東海大学医学部（神奈川県伊勢原市下糟屋143、学長 山田 清志、学部長 今井 裕）は2015年10月19日、ハワイ大学医学部（米国ハワイ州、学部長 Jerris R. Hedges）と「ハワイ医学教育プログラム」（HMEF：Hawaii Medical Educational Program）導入の覚書を締結したと発表。　同プログラムの導入により東海大学は日本で初めて本格的な米国式医学教育を実践する医学教育機関となる。これに伴い、東海大学は米国ECFMG（Educational Commission for Foreign Medical Graduates）の認定要件を満たすロールモデルとなり、世界の医学教育や医療のリーダーとして国際的に活躍し得る医師の育成を行うことで、日本の医学教育や国際標準化に貢献することが可能になるという。HMEPプログラム1．ハワイ大学医学部が、米国で臨床研修経験がある医師を東海大学医学部に講師として派遣、1～3年生を対象にしたカンファレンスと講義を実施（日英両語）2．１を受講した学生の中で10～20人を選抜し、ハワイ大学医学部の臨床実習準備教育プログラムを1～2カ月間受講する（東海大学内で実施する基礎臨床実習として認定）3．2の修了者は、ハワイ大学医学部が準備・提携する日本国内の臨床実習病院において米国式臨床実習を履修する（東海大学医学部5年生の臨床実習として認定）

　循環器疾患は、英国において最大の死亡原因であり、なかでも最も多いのが冠動脈疾患である。この背景を踏まえて英国・ランカスター大学のKirk Allen氏らは、疫学モデル（IMPACT-SEC model）を用いて、食品のトランス脂肪酸（TFA）使用禁止または削減が、健康や社会経済に与える影響と費用対効果について報告した（BMJ誌オンライン版2015年9月15日号掲載）。　工業型TFAは、賞味期限の延長、旨味強化などを安価に実現できるため加工食品に多用されてきた。ところが、TFAが冠動脈疾患による死亡、全死亡を増やすことが取りざたされると使用禁止が叫ばれるようになった。これを受け、食品へのTFAの使用禁止の影響について検証済みモデルを用いて解析が行われた。データベースとして、英国民食事栄養調査（National Diet and Nutrition Survey）、低所得者食事栄養調査（Low Income Diet and Nutrition Survey）、そのほかの公表済み医療経済データなどがモデル試算に使われた。25歳以上の成人を対象に、社会経済的状況に基づき5群に層別化後、TFA使用禁止、ラベル表示改善、レストランおよびファストフードでの使用禁止の各効果について、試算された。TFAを減らすことによる健康面での利益　TFAの減少を2015～20年の期間中の冠動脈疾患死（冠動脈死）に置き換えると、全面禁止は冠動脈死を約2.6％（7,200例）減らし、最貧群（IMDQ5）では高い冠動脈死とTFAの著減により、大きな利益を受けることが判明した。このことにより、冠動脈死と関連する不平等が約15％是正された。社会格差のないラベル表示は、全面禁止の約2分の1の効果をもたらすが、社会格差があれば効果は約3分の1程度に減弱する。家庭外のTFA消費が最貧群で高いと仮定すると、ファストフードでの使用禁止効果は全面禁止の約3分の1程度になり、レストランでの使用禁止効果は最富裕群（IMDQ1）では全面禁止の約4分の1程度になる。2020年の死亡減少を質調整生存年（QALY）に変換すると、群全体での心血管死亡の差は若年層でより大きく、死亡回避の生存年延長は全面禁止により最貧群でとりわけ大きかった。対策オプションの費用対効果　全面禁止による楽観的試算（完全禁止中の生産活動が通常のビジネスサイクルとして行われる）では、正味のコスト削減は2億6,400万ポンドになる。通常のビジネスサイクル外での本質的改良を負う場合の悲観論的試算では、全面禁止による正味のコスト削減は約6,400万ポンドである。加工食品中トランス脂肪酸の完全禁止は実現可能であり、ほかのいかなる対策に比べても圧倒的効果が期待できるため、TFAを食事から完全に排除することは健康を守るうえからももっともな考えである。　わが国のTFAへの取り組みの遅れはほかの先進国に比べても際立っており、TFA問題に限らず食の安全に対する真摯な対応は、国民の健康を守るため必要不可欠である。

　慢性疾患の治療において、短期間の薬効を示す指標（surrogate endpoint）と長期間の治療による予後を示す指標（true endpoint）が乖離することが最初に示されたのは、1970年のUGDP研究である。この研究では、スルホニル尿素類のトルブタミド（商品名：ラスチノン）はプラセボおよびインスリンに比較して死亡率、とくに心血管死が有意に高いことが示された。その後、同研究により、現在は用いられていないビグアナイド類のフェンホルミンについてもトルブタミドと類似の結果が示された。その後も、チアゾリジンジオン類のロシグリタゾンについて、心筋梗塞を増やす可能性が示唆されている。　糖尿病特有の合併症である細小血管障害は、血糖コントロールと密接な関係があることが示されている。一方、大血管障害については、DCCT/EDICおよびUKPDSでは、良好な血糖コントロールが大血管障害を改善することを示したが、VADT、ACCORD、ADVANCEの数年間の臨床試験では大血管障害の予後改善を示せなかった。　このような状況の中で、米国FDAは2008年に企業向けのガイダンスで、糖尿病治療薬については治験段階から心血管イベントの収集をしてメタ解析ができるよう求めている。　さて、今回のEMPA-REG OUTCOME試験は予想外の良い結果が示された。本試験では、心血管疾患のハイリスク患者に対して、標準治療にエンパグリフロジンの上乗せは、プラセボよりprimary outcome（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中から成る複合エンドポイント）を有意に減少させることを示した。この臨床試験は、薬効のメカニズムを検討するものではないが、なぜこのような結果が得られたかは考察する必要があろう。primary outcomeについては、グラフからは試験開始3ヵ月後から群間の乖離が認められる。primary outcomeの構成要素にはなっていないが、心不全による入院は試験開始後間もなく群間に差が認められる。　これらの成績からは、エンパグリフロジンの利尿作用が心不全の予防と改善に効果を及ぼしたことが推測される。そして、これが心血管死の減少に寄与した可能性が考えられる。HbA1c、体重、腹囲、収縮期・拡張期血圧、HDLC、尿酸にエンパグリフロジンの効果が認められているが、少なくとも短期間の心血管イベントの発症には、これらの因子の改善よりも水およびNaの利尿効果が予後改善には有効であったと考えるのが妥当ではないだろうか。　さて、本試験のprimary outcomeは複合エンドポイントであり、その構成要素の組み合わせは妥当なものである。複合エンドポイントは、当該治療の全般的な治療効果がみられるという利点がある一方、その構成要素となっている事象への作用の方向性が異なる場合は、解釈が難しくなるという欠点がある。単一エンドポイントではサンプルサイズが大きくなり、追跡期間が長くなるので、試験の実施可能性の観点から複合エンドポイントが採用されることも多い。　EMPA-REG OUTCOME試験では、これらの構成要素に同様な効果がもたらされたわけではなく、エンパグリフロジンは心血管死と非致死性心筋梗塞を減少させる方向に働いているが、脳卒中についてはむしろ増やす方向に作用しているようにみえる。これについては、今後の研究を待たねばならない。　今回の試験成績は、予想を超えた素晴らしい結果であるが、ぜひSGLT2阻害薬について、同様の成績を示す臨床試験がもう1つ欲しいところである。その折には、EMPA-REG OUTCOME試験により示されたSGLT2阻害薬の心血管疾患抑制効果はより確かなものとなり、効果がclass effectか否かも明らかになるであろう。　また、SGLT2阻害薬の治療学的位置付けを検討する研究が望まれる。今回はあくまで心血管疾患のハイリスク患者に標準治療に上乗せした場合、エンパグリフロジンはプラセボより心血管疾患の予防効果が優れていたという成績である。今後は、SGLT2阻害薬をより早い段階から用いた場合の、より一般的な糖尿病患者における効果の検討が望まれる。また、大血管障害のみならず細小血管障害に関する検証も必要であろう。　ともすればsurrogate endpointとtrue endpointが乖離するというparadoxicalな結果が懸念される糖尿病治療薬において、EMPA-REG OUTCOME試験は久々の朗報である。今後の検討に期待したい。関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）リンゴのもたらした福音～EMPA-REG OUTCOME試験～（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　慢性かつ重症で治療抵抗性のそう痒は生活を変えるほどであり、臨床医と患者の両方にとって難題である。このようなそう痒は、免疫が関与している場合があり免疫抑制薬に反応することがあるが、これまで詳細な調査は行われていなかった。米国・エモリー大学のAlexander Maley氏らは、アザチオプリンで治療した全身性ステロイド反応性のそう痒患者について後ろ向きに再調査した。その結果、アザチオプリンが難治性そう痒の症状を、著明に改善する可能性があると報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌2015年9月号（オンライン版2015年6月12日号）の掲載報告。　研究グループは、難治性そう痒治療におけるアザチオプリンの有効性と忍容性を評価する目的で、全身性ステロイド反応性の慢性そう痒に対しアザチオプリンによる治療を行った96例を後ろ向きに再調査した。　主な結果は以下のとおり。・治療前の症状持続期間は、平均52.9ヵ月（範囲2～360ヵ月、標準偏[SD]：64.8）、そう痒スコア（視覚アナログスケールによる；最大スコア10）は、9.25（範囲3～10、SD：1.37）であった。・治療後のそう痒スコアは、1.625（範囲0～8、SD：1.67）（p＜0.0001）であった。・副作用は62例（65％）にみられた。32例（33％）は治療中止を要した。

　認知症患者の神経精神症状や機能レベルに対する入院および向精神薬の影響について、フィンランド・タンペレ大学のHanna-Mari Alanen氏らが調査を行った。その結果、認知症患者の神経精神症状に対する抗不安薬の使用を支持しない結果が得られたことを報告した。Dementia and geriatric cognitive disorders誌オンライン版2015年9月4日号の報告。　89例の認知症患者を対象とし、行動障害、認知機能、機能状態を、Neuropsychiatric Inventory（NPI）、Mini-Mental State Examination（MMSE）、Barthel Index、Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living（ADCSADL）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・入院中（平均44日）に、NPI総スコアは34.6から19.5（p＜0.001）、ADLは32.2から21.7（p＜0.001）へそれぞれ低下した。・ADLの変化は、抗不安薬の影響のみが有意であった（p＝0.045）。・NPIの変化と抗精神病薬、抗不安薬の投与量は、MMSEスコアを共変量とした場合、有意な関連は認められなかった。・抗精神病薬や抗不安薬の使用により、入院中の精神症状は改善したが、抗不安薬による患者の機能低下は重大であった。関連医療ニュース 非定型抗精神病薬は認知症に有効なのか 認知症治療、薬物療法にどの程度期待してよいのか 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか  担当者へのご意見箱はこちら

　心肺バイパスを要する待機的心臓手術において、遠隔虚血プレコンディショニング（RIPC）を行っても、臨床転帰は改善しないことが示された。ドイツ・フランクフルト大学病院のPatrick Meybohm氏らが、約1,400例を対象に行った多施設共同前向き無作為化二重盲検試験の結果、報告した。心臓手術患者へのRIPCにより、虚血・再灌流傷害バイオマーカーの低下が報告されていたが、臨床転帰については不明なままだった。NEJM誌2015年10月8日号（オンライン版2015年10月5日号）掲載の報告。プロポフォール静注による全身麻酔下でRIPC　研究グループは、プロポフォール静注による全身麻酔下で、心肺バイパスを要する待機的心臓手術を受ける成人患者1,403例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には上肢にRIPCを、もう一方には偽処置を行い、それぞれのアウトカムを比較した。　主要評価項目は、退院時までの死亡、心筋梗塞、脳卒中、急性腎不全の複合エンドポイントだった。副次評価項目は、主要評価項目それぞれ、および90日後までの主要評価項目の発生などだった。主要・副次評価項目のいずれも両群で有意差なし　被験者のうち、分析の対象となったのはRIPC群692例、偽処置群693例の合わせて1,385例だった。　主要評価項目の発生率は、RIPC群14.3％（99例）、偽処置群14.6％（101例）と同程度だった（p＝0.89）。　また、主要評価項目の各項目の発生率も、死亡がそれぞれ1.3％と0.6％（p＝0.21）、心筋梗塞が6.8％と9.1％（p＝0.12）、脳卒中が2.0％と2.2％（p＝0.79）、急性腎不全が6.1％と5.1％（p＝0.45）と、いずれも有意差はなかった。　さらに、トロポニン放出量、人工呼吸器の使用期間、ICU入室または入院期間、心房細動の新規発生率、術後せん妄の発生率についても、両群で有意な差は認められなかった。　なお、RIPC関連の有害事象の発生は報告されていない。

　本論文は、高齢者のうつ病治療において治療抵抗性の場合に、抗うつ薬に加えてアリピプラゾールを加える増強療法が、効果に優れ、忍容性も良好であることを示したものである。　明日からの臨床に役立つ、きわめて臨床的な論文だ。では、どう役に立つのかを精神科以外の方々にわかりやすく説明してみたい。　現在、わが国の高齢者は人口の25％を超え、今後40％にまで上昇する。高齢期は、喪失体験、体の病気、社会的役割の変化（多くは減少する）が一般に多くみられ、心理的苦悩は大きい。さらに、単身独居高齢者が増えている。苦悩を緩衝するのは家族や仲間やコミュニティであるが、そういった機会がない高齢者も多い。加えて、高齢期の経済格差は苛烈であり、経済苦を抱える方は多い。うつ病になりやすいのである（細かいことであるが本研究では60歳以上を高齢者としているが、ご承知のとおり、わが国では65歳以上を高齢者とする）。　調査によれば、わが国でうつ病の方がまず受診するのは、精神科・心療内科ではなく、多くの場合内科である。プライマリケアを担う皆さまの外来には、多くの高齢のうつ病の方が受診していることであろうし、今後も増え続けるであろう。　ここから先は、精神科特有のおしゃべりに聞こえるかもしれないが、「こころ」という見えないものを対象とし、また「ことば」で多くが表出される内的世界を、やはり「ことば」で捉えなければならないという精神科特有の事情をご理解いただきたい。さて、高齢期のうつ病はいくつか特徴があるとされてきた。　なかでも、高齢期の焦燥うつ病（agitated depression）はしばしば言及される概念である。うつ病とは元気がなくなり思考が制止した状態と思っている方もいるかもしれないが、焦燥感に苛まれながら多くのことばを語る患者さんもいる。彼らの思考は制止していない、ただ1ヵ所をぐるぐると巡っているだけである。これをうつ状態と躁状態の混合状態と考えた、いにしえの人々もいた。この考え方は、実はうつ病と思っている病態の多くに躁が隠れている（Bipolar spectrum）という、近年の考え方に合致するものであり、精神疾患の分類とは何かという根源的問題を提起する。　おしゃべりが過ぎたので臨床に戻ると、焦燥が非常に強い高齢者のうつは、治療に抵抗性であることが多く、まずは落ち着かねば基本中の基本である休養すら取れないため、抗うつ薬の次に（抗うつ薬内部のクラス変更や抗うつ薬併用ではなく）抗精神病薬による増強療法を選択することが多い。個人的には、SSRIなどで焦燥が賦活されて大変つらい思いをされていた高齢者の方を紹介され、抗精神病薬を少量導入したところ、劇的に改善したという経験は多い。ただし、抗精神病薬の有害事象（パーキンソン症状など）は高齢者には出現しやすいので、専門医でなければ使用を躊躇してしまうかもしれない。パーキンソン症状の少ないクエチアピンという手もあるが、代謝系の副作用が問題になる。　よって今回の報告は、このような方にアリピプラゾールを使うときのリスクベネフィットの評価において、非常に大きな臨床的意思決定の基盤をもたらしてくれた。明日からの臨床に役立つであろう。　さて、おしゃべりに戻ろう。本報告では焦燥うつ病という概念は出てこない。最近のうつ病一般の分類においては「軽症」、「中等・重症だが（妄想などの）精神病症状はない」、「中等・重症で精神病症状を伴う」とすることが支配的で、焦燥うつ病や躁うつ混合状態などは一般的でなく、エビデンスとする（社会に還元する）にはこの思考に乗らねばならない。しかし、実地臨床においては焦燥うつ病は使える概念であり、専門医以上の精神科医は皆知っている概念である。　説明は以上であるが、伝わったであろうか。精神科医はついおしゃべりが過ぎる傾向があるが、私のつたないコラムで、精神科の臨床が一方で最新のエビデンスに目を配りつつ、一方では現在支配的ではない思想も知識として知っていなければならず、また最終的には目の前の個人の固有のQOLを目指すものである、という感じでやっていますということが伝われば本望である。

　米国食品医薬品局（FDA）は2015年10月9日、プラチナベース化学療法にもかかわらず進行した進行（転移性）NSCLCの治療薬として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の適応拡大を承認した。ニボルマブはすでに、進行扁平上皮NSCLCに対して承認されていたが、今回、非扁平上皮NSCLSにも適応されたもの。　今回の承認は、582例の治療歴を有する進行・再発性非扁平上皮NSCLCに対してニボルマブとドセタキセルを比較したオープンラベルの無作為化試験（CheckMate-057）の成績によるもの。主要評価項目である全生存期間はニボルマブ群で12.2ヵ月と、ドセタキセル群の9.4ヵ月に比べ有意に延長した。また、CRおよびPRとなった患者をみると、ニボルマブ群では効果が平均17ヵ月持続したのに対し、ドセタキセル群では平均は6ヵ月であった。FDAのプレスリリースはこちら。

　本研究は、免疫抑制状態にある患者、とくに悪性疾患の患者の呼吸不全に対する臨床試験である。ICUに入室を余儀なくされた患者に対して、非侵襲性換気（NIV）か酸素療法のどちらがベターかというシンプルな内容である。　これまでの通説というか、暗黙の了解として、こういった場面ではNIVに軍配が上がっていた。しかしながら、レファレンスにも挙げられているように、その根拠となった免疫抑制状態にある患者の臨床試験は、10年以上前の小規模なランダム化比較試験である1)。今回の臨床試験はその“エビデンス”を少し修正させる結果なのだろうか？　本研究のプライマリエンドポイントである28日死亡率は、NIV群24.1％、酸素療法群27.3％と有意差はみられなかった。また、挿管率についても有意差はなかった。なお、本試験の呼吸不全の原因は3分の2が感染症とされており、がんそのものの悪化による例は全体としてはマイノリティである点を付け加えておきたい。　しかし、この試験の結果を受けて「なんだ、免疫不全患者の呼吸不全に対してわざわざNIVを使わなくてもよいのか」と考えるのは早計かもしれない。その私見を以下に述べたい。　この試験では、ハイフロー療法をいずれかの時点で実施された患者が、全体の3割以上を占める。この酸素療法は、私たちがイメージしている「酸素療法」とは性質を異にしており、集中治療の現場における酸素化の改善能はきわめて高いものである2)。NIVに引けを取らないハイフロー療法が含まれた状態で解析されている。論文の最後にも「ハイフロー療法、通常の酸素療法、NIVの3群を比較した臨床試験が望ましい」と書かれてあり、著者もこのlimitationは自覚しているのだろう。　また、悪性疾患の患者が明らかに感染症で悪化している場合はともかく、初期の時点ではがんそのものの悪化なのかどうか判断ができないことが多い。そのため、実臨床ではどういった酸素療法を行うかはケースバイケースである。そして、「酸素のみで管理ができないからNIVを導入する」というのがおそらく一般的な思考回路であって、通常の酸素療法とNIVを比べるのはどことなく違和感を感じる。　臨床試験は、現場のナラティブな側面にはなかなか踏み込めない。しかし、今回の研究を拝見する限り、少なくとも呼吸不全に対する「NIV神話」というのは少し言い過ぎであることは間違いなさそうだ。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第12回目となる今回は「ダニ媒介性脳炎」についてです。対岸の火事ではない！　ダニ媒介性脳炎「ダニ媒介性脳炎」っていわれても、そんな病名聞いたことがないという方々も多いのではないでしょうか。ダニ媒介性脳炎はその名のとおり、マダニ属（Ixodes）のマダニに刺されることで脳炎症状を呈する感染症であり、原因となる微生物はデングウイルス、日本脳炎ウイルスなどと同じフラビウイルスに属する、ダニ媒介性脳炎ウイルスです。図はダニ媒介性脳炎の流行地図ですが、ロシアからヨーロッパにかけて広く流行しています。ダニ媒介性脳炎は、中部ヨーロッパ型とロシア春夏型に分かれ、それぞれ分布が異なります。この流行地図を見て「あっ、日本は流行してないのね…じゃあ読むのやめよう」と思ったあなたッ！　そう思われるのはちょっと早いのではないでしょうか。何を隠そう、日本でもダニ媒介性脳炎の感染者が、1例だけ報告されているのですッ！2)　この症例が診断されたのは1993年、そう今から20年以上も前のことです。北海道上磯町で酪農を営む女性が、突然の発熱、複視、けいれんを発症し、当初日本脳炎が疑われたのですが、精査の結果、ダニ媒介性脳炎であったことがわかりました。この患者さんの家の近くにいた犬10匹のうち5匹でダニ媒介性脳炎ウイルス抗体が上昇しており、この地域にウイルスが存在していることもわかっています。北海道ではヤマトマダニ（Ixodes ovatus）が媒介すると考えられています。もう一度言いましょう。日本でもダニ媒介性脳炎に感染する可能性があるのですッ!!　しかし、その後20年間患者は1人も報告されていないことから、少なくとも感染するリスクは高くはないのだと思われます。また、日本脳炎のように不顕性感染も一定数いると考えられており、感染していても発症せずに診断に至らない事例もあるのではないかと推測されます。ダニ媒介性脳炎の特徴は2相性ダニ媒介性脳炎は、2相性の経過をたどるとされています。ダニ刺咬後7～14日の潜伏期を経て、発熱、頭痛、倦怠感、関節痛といった非特異的な症状で発症します（第1相）。これがだいたい1～8日くらい続いて、いったん症状が消失します。その後、第2相として発熱と神経学的症状が出現します。この神経学的症状は髄膜炎から脳炎までさまざまです。ヨーロッパでみられる中部ヨーロッパ型よりも、ロシア東部でみられるロシア春夏脳炎のほうが、より重篤で致死率も高い（20～30％）とされています。救命できても麻痺などの後遺症を残すこともあります。「春夏」などと牧歌的な名前のクセに実に凶悪なヤツです。こういう恐ろしいウイルスが、北海道にいるのかと思うと怖いですね…。日本での初症例で当初疑われていたように、日本脳炎との鑑別が問題になると思われますが、わが国での日本脳炎の流行が西高東低であることを考えると、北海道で起こった脳炎では、ダニ媒介性脳炎も鑑別として考慮すべきと考えられます。なお、ダニ脳炎には有効な治療薬はなく、支持療法が主体となります。ダニの予防にはDEET配合防虫剤最後に予防についてですが、ダニ脳炎にはワクチンがあります。流行地域を訪れる旅行者すべてがワクチン接種をする必要はありませんが、流行地域でキャンプをする、あるいは森林地域を行脚するといった予定がある場合には、ワクチン接種が推奨されます。残念ながらダニ脳炎ワクチンは国内で未承認ですので、未承認ワクチンを取り扱っているトラベルクリニックなどで接種をする必要があります。また、「第7回 チクングニア熱に気を付けろッ」で防蚊対策について述べましたが、DEETはマダニにも有効です。DEETを含む防虫剤を適切に使用することで、ダニ刺咬を防ぐことができます。今回は、ダニ媒介性脳炎というほぼ誰も診たことがない感染症を取り上げましたが、次回は今、日本で非常に問題になっている再興感染症の「梅毒」について取り上げたいと思いますッ！1）Richard L. Guerrant, et al. Tropical Infectious Diseases: Principles, Pathogens and Practice. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier B.V.;2011.2）Takashima I, et al. J Clin Microbiol.1997;35:1943-1947.

　悪性黒色腫を診療している方であればご存じであろう、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）。日本では2014年7月に発売されており、アメリカでは2015年3月に肺扁平上皮がんに対して保険適用が追加承認された。日本でも現在切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対する効能の追加承認を申請中である。　ニボルマブは、T細胞に発現している免疫チェックポイント分子PD-1を阻害し、そのリガンドであるPD-L1との結合を防ぐことで抗腫瘍効果を発揮する。免疫チェックポイントに関わる治療薬として、PD-1阻害薬であるニボルマブ、ペムブロリズマブ（商品名：キートルーダ）、PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブの3つが有望視されている。このあたりが非常にややこしい。　PD-L1はがん細胞上にある蛋白で、PD-1はヒトのT細胞上にある蛋白だ。PD-L1とPD-1が結合することで、T細胞ががん細胞を攻撃しないように命令することができる。そのため、それぞれの蛋白の機能をダメにしてしまえばT細胞がしっかりがん細胞を攻撃してくれるだろう、というのがPD-1阻害薬、PD-L1阻害薬の作用機序の根幹である。　さて、肺がんを診療するすべての医師は、ニボルマブが関連する重要な臨床試験をいくつか知っておかねばならない。その1つが本試験、CheckMate-057試験である。　その前に、CheckMate-017試験について押さえておきたい1)。この試験では、治療歴のある肺扁平上皮がんの患者に対して、ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与する群と、ドセタキセル75mg/m2を3週間ごとに投与する群にランダムに割り付けたものである。この試験では、ドセタキセルと比較してニボルマブ群で全生存期間の延長がみられた。この試験によって、治療法が限られていた肺扁平上皮がんに対して光明が見い出された。　今回のCheckMate-057試験は、プラチナ製剤を用いた2剤併用レジメンによる1次治療中ないしは治療終了後に再発・病勢進行した病期IIIB/IVの非扁平上皮非小細胞肺がんの患者を対象としたランダム化比較試験である。上述と同じ用量でニボルマブとドセタキセルが比較された。その結果、非扁平上皮がんの集団でもCheckMate-017試験と同様、全生存期間の延長を認めた。驚くべきは、事前に規定された腫瘍細胞膜上のPD-L1発現レベル（≧1％、≧5％、≧10％）のレベルの高低にかかわらず、全エンドポイントがドセタキセル群よりもニボルマブ群のほうが優れていたという点である（ただし、まったくPD-L1が発現していない症例では全生存期間に有意な差は観察されなかった）。　まとめると、ニボルマブは肺がんに対する化学療法のセカンドラインとして、一気に脚光を浴びることになったということだ。この薬剤のメリットはほかにもある。ドセタキセルよりもGrade 3/4の副作用が少ない点である。とくに殺細胞性抗がん剤にみられる血球減少や脱毛の懸念が軽減される。ただし、ニボルマブによって発疹、疲労、筋骨格痛といった副作用がみられることがあるので注意したい。　アメリカではすでに上述したペムブロリズマブの適応申請が行われている。この薬剤も、PD-L1陽性の非小細胞肺がんに有効とされているためだ2)。すでに肺がんの世界では、免疫チェックポイントに関わる抗がん剤をどう使い分けるかという議論のステージに入っている。分子標的薬がどんどん登場して私も混乱しているが、乗り遅れないように知識をアップデートしていきたい。

　オランダ・エラスムス大学医療センターのSepideh Saadatmand氏らは、現時点での、乳がん検出時の腫瘍病期の生存への影響を調べた。17万強を対象とする前向き住民ベース研究の結果、現状で効果があるとされる全身療法で有意に生存に影響することを報告し、「早期での診断が不可欠である」と指摘した。BMJ誌オンライン版2015年10月6日号掲載の報告。オランダ乳がん女性17万3,797例について評価　検討は、乳がん診断時の病期、腫瘍の生物学、治療の生存への影響を、現状で良好とされる術前/術後補助全身療法下で評価することを目的とした。被験者は、オランダ全国がんレジストリから、1999～2012年に原発性乳がんと診断された女性17万3,797例であった。乳がん診断のバイアスを考慮し、2コホート（1999～2005年8万228例、2006～12年9万3,569例）に区分し、両群の相対生存率を比較した。全死亡への従来予後因子の影響をCox回帰分析法にて各コホートについて分析した。相対生存率は改善も、腫瘍径やリンパ節転移進行度に伴い死亡率上昇は変わらず　2006～12年コホートは1999～2005年コホートと比較して、腫瘍径が有意に小さく（T1以下65％[6万570例] vs.60％[4万8,031例]、p＜0.001）、リンパ節転移のない患者が有意に多かった（N0 68％[6万3,544例] vs.65％[5万2,238例]、p＜0.001）。一方で化学療法、ホルモン療法、分子標的療法を受けた人が有意に多かった（術前/術後補助全身療法60％[5万6,402例] vs.53％[4万2,185例]、p＜0.001）。追跡期間中央値は、1999～2005年コホート9.8年、2006～12年コホート3.9年であった。　5年相対生存率は、2006～12年コホートが96％（1999～2005年コホート91％）で、すべての原発巣および、リンパ節の病期において、2006～12年コホートは1999～2005年コホートと比べて改善していた。腫瘍径1cm以下は100％であった。　年齢、腫瘍型で調整した多変量解析の結果、全死亡率は、手術（とくに乳房温存手術）、放射線療法、全身療法により低下することが示された。　一方で死亡率は、両群ともに腫瘍径の増加とともに上昇がみられた（2006～12年コホートT1c vs.T1aのハザード比[HR]：1.54、95％信頼区間[CI]：1.33～1.78／1999～2005年コホート同：1.40、1.27～1.53、両コホートともp＜0.001）。しかし、1cm以下の浸潤性乳がんについては、有意差はみられなかった（2006～12年コホートT1b vs.T1aのHR：1.04、95％CI：0.88～1.22、p＝0.677；1999～2005年コホート同：1.09、0.99～1.20、p＝0.098）。リンパ節転移の進行度とは独立した関連がみられた（2006～12年コホートN1 vs.N0のHR：1.25、95％CI：1.17～1.32；1999～2005年コホート同：1.35、1.30～1.39、両コホートともp＜0.001）。

　先ごろ、ESC（欧州心臓病学会）で発表されると同時にNEJM誌に掲載されたASV（Adaptive servo-ventilation）に関するSERVE-HF試験1)について、私見を述べる。　陽圧呼吸補助は、もともと閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療として開発されてきたものであるが、中枢性睡眠時無呼吸症候群にも有効ではないかとの考えから、CPAPを中枢性睡眠時無呼吸症候群の心不全患者に施行したCANPAP試験2)が以前行われた。 　CANPAP試験では、CPAPの明らかな有効性を示すことはできなかったが、その際AHI指数を15未満に低下させた群には有効である可能性がサブ解析3)で認められたため、より調整力の高いASVを用いて、中枢性睡眠時無呼吸症候群を有するEF45％以下の心不全患者において、AHI指数を10未満とする目標値において有効性の検証を試みたのがこの試験である。　しかし、今回もASVによる有効性が認められなかったばかりか、むしろ死亡を増加させるという意外な結果となった。中枢性睡眠時無呼吸症候群に対して、AHI指数をマーカーにASV治療を行うと陽圧をかけすぎる傾向にあり、予後は良くないということがわかった。一方、わが国においてASVは無呼吸症候群をターゲットとした使用ではなく、心不全患者一般に対する適応となっている。　先ごろ、わが国においてEF40％以下の心不全患者を前向き無作為割り付けしたSAVIOR-C試験4)の結果が報告され、2次エンドポイントであるが、ASVにより自他覚症状の改善が有意に得られていた。SAVIOR-C試験では、陽圧は初期設定を超えているものはほとんどいなかった。　多くの日本の循環器内科医は、ASVの心不全患者に対する有効性を経験的に感じていると思うが、大規模に前向き無作為割り付けをして得たエビデンスには乏しいものがあった。SAVIOR-C試験でもASVが有効という証明にはならず、SERVE-HFではむしろ悪いということになり、少なくともASVの使用については対象や方法を再検討していく必要がある。

　オマリズマブ（商品名：ゾレア）は日本の重症な小児喘息に対しても有用であることを国立病院機構 福岡病院 小児科の小田嶋 博氏らが報告した。Allergology international 誌2015年10月号の掲載報告。　オマリズマブは中等症から重症のアレルギー性喘息を有する小児患者に対する臨床的な有用性が論証されている。しかしながら、日本の小児喘息患者を対象とした研究はこれまで行われてこなかった。　本研究は重症の小児喘息患者におけるオマリズマブの有効性（遊離IgE抗体の減少）と安全性の評価を目的としており、第1の目的はオマリズマブが血清遊離IgE抗体を25ng/mL（減少の目標値）まで低下させるかを調べることである。　対象は吸入ステロイド（200μg/日超のフルチカゾンプロピオン酸またはそれと同換算量）、または2剤以上の管理薬を使用しているにもかかわらず、コントロール不良な重症小児喘息患者（6～15歳）38人で、多施設共同のオープンラベル非対照試験において、オマリズマブの24週の追加投与を受けた。　主な結果は以下のとおり。・24週時の幾何学的な血清遊離IgE抗体の平均値は15.6ng/mLであった。・24週時の喘息症状スコア（日常生活スコア、夜間睡眠スコア）はベースライン時と比べ、有意に改善した。・ベースライン時と比べ、喘息の増悪率や喘息による入院率は、それぞれ69.2％、78.2％減少した（p＜0.001）。・QOLスコアも有意に改善した（p＜0.001）。・11人（28.9％）の患者は喘息管理薬の投与量が減少した。・36人（94.7％）の患者は治療期間中、少なくとも1つの副作用が認められた。・副作用はすべて軽度から中等度であり、問題となる新たな副作用は認められなかった。・試験期間中に脱落した患者はいなかった。

　世界中で65歳以上の人口が急増している。介護施設の高齢者は地域の高齢者に比べ、うつ病の程度が高く、社会的支援や帰属意識が少ない。施設入居者のメンタルヘルスを改善する介入法が研究され始め、テレビゲームが認知や身体に効果があることが明らかとなった。集団の中でゲームをすることは、社会的交流にもつながり孤独感を減らす可能性がある。オーストラリア・フェデレーション大学のJessica Chesler氏らは、任天堂Wiiを用いた介入プログラムを評価する研究を行っており、そのプロトコルを紹介した。著者らは、「テレビゲームの使用が効果的であるとわかれば、楽しく経済的で使いやすい介入方法を確立し、Wiiゲームを活動スケジュールに組み込むことが介護施設に入居する高齢者のメンタルヘルスに役立つ可能性がある」とまとめている。BMC Geriatrics誌オンライン版2015年9月3日号の掲載報告。　研究グループは、介護施設の高齢者間のつながりを深めるために考案された介入プログラムについて評価することを目的として、混合法（質的研究と量的研究の両者のアプローチを用いる）による準実験的な試験を実施した。　試験の概要は以下のとおり。・参加者を介入群（Wiiボウリング）または対照群に分け、介入群では他の入居者（最大3人まで）と一緒に週2回Wiiボウリングへの参加を促し、6週間介入を行った。・両群とも、介入前（0週）、介入後（6週）、介入終了2ヵ月後（14週）に、うつ病、社会的支援の程度、帰属意識、自己評価による現在の気分について評価するとともに、グループメンバー間の社会的交流に関する質的データを1、3および6週に収集した。・両群とも、入居者やスタッフが、介入なしでWiiと関わるかどうかを調べるため、6週以降はWii本体を渡した。関連医療ニュース 認知症に対する回想法、そのメリットは 認知症治療、薬物療法にどの程度期待してよいのか 高齢者介護ロボット、認知症対応でも効果を発揮できる？  担当者へのご意見箱はこちら

　能動喫煙は、糖尿病患者の総死亡および心血管イベント発症リスクの上昇と有意に関連することが、中国・華中科技大学のAn Pan氏らの研究により明らかになった。また、禁煙した群では、現在喫煙している群と比べて、これらリスクの低下が認められた。この研究結果は、糖尿病患者に禁煙を勧めるための強力なエビデンスとなると考えられる。Circulation誌オンライン版2015年8月26日号の報告。　糖尿病患者の喫煙率は依然として高く、糖尿病の管理においては、喫煙関連の超過死亡および罹患リスクを定量化することが重要である。そのため著者らは、糖尿病患者の能動喫煙による総死亡リスクおよび心血管イベントリスクを評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　2015年5月にMEDLINEとEMBASEを検索し、ランダム効果モデルを用いて、多変量調整後の相対リスクをプール解析した。合計 89件のコホート研究を解析対象とした。　主な結果は以下のとおり。・喫煙と関連するプール解析の結果、調整後の相対リスク（RR）は、総死亡率で1.55（95％CI：1.46～1.64、48件、被験者1,132,700例、死亡109,966例）、心血管死亡率で1.49（95％CI：1.29～1.71、13件、37,550例、死亡3,163例）であった。・また、すべての心血管疾患（16件）の相対リスクは1.44（95％CI：1.34～1.54）であり、冠動脈疾患（21件）で1.51 (95％CI：1.41～1.62)、脳卒中（15件）で1.54 (95％CI：1.41～1.69)、末梢動脈疾患（3件）で2.15 (95％CI：1.62～2.85)、心不全（4件）で1.43(95％CI：1.19～1.72)であった。・一度も喫煙したことのない生涯非喫煙群と比べた、過去に喫煙していた群の相対リスクは、総死亡率で1.19（95％CI：1.11～1.28）、心血管死亡率で1.15（95％CI：1.00～1.32）、心血管疾患で1.09（95％CI：1.05～1.13）、冠動脈疾患で1.14（95％CI：1.00～1.30）とやや上昇したが、脳卒中リスクは上昇しなかった(RR 1.04、95％CI：0.87～1.23)。

JAMAって？　世の中には、あまた医学雑誌がある。その中でも最高峰に位置するのが、このJAMA（The Journal of the American Medical Association：米国医師会雑誌）である。インパクトファクター(impact factor: IF)は、2014年には54.420と上昇し、臨床医学総合誌では第1位の座を堅持している。しかしながら、インパクトファクターは、自然科学・社会科学分野の学術雑誌を対象として、その雑誌の影響度、引用された頻度を測る指標であるが、あくまでWeb of Scienceに収録された、特定のジャーナルの「平均的な論文」の被引用回数にすぎない。JAMA誌の記事の採択率は、依頼した記事も依頼していない記事もまとめて、年間6,000本受け取るうちのおおよそ8％であり、最難関の雑誌であることは間違いない。しかし、しょせん米国医師会雑誌であり、専門性がない臨床医学総合誌であるので、読者層はおのずから幅広くなり、インパクトファクターが高くなることは必然である。最近、このJAMA誌において、その独自性と総合雑誌であるがゆえに、頭を抱えたくなるような論文が掲載される例が多々目に付く。この論文もその範囲にあるのかもしれない。CHA2DS2-VAScスコアの真意　心房細動は、発作性であっても持続性～慢性であっても、また、心房細動の持続時間とも関係なく、心原性脳血栓塞栓症を発症させるに十分な血栓塞栓（フィブリン血栓）を生成させる可能性がある。しかも、心原性脳血栓塞栓症がいったん発症すると、ほかのアテローム血栓性梗塞やラクナ梗塞の予後とは比較にならないほど重症となり、20％が死亡、40％が要介護4度あるいは5度の寝たきりの状態となる。さらに、急性期に命を取り留めたとしてもその後の5年生存率は30％と、がんなどの予後に匹敵するほど著しく予後不良なため、心原性脳血栓塞栓症は“ノック・アウト型脳梗塞”と呼ばれる。よって、心原性脳血栓塞栓症の最も重要なポイントは、心原性脳血栓塞栓症をいかに発症させないようにするかであるが、これまで心原性脳血栓塞栓症予防のための抗凝固薬は、約50年前の1962年に発売されたワルファリンのみで、ほかに選択の余地がなかった。しかも、このワルファリンは、経験豊富な循環器専門医でさえもその副作用である出血の点で安心して処方できない、非常にハードルの高い薬剤である。よって、ワルファリン投与により、副作用を上回る有効性を担保する患者を層別化する目的で、心房細動患者の血栓塞栓症リスクを評価しスコア化したのがCHA2DS2-VAScスコアなのである。　本論文の臨床的な意義は？　本論文は、デンマークのレジストリデータを用い、心房細動のない心不全患者の場合でもCHA2DS2-VAScが虚血性脳卒中、血栓塞栓症、心不全診断後1年以内の死亡を推定することができるかどうか、心不全患者4万2,987例を対象にして検討された研究である。その結果、CHA2DS2-VAScスコアの高い（≧4）患者では、血栓塞栓症の絶対リスクは心房細動の存在にかかわらず高値であった。　しかし、この結果は、CHA2DS2-VAScスコアの中に心不全の項目が要素として入っていることと臨床的な見地から、当然といえば当然の結果であり、予期された結論であったと考える。しかも、CHA2DS2-VAScスコアという使用目的が異なるスコアを心房細動のない心不全患者の層別化に用いるには、推定精度は中等度であったことからも無理があり、臨床的に使用する意義は少ない。結論として　今回のこの論文を通じて、次の3点が結論としてみえてくる。1）心房細動のない心不全患者に対し、抗凝固療法を行うべきか否かは、出血のリスク層別化スコアであるHAS-BLED等も考慮すべきであり、この論文ではCHA2DS2-VAScスコアで層別化できるかやってみたにすぎない。したがって、今後ガイドラインに何ら影響するほどの論文ではない。2）今後、あらためて心房細動のない心不全患者の虚血性脳卒中や血栓塞栓症の因子を分析し、より精度の高いスコアを考案したうえで、新規スコアを使って層別化された患者群に対して、抗凝固薬投与で虚血性脳卒中や血栓塞栓症、死亡が減らせるかどうかの大規模無作為化比較試験の実施が必要である。3）JAMA誌の採択基準は依然不明であり、その臨床的意義すら窮する論文も存在する。

　統合失調症患者において、定期的な運動は身体的にも精神的にも良い影響を与える。しかし、先行研究における参加者の少なさや高い脱落率から示されるように、認識力、理解力、情動、意志力の障害が運動を計画および実行を困難にしている。ドイツ・コンスタンツ大学のPascal Sailer氏らは、心理対比と実行意図（Mental Contrasting and Implementation Intentions：MCII）という手法が、統合失調症患者の運動増進に有用なのかを評価するため、パイロット無作為化比較試験を実施した。その結果、MCII法は、自主性重視の環境でも患者の“運動する”という意図した行動の実現に役立つことが認められた。BMC Psychiatry誌オンライン版2015年9月3日号の掲載報告。　本研究は、統合失調症スペクトラム障害患者の治療を専門に行う2施設の中の3つの専門病棟（高度に構造化された治療プログラムを行う病棟が1つ、自主性や自己決定を重視した治療プログラムを行う病棟が2つ）において行われた。対象は、統合失調症スペクトラム障害群と診断された入院患者36例［平均年齢30.89（標準偏差11.41）歳、うち女性11例］で、MCII群と対照群の2群に無作為化された。対照群は、身体活動に関する参考テキストを読んだ後、ジョギングプログラムに参加するために目標を決め書き留めた。MCII群は、対照群と同じ参考テキストを読んだ後、MCII法を実行した。試験期間は4週間であった。　主な結果は以下のとおり。・自主性重視環境の場合、対照群と比較してMCII群において、グループで行うジョギングプログラムへの参加や持続性が増加したが、高度構造化環境の場合は2群間に差は認められなかった（おそらく天井効果による）。・これらの結果は、試験開始前のベックうつ病調査票（BDI）スコア、国際標準身体活動質問票（IPAQ）スコア、体重（BMI）、年齢および教育に関する両群の差を調整した場合でも、変わらなかった。・試験期間中、ジョギングプログラムへの取り組みに関するスコアやジョギングプログラム以外の身体活動（IPAQスコア）は安定していたのに対し、うつ（BDIスコア）や陰性症状（PANSSスコア）は減少した。・MCII群の間で試験前後の変化は認められなかった。関連医療ニュース 統合失調症への集団精神療法、効果はどの程度か 認知症への運動療法、効果はあるのか うつ病治療、行動療法の意義はどの程度か：京都大学  担当者へのご意見箱はこちら

　スピロノラクトン（商品名：アルダクトンAほか）は、通常の降圧治療を受けている治療抵抗性高血圧患者への追加薬剤として高い効果を発揮することが、英国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのBryan Williams氏らが実施したPATHWAY-2試験で確認された。国際的なガイドラインでは、3つの推奨降圧薬（ACE阻害薬/ARB、カルシウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬）の最大耐用量による治療でも、目標血圧でコントロールができない場合を治療抵抗性高血圧と定義している。スピロノラクトンは治療抵抗性高血圧に有効であることが、メタ解析で示唆されているが、既存のエビデンスの質は低いとされ、他の降圧薬と比較した試験はこれまでなかったという。Lancet誌オンライン版2015年9月20日号掲載の報告。3剤とプラセボを切り換えて上乗せするクロスオーバー試験　PATHWAY-2試験は、「治療抵抗性高血圧の多くは過度のナトリウム貯留によって引き起こされ、それゆえスピロノラクトンは利尿薬以外の薬剤を追加するよりも降圧に有効である」との仮説を検証する二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（英国心臓財団/国立衛生研究所の助成による）。　対象は、年齢18～79歳、最大耐用量の3剤併用療法（ACE阻害薬/ARB＋カルシウム拮抗薬＋サイアザイド系利尿薬）を3ヵ月以上継続しても、座位収縮期血圧≧140mmHg（糖尿病罹患者は≧135mmHg）、家庭収縮期血圧（4日で18回測定）≧130mmHgの患者とした。　これらの患者は、ベースライン時に投与されていた降圧薬に加え、スピロノラクトン（25～50mg）、ビソプロロール（5～10mg）、放出調節型ドキサゾシン（4～8mg）、プラセボの1日1回経口投与を、クロスオーバーデザインであらかじめ決められた順に施行する群に無作為に割り付けられた。　各薬剤は12週ずつ投与。低用量を6週間投与し、倍量に増量してさらに6週間投与した。耐用不能な患者は次の薬剤に移行した。ウォッシュアウト期間は設けず、試験期間はプラセボ導入期間を含め1年であった。　階層的主要評価項目として、スピロノラクトンとプラセボ間の平均家庭収縮期血圧の差を評価し、有意差がある場合はスピロノラクトンと他の2剤の投与期を合わせた家庭収縮期血圧の差を、次いでスピロノラクトンと他の個々の2剤との家庭収縮期血圧の差の評価を行った。　2009年5月15日～14年7月8日の間に、英国12ヵ所の2次医療機関および2つのプライマリケア施設で335例が登録。ベースラインの平均年齢は61.4±9.6歳、男性が69％で、家庭血圧は収縮期が147.6±13.2mmHg、拡張期が84.2±10.9mmHg、心拍数は73.3±9.9拍/分、診察室血圧はそれぞれ157.0±14.3mmHg、90.0±1.5mmHg、心拍数は77.2±12.2拍/分であった。すべての比較で良好な降圧効果、高用量で効果が高い　フォローアップ不能であった21例を除く314例をintention-to-treat集団とした。285例がスピロノラクトン、282例がドキサゾシン、285例がビソプロロール、274例がプラセボの投与を受け、全治療を完遂したのは230例だった。　スピロノラクトンは、平均家庭収縮期血圧をプラセボよりもさらに8.70mmHg（95％信頼区間[CI]：7.69～9.72、p＜0.0001）低下させ、有意差が認められた。　また、スピロノラクトンによる家庭収縮期血圧の降圧効果は、ドキサゾシンとビソプロロール投与期よりも4.26mmHg（95％CI：3.38～5.13、p＜0.0001）大きかった。個々の薬剤との比較では、スピロノラクトンはドキサゾシンよりも4.03mmHg（同：3.02～5.04、p＜0.0001）、ビソプロロールよりも4.48mmHg（同：3.46～5.50、p＜0.0001）有意に低下させた。　スピロノラクトンの降圧効果は、前投与薬の種類にかかわらず、低用量よりも高用量でさらに3.86mmHg（p＜0.0001）大きかった。また、全体で、219例（68.9％）が目標血圧（家庭収縮期血圧＜135mmHg）を達成した。　最も有効な4th-lineの薬剤を予測するために、血漿レニン値と家庭収縮期血圧低下の関連を評価したところ、ベースラインの血漿レニン値にかかわらずスピロノラクトンの降圧効果が最も優れ、レニン値が低いほど個々の患者における降圧効果が優れる可能性が高い（逆相関）ことが示された。　スピロノラクトンによる有害事象の発現率は19％で、重篤な有害事象は2％に認められた。有害事象による治療中止は1％にみられたが、腎機能障害、高カリウム血症、女性化乳房による治療中止の頻度は他の薬剤やプラセボとの間に差はなかった。6例（2％）で、血清カリウム値が6.0mmol/Lを超えた（最大値は6.5mmol/L）が、いずれも1回のみであった。　著者は、「血漿レニン値とスピロノラクトンの降圧効果の逆相関の関係は、治療抵抗性高血圧の発症におけるナトリウム貯留の関与を示唆する」と指摘し、「本試験の知見は、今後、世界的にガイドラインの改訂や実地臨床に影響を及ぼすと考えられる」としている。

　プラチナ製剤ベースの化学療法を行っても病勢が進行した非扁平上皮非小細胞肺がん（NSQ-NSCLC）の治療において、ニボルマブはドセタキセルに比べ、全生存期間（OS）を有意に延長することが、米国・フォックスチェイスがんセンターのHossein Borghaei氏らが行ったCheckMate 057試験で示された。NSCLCの2次治療では、新規薬剤であるペメトレキセドやエルロチニブは、標準治療薬であるドセタキセルよりも副作用プロファイルが良好だがOSの優越性は確認されていない。一方、完全ヒト型IgG4 PD-1免疫チェックポイント阻害抗体であるニボルマブは、第I相試験でNSCLCの全サブタイプで持続的な抗腫瘍効果と有望なOSが確認され、多くの前治療歴のある進行NSQ-NSCLCでは奏効率17.6％、1年OS 42％、3年OS 16％、1年無増悪生存率（PFS）18％と良好な成績が報告されている。NEJM誌オンライン版2015年9月27日号掲載の報告。2次治療での有用性を582例の無作為化試験で評価　CheckMate 057試験は、NSQ-NSCLCの2次治療におけるニボルマブの有用性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0～1）で、プラチナ製剤ベースの2剤併用レジメンによる1次治療中または治療終了後に再発または病勢が進行したStage IIIB/IVのNSQ-NSCLC患者とした。　被験者は、ニボルマブ3mg/kgを2週ごとに静脈内投与する群またはドセタキセル75mg/m2を3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行または毒性による治療中止となるまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次的評価項目には担当医評価で確定された客観的奏効率、PFS、PD-1発現レベルによる有効性などが含まれた。　2012年11月～13年12月までに582例が登録され、ニボルマブ群に292例、ドセタキセル群には290例が割り付けられ、それぞれ287例、268例が治療を受けた。　全体の年齢中央値は62歳、男性が55％で、PS 1が69％、Stage IVが92％、喫煙者/元喫煙者が79％であり、前治療の最良の効果は完全奏効（CR）/部分奏効（PR）が24％、安定（SD）が34％、進行（PD）が39％であった。死亡リスクが27％低下、奏効期間が約1年延長　最短のフォローアップ期間が13.2ヵ月の時点におけるOS中央値は、ニボルマブ群が12.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.7～15.0）と、ドセタキセル群の9.4ヵ月（95％CI：8.1～10.7）に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.73、96％CI：0.59～0.89、p＝0.002）。　1年OSはニボルマブ群が51％（95％CI：45～56）、ドセタキセル群は39％（同：33～45）だった。ほとんどの事前に規定されたサブグループで、ニボルマブ群のOS中央値が良好であった。　客観的奏効率は、ニボルマブ群が19％（CR 4例、PR 52例）であり、ドセタキセル群の12％（1例、35例）よりも有意に優れた（オッズ比[OR]：1.7、95％CI：1.1～2.6、p＝0.02）。奏効までの期間中央値はそれぞれ2.1ヵ月、2.6ヵ月、奏効期間中央値は17.2ヵ月、5.6ヵ月であった。　PFS中央値（2.3 vs. 4.2ヵ月、p＝0.39）はニボルマブ群のほうが短かったが、1年PFS（19 vs. 8％）はニボルマブ群が良好だった。　ニボルマブ群は、事前に規定された腫瘍細胞膜上のPD-1リガンド（PD-L1）の発現レベル（≧1％、≧5％、≧10％）のいずれにおいても、すべてのエンドポイントがドセタキセル群よりも優れていた。　治療関連有害事象の発現率は、ニボルマブ群が69％、ドセタキセル群は88％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ10％、54％であり、ニボルマブ群で頻度が低かった。ニボルマブ群で頻度の高い有害事象として、疲労（16％）、悪心（12％）、食欲減退（10％）、無力症（10％）がみられ、ドセタキセル群では好中球減少（31％）、疲労（29％）、悪心（26％）、脱毛（25％）の頻度が高かった。　著者は、「PD-L1の発現していない患者では両群間にOSの差を認めなかったが、安全性プロファイルや奏効の持続期間がニボルマブ群で良好であったことから、PD-L1発現の有無にかかわらず、ニボルマブは治療選択肢となる可能性がある」と指摘している。