多くの心血管アウトカム試験CVOTの結果を踏まえて、臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の位置付けはほぼ確立したといってよいだろう。しかし罹病期間の短い、合併症のない低リスク2型糖尿病患者はCVOTの対象患者には含まれていない。したがって、CVOTの結果がこれらの低リスク患者にそのまま適用できるかどうかは不明である。　基礎治療薬としてのメトホルミンの有効性はUKPDS 34で明らかにされたが、メトホルミン単剤で血糖コントロールが維持できないときに追加すべき血糖降下薬としては何が適切かは実は明らかになっていない。そこでメトホルミンに追加する血糖降下薬としての持効型インスリンのグラルギン、SU薬のグリメピリド、GLP-1受容体作動薬のリラグルチドそしてDPP-4阻害薬のシタグリプチンの有効性を比較した比較有効性試験comparative-effectiveness studyが本試験GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）である。製薬企業が自社製品でない薬剤の有効性を証明する試験を実施することはないので、本試験は米国国家予算で実施され、薬剤を含めたすべての介入は無償で提供された。したがって、本試験における有効性effectivenessは医療費を考慮しない状況下でのeffectivenessであることに注意が必要である。結果は、glycemic durabilityにおいてはリラグルチドとグラルギンが、体重減少においてはリラグルチドとシタグリプチンが他剤に比較してより有効性が高かった。　先日発表されたADA/EASDのコンセンサスステートメントでは、2型糖尿病管理の4本柱は血糖管理glycemic management、体重管理weight management、心血管リスク管理cardiovascular risk management、心腎保護薬の選択cardiorenal protection-choice of glucose-lowering medicationとされている1）。ハイリスク患者におけるGLP-1受容体作動薬の有効性はCVOTにおいてすでに報告されているが、本試験の別の報告においても心血管アウトカムに関してリラグルチドの有効性が示唆されている2）。したがって、血糖管理、体重管理、心腎保護薬の選択からメトホルミンに追加する薬剤としては、GLP-1受容体作動薬が他剤を一歩リードしているといってよいだろう。　本試験が企画された2012年ごろには、まだSGLT2阻害薬が市場に登場していなかった。また、ピオグリタゾンについては安全性に対する懸念が少なからずあったことと予算の関係から、選択肢として試験に組み込まれなかった。メトホルミンに追加した場合の両薬剤のglycemic durabilityについてもぜひ知りたいところである。

　帯状疱疹と脳卒中および冠動脈疾患の関連を検討したところ、帯状疱疹の既往が脳卒中および冠動脈疾患の長期的なリスクを高め、そのリスクは帯状疱疹発症から12年以上継続する可能性があることを、米国・Brigham and Women's HospitalのSharon G. Curhan氏らが明らかにした。Journal of the American Heart Association誌2022年11月16日掲載の報告。帯状疱疹は脳卒中および冠動脈疾患の長期リスクの増大に関連　調査は、米国の3つの大規模コホート研究であるNurses' Health Study（NHS）、Nurses' Health Study II（NHS II）、Health Professionals Follow-Up Study（HPFS）を用いて行われた。解析対象は、これまでに脳卒中や冠動脈疾患の既往のないNHSの女性7万9,658例（平均年齢65.8歳）、NHS IIの女性9万3,932例（平均年齢46.2歳）、HPFSの男性3万1,440例（平均年齢69.5歳）の合計20万5,030例であった。　帯状疱疹、脳卒中、冠動脈疾患の発症の有無は、隔年のアンケートで聴取し、診療記録で確認した。Cox比例ハザード回帰モデルを使用して、帯状疱疹の既往の有無や経過年数から、脳卒中および冠動脈疾患の多変数調整ハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・200万人年を超える追跡期間中、3,603例の脳卒中と8,620例の冠動脈疾患が生じた。帯状疱疹の既往は、脳卒中および冠動脈疾患の長期リスクの増大に有意かつ独立して関連していた。・3つのコホートを統合して解析した結果、帯状疱疹の既往がない群と比べ、帯状疱疹の既往がある群の脳卒中の多変数調整HRは、帯状疱疹発症から1～4年で1.05（95％信頼区間[CI]：0.88～1.25）、5～8年で1.38（1.10～1.74）、9～12年で1.28（1.03～1.59）、13年以上で1.19（0.90～1.56）であった。・同様に、帯状疱疹の既往がある群の冠動脈疾患の多変数調整HRは、帯状疱疹発症から1～4年で1.13（95％CI：1.01～1.27）、5～8年で1.16（1.02～1.32）、9～12年で1.25（1.07～1.46）、13年以上で1.00（0.83～1.21）であった。・心血管疾患の複合イベントの多変数調整HRは、帯状疱疹発症から1～4年で1.11（95％CI：1.01～1.23）、5～8年で1.26（1.13～1.41）、9～12年で1.27（1.11～1.46）、13年以上で1.08（0.92～1.28）であった。　研究グループは、これらの結果から「帯状疱疹の既往は長期的な心血管疾患の発症に影響を及ぼすため、帯状疱疹の予防が重要である」とまとめた。

　レボドパ製剤による治療歴がなく、ドパミン作動薬の投与が予定されていない早期パーキンソン病患者において、deferiproneによる36週間の治療はプラセボと比較して、パーキンソン病の臨床的な悪化が認められたことが、フランス・リール大学のDavid Devos氏らにより欧州の23施設で実施された医師主導の第II相無作為化二重盲検比較試験「FAIR PARK II試験」の結果、示された。パーキンソン病患者では黒質の鉄量増加が認められており、疾患の病態生理に寄与している可能性が示唆されている。鉄キレート剤のdeferiproneは、パーキンソン病患者の黒質線条体の鉄量を減少させることが、初期の研究で示されていたが、疾患進行に対する有効性は不明であった。NEJM誌2022年12月1日号掲載の報告。deferiproneを36週間投与、MDS-UPDRS総スコアの変化量を評価　研究グループは、新たにパーキンソン病と診断され、レボドパ製剤の投与歴がない18歳以上の患者を、deferiprone（1回15mg/kg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、1日2回36週間経口投与した。症状のコントロールのために必要と判断された場合を除き、ドパミン作動薬は投与しないこととした。　主要評価項目は、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）の総スコア（範囲：0～260点、スコアが高いほど障害が大きい）の36週時のベースラインからの変化量であった。　副次評価項目は、36週または40週時のMDS-UPDRSパートIIおよびIIIのスコア、パートIIとIIIの合計スコアであった。探索的評価項目は、MDS-UPDRSパートIのスコア、モントリオール認知評価（MoCA）スコア、パーキンソン病質問票（PDQ-39）で評価した疾患関連QOL、MRIを用いて評価した脳内鉄量などとした。　2016年2月～2019年12月に372例が登録され、deferiprone群186例、プラセボ群186例に割り付けられた。36週時の平均MDS-UPDRS総スコア、deferiprone群で15.6点悪化　ドパミン作動薬の治療導入につながる症状の進行は、deferiprone群22.0％、プラセボ群2.7％で確認された。　ベースラインの平均MDS-UPDRS総スコアは、deferiprone群34.3点、プラセボ群33.2点であり、36週時までにそれぞれ15.6点および6.3点増加（悪化）した（群間差：9.3点、95％信頼区間[CI]：6.3～12.2、p＜0.001）。　MDS-UPDRSパートI、IIおよびIIIのスコア、パートIIとIIIの合計スコア、PDQ-39スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群よりdeferiprone群で大きかった（悪化）。また、黒質線条体における鉄量は、プラセボ群と比較してdeferiprone群でベースラインより大きく減少していた。　重篤な有害事象は、deferiprone群で9.7％、プラセボ群で4.8％に認められ、無顆粒球症はdeferiprone群でのみ2例、好中球減少症はそれぞれ3例および1例であった。

　エジプト・University of Sadat CityのMahmoud S. Abdallah氏らは、慢性期統合失調症患者の陰性症状軽減に対するリスペリドン治療の補助療法としてpentoxifyllineの有効性および安全性を評価するため、ランダム化プラセボ対照試験を実施した。その結果、慢性期統合失調症患者の陰性症状軽減に対する8週間のリスペリドン＋pentoxifylline補助療法は、有望な治療選択肢である可能性が示唆された。CNS Neuroscience & Therapeutics誌オンライン版2022年11月7日号の報告。　慢性期統合失調症外来患者80例を対象に、リスペリドンとpentoxifyllineまたはプラセボを併用し、8週間投与した。陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いて、試験の開始時、2、4、6、8週目に評価を行った。治療開始前後の血清レベル（cAMP、TNF-α、IL-6）を測定した。　主な結果は以下のとおり。・pentoxifylline群において、陽性症状評価尺度以外のPANSSスコアでTTI（time-treatment interaction）の有意な効果が確認された。　●PANSS陰性症状スコア（p＜0.001）　●PANSS総合精神病理スコア（p＜0.001）　●PANSS総スコア（p＜0.001）　●PANSS陽性症状スコア（p＝0.169）・pentoxifylline群は、プラセボ群と比較し、cAMPレベルの有意な増加およびTNF-αとIL-6レベルの有意な減少が認められた。

　『がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン』が6年ぶりに改訂された。2016年の初版から分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬による治療の知見が増えたことや腎障害にはさまざまな分野の医師が関与することを踏まえ、4学会（日本腎臓学会、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本腎臓病薬物療法学会）が合同で改訂に携わった。　本書は背景疑問を明確に定義する目的で16の「総説」が新たに記載されている。また、実用性を考慮して全体を「第1章 がん薬物療法対象患者の腎機能評価」（治療前）、「第2章 腎機能障害患者に対するがん薬物療法の適応と投与方法」（治療前）、「第3章 がん薬物療法による腎障害への対策」（治療中）、「第4章 がんサバイバーのCKD治療」（治療後）の4章にまとめている。とくに第4章は今回新たに追加されたが、がんサバイバーの長期予後が改善される中で臨床的意義を考慮したものだ。2022版のクリニカルクエスチョン（CQ）※総説はここでは割愛■第1章　がん薬物療法対象患者の腎機能評価CQ 1　がん患者の腎機能（GFR）評価に推算式を使用することは推奨されるか？CQ 2　シスプラチンなどの抗がん薬によるAKIの早期診断に新規AKIバイオマーカーによる評価は推奨されるか？CQ 3　がん薬物療法前に水腎症を認めた場合、尿管ステント留置または腎瘻造設を行うことは推奨されるか？■第2章　腎機能障害患者に対するがん薬物療法の適応と投与方法CQ 4　透析患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の使用は推奨されるか？CQ 5　腎移植患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の使用は推奨されるか？■第3章　がん薬物療法による腎障害への対策CQ 6　成人におけるシスプラチン投与時の腎機能障害を軽減するために推奨される補液方法は何か？CQ 7　蛋白尿を有する、または既往がある患者において血管新生阻害薬の投与は推奨されるか？CQ 8　抗EGFR抗体薬の投与を受けている患者が低Mg血症を発症した場合、Mgの追加補充は推奨されるか？CQ 9　免疫チェックポイント阻害薬による腎障害の治療に使用するステロイド薬の投与を、腎機能の正常化後に中止することは推奨されるか？CQ 10　免疫チェックポイント阻害薬投与に伴う腎障害が回復した後、再投与は治療として推奨されるか？■第4章　がんサバイバーのCKD治療CQ 11　がんサバイバーの腎性貧血に対するエリスロポエチン刺激薬投与は推奨されるか？アンケート結果で見る、認知度・活用度が低かった3つのCQ　本書を発刊するにあたり、日本腎臓学会、日本がんサポーティブケア学会、日本医療薬学会、日本臨床腫瘍学会、日本癌治療学会の5学会は初版（2016年版）の使用に関する実態調査報告を行っている。回答者は1,466人で、学会別で見ると、日本腎臓学会から264人（アンケート実施時の会員数：約1万人）、日本臨床腫瘍学会から166人（同：9,276人）、日本癌治療学会から107人（同：1万6,838人）、日本医療薬学会から829人（同：1万3,750人）、日本がんサポーティブケア学会から25人（同：約1,000人）、そのほかの学会より74人の回答が得られた。　なかでも、認知度が低かった3つを以下に挙げる。これらは腎臓病学領域での認知度はそれぞれ、63.1％、69.7％、62.0％であったのに対し、薬学領域での認知度はそれぞれ52.9％、51.9％、39.5％。腫瘍学領域での認知度はそれぞれ49.5％、56.5％、43.2％と比較的低値に留まった。（1）CQ2：がん患者AKI（急性腎障害）のバイオマーカー（2）CQ14：CDDP（シスプラチン）直後の透析（3）CQ16：抗がん剤TMA（血栓性微小血管症）に対するPE（血漿交換）　認知度・活用度の低いCQが存在する理由の1つとして、「CQの汎用性の高さに比して、実用性に関しては当時十分に普及していなかった」と可能性を挙げおり、たとえば「CQ2は認知度55.2％、活用度59.8％とともに低値である。抗がん薬によるAKI予測は汎用性の高いテーマではあるが、2016年のガイドライン時点では、代表的なバイオマーカーである尿NGAL、尿KIM-1、NephroCheck（R）［尿中TIMP-2とIGFBP7の濃度の積］が保険適用外であった。しかし、尿NGAL（好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン）が2017年2月1日に保険適用となり、バイオマーカーの実用性が認識されてきた。加えて、エビデンスを評価できる論文も増加してきたことから、今回あらためてシステマティックレビューを行い、positive clinical utility index（CUI）が0.782でgood（0.64以上0.81未満）、negative CUIも0.915でexcellent（0.81以上）と高い評価が得られたことを、2022年のガイドラインで記載している」としている。　本ガイドラインに対する要望として最も多かったのは「腎機能低下時の抗がん薬の用量調整に関して具体的に記載してほしい」という意見であったそうで、「本調査結果を今後のガイドライン改訂に活かし、より実用的なガイドラインとして発展させていくことが重要」としている。

　早期アルツハイマー病において、可溶性アミロイドβ（Aβ）凝集体プロトフィブリルに選択的に結合するヒトIgG1モノクロナール抗体lecanemabの投与は、18ヵ月時点でプラセボよりも脳内アミロイド蓄積量を減少させ、認知および機能低下をわずかだが抑制した。一方で、有害事象との関連が報告されている。米国・イェール大学のChristopher H. van Dyck氏らが、1,795例を対象に行った第III相無作為化比較試験「Clarity AD試験」の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「早期アルツハイマー病におけるlecanemabの有効性と安全性を確認するための長期試験が必要だ」とまとめている。NEJM誌オンライン版2022年11月29日号掲載の報告。18ヵ月後の臨床的重症度判定尺度の合計スコアを測定　研究グループは、早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害・軽度認知症）で、ポジトロン断層法（PET）または脳脊髄液検査で脳内アミロイド病理が確認された50～90歳の患者を対象に、18ヵ月にわたる多施設共同二重盲検第III相試験を行った。　被験者を1対1の割合で無作為に2群に分け、一方にはlecanemab（10mg/kg体重、2週ごとに静脈内投与）を、もう一方にはプラセボを投与した。　主要評価項目は、臨床的認知症重症度判定尺度の合計（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes：CDR-SB、範囲：0～18、高スコアほど障害が大きいことを示す）スコアのベースラインから18ヵ月時までの変化だった。主要な副次評価項目は、PETにより評価した脳内アミロイド蓄積量、アルツハイマー病評価尺度（Alzheimer's Disease Assessment Scale：ADAS）の14項目認知サブスケール（ADAS-cog14、範囲：0～90、高スコアほど障害が大きいことを示す）、Alzheimer's Disease Composite Score（ADCOMS、範囲：0～1.97、高スコアほど障害が大きいことを示す）、Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment（ADCS-MCI-ADL、範囲：0～53、低スコアほど障害が大きいことを示す）の変化とした。脳内アミロイド蓄積量は対プラセボで－59.1センチロイド　被験者数は合計1,795例で、lecanemab群が898例、プラセボ群が897例だった。ベースラインの平均CDR-SBスコアは、両群ともに約3.2だった。　CDR-SBスコアは18ヵ月時点で、ベースラインからの補正後最小二乗平均変化値が、lecanemab群1.21、プラセボ群が1.66だった（群間差：－0.45、95％信頼区間[CI]：－0.67～－0.23、p＜0.001）。　698例を対象に行ったサブスタディでは、プラセボ群に比べlecanemab群で脳内アミロイド蓄積量の減少が大きかった（群間差：－59.1センチロイド、95％CI：－62.6～－55.6）。　そのほか、ベースラインから18ヵ月時点までの平均変化に群間差が認められたのは、ADAS-Cog14スコア（群間差：－1.44、95％CI：－2.77～－0.61、p＜0.001）、ADCOMSスコア（－0.050、－0.074～－0.027、p＜0.001）、ADCS-MCI-ADLスコア（2.0、1.2～2.8、p＜0.001）だった。　lecanemab群では、インフュージョンリアクションが26.4％、画像上の脳内アミロイド関連の浮腫・浸出が12.6％に認められた。

12月12日は漢字の日。毎年この日に、京都の清水寺で発表される「今年の漢字」（主催：日本漢字能力検定協会）。本家より一足先に、CareNet.com医師会員1,029名に選んでいただいた「2022年の漢字」TOP5を発表します。1年を振り返ってみて、皆さんはどの漢字をイメージしましたか？第1位「戦」第1位には、104票の圧倒的な得票数で「戦」が選ばれました。2022年2月24日にロシアがウクライナへ軍事侵攻し、全世界が戦争の終結を願っているものの、冬を迎えた今も戦禍は続いています。長引くコロナとの戦いに加え、戦争による影響もあり、世界経済も不安定になった1年でした。「戦」を選んだ理由（コメント抜粋）ウクライナの戦争が長引いて庶民は物価高騰との戦いであるから。（50代 眼科/島根）ロシアによるウクライナ侵攻が最大のニュースだった。（40代 循環器内科/東京）ウクライナのように、突如侵略戦争の犠牲になる可能性について考えた。（30代 精神科/埼玉）ウクライナ侵略に正当性はない。（50代 小児科/神奈川）ウクライナにおける惨状を目の当たりにして。（50代 その他/群馬）ワンオペ育児に奔走、コロナと戦い世界的に戦争もあったから。（20代 麻酔科/北海道）第2位「乱」第2位には、「乱」がランクイン。過去にも何度か登場していて昨年は5位でしたが、混乱の世の中は変わらず、再浮上する結果となりました。第1位と同様に、ウクライナでの戦争や、オミクロン株に悩まされたコロナ禍、国内外の経済の混乱などが理由に挙げられました。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）円安に拍車がかかったり、ミサイルが幾度も飛んできたり、乱れに乱れた1年だったと思うから。（40代 循環器内科/青森）相変わらず社会全体が混乱のさなかにあると感じました。（40代 外科/岡山）ウクライナに対するプーチンの乱暴。（50代 形成外科/北海道）戦争、コロナ、資源高、円安など混乱が続いているから。（40代 精神科/広島）ロシアによるウクライナ侵攻、為替の乱高下などが印象に残っているため。（20代 臨床研修医/香川）コロナ禍やウクライナ情勢、経済的な混乱を目の当たりしたから。（40代 腎臓内科/福岡）■第3位「安」第3位は「安」。全35票のうち27票で理由に挙げられたのが「円安」。一時は32年前の水準と並ぶ1ドル150円台を記録しました。また、7月の参院選で起きた安倍元総理の銃撃事件を挙げた方も見られ、複合的な理由から「安」が上位に入る結果となりました。 「安」を選んだ理由（コメント抜粋）数十年ぶりの円安ドル高、物価上昇など印象に残ったため。（50代 泌尿器科/鹿児島）安倍元総理の事件のインパクトの大きさと安全安心な世界になってほしい気持ちを込めて。（20代 内科/東京）円安が進んでいよいよ日本の国家としての危機が強まったから。（30代 内科/東京）安倍元首相の銃撃事件、急激な円安、安全保障問題など関連することが多いと感じた。（30代 内科/福岡）第4位「禍」昨年はトップだった「禍」ですが、ここにきて第4位に転落。コロナ禍は依然として続いていますが、今年は治療薬や2価ワクチンの登場などもあり、対抗する手段が増えたことで、収束の兆しが見えてきました。 「禍」を選んだ理由（コメント抜粋）医療逼迫にて行政にも振り回される１年となった。（50代 救急科/愛知）コロナが終わらない。（50代 内科/兵庫）コロナ禍は未だ終息せず、ウクライナの戦禍もあったから。（40代 麻酔科/愛知）第5位「耐」第5位は「耐」。オミクロン株の流行の波が何度もやってきた2022年、医療者には引き続き忍耐が強いられました。全国旅行支援のキャンペーンも開始されるなど、日本も解禁ムードに向かっています。来年こそは、これまで我慢していたことをできる日常が戻ってくるといいですね。 「耐」を選んだ理由（コメント抜粋）月並みだけど、コロナ禍で外出（旅行、飲み会など）を我慢してきた。忍耐のみ。（70代以上 膠原病・リウマチ科/神奈川）まだ旅行や宿泊へ行けずに耐えているから。全面解除になったら、ぜひ政府に医療者限定特別旅行期間をもうけてもらわないと、割に合わない。（50代 精神科/石川）値上げや円安で我慢が強いられる年だから。（40代 眼科/大阪）アンケート概要アンケート名『2022年を総まとめ＆来年へ！今年の漢字と来年こそ行きたい旅行先をお聞かせください』実施日   2022年11月3日～10日調査方法  インターネット対象    CareNet.com会員医師有効回答数 1,029件

　経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者において、スタチン服用で大出血、全死亡、虚血性イベントのリスクが有意に低下したことが、多施設後ろ向きレジストリ研究で示唆された。兵庫医科大学の内田 和孝氏らがAmerican Journal of Cardiovascular Drugs誌オンライン版2022年11月16日号で報告した。　本研究は、心臓機械弁もしくは肺/深部静脈血栓症の既往歴のある患者を除外した経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者を対象とした。2013年2月26日に7,826例を登録し、2017年2月25日まで追跡した。主要評価項目は大出血、副次評価項目は全死亡、虚血性イベント、出血性脳卒中、虚血性脳卒中で、スタチン投与群と非投与群で比較した。　主な結果は以下のとおり。・スタチン投与群（2,599例、33%）は非投与群に比べ、発作性心房細動（37％ vs.33％、p＝0.0003）、高血圧（84％ vs.76％、p＜0.0001）、糖尿病（41％ vs.27％、p＜0.0001）、脂質異常症（91％ vs.30％、p＜0.0001）を有している患者が多かった。・大出血の累積発生率は、スタチン投与群6.9％、非投与群8.1％であった（p＝0.06）。・スタチン投与群の非投与群に対する各評価項目の調整ハザード比（95％信頼区間）は、大出血が0.77（0.63～0.94）、全死亡が0.58（0.47～0.71）、虚血性イベントが0.77（0.59～0.999）、出血性脳卒中が0.85（0.48～1.50）、虚血性脳卒中が0.79（0.60～1.05）だった。

　厚生労働省は12月5日、血管拡張薬のアムロジピンベシル酸塩とニフェジピンの添付文書について、使用上の注意改訂指示を発出した。アムロジピンとニフェジピンの禁忌から妊婦が削除　これまでアムロジピンとニフェジピンの2剤は「妊婦（ニフェジピンは妊娠20週未満）又は妊娠している可能性のある婦人」が禁忌とされてきたが、今回の改訂によりこの内容が削除され、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には投与可能とされた。アムロジピンとニフェジピンの添付文書改訂の背景　今般、妊娠全期間において厳格な血圧コントロールが求められるようになってきた。そのような医療環境を踏まえ、積極的適応のない場合の高血圧に対して第1選択薬とされているCa拮抗薬のうち、医療現場での処方割合の高いアムロジピンとニフェジピンの2剤について、添付文書の禁忌の適正性が検討された。国内外のガイドライン、海外添付文書、臨床使用に関する公表文献などが評価された結果、アムロジピンとニフェジピンの添付文書の禁忌から「妊婦（ニフェジピンは妊娠20週未満）又は妊娠している可能性のある女性」を削除することが可能と判断された。

第141回：新人面接 Like-Me Effectに気をつけろ？参考Medicare Issues Draft Local Coverage Determination for Signater in Immunotherapy Response Monitoring

抗凝固薬は重度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の回復を助けると広く考えられてきましたが、英国での無作為化試験結果によるとどうやらそうとはいえず、むしろ有害かもしれません。英国全域で実施されている無作為化試験HEAL-COVIDの結果、退院COVID-19患者に経口の抗凝固薬・アピキサバン（apixaban）を投与しても死亡や再入院のリスクは残念ながら低下しませんでした1）。COVID-19患者のその病気との戦いは退院して一件落着というわけにはいかず、心臓、肺、循環器がしばしば絡む症状の新たな発生や悪化、俗に言うlong COVIDをおよそ5人に1人が退院後に被ります。命を落とす人も少なくなく、退院したCOVID-19患者の10人に1人を超える12％は半年以内に死亡しています2）。HEAL-COVID試験はCOVID-19患者のそういった長引く症状や死亡を予防するか減らしうる治療に目星をつけ、それらの治療がCOVID-19患者の長期の経過を改善しうるかどうかを調べることを目当てに実施されています。被験者はCOVID-19で入院した患者から募り、自宅へと退院する少し前にアピキサバン投与群か病院それぞれのいつもの退院後治療群（標準治療群）にそれら患者を割り振りました。アピキサバン投与群の患者は同剤を1日2回2週間経口服用しました3）。1年間の追跡の結果、アピキサバン投与群と標準治療群の死亡か再入院の発生率はほとんど同じでそれぞれ29.1％と30.8％であり、アピキサバンの死亡や再入院の予防効果は残念ながら認められませんでした。アピキサバンは抗凝固薬なだけにHEAL-COVID試験でも出血と無縁ではなく、同剤投与群402人のうち数名は大出血により同剤服用を中止しています。COVID-19患者の退院後の手当として有用と広くみなされていた抗凝固薬は実際のところ死亡や再入院を減らす効果はなく、むしろ危険らしいことを示した今回の試験結果をうけてCOVID-19患者への本来不要な同剤投与がなくなることを望むと試験主導医師Mark Toshner氏は言っています。今回の結果は無益な治療で患者に害が及ぶのを断ち切る重要な役割を担うことに加え、COVID-19患者の長い目でみた回復、すなわちlong COVIDの解消を助ける治療を引き続き探していかねばならないことも意味します1）。HEAL-COVID試験でもその取り組みは続いており、コレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）1年間投与の検討が進行中です。同剤は抗炎症作用があり、COVID-19患者にみられる炎症反応を緩和しうると目されています4）。long COVIDは本連載第140回で紹介したとおり英国では230万人、米国ではその10倍の2,300万人に達すると推定されており、その影響は医療に限らず雇用、障害年金、生命保険、家のローン、老後の備え、家計に波及します5）。それらをひっくるめてlong COVID が米国に強いる負担は4兆ドル近い（3.7兆ドル）とハーバード大学の経済学者David Cutler氏は予想しており6）、その額は実にサブプライムローン絡みの2000年代後半の大不況（Great Recession）の負担に匹敵します。目下のところCOVID-19といえば感染してすぐの時期に目が行きがちですが、感染がひとまずおさまった後の長患いの最適な治療をいまや急いで確立する必要があります1）。参考1）Blood thinning drug does not help patients recover from Covid / Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust2）About HEAL-COVID3）HEAL-COVID試験（Clinical Trials.gov）4）Blood Thinner Ineffective for COVID-19 Patients: Study / TheScientist5）Long Covid may be ‘the next public health disaster’ - with a $3.7 trillion economic impact rivaling the Great Recession / CNBC6）Cutler DM.The Economic Cost of Long COVID: An Update

　治療抵抗性の幻聴を有する患者に対する治療として、反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）療法が注目されている。しかし、とくにクロザピン耐性症状が認められる患者における最適な刺激パラメータはよくわかっていない。フランス・リヨン大学のJerome Brunelin氏らは、治療抵抗性の幻聴を伴う統合失調症患者に対して、うつ病性障害への刺激パラメータが有用かどうかを調査するため、非盲検レトロスペクティブ研究を実施した。その結果、クロザピン耐性症状が認められる患者を含む治療抵抗性の幻聴に対し、低刺激rTMS療法（3週間で30セッション）は有用なアプローチであることが示唆された。International Journal of Clinical and Health Psychology誌2023年1～4月号の報告。　対象患者14例（クロザピン治療患者9例を含む）に対し、1Hz rTMS療法30セッションを3週間かけて実施した（セッション当たり360パルス、安静時運動閾値110％で60秒オン・30秒オフ、1日2セッション）。刺激は、左側頭頭頂接合部（国際10/20法に基づくT3-P3）をターゲットとして行った。　主な結果は以下のとおり。・rTMS療法後、幻聴評価スケールの有意な減少が認められた（－38.7±31.8％、p＝0.003）。・クロザピン治療患者9例においても同様に有意な効果が認められた（－34.9±28.4％、p＝0.01）。

第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation

　多くの診療科に関係するアレルギー疾患。2022年10月に刊行された『アレルギー総合ガイドライン2022』は、2019年版の全面改訂版だ。各診療ガイドラインのエッセンスを精選して幅広いアレルギー診療の基本をまとめ、前版より大幅なコンパクト化を実現した。編纂作業にあたった日本アレルギー学会・アレルギー疾患ガイドライン委員会委員長の足立 雄一氏（富山大学 小児科学講座 教授）に改訂のポイントを聞いた。重複を削る編集作業で、コンパクト化を徹底――『アレルギー総合ガイドライン』は、各分野のガイドラインや診療の手引きの短縮版を合本してつくられています。これまではそのまま合本していたため、どうしても重複箇所が多くなり、2019年版は700ページを超えました。読者から「読みにくい」「重くて持ち運べない」といった声が出ており、今回はガイドライン委員が全ページに目を通して重複を削る作業をした結果、300ページ近いコンパクト化を図ることができました。――2022年版の編集方針は「総合的に、かつ実用的に」です。章立てを変更し、すべてのアレルギーに共通する「アレルゲン検査」「アレルゲン免疫療法」「アナフィラキシー」の項目に最初の3章を割き、その後に個別疾患の解説が続く、というつくりにしました。――さらに前版の「重症薬疹の診断基準」の章を拡充して「薬物アレルギー」の章を新設しました。ここは前版まで皮膚科の医師だけが執筆していましたが、新たに内科と小児科の医師も執筆に加わり、臨床の場で実際に診ることの多い軽症・中等症の対応にもページを割いています。この1冊でアレルギー全般の診断、治療、管理について最低限知っておくべき知識を得られ、疫学的知識や病態への理解をさらに深めたい方はそれぞれ原本となるガイドラインにあたってもらう、という方針で作成しました。非専門医が主要な想定読者だが、専門医にも有用――読者として想定している層は2つです。メインは日常診療を行う非専門医です。国民の2人に1人がアレルギー性疾患を持つとされ、日常診療を行う医師は誰もがアレルギー診療を避けては通れない状況です。そうした非専門医に向け、アレルギー全般の現在の標準治療がわかる1冊としました。コンパクトにまとまっていることで利便性も増したと思います。さらに、今版からは各章の章末に「専門医への紹介のポイント」という文章を加えており、紹介に迷ったときの指針になると思います。――もう1つの読者層は、アレルギー専門医です。たとえば、私は小児アレルギーが専門ですが、他のアレルギー疾患もある程度まで診られたほうがよいと考えています。というのも、アレルギー疾患は身体の複数の部位に症状が出るケースが多く、たとえば成人喘息の患者さんであれば呼吸器内科にかかり、アトピー性皮膚炎やアレルギー性鼻炎を合併していれば、それぞれ皮膚科と耳鼻科を受診するというケースは少なくないと思います。それぞれが重症であればしかたないでしょうが、いずれかが軽症であれば重症の科の医師が主治医となって他の症状も診ることで患者さんの負担を減らすことができます。本書は、こうした「総合アレルギー専門医（Total Allergist）」の指針ともなる1冊です。――今回の改訂では、これまでの合本の形式から1冊の本へ編集し直す、という大きな方針転換をしました。図表や画像、レイアウト、紙の質まで細かく見直しています。これから集まる読者の感想を聞き、また3年後の改訂につなげたいと思っています。『アレルギー総合ガイドライン2022』定価：5,060円（税込）判型：B5判頁数：419頁発行：2022年10月作成：一般社団法人日本アレルギー学会発行：協和企画https://www.carenet.com/store/book/cg003919_index.html

　低血糖予防教育に間歇スキャン式持続血糖測定器（intermittently scanned continuous glucose monitoring：isCGM）を用いることで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減されることが、村田 敬氏（京都医療センター臨床栄養科）、坂根 直樹氏（同センター臨床研究センター 予防医学研究室長）らの19施設の糖尿病専門医と臨床研究専門家の共同研究により明らかとなった。詳細はDiabetes Research and Clinical Practice誌に11月13日掲載された。isCGMは低血糖予防に役立つツールか　低血糖は、1型糖尿病を持つ人の生活の質を悪化させ、労働生産性を損なうだけでなく、最悪の場合、重大な事故や突然死の原因となることはよく知られていた。しかし、血糖自己測定（SMBG）だけでは、低血糖を予防するには十分ではなかった。村田氏は「isCGMではグルコース値を表示するだけでなく、画面で表すトレンド矢印により血糖変動速度を表示することができる。このトレンド矢印をみて早めに対処することで低血糖時間や重症低血糖リスクが低減したのではないか」と示唆している。　村田氏らのISCHIA研究はインスリンの頻回注射を行っている成人1型糖尿病患者104例を対象に、従来の指先で測る血糖測定器で血糖マネジメントする期間（84日間）とisCGMで血糖マネジメントする期間（84日間）にランダムに割り付けるクロスオーバー試験で行われた。isCGMを使用する患者は、1日10回以上、センサーの表示を確認し、下向きの矢印が出ていて急速に血糖値が低下している状況では、実際に低血糖の症状が出現する前に補食するなどの予防対処をするよう、教育された。isCGMは低血糖リスクを有意に減少　試験を終了した93例のデータが解析され、主要評価項目である低血糖時間（70mg/dL未満）が従来の指先で測る血糖測定器と比べて1日あたり3.1時間（12.9％）から2.4時間（10.1％）に有意に減少することが立証された。また、低血糖指数（LBGI）が5以上の重症低血糖リスクの割合が23.7％から8.6％に減少することがわかった。　本研究について、坂根氏は「isCGMをどの程度活用できたかには個人差があり、センサーのスキャン回数に及ぼす要因やisCGMの費用対効果について検討する必要がある」と述べている。

　米国・Lindner Center for Research and EducationのJames G. Jollis氏らが、2018～21年のST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者11万例超を対象に行った横断研究の結果、治療開始までの時間（中央値）は2018年第2四半期86分、2021年第1四半期91分、院内死亡率はそれぞれ5.6％および8.7％で、いずれも統計学的に有意に増加していた。そのほか、来院形態にかかわらず、治療開始までの時間が目標を達成した場合に院内死亡率が低いなど、2018～21年の期間におけるSTEMI治療の経過と転帰に関する解析結果を報告している。JAMA誌2022年11月22日号掲載の報告。STEMI患者約11万5千例について解析　研究グループは、GWTG-CADレジストリに参加している648施設において、2018年第2四半期～2021年第3四半期の間に登録された急性冠症候群患者のうち、心電図でSTEMIまたはSTEMI同等の心電図波形を呈した患者を対象に、治療開始までの時間、院内死亡率、システム目標の順守（最初の医療従事者の接触［first medical contact：FMC］から、経皮的冠動脈インターベンション［PCI］施行施設への直接来院では90分以内、PCI非施行施設からの施設間搬送の場合は120分以内に、75％の患者を治療）について解析した。　登録患者28万4,792例のうち解析対象は11万4,871例で、年齢中央値は63歳（四分位範囲[IQR]：54～72）、男性71％、女性29％であった。治療開始までの時間目標達成で、院内死亡率が低い　症状発現からPCIまでの時間中央値は、救急搬送症例集団で148分（IQR：111～226）、独歩来院症例集団で195分（IQR：127～349）、施設間搬送症例集団で240分（IQR：166～402）であった。　補正後院内死亡率は、目標時間内に治療を受けた患者のほうが、目標時間を超えて治療された患者より低かった。　すなわち、救急搬送症例集団での院内死亡率は、救急隊員による最初の評価から心臓カテーテル室起動までの時間≦20分の目標達成3.6％ vs.非達成9.2％（補正後オッズ比[aOR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.48～0.60）、病院到着からPCI開始までの時間≦90分の目標達成3.3％ vs.非達成12.1％（0.40、0.36～0.44）であり、独歩来院症例集団では病院到着からPCI開始までの時間≦90分の目標達成1.8％ vs.非達成4.7％（0.47、0.40～0.55）、施設間搬送症例集団では最初の病院到着から出発までの時間＜30分の目標達成2.9％ vs.非達成6.4％（0.51、0.32～0.78）、最初の病院到着からPCI開始までの時間≦120分の目標達成4.3％ vs.非達成14.2％（0.44、0.26～0.71）であった。　来院形態にかかわらずほとんどの四半期でシステム目標を達成できておらず、施設間搬送症例では最初の病院到着から120分以内にPCIを受けた患者の割合は、わずか17％であった。

前回まで、著者らが出版したコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文1）のAppendixで公開されている検索式の実例を用いて、PubMedでの検索式構築の概要について解説してきました。今回からは、これまでわれわれがブラッシュアップしてきた、下記のClinical Question （CQ）とResearch Question（RQ）、 PECOに立ち返り（連載第21回参照）、関連研究レビューのための検索式（例）を実際に作ってみたいと思います。CQ：食事療法（低たんぱく食）を遵守すると、非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化P（対象）の構成要素の検索式を作ってみる検索式を作る際には、MeSH（Medical Subject Headings）が有用でした（連載第21回参照）。それではまず、われわれのRQのPの構成概念である慢性腎臓病（chronic kidney disease）のMeSH term（統制語）を調べてみましょう。連載第21回で解説したとおり、PubMedトップページのMeSH Databaseを開き、検索窓に"chronic kidney disease"と入力します。すると、Renal Insufficiency, Chronicが慢性腎臓病のMeSH termに該当することがわかります。"Renal Insufficiency, Chronic"の階層構造（連載第25回参照）をみてみると（リンク参照）、その下位概念に”Kidney Failure, Chronic”を含んでいます。”Kidney Failure, Chronic”は透析や腎移植を必要とする末期腎不全を示すMeSH termであり（リンク参照）、われわれのRQのPである「透析前」の慢性腎臓病にはあてはまりません。したがって、下位のMesH termは含まないように、[mh:noexp]の「タグ」を付け、Renal Insufficiency, Chronic [mh:noexp]とします（連載第24回参照）。検索式では、MeSH termだけでなくテキストワードも併用すると良いのでした（連載第24回参照）。検索式に加えるテキストワードは該当するMesH termの類語（Entry termsとして列記されている）（連載第21回参照）や、連載第3回で紹介したライフサイエンス辞書を活用しましょう。"Renal Insufficiency, Chronic"のEntry terms（リンク参照）をみて、"chronic kidney disease""chronic renal disease"をテキストワードとして追加することにします。ここで、前方一致検索（トランケーション）という便利な機能についても紹介しましょう。上記の"disease"は単数形だけでなく複数形で表されることもあります。このような語尾変化のある単語をまとめて検索したいときには、単語の最後に＊（アスタリスク）を付けます。"chronic kidney disease＊""chronic renal disease＊"ライフサイエンス辞書で慢性腎臓病を検索するとCKDという略語も良く使われているようなので、テキストワードに加えます。また、「透析前」というキーワードをライフサイエンス辞書で調べるとpredialysisというテキストワードがヒットしましたので追加します。"predialysis"は"pre-dialysis"とハイフンをはさんで表記されることも多いので、こちらも検索式に加えましょう。"pre dialysis"とスペースをはさんで表記されることもありますが、PubMedではハイフンはスペースに置き換えても検索されるので、"pre-dialysis"だけでもカバーされます。テキストワードの「タグ」は[tiab]を指定します（連載第23回参照）。したがって、Pの構成要素の検索語を以下のように選定しました。1.Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp]2."chronic kidney disease＊"[tiab]3."chronic renal disease＊"[tiab]4.CKD[tiab]5.predialysis[tiab]6.pre-dialysis[tiab]最後に、これらの検索語をORでつないでまとめます。7.#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #61）Hasegawa T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 15;2:CD013109.

　阿南 剛氏（東北医科薬科大学医学部泌尿器科学/現：四谷メディカルキューブ 泌尿器科科長）と廣瀬 卓男氏（東北大学医学部内分泌応用医科学/東北医科薬科大学医学部）、菊池 大輔氏（東北医科薬科大学病院薬剤部）らの研究グループは、疫学研究よりナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は日本の男性糖尿病患者での尿路結石の罹患割合の減少と関連していたことを確認し、動物実験などからSGLT2阻害が腎結石の形成抑制につながることを明らかにした。このことから、SGLT2阻害薬が腎結石に対する有望な治療アプローチになる可能性を示した。本研究はPharmacological Research誌オンライン版10月28日号に掲載された。　糖尿病治療薬として上市されたSGLT2阻害薬には利尿作用と抗炎症作用があり、腎結石を予防する可能性も有している。そこで、研究者らは「大規模な疫学的データ」「動物モデル」「細胞培養実験」の3つを使用して、SGLT2阻害の腎結石に対する可能性を調査した。　研究に用いられた疫学データはメディカル・データ・ビジョン株式会社の保有する医療ビックデータが活用され、2020年1月1日～12月31日までの期間に収集された糖尿病患者データ（約153万例）をSGLT2阻害薬の処方状況などで区分した。また、動物実験ではSDラットの腎臓にシュウ酸カルシウム結石をエチレングリコールで誘発させ、in vitroの細胞培養ではヒト近位尿細管上皮細胞のHK-2（CRL-2190）を用い、腎結石形成に対するSGLT2阻害効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・153万8,198例のうち、男性は90万9,628例、女性は62万8,570例だった。そのうちSGLT2阻害薬を服用していたのは、男性が10万5,433例、女性が5万2,637例だった。・糖尿病患者のうち、男性の尿路結石の有病率はSGLT2阻害薬処方群のほうがSGLT2阻害薬非処方群よりも有意に低く、オッズ比（OR）は0.89（95％信頼区間[CI]：0.86～0.94、p

　4回目の新型コロナウイルスワクチン接種後の抗体価は2・3回目接種後と比較して違いはあるのか。そしてコロナワクチンによって上がった抗体価はどのくらいの期間、持続するのか。イスラエル・Sheba Medical CenterのMichal Canetti氏らは、同国の医療従事者における4回目接種後6ヵ月間の液性免疫応答とワクチン有効性を評価。2回目および3回目接種後と比較した。NEJM誌オンライン版2022年11月9日号のCORRESPONDENCEに掲載の報告より。コロナワクチン4回目接種後の抗体価の推移を2回目および3回目と比較　SARS-CoV-2検査および血清学的フォローアップ検査によって感染歴がないことが確認され、4ヵ月以上前に3回目接種を受けていたコロナワクチン4回目接種者が対象。4回目接種後の液性免疫応答（IgGおよび中和抗体の測定によって評価）を、2回目および3回目の投与後と比較した。　コロナワクチンの有効性は、以下の期間（4回目の接種後7～35日、36～102日、または103～181日）ごとに4回目接種を受けた参加者の感染率を、3回接種者の感染率と比較することによって評価された。Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、年齢、性別、および職業により調整し、経時的な感染率の違いを説明するための時間スケールとして暦時間が使用された。死亡や追跡不可となった参加者はいなかった。　コロナワクチン4回目接種後の抗体価の推移を調べた主な結果は以下のとおり。・SARS-CoV-2感染歴のない参加者のうち、6,113人（年齢中央値48［37～59］歳）が液性免疫応答の分析に含まれ、1万1,176人（年齢中央値49［36～65］歳）がコロナワクチン有効性の分析に含まれた。・抗体反応はコロナワクチン接種後約4週間でピークに達し、13週間までに4回目接種前に見られたレベルまで低下し、その後安定していた。・コロナワクチン4回目接種後6ヵ月の追跡期間を通じて、週ごとに調整されたIgGおよび中和抗体レベルは、3回目接種後と同等であり、2回目接種後に観察されたレベルと比較すると著しく高かった。・コロナワクチン3回接種者と比較して、4回接種者ではSARS-CoV-2感染に対する保護効果が強化された。全体のワクチン有効性は41％（95％信頼区間[CI]：35～47）だった。・ワクチンの有効性は接種後の時間とともに低下し、接種後最初の5週間では52％（95％CI：45～58）だったのに対し、15～26週間では－2％（95％CI：－27～17）に低下した。　著者らは今回の結果について、「コロナワクチン3回目接種が2回目接種と比較して、免疫応答の改善と持続をもたらしたのに比較すると4回目接種の追加の免疫学的利点ははるかに小さく、ワクチン接種後13週までに完全に弱まった。この結果は、4回目接種を受けた患者のコロナワクチン有効性の低下と相関しており、接種後15～26週においては3回目接種後と比較した実質的な追加効果は見られなかった」とした。そのうえで、「これらの結果は、インフルエンザワクチンと同様に、4回目の接種および将来の追加接種を、流行の波に合わせて、または季節的に利用できるように賢明なタイミングで行う必要があることを示唆している」とまとめている。

今回は、ワクチンで予防できる疾患（VPD：vaccine preventable disease）の1つであるB型肝炎を取り上げる。B型肝炎はがんの原因となりうるウイルス性疾患の1つで、わが国では2006年に定期接種に導入された。ワクチンで予防できる疾患B型肝炎ウイルス（HBV）は肝臓に感染し、一過性の感染もしくは持続性の感染を起こす。B型肝炎に感染すると20～30％が急性肝炎を発症し、そのうち1％前後が劇症化して昏睡・死亡に至ることがある。ウイルスを排除できず持続感染に至ると、慢性肝炎を発症し、さらに肝硬変、肝細胞がんを生じることがある。この持続感染の多くは出産時や乳幼児期に成立するため、ワクチンによる出生早期からの予防が望まれる1）。感染は血液や体液を介して成立する。母親がHBV保有者である場合、妊娠中あるいは出産中に、胎児もしくは新生児が母親の血液を介して感染することがある（垂直感染）。また、近年では性感染の割合も増加しており、2006～2015年に報告された急性B型肝炎のうち70％は性的接触による感染であった2）。さらに父子感染、保育園での集団感染といった汗、涙などによる感染が疑われる例も報告されている。そのほか医療従事者や清掃業者などが針刺し事故などの血液曝露で感染することがある1）（水平感染）。急性B型肝炎は感染症法において5類感染症に位置付けられており、診断から7日以内の届け出が義務付けられている1,3）。WHO（世界保健機関）による2019年の報告によると全世界の2億9,600万人がHBV持続感染者（キャリア）で、肝硬変や肝細胞がんにより年間82万人が亡くなっている4）。ワクチンの概要と接種スケジュール（表）表　B型肝炎ワクチンの概要画像を拡大する（おとなとこどものワクチンサイトより引用）開発、普及の歴史B型肝炎ワクチンは、1985年に母子感染予防事業として導入された。この事業では全妊婦で感染を確認し、HBs抗原陽性妊婦から出生した乳児に公費でワクチンおよび免疫グロブリン投与を行った。これにより94～97％と高率に母子感染が予防できるようになった5）。さらにWHOおよびUNICEF（国際連合児童基金）は、1992年にB型肝炎制圧のため、全世界の全新生児を対象にB型肝炎ワクチンの接種を行うように推奨した。これを受けて2016年10月には定期接種（A類疾病）となり、わが国においてもB型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンとなった1,3）。1）効果B型肝炎ウイルスの感染を予防する。2）対象定期接種（1）1歳に至るまでの年齢にある者（2）長期療養などで定期接種期間中に受けることができなかった者（治療後2年間）3）保険適応（1）HBs抗原陽性（B型肝炎ウイルスキャリア）の母親から出生した児（2）血液曝露後：事故発生からなるべく早く経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）と共に1回目を接種する（保険適応は7日以内）。業務上の曝露でHBs抗原が陽性なら労災保険が適応される。4）任意接種上記以外のすべての場合5）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。6）注意点B型肝炎ワクチンによりアナフィラキシーを起こしたことがある場合は禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント1）どのような人に勧めるか？血液・体液に曝露する可能性のあるすべての人、つまり基本的にはすべての人に推奨される。特に医療・介護従事者、清掃業者、血液透析患者、コンタクトスポーツ（ラグビー、レスリングなど）をする人には必須である。そのほかHIV陽性者などの免疫不全者、HBs抗原陽性者のパートナーにも強く推奨される。また、海外留学の要件になることも多く、留学を考える人にとっても必須ワクチンの1つである。2）3回接種の途中で、異なる種類のワクチンを使っても良いか？問題はない。現在国内には、遺伝子型A由来のワクチン（商品名：ヘプタバックス-II［MSD社］）と遺伝子型C由来のワクチン（同：ビームゲン［KMバイオロジクス社］）の2種類が流通している。いずれも異なる遺伝子型に対しても有効であり、互換性がある。3）3回目接種が遅れた場合はどうすればよいか？気付いた時点で速やかに3回目を接種する。4）3回接種後の抗体確認は必要か？定期接種では不要である。ただし母子感染予防対象者、医療従事者などのハイリスク者では、3回目接種から1～2ヵ月後の抗体検査が推奨される。HBs抗体値が10mIU/mL未満の場合は1回の追加接種を行い、環境感染学会が推奨する図のアルゴリズムで対応する。被接種者の約10％が、1シリーズ（3回）接種後も抗体反応ができない（non responder）もしくは悪い（low responder）とされている。なお、若いほど抗体獲得率が高い7）ため、なるべく早期の接種が推奨される。図　ワクチン接種歴はあるが抗体の上昇が不明の場合の評価画像を拡大する（環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.より転載）今度の課題、展望従来のワクチンで十分な感染予防効果が期待できないワクチンエスケープ株が報告されており、新しいワクチンの開発が進んでいる。HBVは3種類のエンベロープ蛋白（small-S、middle-S、large-S蛋白）を持つ。従来のワクチンはsmall-S蛋白を抗原としているが、現在開発されているのはmiddle-S蛋白からなる“Pre-S2含有”ワクチンと、large-Sとsmall-S蛋白を併用するワクチンで、より多くのHBV株に対する効果が期待される1,8）。B型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンである。職種を問わず全世代で推奨されるワクチンの1つであり、2016年4月以前に生まれた人の多くはワクチン接種歴がなく免疫を持たないため、1度は接種を検討すると良いだろう。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）B型肝炎、海外渡航者のためのワクチンガイドライン/ガイダンス2019. 日本渡航医学会; 2019.p.85-86.2）国立感染症研究所. IASR.2016;37:438.3）日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集. 2021.（2022年9月アクセス）4）Hepatitis B. WHO.5）白木和夫. IASR. 2000;21:74-75.6）環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.（2022年11月アクセス）7）厚生労働省. B型肝炎ワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）.（2022年9月アクセス）8）Washizaki A, et al. Nature Communications. 2022;13:5207.講師紹介