べて臨床的な進行は圧倒的に速い16）。また、Kogaらは臨床的にMSAと診断された134例の剖検脳を検討したが、このうち83例（62％）は病理学的にもMSAと確定診断されたものの、他の51例にはレビー小体型認知症が19例、進行性核上性麻痺が15例、パーキンソン病が8例含まれたと報告している17）。レビー小体型認知症やパーキンソン病がMSAと誤診される最大の理由は自律神経症状の存在によるとされ、一方、進行性核上性麻痺がMSAと誤診される最大の理由は小脳失調症状の存在であった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名：ヒルトニン）やタルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬はα1受容体遮断薬であるウラピジル（同：エブランチル）やコリン作動薬であるべタネコール塩化物（同：ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、参考になるサイトの「SCD・MSAネット」のSCD・MSAリハビリのツボを参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である12）。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、グルタミン酸受容体の阻害薬リルゾール（同：リルテック）、オートファジー促進作用が期待されるリチウム、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサギリン、ノルエピネフリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄あるいは脂肪織由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている18, 19）。これらのうちリルゾール、ミノサイクリン、リチウム、リファンピシン、ラサギリンについては、無作為化比較試験においてMSA患者での有用性が証明されなかった18）。間葉系幹細胞移植に関しては、MSAのみならず、筋萎縮性側策硬化症やアルツハイマー病など神経変性疾患において数多くの臨床試験が進められている20）。韓国では33名のMSA患者を対象に無作為化比較試験が行なわれた21）。これによると12ヵ月後の評価において、対照群（プラセボ群）に比べると間葉系幹細胞治療群ではUMSARS (unified MSA rating scale)の悪化速度が遅延し、かつグルコース代謝の低下速度や灰白質容積の減少速度が遅延することが示唆された21）。ただし、動注手技に伴うと思われる急性脳虚血変化が治療群29％、対照群35％に生じており、安全性に課題が残る。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、国内ではMSA患者に対してコエンザイムQ10の無作為化比較試験（医師主導治験）が進められている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018．（監修:日本神経学会・厚生労働省「運動失調症の医療基盤に関する調査研究班」.南江堂.2018）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　オリーブ橋小脳萎縮症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族および支援者の会）1）高橋昭. 東女医大誌. 1993;63:108-115.2）Gilman S, et al. Neurology. 2008;71:670-676.3）Kollensperger M, et al. Mov Disord. 2010;25:2604-2612.（Kollenspergerのoはウムラウト）4）Wenning GK, et al. Lancet Neurol. 2013;12:264-274.5）Watanabe H, et al. Brain. 2002;125:1070-1083.6）Yabe I, et al. J Neurol Sci. 2006;249:115-121.7）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis. 2012;2:7-18.8）Kon T，et al. Neuropathology. 2013;33:667-672.9）The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013;369:233-244.10）Mitsui J, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2:417-426.11）Yang X, et al. PLoS One. 2015;10:e0130970.12）磯崎英治. 神経進歩. 2006;50:409-419.13）Kikuchi A, et al. Brain. 2010;133:1772-1778.14）Yoshida K, et al. J Neurol Sci. 2018;384:30-35.15）桑原聡ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「運動失調症の医療基盤に関する調査研究」2019年度研究報告会プログラム･抄録集. P30.16）Tsuji S, et al. Cerebellum. 2008;7:189-197.17）Koga S, et al. Neurology. 2015;85:404-412. 18）Palma JA, et al. Clin Auton Res. 2015;25:37-45.19）Poewe W, et al. Mov Disord. 2015;30:1528-1538.20）Staff NP, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:892-905.21）Lee PH, et al. Ann Neurol. 2012;72:32-40.公開履歴初回2015年04月09日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義EBV-HLHは、EBVの初感染または再活性化（感染細胞の再増殖）に伴い、しばしば急激な経過で病勢が進展する重篤な疾患である。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は血球貪食症候群と同義で、高サイトカイン血症を背景に、持続する発熱、血球減少、肝脾腫、播種性血管内凝固（DIC）、高フェリチン血症および骨髄などに血球貪食組織球増多を来す症候群である。HLHは、「HLH-2004ガイドライン」に基づき診断され、遺伝性HLHと、感染症や膠原病、悪性腫瘍などに続発する二次性HLHに大別される。EBV-HLHは二次性HLHのうち最も頻度が高く、また感染症関連HLHの中でも最も重症である。広義のEBV-HLHは、EBVの活動性感染がありHLHの診断基準を満たすものと定義される。一方、わが国におけるEBV-HLHは、通常基礎疾患のない患者において、EBVが主にCD8陽性T細胞に感染し、クローン性に増殖した初感染の急性重症型を指し（狭義のEBV-HLH）、重症伝染性単核症（IM）やEBV感染を契機に発症する遺伝性HLH、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）やEBV関連T/NK細胞腫瘍に合併するHLHとは区別される。以下、狭義のEBV-HLHを中心に概説する。■ 疫学日本・韓国・中国・台湾などの小児と若年成人に報告が多い。日本国内での偏在はない。特定の遺伝的素因は解明されていない。全国調査からわが国における発症数は、年間約50例と推定される。小児の平均発症年齢は3.9歳で初感染EBV-HLHがほとんどである。近年、初感染年齢の上昇に伴い、患児の年齢層も上がりつつある。成人では特にHLHを初発とするEBV関連リンパ腫の除外が必須である。■ 病因初感染EBV-HLHでは、EBV感染CD8陽性T細胞がクローン性に増殖し、IFN-γ、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインが多量に産生され、マクロファージが活性化して血球貪食が誘導される。患者はEBV特異免疫に異常反応性を有することが想定されているが、治癒後には健常既感染者となる。B細胞が主たる感染標的である場合は、伝染性単核症（IM）として通常は予後良好だが、宿主にX連鎖リンパ増殖症候群などの原発性免疫不全症があると致死性IMとなる。再活性化に伴って発症するEBV-HLHの基礎疾患であるCAEBVでは、EBVがT細胞やNK細胞に感染し、この感染細胞が免疫による排除から逃れてクローン増殖し臓器に浸潤し、多彩な臨床症状を惹起する。■ 症状持続する発熱、リンパ節腫脹、肝脾腫と汎血球減少、凝固異常、肝機能障害、高LDH血症などを認める。急速に進行する汎血球減少とDICから多臓器障害に至る例もまれではない。■ 予後EBV-HLHはウイルス関連HLHの中でも特に予後不良であり、支持療法だけでは多くの場合、致死的経過をとる。初回治療にはHLH-2004プロトコールなどの化学療法が行われ、90％以上が寛解する。10％弱は再燃するが多くは再寛解する。死亡率は約1％で晩期再発はない。治療抵抗性を示す場合に同種造血細胞移植が行われる。診断時の高ビリルビン、および高フェリチン血症が予後不良因子として報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）Histiocyte SocietyのHLH国際診断基準をもとに、日本小児感染症学会からEBV-HLHの診断基準が作成されている（表）。表　EBV-HLH診断基準以下の1と2のいずれも満たす1.EBウイルスDNAは末梢血中に増加している2.以下の8項目のうち、初発時5つ以上、再燃・再発時3つ以上を満たす1）発熱≧38.5℃2）脾腫3）血球減少（末梢血の少なくとも2系統に以下の異常あり）:ヘモグロビン＜9.0g/dL、血小板＜100,000/μL、好中球＜1,000/μL4）高卜リグリセリド血症（空腹時≧265mg/dL）または低フィブリノーゲン血症（≦150mg/dL）5）NK細胞活性低値または欠損6）血清フェリチン≧500ng/mL7）可溶性IL-2受容体≧2,400U/mL8）骨髄、脾臓、またはリンパ節に血球貪食像あり、悪性所見なし付記1）診断に有用な所見:（a）髄液の細胞増多 (単核球) および/または髄液蛋白増加（b）肝で慢性持続性肝炎に類似した組織像2）診断を示唆する他の所見:髄膜刺激症状、リンパ節腫大、黄疸、浮腫、皮疹、肝酵素上昇、低蛋白・低Na血症、VLDL値上昇、HDL値低下3）発症時に上記の基準をすべて満たすわけではなく、経過と共にいくつかを満たすことが少なくない。基準を満たさない場合は注意深く観察し、基準を満たした（同時期に症状・所見が揃った）時点で診断する。（日本小児感染症学会 監修.慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患診療ガイドライン. 診断と治療社;2016.p.11.より引用）診断には、EBV関連抗体価（FA法）による感染既往の評価や、リアルタイムPCR法などによる末梢血中のEBVDNAの定量が重要である。EBV-HLHでは、血球成分中や血清および血漿中のEBVDNA量が著しく上昇し、IM患者よりも高値を示すことが多い。なお、骨髄生検での血球貪食像は初期には目立たないことがある。組織診断にはin situ hybridization（ISH）によるEBV-encoded small RNA（EBER）の検出が有用である。蛍光抗体や免疫組織染色によるEBV感染細胞の同定、およびEBV terminal repeat probeを用いたSouthern blot法、あるいはT細胞受容体の遺伝子再構成検査によるクローナリティの検索も、重症IMやCAEBVなどとの鑑別に有用な指標となる。また、家族歴や基礎疾患の有無、発症前の症状などの病歴を詳細に聴取し、必要に応じて遺伝性HLHを除外するための検索（遺伝子解析など）を進める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）小児のEBV初感染による伝染性単核症（B細胞感染）とは異なり、治療介入の必要ない自然軽快は極めてまれである。EBV-HLHの治療は、クローン増殖した感染細胞の制御と、これに対して過剰に反応した免疫担当細胞および、これに伴う高サイトカイン血症の制御が中心となる。治療中にもかかわらず急変し致死的経過をとることがあるため、がん化学療法と同種造血細胞移植の可能な施設との連携も重要である。HLH-2004プロトコールにはステロイド、エトポシド、シクロスポリンAに加えて髄腔内へのメトトレキサートとステロイドの投与を用いた多剤併用化学療法が提示されている。わが国の全国調査では、初回治療として60％がHLH-2004に準じた治療を受け、30％がステロイド療法、10％がIVIG療法や対症療法のみでの治療を選択されていた。90％の症例がこの初回治療で寛解が得られていることから、二次がんの危険性があるエトポシドを全例に使用する必要はないかもしれない。しかし、治療の遅れが致死的な経過をもたらす可能性もあり、追加治療のタイミングを逃すことがないように発熱の推移や血球変化、凝固異常の進行などに十分注意する必要がある。血中EBVの経時的定量がEBV-HLHの病勢の評価、治療効果の判定に有用とされる。発症から1～2ヵ月以内のステロイドやシクロスポリンAの減量中などに再燃の可能性があるが、その場合でもステロイド、エトポシド、シクロスポリンAの3剤併用療法で再寛解する可能性がある。また、症状が沈静化してからも約10％が再燃し、初回と同様な治療が必要になる。半年以内はIL-18、IL-12などのIFN-γ関連サイトカイン産生が持続するため、経過観察を行いながらシクロスポリンAが継続される。一方で、3剤併用療法が無効な場合、多剤併用化学療法、さらに同種造血細胞移植が考慮される。多剤併用化学療法に推奨可能な実績のあるレジメンは現時点では存在せず、CHOPおよびエトポシド、THP-COP、シタラビンなどが用いられている。また、EBV-HLHに対するリツキシマブの有効性が報告されているが、その適応については感染細胞を考慮した作用機序や効果の詳細な解明、議論が必要である。4 今後の展望EBV-HLHに対するHLH-2004プロトコールの有用性は明らかであるが、生物学的製剤の適応と評価は十分でない。また、同種造血細胞移植の時期と方法などについても、今後の検討が必要である。2018年11月に難治性の遺伝性HLHに対する初の特異的な治療薬として完全ヒト型抗IFN-γ抗体であるemapalumab（商品名:GAMIFANT）が米国で承認された。二次性HLHに対する有効性は現時点では不明であるが、IFN-γを過剰産生する活性化CD8陽性T細胞が病態形成の中心的役割を果たすEBV-HLHにおいても効果が期待されている。また、HLHモデルマウスにおいては、JAK1/2阻害剤など、複数のサイトカインシグナル伝達を同時に阻害する薬剤の有効性が示唆されている。今後、これらの抗サイトカイン療法を含めた、EBV-HLHに対する最適な治療戦略を確立する必要がある。5 主たる診療科小児科、血液内科、感染症内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血球貪食性リンパ組織球症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本小児感染症学会. 慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患の診療ガイドライン2016. 診断と治療社;2016.2）Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.3）Filipovich AH, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:895-902.4）Ishii E, et al. Int J Hematol. 2007;86:58-65.5）Kogawa K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:1257-1262.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義1939年に東北帝国大学医学部皮膚科泌尿器科の中條により報告された血族婚家系に生じた兄妹例に始まり、1950年に和歌山県立医科大学皮膚科泌尿器科の西村らが血族婚の2家系に生じた和歌山の3症例も同一疾患としたことで確立した「凍瘡ヲ合併セル続発性肥大性骨骨膜症」（図1）が、中條・西村症候群（Nakajo-Nishimura syndrome:NNS）の最初の呼称である。図1　中條先生と西村先生の論文画像を拡大する2009年に本疾患が稀少難治性疾患として厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業研究奨励分野の対象疾患に採択された際に、中條‐西村症候群との疾患名が初めて公式に用いられ、2011年のPSMB8遺伝子変異の同定を報告した論文により国際的に認められた。その後も厚生労働科学研究において継続的に本疾患の病態解明や診断基準の策定が行われ、「中條・西村症候群」として2014年に小児慢性特定疾病19番、2015年に指定難病268番に登録された。1985年に大阪大学皮膚科の喜多野らが、自験4症例を含む中條の報告以来8家系12症例について臨床的特徴をまとめ、わが国以外で報告のない新しい症候群“A syndrome with nodular erythema,elongated and thickened fingers,and emaciation”として報告したのが、英文で最初の報告である。さらに、1993年に新潟大学神経内科の田中らが、皮膚科領域からの報告例も合わせてそれまでの報告症例をまとめ、新しい膠原病類似疾患あるいは特殊な脂肪萎縮症を来す遺伝性疾患として、“Hereditary lipo-muscular atrophy with joint contracture,skin eruptions and hyper-γ-globulinemia”として改めて報告した。これらの報告を受け、国際的な遺伝性疾患データベースであるOnline Mendelian Inheritance in Man（OMIM）に、1986年にNakajo syndromeとして登録番号256040に登録された。本症は長くわが国固有の疾患と考えられてきたが、2010年に脂肪萎縮症を専門とするアメリカのグループによって、類症がjoint contractures,muscular atrophy,microcytic anemia and panniculitis-induced lipodystrophy（JMP）症候群として、わが国以外から初めて報告された。症例はポルトガルとメキシコの2家系4兄妹例のみであり、いずれも発熱の記載はなく、全身の萎縮と関節拘縮が目立つ（図2）。程なく原因としてPSMB8遺伝子変異が同定された。図2　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の臨床像画像を拡大するさらに、2010年にスペインの皮膚科医のTorreloらによって報告されたヒスパニックの姉妹例を含む4症例に始まり、脱毛を伴うイスラエルの症例、バングラデシュの姉妹例、ブラジルの症例など、世界中から報告された類症が、chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature（CANDLE）症候群である。未分化なミエロイド系細胞の浸潤を伴う特徴的な皮膚病理所見から命名され、スイート症候群との鑑別を要する。冬季の凍瘡様皮疹の有無は明らかでないが、肉眼的にNNSと酷似する（図2）。それらの症例の多くに、JMP症候群と同じ変異を含む複数のPSMB8遺伝子変異が同定されたが、ヘテロ変異や変異のない症例、さらにPSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子に変異が見出される症例も報告されている。これら関連疾患の報告と共通する原因遺伝子変異の同定を受け、NNS・JMP症候群・CANDLE症候群をまとめてプロテアソーム関連自己炎症性症候群（proteasome-associated autoinflammatory syndrome:PRAAS）と呼ぶことが提唱され、OMIM#256040に再編された。現在では、PSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子変異によるPRAAS2や3と区別し、PRAAS1と登録されている。これらの疾患名の変遷を図3にまとめた。図3　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の疾患名の変遷画像を拡大する■ 疫学既報告・既知例は東北・関東（宮城、東京、秋田、新潟）の5家系7症例と関西（和歌山、大阪、奈良）の19家系22症例であるが、現在も通院中で生存がはっきりしている症例は関西のみであり、10症例ほどである。中国からもNNSとして1例報告があるほか、諸外国からJMP症候群、CANDLE症候群、PRAASとして25例ほど報告されている。■ 病因・病態NNSは、PSMB8遺伝子のp.G201V変異のホモ接合によって発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。わが国に固有の変異で、すべての患者に同じ変異を認める。JMP症候群においては、ヒスパニックの症例すべてにPSMB8 p.T75M変異がホモ接合で存在する。一方、CANDLE症候群においては、ヒスパニック、ユダヤ人、ベンガル人などの民族によって、PSMB8の異なる変異のホモ接合が報告されている。PRAASとして、PSMB8の複合ヘテロ変異を持つ症例も報告されているが、さらに、PSMB8とPSMA3やPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB9とPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB4単独の複合ヘテロ変異、複合体形成に重要なシャペロンであるPOMP単独のヘテロ変異などさまざまな変異の組み合わせを持った症例もCANDLE/PRAASとして報告されている。PSMB8遺伝子は、細胞内で非リソソーム系蛋白質分解を担うプロテアソームを構成するサブユニットの1つである、誘導型のβ5iサブユニットをコードする。ユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれる、ポリユビキチン鎖によってラベルされた蛋白質を選択的に分解するシステムによって、不要・有害な蛋白質が除去されるだけでなく、細胞周期やシグナル伝達など多彩な細胞機能が発揮される。特に、プロテアソーム構成サブユニットのうち酵素活性を持つβ1、β2、β5が、誘導型のより活性の高いβ1i、β2i、β5iに置き換わった免疫プロテアソームは、免疫担当細胞で恒常的に発現し、炎症時にはその他の体細胞においてもIFNαやtumor necrosis factor（TNF）αなどの刺激によって誘導され、効率的に蛋白質を分解し、major histocompatibility complex（MHC）クラスI提示に有用なペプチドの産生に働く。NNSでは、PSMB8 p.G201V変異によって、β5iの成熟が妨げられそのキモトリプシン様活性が著しく低下するだけでなく、隣接するβ4、β6サブユニットとの接合面の変化のために複合体の形成不全が起こり、成熟した免疫プロテアソームの量が減少するとともに、β1iとβ2iがもつトリプシン様、カスパーゼ様活性も大きく低下する。その結果、NNS患者の炎症局所に浸潤するマクロファージをはじめ表皮角化細胞、筋肉細胞など各種細胞内にユビキチン化・酸化蛋白質が蓄積し、このためにIL-6やIFN-inducible protein（IP）-10などのサイトカイン・ケモカインの産生が亢進すると考えられる。MHCクラスI提示の障害による免疫不全も想定されるが、明らかな感染免疫不全は報告されていない。一方、JMP症候群では、PSMB8 p.T75M変異によりβ5iのキモトリプシン様活性が特異的に低下し、発現低下は見られない。したがって、本症発症にはプロテアソーム複合体の形成不全は必ずしも必要ないと考えられる。種々の変異を示すCANDLE症候群においても、酵素活性低下の程度はさまざまだが、ユビキチン蓄積やサイトカイン・ケモカイン産生亢進のパターンはNNSと同様であり、さらに末梢血の網羅的発現解析からI型IFN応答の亢進すなわち「I型IFN異常」が示されている。プロテアソーム機能不全によってI型IFN異常を来すメカニズムは明らかではないが、最近、Janusキナーゼ（JAK）阻害薬の臨床治験において、I型IFN異常の正常化とともに高い臨床効果が示され、I型IFN異常の病態における役割が明らかとなった。NNS患者由来iPS細胞から分化させた単球の解析においても、β5iの活性が有意に低下するIFNγ+TNFα刺激下においてI型IFN異常を認めた。ただ、この系においては、IFNγ-JAK-IP-10シグナルとTNFα-mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ-IL-6シグナルが双方とも亢進しており、酸化ストレスの関与や各シグナルの細胞内での相互作用も示唆されている。これらの結果から想定されるNNSにおける自己炎症病態モデルを図4に示す。図4　中條・西村症候群における自己炎症病態画像を拡大する■ 症状NNSは、典型的には幼小児期、特に冬季に手足や顔面の凍瘡様皮疹にて発症し、その後四肢・体幹の結節性紅斑様皮疹や弛張熱を不定期に繰り返すようになる。ヘリオトロープ様の眼瞼紅斑を認めることもある。組織学的には、真皮から筋層に至るまで巣状にリンパ球・組織球を主体とした稠密だが多彩な炎症細胞の浸潤を認め、内皮の増殖を伴う血管障害を伴う。筋炎を伴うこともあるが、筋力は比較的保たれる。早期より大脳基底核の石灰化を認めるが、精神発達遅滞はない。次第に特徴的な長く節くれだった指と顔面・上肢を主体とする脂肪筋肉萎縮・やせが進行し、手指や肘関節の屈曲拘縮を来す。やせが進行すると咬合不全や開口障害のため摂食不良となり、また、嚥下障害のため誤嚥性肺炎を繰り返すこともある。LDH、CPK、CRP、AAアミロイドのほか、ガンマグロブリン特にIgGが高値となり、IgEが高値となる例もある。さらに進行すると抗核抗体や各種自己抗体が陽性になることがあり、I型IFN異常との関連から興味を持たれている。早期より肝脾腫を認めるが、脂質代謝異常は一定しない。胸郭の萎縮を伴う拘束性呼吸障害や、心筋変性や心電図異常を伴う心機能低下のために早世する症例がある一方、著明な炎症所見を認めず病院を受診しない症例もある。■ 予後NNSの症例は皆同じ変異を持つにもかかわらず、発症時の炎症の程度や萎縮の進行の速さ、程度には個人差が認められる。小児期に亡くなる症例もあるが、成人後急速に脂肪筋肉萎縮が進行する例が多く、手指の屈曲拘縮のほか、咬合不全や重度の鶏眼などによりQOLが低下する。心肺のほか肝臓などの障害がゆるやかに進み、60歳代で亡くなる例が多いが、早期から拘束性呼吸障害や心機能低下を来して30歳代で突然死する重症例もあり、注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）難病指定の基準となるNNSの診断手順と重症度基準を表に示す。臨床症状8項目のうち5項目以上陽性を目安にNNSを疑って遺伝子解析を行い、PSMB8に疾患関連変異があれば確定（Definite）、変異がなくても臨床症状5項目以上陽性で他疾患を除外できれば臨床診断例（Probable）とする。わが国の症例ではPSMB8 p.G201V以外の変異は見つかっていないが、CANDLE症候群やPRAASで報告された変異や新規変異が見出される可能性も考慮されている。進行性の脂肪筋肉萎縮が本疾患で必発の最大の特徴であるが、個人差が大きく、皮疹や発熱などの炎症症状が強い乳幼児期には目立たない。むしろ大脳基底核石灰化が臨床診断の決め手になることがあり、積極的な画像検査が求められる。ただ、凍瘡様皮疹と大脳基底核石灰化は、代表的なI型IFN異常症であるエカルディ・グティエール症候群の特徴でもあり、鑑別には神経精神症状の有無を確認する必要がある。神経症状のない家族性凍瘡様ループスも鑑別対象となり、凍瘡様皮疹は各種I型IFN異常症に共通な所見と考えられる。臨床的に遺伝性自己炎症性疾患が疑われるも臨床診断がつかない場合、既知の原因遺伝子を網羅的に検討し遺伝子診断することも可能であるが、新規変異が見出された場合、その機能的意義まで確認する必要がある。表　中條・西村症候群診断基準と重症度分類画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド全身投与は発熱、皮疹などの炎症の軽減には有効だが、減量によって容易に再燃し、また脂肪筋肉萎縮には無効である。むしろ幼小児期からのステロイド全身投与は、長期内服による成長障害、中心性肥満、緑内障、骨粗鬆症など弊害も多く、慎重な投与が必要である。メトトレキサートや抗IL-6受容体抗体製剤の有効性も報告されているが、ステロイドと同様、効果は限定的で、炎症にはある程度有効だが脂肪筋肉萎縮には無効である。CANDLE症候群に対してJAK1/2阻害薬のバリシチニブのグローバル治験が行われ、幅広い年代の10例の患者に3年間投与された結果、5例が緩解に至ったと報告されている。4 今後の展望2020年よりPSMB8遺伝子解析が保険適用となり、運用が待たれる。また、NNS患者末梢血の遺伝子発現解析にてI型IFN異常が見られることが明らかとなりつつあり、診断への応用が期待されている。治療においても、NNSに対してJAK1/2阻害薬が有効である可能性が高く、適用が期待されているが、病態にはまだ不明な点が多く、さらなる病態解明に基づいた原因療法の開発が切望される。5 主たる診療科小児科・皮膚科その他、症状に応じて脳神経内科、循環器内科、呼吸器内科、リハビリテーション科、歯科口腔外科など。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）自己炎症性疾患サイト　中條-西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）金澤伸雄ほか. 日臨免会誌.2011;34:388-400.2）Kitano Y, et al. Arch Dermatol.1985;121:1053-1056.3）Tanaka M, et al. Intern Med. 1993;32:42-45.4）Arima K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108:14914-14919.5）Kanazawa N, et al. Mod Rheumatol Case Rep.2018;3:74-78.6）Kanazawa N, et al. Inflamm Regen.2019;39:11.7）Shi X, et al. J Dermatol.2019;46:e160-e161.8）Okamoto K, et al. J Oral Maxillofac Surg Med Pathol.(in press）公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚筋炎/多発性筋炎は四肢近位筋、喉頭筋を中心とした筋肉を炎症の首座とする自己免疫疾患で、定型的皮疹を伴うものを皮膚筋炎と呼ぶ。■ 疫学わが国での患者数は約20,000人。小児と成人の二峰性の発症年齢を呈するが、中年以降の発症が最も多い。男女比は1:3で女性に多い。■ 病因他の自己免疫疾患と同様に遺伝的素因と環境因子の両方が想定されている。ゲノムワイド関連解析などによる遺伝要因としては、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子が疾患感受性遺伝子と同定された。環境因子としては過度の運動、紫外線、ウイルス感染、薬剤などが報告されている。悪性腫瘍合併例では、傍腫瘍症候群的な側面があると推測されている。これらのさまざまな因子の影響により、骨格筋や皮膚組織の構成成分に対する免疫学的寛容の破綻が起こり、自己免疫学的機序により発症するものと考えられている。筋および皮膚病理の検討からはI型インターフェロン（Type I IFN）の病態への関与が示唆されている。■ 症状1）筋症状四肢近位、頸部、体幹などの筋力低下や筋痛が主体である。しゃがみ立ちや立ち上がり困難、髪がとかせない、頭が重いなどを自覚する。嚥下に関わる咽頭筋などに病変が及ぶと、嚥下障害や嗄声を来すことがある。2）皮膚症状（1）顔・頭部ヘリオトロープ疹は上眼瞼にみられる浮腫性の紫紅色～暗紅色の斑である（図1）。紅色調は呈さずに、浮腫のみの場合もある。しばしば本症の皮膚病変の初発症状となる。原則として両側性に見られるが、左右差の見られる場合もある。顔面では、上眼瞼のみならず頬部にもしばしば紅斑を生じる。鼻根部や鼻翼周囲にとくに好発し、脂漏性皮膚炎様と表現される。蝶形に近い分布を呈することもあるが、鼻唇溝を避ける傾向がなく、全身性エリテマトーデスほど整った蝶形にならない。前額、耳、側頸部も好発部位である。耳の突出部に限局した紫紅色斑は抗MDA5抗体陽性例に多い。紅斑が被髪頭部に生じると、脱毛を呈することがある。頭部は著明なかゆみを伴うことが多い。口腔内では、上口蓋に発赤（paratal ovoid patch）や口唇粘膜にアフタ性潰瘍を伴うこともある。図1　ヘリオトロープ疹（2）手ゴットロン丘疹/徴候は、手指関節背面、特に中手指節間/近位指節間関節に好発する丘疹や紅斑である。丘疹性変化の場合にゴットロン丘疹、それ以外の場合にゴットロン徴候と呼ぶ。丘疹になる場合は扁平で敷石状に集積することが多い。爪上皮出血点を伴った爪囲紅斑は高頻度で見られ（図2）、しばしばゴットロン丘疹/徴候に先行して出現するため、診断的価値が高い。浮腫性紅斑から萎縮性の紅斑、軽微なものから爪囲全体に及ぶ激しいものまである。図2　爪囲紅斑と爪上皮出血点掌側の指関節周囲に紫紅色の鉄棒まめ様の皮疹がみられることがある。俗に逆ゴットロン徴候とも呼ばれ、抗MDA5抗体陽性例に特徴的な皮疹である（図3）。図3　逆ゴットロン徴候Mechanic’s hand（機械工の手）は手指の側面、特に拇指尺側や示指橈側を中心に生じる手湿疹に類似した皮疹である。抗ARS抗体に特徴的とされる。レイノー現象を伴う例もある。（3）体幹前胸部にはV徴候、上背部にはショール徴候と呼ばれる皮疹が好発する。皮膚筋炎の体幹の皮膚病変はかゆみが強いことが特徴的で、掻破による線状の紅斑はflagellate erythema（むち打ち様紅斑）やscratch dermatitisと称される。抗SAE抗体陽性例では背部中央だけが抜けたびまん性紅斑を呈することが多く、angel wing徴候の名称も提唱されている。抗MDA抗体陽性例では臀部に紫紅色斑がみられることもある。（4）四肢四肢の関節伸側（肘・膝）にも紅斑を生じ、これらもゴットロン徴候と呼ばれる。上腕伸側にもショール徴候と連続性ないし非連続性に皮疹がみられることが多い。大腿外側に紅斑が生じることがあり、これらはホルスター（ガンマンが腰から下げている拳銃嚢）徴候と呼ばれている。（5）その他表皮下水疱：びらん・潰瘍化することもあるが比較的速やかに痂皮となる。抗TIF1-γ抗体陽性例に多く、しばしば悪性腫瘍合併も認める。脂肪織炎：四肢近位側や体幹に生じることがあり、発赤を伴う皮下硬結として触知する。潰瘍化・石灰化沈着を来す例もある。皮膚潰瘍：手指、関節部位、圧迫部位などに穿掘性に生じることがあるが、抗MDA5抗体陽性例に多く、血管障害によると推測される。皮膚潰瘍合併例は非合併例に比べて間質性肺炎合併率が有意に高いとする報告もあり、抗MDA5抗体との相関を反映している可能性がある。このほか、水疱や脂肪織炎に合併する例もある。肢端壊疽：頻度は低いが抗MDA抗体陽性例の他、抗ARS抗体陽性例でも見られることがある。多形皮膚萎縮（ポイキロデルマ）：四肢・体幹の皮膚症状が慢性の経過ののちに色素沈着・脱失を伴う萎縮性変化を呈する。皮下石灰沈着：皮下の硬結として触知し、皮膚表面から白く透見され、自壊し排出されることもある。小児皮膚筋炎、抗NXP2抗体陽性例に多いとされる。多形皮膚萎縮の中にしばしば生じ、疾患活動性とはあまり相関せず、病勢がおさまった後に出現・増数し、難治化することが多い。3）関節症状非骨破壊性の多発関節炎・関節痛を来すが、症例によっては関節リウマチ同様の骨破壊性関節炎を来す。4）レイノー現象寒冷刺激などで四肢末梢に乏血を来たし、皮膚の蒼白・チアノーゼが出現する現象で、約30％の症例で認める。5）間質性肺炎治療抵抗性で予後不良の急速進行性、亜急性、慢性に進行する症例やほとんど進行しない症例など多彩な経過をたどる。予後不良の急速進行型は抗MDA5抗体陽性例に、慢性型は抗ARS抗体進行例に多く認める。6）心病変予後因子として注意。心筋炎や期外収縮、房室ブロックなどの不整脈による心不全、まれに心膜炎なども来すことがある。7）悪性腫瘍10％に合併し、診断前1～2年で発症することが多い。合併例はしばしばヘリオトロープ疹が強く、掻痒があり、日光露光部の皮疹が強く、筋症状より皮膚症状が強くなる。■ 分類自己抗体の検出がここ数年で明らかとなり、抗体は臨床病型と密接に相関するために症状、合併症、予後予測や治療法の選択にも役立つ。わが国では2014年に抗ARS抗体、2016年に抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体が保険収載され、日常診療で測定できるようになったが、大まかに抗ARS抗体が20％、抗MDA5抗体が20％、抗Mi-2抗体が10％、抗TIF1-γ抗体が20％である。以下、抗体による分類とそれらをグループ化した図を示す（図4）。図4　皮膚筋炎の臨床症状と関連する筋炎自己抗体画像を拡大する1）抗ARS抗体8種類の自己抗体の総称であり、わが国では抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗KS抗体の5つの抗体を1つのアッセイで測定して検出する。皮膚筋炎特異的自己抗体ではないが、比較的共通の症状を呈するため、抗ARS抗体症候群という病名が用いられることもある。慢性の間質性肺炎がほぼ必発でしばしば再発を繰り返す。2）抗Mi-2抗体筋症状がはっきりしており、血清CK値も他の抗体群と比べて高値のことが多い。間質性肺炎は低頻度であり、悪性腫瘍の合併率は20％程度である。一般にステロイドに対する治療反応性や予後は良好である。3）抗TIF1-γ抗体小児皮膚筋炎では約30％で陽性と最も頻度の高い自己抗体であるとともに成人例では悪性腫瘍合併皮膚筋炎で高頻度に検出（約65％、40歳以上では75％と報告）されるため、はじめの1～2年は繰り返し定期的な検査が必要である。皮膚症状は広範囲で重症で、嚥下障害が多いのが特徴である。4）抗MDA5抗体予後不良の急速進行性間質性肺炎を高頻度に合併し、抗MDA抗体価は重症度と相関する。この他フェリチンやIL-18なども血清学的指標として報告されている。筋炎自体は認められないか軽微なことが多く、“clinically amyopathic dermatomyositis”と称される。5）抗NXP-2抗体小児皮膚筋炎ではTIF1-γ抗体と並んで高率に陽性となる。成人では約30％で悪性腫瘍が発見される。6）抗SAE抗体皮膚筋炎に特異的であると推察され、皮膚症状が先行し広範囲であることや嚥下障害が高頻度であることが報告されている。■ 予後臨床経過ならびに予後は各症例によってさまざまであるが、生命予後を規定する因子として心筋障害、間質性肺炎、悪性腫瘍、日和見感染の併発が挙げられる。特に留意するものは間質性肺炎と悪性腫瘍で、急速進行型の間質性肺炎は予後が著しく悪いため、早期発見・治療が重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省指定難病としての診断基準（表）、2017年のEULAR/ACR（欧州リウマチ学会/米国リウマチ学会）成人と若年の特発性炎症性筋疾患の分類基準と主要サブグループ、BohanとPeterの診断基準を参考とする。表　診断基準（厚生労働省 指定難病の認定基準 2015）1.診断基準項目1）皮膚症状（a）ヘリオトロープ疹:両側または片側の眼瞼部の紫紅色浮腫性紅斑（b）ゴットロン丘疹:手指関節背面の丘疹（c）ゴットロン徴候:手指関節背面および四肢関節背面の紅斑（2）上肢または下肢の近位筋の筋力低下（3）筋肉の自発痛または把握痛（4）血清中筋原性酵素（クレアチンキナーゼまたはアルドラーゼ）の上昇（5）筋炎を示す筋電図変化（6）骨破壊を伴わない関節炎または関節痛（7）全身性炎症所見（発熱、CRP上昇、または赤沈亢進）（8）抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体（抗Jo-1抗体を含む）陽性（9）筋生検で筋炎の病理所見:筋線維の変性および細胞浸潤2.診断のカテゴリー皮膚筋炎:（1）の皮膚症状の（a）～（c）の1項目以上を満たし、かつ経過中に（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。なお、皮膚症状のみで皮膚病理学的所見が皮膚筋炎に合致するものは、無筋症性皮膚筋炎として皮膚筋炎に含む。多発性筋炎:（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。3.鑑別診断を要する疾患感染による筋炎、薬剤誘発性ミオパチー、内分泌異常に基づくミオパチー、筋ジストロフィーその他の先天性筋疾患、湿疹・皮膚炎群を含むその他の皮膚疾患。■ 検査所見筋原性酵素（CK、ALD、ミオグロビン、AST、ALT、LDH）が上昇し、筋力低下は徒手筋力テスト（MMT）で確認する。MRIでは筋組織の炎症部位に一致してSTIR法で高信号が認められ、筋生検部位の決定にも有用である。筋生検の所見としては筋線維の変性および炎症細胞浸潤が認められる。筋電図では随意収縮時の低振幅電位などの筋原性変化や安静時自発電位などの炎症による所見がみられ、神経疾患による筋病変との鑑別に有用である。抗核抗体の検出率は80％以下と低いが、細胞質の抗原に対する自己抗体を有している症例も少なくないため、見逃さないようにする必要がある。皮膚生検による病理組織学的所見では表皮基底層の液状変性、真皮の血管周囲を中心とした炎症細胞浸潤、真皮のムチン沈着がみられ、診断には必須ではないが除外診断や臨床を裏付けるものとなるため可能な限り、組み合わせることが望ましい。■ 鑑別疾患湿疹、中毒疹、感染症、サルコイドーシス、リンパ腫、甲状腺機能低下症、全身性エリテマトーデスなどが鑑別となる。好発部位、特に顔と手を中心に系統的に観察し、複数の所見を見出すことで診断がより確実になる。3 治療筋肉の安静を保ち、急速進行性間質性肺炎ないし悪性腫瘍併発例ではその治療を優先させる。筋炎に対しては、プレドニゾロン（PSL）1mg/kgを初期投与量とし、通常初期治療を2～4週間継続した後に筋力低下や筋原性酵素の推移をみながら週に5～10mgのペースで減量を行う。治療抵抗例や重症例はステロイドパルス療法の導入を検討する。免疫抑制剤の併用でステロイドの減量を早めることも可能で、タクロリムス、シクロスポリン（保険適用外）、メトトレキサート（保険適用外）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（保険適用外）、シクロホスファミドなどがある。嚥下障害は治療に難渋することが多く、免疫グロブリン療法（IVIG）の併用で有意な改善が得られたことが報告されている。抗MDA5抗体陽性急速進行性間質性肺炎では、高用量のステロイドにタクロリムス内服を併用し、シクロホスファミドパルスを定期的に繰り返す集学的治療により間質影改善と抗MDA抗体の陰性化を期待できる。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　アバタセプト（商品名：オレンシア）の第IIb相臨床試験において約半数の患者で疾患活動性が低下したことが報告されている。選択的カンナビオイド受容体アゴニストであるlenabasumについては、第II相臨床試験が行われ、皮膚スコア（CDASI）が有意に改善し、現在第III相臨床試験が行われている。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、免疫内科で主に扱う疾患であるが、呼吸器内科、神経内科、小児科などとも連携が重要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　皮膚筋炎/多発性筋炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujimoto M, et al. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:636-644.2）Bohan A, et al. N Engl J Med. 1975;292:344-347.3）難治性疾患政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班 多発性筋炎皮膚筋炎分科会 編集. 多発性筋炎・皮膚筋炎治療ガイドライン. 診断と治療社;2015.4）Fujimoto M, et al. Arthitis Rheum.2012;64:513-522.5）Lundberg IE, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1955-1964.6）Fujimoto M, et al. Ann Rheum Dis.2013;72:151-153.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis:JIA）は、滑膜炎による関節の炎症が長期間繰り返す結果、関節軟骨および骨破壊が進行し関節拘縮や障害を引き起こすいまだ原因不明の慢性の炎症性疾患であり、小児期リウマチ性疾患の中で最も頻度が多い。「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎で、他の病因によるものを除外したもの」と定義されている1）（表）。表　JIAの分類基準（ILAR分類表、2001、Edmonton改訂）画像を拡大する■ 疫学本疾患の頻度は、わが国では海外の報告と同程度の小児人口10万人対10〜15人といわれ、関節リウマチの1/50～1/100程度である。■ 病因、発症病理各病型により病態が大きく異なることが知られている。全身型は、自己免疫よりも自己炎症の要素が強い。関節型に包含される少関節型やリウマトイド因子（rheumatoid factor:RF）陽性多関節型は、自己抗体の頻度が高く液性免疫の関与が強い。RF陰性多関節型や腱付着部炎関連型ではHLA遺伝子多型の関与が示されている。いずれも活性化したT細胞やマクロファージが病態に深く関わっていると推測されている。また、家族歴が参考となる病型を除き、通常家族性発症は認めない。近年、炎症のメカニズムについての知見が集積し、関節炎の炎症病態形成における炎症性サイトカインの関与が認識されるようになった。全身型ではインターロイキン（interleukin:IL）-1βとIL-6が、関節型では腫瘍壊死因子（tumornecrosis factor:TNF）-α、IL-1β、IL-6のいずれもが、炎症の惹起・維持に主要な役割を果たしている。現在治療として重要な地位を占める生物学的製剤の臨床応用が、全身炎症と関節炎症における個々のサイトカインの役割について重要な示唆を与えている。■ 症状1）全身型発熱、関節痛・関節腫脹、リウマトイド疹、筋肉痛や咽頭痛などの症状を呈する。3割は発症時に関節症状を欠く。マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome:MAS）（8％）、播種性血管内凝固症候群（5％）などの重篤な合併症に注意を要する。2）関節型（1）少関節型関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりなどに加え、ぶどう膜炎の合併が見られる。少関節型に伴うぶどう膜炎は女児、抗核抗体（antinuclear antibody:ANA）陽性例に多く無症候性で前部に起こり、放置すれば失明率が高い（15～20％）。5〜10年の経過では、3割が無治療、5割が無症状であった。ぶどう膜炎は10〜20％に認め、関節炎発症後5年以内に発病することが多い。関節機能は正常～軽度障害が98％で、最も関節予後はよい。（2）多関節型（RF陰性）関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりに加え、4割で発熱を認める。5〜10年の経過では、3割が無治療で4割が無症状であった。関節可動域制限や変形を認める例があるものの、95％が関節機能正常～軽度障害と、少関節型に次いで関節予後はよい。（3）多関節型（RF陽性）この病型は関節リウマチに近い病態である。関節痛・関節腫脹・可動域制限・朝のこわばりが著明で、初期にすでに変形を来たしている例もある。皮下結節は2.5％と欧米の報告（30％）に比べ少ない。5〜10年の経過では、無治療はわずか8％で、無症状は3割とほとんどの患者が治療継続し、症状も持続していた。可動域制限を7割、変形を2割で認め、16％に中等度～重度の関節機能障害を認める。■ 分類疾患は、原因不明の慢性関節炎を網羅するため7病型に分けられているが、病型ごとの頻度は図1に示した通りである2）。ここでは、わが国の小児リウマチ診療の実情に合わせ、本疾患群を病態の異なる「全身型」（弛張熱、発疹、関節症状などの全身症状を主徴とし、症候の1つとして慢性関節炎を生じる）、「関節型」（関節炎が病態の中心となり、関節滑膜の炎症による関節の腫脹・破壊・変形を引き起こし機能不全に陥る）の2群に大別して考えていくことにする。また、乾癬や潰瘍性大腸炎などに併発して、二次的に慢性関節炎を呈するものは「症候性」と別に分類する。図1　JIA発症病型の割合画像を拡大する■ 予後全身型、関節型JIAとも、生物学的製剤が出現する以前は全患者の75％に程度の差はあるが身体機能障害が存在していたものの、普及した後は頻度が明らかに減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）日本小児リウマチ学会と日本リウマチ学会は、共同でJIAの適切な診断と標単的な治療について、わが国の一般小児診療に関わる医師のために「初期診療の手引き2015年版」3）を作成しているので、詳細は成書にてご確認願いたい。1）全身型JIA全身型JIAではIL-6とIL-6受容体が病態形成の核となっていることが判明しており、高サイトカイン血症を呈する代表的疾患である。症状としては、とくに弛張熱が特徴的で、毎日あるいは2日毎に定まった時間帯に38～40℃に及ぶ発熱が生じ、数時間すると発汗とともに解熱する。発熱時は体全体にリウマトイド疹という発疹が出現し、倦怠感が強く認められる。本病型は、敗血症、悪性腫瘍、特殊な感染症あるいは感染症に対するアレルギー性反応などを除外した上で診断される。検査所見では、左方移動を伴わない好中球優位（全分画の80～90％以上）の白血球数の著増を認め、血小板増多、貧血の進行などが特徴である。赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate:ESR）、CRP値、血清アミロイドA値が高値となる。凝固線溶系の亢進があり、D-ダイマーなどが高値となる。炎症が数ヵ月以上にわたり慢性化すると、血清IgG値も高値となる。フェリチン値の著増例では、MASへの移行に注意が必要である。IL-6/IL-6Rの他に、IL-18も病態形成に重要であることが判明しており、血清IL-18値の著増も特徴的である。関節炎の診断には前述の通り、血清MMP-3値が有用である。鑑別診断として、深部膿瘍や腫瘍性病変が挙げられるが、これらの疾患に対して通常治療薬として使用するグルココルチコイド（glucocorticoid:GC）は疾患活動性を修飾し原疾患の悪化などを来す可能性がある。これらの鑑別のため、画像検査としては18F-FDG-positron emission tomography（PET）やガリウムシンチグラフィーが有用である。全身炎症の強く生じている全身型の急性期には骨髄（脊椎、骨盤、長管骨など）や脾臓への集積が目立つことが多い。2）関節型JIA関節炎が長期に及ぶと関節の変形（骨びらん、関節脱臼/亜脱臼、骨性強直）や成長障害が出現し、患児のQOLは著しく障害される。また、関節変形による変形性関節症様の病態が出現することもある。少関節炎では下肢の関節が罹患しやすく、多関節炎では左右対称に大関節・小関節全体に見られる。関節炎症の詳細な臨床的把握（四肢・顎関節計70関節＋頸椎関節の診察）、血液検査による炎症所見の評価（赤沈値、CRP）、血清反応による関節炎の評価（MMP-3、ヒアルロン酸、FDP-E）、病型の判断（RF、ANA）を行う。また、抗CCP抗体は関節型で特異的に検出されるため、診断的意義と予後推定に有用である。関節部位の単純X線検査では、発症後数ヵ月の間は一般的には異常所見は得られないため、有意な所見がなくても本症を否定できない。関節炎が長期間持続した例では、X線検査で関節裂隙の狭小化や骨の辺縁不整などを認める。また、罹患関節の造影MRIにより、関節滑液の貯留と増殖性滑膜炎の存在を確認することも重要である。関節の炎症を検出し得る検査法として、MRIに加え超音波検査が有用である。ただし、発達段階の小児の画像評価を行う際は、成人と異なり、関節軟骨の厚さや不完全骨化に多様性があるため注意して評価する。鑑別疾患として、感染性関節炎、他の膠原病に伴う関節炎、整形外科的疾患（とくに十字靭帯障害）、小児白血病が挙げられる。外来診療で多いのは「成長痛」で、夕方から夜にかけて膝や足関節の痛みを訴えるところがJIAとの相違点である。関節型では関節炎が診察により明確に認められる対称性関節炎であり、関節症状は早朝から午前中に悪化する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 全身型（図2）図2　全身型に対する治療画像を拡大する1）初期対応全身型JIAにおいて非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で対応が可能な例は確かに存在するが一部の症例に限られる。したがってGCが全身型JIA治療の中心であるが、これまでしばしば大量GCが漫然と長期にわたり投薬されたり、種々の免疫抑制薬も併用され続けたが不応である患児、MASへ病態移行した患児などを診療する機会も多く見受けられた。NSAIDs不応例にはプレドニゾロン（prednisolone:PSL）1～2mg/kg/日が適用される。メチルプレドニゾロン・パルス療法を行い、後療法としてPSL0.5～0.7mg/kg/日を用いると入院期間の著しい短縮に繋がる場合もある。免疫抑制薬としてシクロスポリン、メトトレキサート（methotrexate:MTX）が加えられることもあるが、少なくとも単独で活動期にある全身型の炎症抑制はできず、また併用効果も疑問である。また、関節炎に対しMTXの効果が期待されるが、一般に有効ではない。このことは、関節型JIAと全身型JIAとでは関節炎発症の機序が異なることを示唆している。本病型は、基本的には大量GCだけが炎症抑制効果をもつと考えられてきた。GCは他の薬剤と異なり、副腎という器官が生成する生理的活性物質そのものである。GCの薬理作用はすでに身体に備わっている受容体、細胞内代謝機構などを介して発現するので、一定量投与の後に減量に入ると、安定していたこれらの生体内機構の機能縮小が過剰に生じるため、直ちに再燃が起こることがある。したがってGCの減量はごく微量ずつ漸減するのが原則となる。2）生物学的製剤（抗IL-6レセプター抗体:トシリズマブ〔商品名:アクテムラ〕）の投与難治性JIAの場合、以下の条件を満たしたら、速やかに専門医に相談し、トシリズマブ（tocilizumab:TCZ）の投与を検討すべきである。（1）治療経過でGCの減量が困難である場合（2）MASへの病態転換が考えられる場合（3）治療経過が思わしくなく、次の段階の治療を要すると判断された場合TCZによる全身型JIAに対する治療は、臨床治験を経てわが国で世界に先駆けて認可され、使用経験が増加することで、有効性が極めて高く、副作用は軽微である薬剤であることが現在判明している。エタネルセプトなどの抗TNF治療薬の散発的な報告によると効果は10～30％程度といわれている。また、IL-1レセプターアンタゴニストは本症に有効であるとの報告が海外であるが、わが国でもカナキヌマブ（同:イラリス）が臨床試験を経て2018年7月に適用を取得することができた。■ 関節型（図3）図3　関節型への治療画像を拡大する1）診断確定まで臨床所見、関節所見、検査所見から診断が確定するまで1～2週間は要する。この間、NSAIDsであるナプロキセン（同: ナイキサン）、イブプロフェン（同: ブルフェンほか）を用いる。鎮痛効果は得られることが多く、一部の例では関節炎そのものも鎮静化するが、鎮痛に成功しても炎症反応が持続していることが多く、2〜3週間の内服経過で炎症血液マーカーが正常化しない場合は、次のステップに移る。NSAIDsにより鎮痛および炎症反応の正常化がみられる例ではそのまま維持する。2）MTXを中心とした多剤併用療法RF陽性型、ANA陽性型およびRF/ANA陰性型のうち多関節型の症例は、できるだけ早くMTX少量パルス療法に切り替える。当初スタートしたNSAIDsの効果が不十分であると判断された場合にも、MTX少量パルス療法へ変更する。MTXの効果発現までには少なくとも8週間程度の期間が必要で、この期間を過ぎて効果が不十分と考えられた例では、嘔気や肝機能障害が許容範囲内であるならば、小児最大量（10mg/m2）まで増量を試みる。また、即効性を期待して治療の初めからPSL5～10mg/日を加える方法も行われている。この方法では効果の発現は2～4週間と比較的早い。MTX効果が認められる時期（4～8週間）になれば、PSLは漸減し、維持量（3～5mg/日）とする。PSLによる成長障害や骨粗鬆症などの副作用の心配は少なく、かえって炎症を充分に抑制するため骨・軟骨破壊は多くない。3）生物学的製剤治療前述のMTXを中核におく併用療法にても改善がみられない症例では、生物学的製剤の導入を図る。生物学的製剤の導入の時期は、MTX投与後3〜6ヵ月が適当で、以下の場合が該当する。（1）「初期診療の手引き」に沿って3ヵ月間以上治療を行っても、関節炎をはじめとする臨床症状および血液炎症所見に改善がなく治療が奏効しない場合（2）MTX少量パルス療法およびその併用療法によってもGCの減量が困難またはステロイド依存状態にあると考えられる場合（3）MTX基準量にても忍容性不良（嘔気、肝機能障害など）である場合わが国では2008年にヒト化抗IL-6レセプター抗体トシリズマブ、2009年にはTNF結合蛋白であるエタネルセプト（同:同名）、2011年にはヒト化TNF抗体アダリムマブ（同:ヒュミラ）に加え、2018年にはCD28共刺激シグナル阻害薬アパタセプト（同: オレンシア）がいずれも臨床試験の優れた安全性および有効性の結果をもって、関節型JIAの症例に対して適応拡大を取得した。安全性についても、重篤な副作用はいずれの薬剤についてもみられていない。4 今後の展望上述の通り、わが国では、JIA治療に関わる生物学的製剤（全身型：トシリズマブ、カナキヌマブ、関節型：エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、アバタセプト）が適用を取得したことで、小児リウマチ診療は大きく変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来したと、多くの診療医が実感できるようになっている。今後もさまざまな生物学的製剤の開発が予定されており、その薬剤の開発、承認および臨床現場への早期実用化を目指すために、わが国での小児リウマチ薬の開発から承認までの問題点を可視化し、将来に向けての提案を行っている。5 主たる診療科小児科、（膠原病リウマチ内科、整形外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）患者会情報若年性特発性関節炎（JIA）親の会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Fink CW. J Rheumatol. 1995;22:1566-1569.2）武井修治. 小児慢性特定疾患治療研究事業を利活用した若年性特発性関節炎JIAの二次調査.小児慢性特定疾患治療研究事業.平成19年度総括・分担研究報告書. 2008;102～113.3）日本リウマチ学会小児リウマチ調査検討小委員会. 若年性特発性関節炎初期診療の手引き（2015年）. メデイカルレビュー社:2015.公開履歴初回2020年03月09日

　早期発症統合失調症は、成人期発症とつながっているが、青年を対象とした抗精神病薬の投与と臨床反応との定量的な関係についての研究は、成人を対象とした調査と比較し、あまり行われていない。米国・メリーランド大学のShamir N. Kalaria氏らは、成人および青年の統合失調症患者における抗精神病薬への治療反応について調査を行った。Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2020年1月28日号の報告。　1993～2017年に米国FDAへ提出された利用可能な新薬申請書より、第2世代抗精神病薬開発プログラムの臨床効果データを収集した（成人：5,951例、12～17歳の青年：1,035例）。成人と青年の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）合計スコアの長期的な傾向を予測するため、ワイブルプラセボ反応、時間遅延薬物効果、ワイブル構造化ドロップアウトモデルを用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・最大薬物治療効果は、両群間で類似しており、成人では5～11％、青年では5～7％の範囲であると推定された。・50％効果濃度（EC50）の推定値では、4種類の抗精神病薬のすべてにおいて、成人と青年における治療反応関係はが同様であった。・青年のデータと、成人のデータから推定した青年期のデータは一致していた。　著者らは「青年における抗精神病薬への治療反応は、成人と類似していることが確認された。今後、青年向けの第2世代抗精神病薬の開発を促進することができるであろう」としている。

　新しいがん治療薬として期待される免疫チェックポイント阻害薬について、その活性を増強する研究報告が示された。米国・オレゴン健康科学大学のMatthew H. Taylor氏らは、血管新生阻害による血管内皮増殖因子を介した免疫抑制の調節が、免疫チェックポイント阻害薬の活性を増強する可能性が示唆されていることから、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法の第Ib/II相試験を実施。腎細胞がん、子宮内膜がんおよびその他の進行固形がん患者を対象とした同併用療法が、有望な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルを示したことを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年1月21日号掲載の報告。　研究グループは、第Ib相試験としてレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法の最大耐用量（MTD）を決定した後、第II相試験を実施した。試験適格対象は、転移のある腎細胞がん、子宮内膜がん、頭頸部扁平上皮がん、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、尿路上皮がん患者であった。　主要評価項目は、第II相試験における投与24週時の客観的奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・全体で137例（第Ib相試験13例、第II相試験124例）の患者が登録された。・用量制限毒性（DLT）として、Grade3の関節痛およびGrade3の疲労の2つが、第Ib相試験の初回投与量で報告され、その後の用量漸増コホートではDLTは認められなかったことから、第II相試験におけるレンバチニブの推奨用量は20mg/日に決定された。・第II相試験での投与24週時のORRは、腎細胞がん63％（19/30例、95％信頼区間[CI]：43.9～80.1％）、子宮内膜がん52％（12/23例、30.6～73.2％）、悪性黒色腫48％（10/21例、25.7～70.2％）、頭頸部扁平上皮がん36％（8/22例、17.2～59.3％）、非小細胞肺がん33％（7/21例、14.6～57.0％）、尿路上皮がん25％（5/20例、8.7～49.1％）であった。・主な治療関連有害事象は、疲労（58％）、下痢（52％）、高血圧（47％）および甲状腺機能低下症（42％）であった。

　小児のCOVID-19は通常軽度であるが、臨床プロファイルは不明である。中国・復旦大学附属小児病院のJiehao Cai氏らは、小児症例の疫学的曝露を明らかにするための調査を行ったところ、回復期の呼吸器および糞便検体から長期間にわたってウイルス排出が観察された。また、小児では発症までの期間が6.5日と、成人症例の5.4日よりも長かったことから、小児のCOVID-19ではウイルスの潜伏期間が長い可能性が示唆された。これを踏まえて、研究者らは「これらの疫学的特徴は小児症例を早期に認識して感染予防管理介入を適時に行うための重要な手がかりとなる。ただし、小児のCOVID-19の臨床的特徴と自然史を理解するには、さらなる研究とサーベイランスが必要」としている。Clinical infectious diseases誌オンライン版2020年2月28日号掲載の報告。　研究者らは2020年1月19日～2月3日の期間、COVID-19と診断された小児10例（上海、海南など武漢以外の小児病院に入院）を対象に、duplex one-step real-time RT-PCR法を行った。すべての患者は発症後2日以内に隔離病棟に入院し、鼻咽頭および咽頭スワブで検体を採取した。 入院中はインフルエンザウイルスA型およびB型の定期的な検査も行った。　主な結果は以下のとおり。・10例の年齢は3〜131ヵ月（平均年齢：74ヵ月） だった。・8例は、武漢へ旅行歴のある2019-nCoVに感染した成人と直接接触、もしくは武漢出身者と接触していた。・7例は家庭内暴露、2例はエンデミック、1例は武漢からの成人旅行者2名（バス旅行中に軽度の呼吸器症状を発症、武漢帰宅後にCOVID-19と診断された）から感染した。家庭内曝露7例のうち、子供を含む二次感染の症例数範囲は1～4人（平均：2.43人）だった。また、生後3か月の乳児症例の家庭では、両親が防護対策なしで乳児の世話をし、その7日後にCOVID-19に罹患した。・ 症状は、発熱（8例）、咳（6例）、咽頭痛（4例）、鼻づまり（3例）、くしゃみと鼻漏（2例）がみられ、下痢や呼吸困難はなかった。・発熱はピーク時37.7～39.2℃、発熱24時間後に消失した。・胸部レントゲン写真では4例に片側性の斑状影が認められた。・インフルエンザウイルスA型およびB型はすべて陰性だった。・全症例は酸素療法を必要とせず、対症療法として肺炎患者の一部は抗生物質による治療を受けた。・2019-nCoV RNAは、発症後6～22日（平均：12日）に鼻咽頭/咽頭スワブで採取した検体中から検出されなくなった。 ・6例に対し発症後3～13日の糞便検体を検査したところ、5例で陽性だった。2月19日の時点で、これら5例は発症後18～30日以内の糞便中に2019-nCoV RNAが検出されており、綿密な追跡調査を行っている。・5例について、発症2〜3日後の尿と血清を検査したが、すべて陰性だった。

　高濃度乳房（dense breast）女性の乳がんスクリーニング検査では、簡略化乳房MRI（AB-MRI）はデジタル乳房トモシンセシス（DBT）に比べ、浸潤性乳がんの検出率が有意に高いことが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのChristopher E. Comstock氏らECOG-ACRIN Cancer Research Groupが行ったEA1141試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年2月25日号に掲載された。高濃度乳房の女性は乳がんのリスクが高く、マンモグラフィでも早期診断が難しいため、スクリーニング検査法の改良が求められているという。2つの検査を受けた女性を長期に追跡した横断研究　本研究は、高濃度乳房女性の乳がんスクリーニングにおけるAB-MRIとDBTの診断能を比較する横断研究である（米国国立がん研究所［NCI］などの助成による）。米国の47施設とドイツの1施設が参加し、2016年12月～2017年11月の期間に患者登録が行われ、2019年9月までフォローアップが実施された。　対象は、年齢40～75歳、直近のマンモグラフィによるスクリーニング検査で高濃度乳房（米国放射線学会［ACR］の定義で、heterogeneously denseまたはextremely dense）とされ、DBTによる乳がんスクリーニング検査を受ける予定の臨床的に無症状の女性であった。　被験者は、ベースラインと1年後に、AB-MRI（造影剤投与前後にT2強調とT1強調画像を10分以内に撮像）とDBTの両方を受けた（検査間隔は24時間以内）。2つの検査の施行順は、中央で無作為化された。読影バイアスを回避するために、2人の乳房放射線科医が独立に、互いの検査結果をブラインドした状態で読影した。　DBTで陽性所見の女性は、追加画像検査を受けるよう勧められ（コールバック）、AB-MRIの施行前に最終診断が行われた。また、AB-MRIまたはDBTで「良性腫瘍が弱く疑われる（probably benign）」所見の女性は、6ヵ月後に「短期フォローアップ」として画像検査が推奨された。　主要評価項目は、浸潤性乳がんの検出率とした。副次評価項目には、感度、特異度、追加画像検査推奨率（コールバック＋短期フォローアップの推奨）、生検の陽性反応適中度（PPV）が含まれた。浸潤性乳がんまたは非浸潤性乳管がん（DCIS）、あるいは双方の発現を、これら評価項目の陽性参照基準と定義した。また、コア生検または外科的生検の病理所見を、がん検出率とPPVの参照基準とした。追加画像検査推奨率やPPVに差はない　1,516例の女性が登録され、1,444例（96％、年齢中央値54歳［範囲：40～75］）が2つの検査の双方を受けた。高濃度乳房のACR分類の内訳は、heterogeneously denseが77％、extremely denseは15％だった。　17例の女性（19病変）が、DCISの有無にかかわらず浸潤性乳がんが陽性で、6例はDCISが単独で陽性であった。フォローアップ期間中に、中間期がんは認められなかった。　AB-MRIは、17例の浸潤性乳がんをすべて検出し、6例のDCISのうち5例を検出した。また、DBTは、浸潤性乳がん女性17例中7例を、DCIS女性6例中5例を検出した。浸潤性乳がん検出率は、AB-MRIは1,000例当たり11.8例（95％信頼区間[CI]：7.4～18.8）、DBTは1,000例当たり4.8例（2.4～10.0）であり、1,000例当たりの差は7例（2.2～11.6）と、AB-MRIで有意に良好であった（exact McNemar検定のp＝0.002）。　浸潤性乳がんおよびDCISの検出の感度は、AB-MRIが95.7％（95％CI：79.0～99.2）、DBTは39.1％（22.2～59.2）であり（p＝0.001）、特異度はそれぞれ86.7％（84.8～88.4）および97.4％（96.5～98.1）であった（p＜0.001）。また、追加画像検査推奨率は、AB-MRIが7.5％（6.2～9.0）、DBTは10.1％（8.7～11.8）であり、有意な差はなかった（Bonferroni補正後のp＝0.02［p＜0.01で有意差ありと定義］）。また、生検のPPVは、AB-MRIが19.6％（13.2～28.2）、DBTは31.0％（17.0～49.7）だった（p＝0.15）。　1年以内に12例に13件の有害事象が認められた。8件（62％）はGrade1またはそれ以下であった。最も頻度の高い有害事象は、軽度アレルギー反応（3件）と不安（2件）だった。　著者は、「スクリーニング検査法と臨床アウトカムの関連を、よりよく理解するためにさらなる研究を要する」としている。

　認知症の患者数は、急速に増加しており、園芸療法などの非薬理学的介入が、これらの患者に対する第1選択治療として推奨されている。園芸療法には、参加型と観賞型があり、過去20年間の多くの研究において、その有効性が検討されている。しかし、これらの研究では、介入方法、アウトカム、測定法が異なっていた。中国・北京大学のYajie Zhao氏らは、認知症患者の認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントに対する園芸療法の有効性について検討を行うため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of Clinical Nursing誌オンライン版2020年2月4日号の報告。　本システマティックレビューは、PRISMAガイドラインに基づいて実施した。2019年7月1日までに、認知症患者に対する園芸療法を評価したランダム化比較試験（RCT）および疑似実験を各種データベースより検索した。バイアスリスクは、CochraneおよびJoanna Briggs Instituteを用いて評価した。リファレンスリストと関連文献の検索を行った。メタ解析には、RevMan 5.3を用いた。　主な結果は以下のとおり。・認知症患者411例を対象とした14研究（RCT：4件、疑似実験：10件）が抽出された。・メタ解析の結果、認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントの合計スコアに対する参加型園芸療法の有効性に有意な差が認められた。・興奮、ポジティブな感情に対する観賞型園芸療法の有効性は認められなかった。　著者らは「これまでの研究では、認知症患者の認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントに対する参加型園芸療法の有効性が示唆された。この結果をより明らかにするためには、質の高いオリジナルな研究が必要とされる」としている。

　ノバルティスは、2020年2月11日、米国食品医薬品局（FDA）がcapmatinib（INC280）の新薬承認申請（NDA）に対する優先審査を受理し、これを許可したと発表した。capmatinibは、METex14変異を有する局所進行または転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者および治療歴のある患者の治療薬として審査が行われているMET阻害薬である。　現在、METex14変異を有する進行NSCLCを標的として承認された治療法はない。NSCLCは肺がん症例の約85%を占めている。METex14変異は、新たに進行NSCLCと確定診断された患者の3～4%に認められ、発がんドライバー遺伝子として認識されている。ノバルティスとFoundation Medicine社の取り組みの一環として、腫瘍組織とリキッドバイオプシーの両方を対象とするcapmatinibのコンパニオン診断の開発が進められている。これらはFoundationOne CDxとFoundation Medicine社のリキッドバイオプシープラットフォームの次のバージョンに組み込まれる予定であり、現在、FDAによる審査が行われている。 　capmatinibの承認申請は、GEOMETRY mono-1の第II相試験から得られた結果に基づいて行われた。RECIST v1.1に準拠した盲検下独立判定委員会（BIRC）の評価に基づく全奏効率は、未治療の患者で67.9%（95％信頼区間[CI]：47.6～84.1）、治療歴のある患者で40.6%（95%CI：28.9～53.1）であった。また、奏効期間の中央値は未治療の患者で11.14ヵ月（95%CI：5.55～NE）、治療歴のある患者で9.72ヵ月（95%CI：5.55～12.98）であり、capmatinibがすべての患者において持続的な奏効を示した。すべてのコホート（n＝334）において多くみられた治療関連有害事象（AE）は、末梢浮腫（42%）、悪心（33%）、クレアチニン増加（20%）、嘔吐（19%）、倦怠感（14%）、食欲減退（13%）、下痢（11%）であった。

　主幹動脈閉塞の脳梗塞患者において、tenecteplaseの投与量0.40mg/kgは同0.25mg/kgと比較し、血栓除去術施行前の脳再灌流を改善しなかった。オーストラリア・メルボルン大学のBruce C. V. Campbell氏らが、同国27施設およびニュージーランドの1施設で実施した多施設共同無作為化臨床試験「EXTEND-IA TNK Part 2試験」の結果を報告した。先行して行われたEXTEND-IA TNK試験において、同様の脳梗塞患者に対するtenecteplaseによる血栓溶解療法はアルテプラーゼと比較し、血栓除去術施行前の再灌流を改善することが示されていた。JAMA誌オンライン版2020年2月20日号掲載の報告。tenecteplase 0.40mg/kgまたは0.25mg/kgに無作為化　EXTEND-IA TNK Part 2試験は、2017年12月～2019年7月の期間に患者を登録し、非盲検下で治療を行い、画像診断および臨床転帰の評価は盲検下で実施した無作為化臨床試験である。対象は、標準的な静脈血栓溶解療法の適格基準である発症後4.5時間未満で内頸動脈/中大脳動脈/脳底動脈の閉塞を有する脳梗塞成人患者300例で、tenecteplase 0.40mg/kg（最大40mg）群（150例）またはtenecteplase 0.25mg/kg（最大25mg）群（150例）に無作為化し、それぞれ血管内血栓除去術の前に投与した（2019年10月まで追跡調査）。　主要評価項目は、当該虚血領域の50％超の再灌流で、盲検下の神経放射線科医2人による合意に基づく評価とした。　副次評価項目は、90日後の機能障害（modified Rankin Scale［mRS］スコア：0～6点）、mRSスコア0～1または90日時点でベースラインから変化なし、mRSスコア0～2または90日時点でベースラインからの変化なし、早期神経学的改善（3日後のNational Institutes of Health Stroke Scale［NIHSS］スコアの8点以上の低下または0～1点への改善）、36時間以内の症候性頭蓋内出血および全死因死亡であった。tenecteplase投与量の違いで有効性に差はなし　無作為化された300例（平均年齢72.7歳、女性141例［47％］）が試験を完遂した。　主要評価項目を達成した患者の割合は、tenecteplase 0.40mg/kg群19.3％（29/150例）vs. tenecteplase 0.25mg/kg群19.3％（29/150例）であった（補正前リスク差：0.0％［95％信頼区間[CI]：－8.9～−8.9］、補正後リスク比：1.03［0.66～1.61］、p＝0.89）。　6つの副次評価項目についても、tenecteplase 0.40mg/kg群とtenecteplase 0.25mg/kg群の間で、4つの機能アウトカムのみならず、全死因死亡（26例［17％］vs.22例［15％］、補正前リスク差：2.7％［95％CI：－5.6～11.0］）、ならびに症候性頭蓋内出血（7例［4.7％］vs.2例［1.3％］、3.3％［－0.5～7.2］）も有意差は認められなかった。

　今世紀末までに、ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種率が上昇できれば、ほとんどの低～中所得国（LMIC）における子宮頸がんを撲滅可能であることが示された。また検診の受診率上昇が、子宮頸がんの減少を促進し、疾病負荷の最も高い国における子宮頸がんの撲滅に必要であることも示唆された。カナダ・ラヴァル大学のMarc Brisson氏らが、LMIC 78ヵ国を対象とした、世界保健機関（WHO）の子宮頸がん撲滅プログラムが子宮頸がん罹患率に及ぼす影響に関するモデル分析の結果を報告した。WHOは公衆衛生の問題として子宮頸がん撲滅のための行動喚起を表明しており、研究グループは、世界的な取り組みへの情報提供に役立てるため、LMICにおける子宮頸がん撲滅の実現の可能性と時期を検証し、撲滅の過程で避けられる子宮頸がんの症例数を推定するために、HPVワクチン接種と子宮頸がん検診のシナリオをモデル化した。Lancet誌2020年2月22日号掲載の報告。HPVワクチン接種のみ、＋検診1回、＋検診2回の効果を予測し評価　WHO Cervical Cancer Elimination Modelling Consortium （CCEMC）は、3つのシナリオ（ワクチン接種のみ、ワクチン接種＋生涯で1回の子宮頸がん検診、ワクチン接種＋生涯で2回の子宮頸がん検診）について、LMIC 78ヵ国における子宮頸がん減少の経時的な推移を予測した。　ワクチンは9歳の女児に接種し（14歳までcatch-up）、ワクチン接種カバー率は90％、HPV16、18、31、33、45、52および58型に対する生涯の予防率は100％、子宮頸がん検診は35歳および45歳時点で生涯1回または2回のHPV検査を受け、受診率は2023年の45％から2045年には90％まで増加すると仮定した。　子宮頸がんの年齢標準化発症率が4例未満/10万人と10例未満/10万人、ならびに発症率低下が85％以上を閾値として検証し、感度解析を実施。予測モデルの中央値（範囲）を用いて結果を要約した。HPVワクチン接種＋検診2回で子宮頸がん撲滅が加速　HPVワクチン接種のみの場合、LMICにおける子宮頸がんの年齢標準化発症率中央値は、今後100年間で19.8/10万人年（範囲：19.4～19.8）から2.1/10万人年（2.0～2.6）へと減少し（減少率：89.4％［86.2～90.1］）、子宮頸がん患者を6,100万人（6,050～6,300万人）減らすことができると予測された。　HPVワクチン接種＋生涯2回の検診では、発症率は0.7/10万人年（範囲：0.6～1.6）へ減少し（減少率：96.7％［91.3～96.7］）、子宮頸がん患者はさらに1,210万人（950～1,370万人）減ると予測された。　また、ワクチン接種のみの場合、閾値を4例未満/10万人とするとLMICの60％（範囲：58～65）で、10例未満/10万人では同99％（89～100）で、発症率低下85％以上では同87％（37～99）で子宮頸がんが撲滅すると推定され、生涯2回の検診を追加した場合は、LMICの100％が3つの閾値すべてで撲滅に達すると推定された。　ワクチン接種のみで子宮頸がん撲滅を達成できるすべての国では、2059～2102年の間に撲滅できる可能性があり、さらに生涯2回の検診を導入することで撲滅は11～31年早まると推定され、子宮頸がん撲滅のためには長期的なワクチン接種による予防が必要であることが示された。

　ミスマッチ陰性電位（MMN）欠損は、統合失調症の最も確実で再現可能な所見の1つであり、主にN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体システムの機能不全を反映している。ドパミン受容体は、短期的にMMNを調整しないことが知られているが、長期的な影響についてはよくわかっていない。福島県立医科大学の志賀 哲也氏らは、統合失調症患者のMMNとドパミンとの関連について、調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2020年1月28日号の報告。　陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）で精神医学的に評価された統合失調症患者18例におけるMMNと血漿ドパミンおよびセロトニン代謝産物レベルとの相関について調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・MMNの振幅と血漿ドパミン代謝産物レベルとの間に、有意な負の相関が認められた。・血漿セロトニン代謝産物レベルとMMNとの相関は認められなかった。・PANSS合計スコアおよび陰性症状スコアは、MMNの振幅と負の相関が認められた。　著者らは「統合失調症患者では、治療下における強力なドパミン受容体の遮断が、長期にわたるMMNの低下を引き起こす可能性がある」としている。

第24回　外食ランチの糖質量比較～1日の糖質量を把握する～医療者向けワンポイント解説適切な糖質量については個々で見解が分かれますが、食事療法を実践する上で長期的に継続できる、患者さんの嗜好に配慮できる、糖尿病の予防・管理に対してのエビデンスを踏まえて糖質量を考えることが必要です。日本においても各栄養について、推定必要量や栄養素比率などが定められていますが、「糖尿病の予防・管理のための望ましいエネルギー産生栄養素比率」を設定する明確なエビデンスは、今のところありません。米国糖尿病学会の2019年版診療ガイドラインにおいても、「総エネルギーの適正化を念頭に個別化を図ること。低炭水化物食（糖質制限）は短期的には血糖コントロール改善に役立ち、投薬を減らせる可能性があるが、長期継続は困難で大半の人は元の栄養バランスに戻り、効果は持続しない」とされています。また、国内の糖尿病診療ガイドライン2019には、「炭水化物摂取量と糖尿病の発症リスク、糖尿病の管理状態との関連性は確認されていない」と記されています。しかし、日常の食生活を考えると、糖質は過多になる傾向が強くあります。これは、糖質を多く含む菓子類やジュース、スポーツドリンクなどの嗜好飲料、アルコール飲料などの摂取過多がひとつの原因となります。また、外食においてはファーストフードや丼物、麺類などが手軽に食べやすいことから、食生活の癖によって摂取する糖質量は大きく変化していきます。日本人の食事摂取基準2020年版では、成人の目標量は「炭水化物：50〜65％エネルギー、タンパク質：13〜20％エネルギー、脂質：20〜30％エネルギー」となっています。この基準をもとに、外食での糖質量摂取についての比較を掲載しました。今回の掲載基準は、1日に必要な摂取カロリー（kcal）を1600kcalと想定しています。炭水化物を50％エネルギーとして計算すると、糖質は800kcal分になります。炭水化物は4kcal/gですので、1日の糖質量の目安は200g、1日3食とした場合、1食あたり66.7gとなります。牛丼を食べた場合、並盛りで糖質量が約90〜100gとなり、1食で1/2日分の糖質を摂取することになります。米飯だけではなく、甘く煮る調理法によっても糖質量が上がることを意識する必要があります。カレーには、米飯のほかルゥにも糖質が含まれ、1食の糖質量は約100〜130gとさらに多くなります。ハンバーガー類の糖質量は約30〜40gと抑えられますが、一方で脂質に偏りがちです。また、同時にフライドポテトなどを追加するとさらに糖質量が増えていきます。そば、うどんは、約60〜120gと米飯1膳ほどです。比較的ボリュームが少なく大盛りにしがちな麺類は、単体よりもトッピングを意識すると満足度が上がります。糖質をむやみに減らそうとするだけでは、食事療法の継続は難しく、また栄養バランスを崩す原因となります。1日の糖質量の目安を理解したうえで、患者さん自身がどのぐらいの糖質量を摂取しているかを把握することが大切です。