最近の高齢者うつ病に対する薬物療法の研究を、単剤療法や増強療法に関する最新情報に焦点を当て、米国・デューク大学のJohn L. Beyer氏らがレビューを行った。また、臨床反応のモデレーターに関する新たな研究や有効性の改善に関する情報をどのように用いるかについてもレビューを行った。Current psychiatry reports誌2018年4月7日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・最近のレビューでは、高齢者のうつ病治療に対し、セルトラリン、パロキセチン、デュロキセチンが、プラセボよりも優れていることが示唆されている。・パロキセチンは、高齢者に対し抗コリン作動性による有害なアウトカムの発現が懸念されているが、研究においては、死亡率、認知症リスク、認知機能尺度の変化が認められていない。・より新規の抗うつ薬の中では、vortioxetineが高齢者うつ病に有効であることが証明されている。また、クエチアピンは、とくに睡眠障害を有する患者に有効性が示されており、アリピプラゾール増強療法は、治療抵抗性高齢者うつ病に対し、安全かつ有効であることがわかっている。・研究者らは、治療に導くことが可能な高齢者うつ病のモデレーターを特定している。・また、研究者らは、モデレーター、神経解剖学モデル、抗うつ反応をどうすれば関連付けられるかを学んでいる。　著者らは「現時点においても、高齢者うつ病の第1選択薬は、SSRIやSNRIである。また、アリピプラゾールは、治療抵抗性高齢者うつ病に対し、効果的かつ安全な増強治療薬である。研究においては、治療反応を高めることのできる実行可能なモデレーターを特定している」としている。■関連記事うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は高齢者の遅発性うつ病に影響する要因とは：東大なぜ高齢期うつ病は寛解率が低いのか

　前立腺炎が、慢性炎症によって前立腺がんリスクを増加させる可能性が疫学研究から示唆されている。今回、フランス国立保健医学研究機構（Inserm）のSolene Doat氏らがEPICAP研究のデータで検討したところ、慢性前立腺炎・急性腎盂腎炎の既往のある男性、NSAIDを使用していない男性で、前立腺がん発症のオッズ比がとくに高かった。この結果から、泌尿生殖器感染症により生じた慢性炎症が前立腺がん発症に関与するという仮説が補強された。International Journal of Cancer誌オンライン版2018年4月26日号に掲載。　EPICAP研究は、2012～14年にフランスのHerault地方で実施された集団ベースの症例対照研究である。前立腺がん症例819例および対照879例に対して、標準化アンケートを用いた対面インタビューを行い、前立腺がんについて既知または疑わしい危険因子に関する情報と泌尿生殖器感染症（前立腺炎、尿道炎、精巣上体炎、急性腎盂腎炎）の既往歴を収集した。オッズ比（OR）およびその95％信頼区間（CI）は、多変量無条件ロジスティック回帰を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、前立腺がん症例139例（18％）、対照98例（12％）が、1つ以上の泌尿生殖器感染症の既往歴を有すると報告され（OR：1.64、95％CI：1.23～2.20）、このリスクは感染症の数とともに増加した（傾向のp＜0.05）。・この関連は、とくに慢性前立腺炎の既往歴（OR：2.95、95％CI：1.26～6.92）、急性腎盂腎炎の既往歴（OR：2.66、95％CI：1.29～5.51）、NSAIDを何も使用していなかった男性（OR：2.00、95％CI：1.37～2.91）でみられた。

　統合失調症の初回エピソード後に症状が安定した患者では、経時的に再発リスクが減少すると考えられている。多くの治療ガイドラインにおいて、抗精神病薬は、症状安定後1～5年間治療を継続し、その後の長期使用は避けるべきであることが推奨されている。しかし、この見解を証明するための公表されたエビデンスは存在しない。フィンランド・東フィンランド大学のJari Tiihonen氏らは、フィンランド全国データベースを用いて、この問題を調査した。The American journal of psychiatry誌オンライン版2018年4月6日号の報告。　抗精神病薬治療中止後の治療不良リスク（精神症状による再入院または死亡）について、前向き研究で集められた全国登録データを用いて調査した。1996～2014年に初めて統合失調症と診断されたすべての入院患者8,738例のアウトカムを、多変量Cox回帰を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・再入院または死亡リスクが最も低かった患者は、抗精神病薬治療を継続的に行った患者であった（調整ハザード比[HR]：1.00）。次いで、初回入院治療から退院直後に抗精神病薬を中止した患者（HR：1.63、95％CI：1.52～1.75）、1年以内に中止した患者（HR：1.88、95％CI：1.57～2.24）、1～2年以内に中止した患者（HR：2.12、95％CI：1.43～3.14）、2～5年以内に中止した患者（HR：3.26、95％CI：2.07～5.13）、5年以上（中央値：7.9年）で中止した患者（HR：7.28、95％CI：2.78～19.05）であった。・抗精神病薬の未使用患者および早期中止患者は、抗精神病薬治療を16.4年間継続した患者と比較し、死亡リスクが174～214％高かった。　著者らは「根底にあるメカニズムは不明であるが、これらの結果は、一般的な考えと相違があった。抗精神病薬治療中止後の治療不良および再発リスクは、統合失調症発症後、最初の8年間で時間とともに減少しておらず、長期抗精神病薬使用は、生存率の向上と関連が認められた」としている。■関連記事安定期統合失調症、抗精神病薬は中止したほうが良いのか初回エピソード統合失調症患者における抗精神病薬中止後の長期的な影響維持期統合失調症治療、抗精神病薬の中止は可能か

　米国・ワシントン大学のJoseph L. Dieleman氏らGlobal Burden of Disease Health Financing Collaborator Networkは、保健医療費、および保健医療費とユニバーサル・ヘルス・カバレッジ（universal health coverage：UHC）との関連について、将来のシナリオを作成し、すべての国が持続可能な保険財源を持つことが、UHCの達成に重要であることを報告した。UHCの達成には、家計への過度の金銭的負担を強いることなく主要な医療サービスを提供する、保険医療システムが必要とされている。しかし、どのような財源が将来的なUHC達成を可能とするのか、あるいは制限するかについては、明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2018年4月17日号掲載の報告。188ヵ国の1995～2015年のデータから、2040年までの保健医療費を予測　研究グループは、1995～2015年における188ヵ国の国内総生産（GDP）および保健医療費のデータを抽出し、2015年から2040年までの年間GDP、健康開発支援、および政府財源（一般政府管掌健康保険、社会健康保険）・自己負担支出（サービス提供時点の全費用と自己負担分）・民間前納支出（民間保険と民間公益団体の支出）の保健医療費を推定した基本シナリオを作成した。それぞれの推定値は、主要な人口統計学的および社会経済学的決定要因を変数としたアンサンブルモデルを用いて算出した。　推定値を基に、過去の保健医療費増加率の世界分布に基づいて代替シナリオ（良いシナリオと悪いシナリオ）を作成し、確率フロンティア分析を用いて、保険財源とUHC指標（世界の疾病負担研究［Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD］2016で開発された各国のUHCサービス範囲の測定尺度）との関連性を検証した後、将来的なUHCの実績と将来の3つのシナリオ下で保障される人数を推定した。1人当たりの保険財源がUHC達成の可否を握る　基本シナリオでは、世界の保健医療費（米ドル）は、2015年の10兆ドル（95％不確実性区間［UI］：10兆～10兆）から、2040年には20兆ドル（95％UI：18兆～22兆）まで増加すると予測された。　1人当たりの保健医療費は、高中所得国で1年当たり4.2％（95％UI：3.4～5.1）と急増し、続いて低中所得国（4.0％、95％UI：3.6～4.5）、低所得国（2.2％、95％UI：1.7～2.8）の順であった。1人当たりの保健医療費は世界的に増加するが、低所得国は2015年40ドル（95％UI：24～65）から2040年は413ドル（95％UI：263～668）に、低中所得国は140ドル（95％UI：90～200）から1,699ドル（95％UI：711～3,423）に増加するという予測であった。　世界的に、保険財源で賄われる保健医療費の割り当ては、ナイジェリアの19.8％（95％UI：10.3～38.6）から、セーシェルの97.9％（95％UI：94.6～98.5）と、ばらつきは大きいままだと考えられた。　過去のUHC指標達成の実績は、1人当たりの保険財源と有意に相関していた。代替シナリオでは、2030年にはUHCは、51億人（95％UI：49億～53億）～56億人（95％UI：53億～58億）に対して達すると推定された。

第57回：チェックポイント阻害薬に対する過剰期待とその対処キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.腎がんに対する免疫チェックポイント阻害薬について、Practice Changingになり得る（という）報告をしました。僕もかなり興奮してお伝えしたように、Complete Responseが9％にみられるということなんですけども、あくまでまだ9％なんですね。こういうふうに、医療者側は、High Expectation（非常に高い期待値）を持って使う、患者さん側のほうもテレビで、ニボルマブあるいはペムブロリズマブのコマーシャルが、どんどん流れてます（このように、非常に高い期待値を持っています）。もう2年前になると思うのですけれども、カーター元大統領が、ペムブロリズマブを使うことで、メラノーマの脳転移、肝転移の（ある）状況で、現在もがんがコントロールされていると。先週もテレビの記者会見に出ておられたみたいで、みんな「昨日カーター大統領でてたね」と、翌日には話題になっていました。そういうふうにして、医療者側も患者さん家族側も、非常に期待が高い中で、効かなかった時にどうすれば良いか、そういうことについてわれわれは準備ができてないのではないかと、あのJennifer Temel先生から、今回もJCOに警鐘を投げかける論文が出ています。うちのジャーナルクラブでも読みましたし、これ非常に面白かったので、緩和医療の同僚だとか、フェローあるいは看護師さんにも共有して、こういうことに僕らも配慮しなきゃ、という話をしたところです。お時間があればぜひ読んでみてください。自分もかなりHigh Expectationで、CRが9％と報告したしてしまったんですけども、そこら辺は自分をうまくコントロールしないといけないのかなと思います。でも実は先週、2例も非常に効いた症例があって、脳転移、肝転移、両側副腎転移、骨転移もある患者さんが、カルボプラチンとペメトレキセド、ペムブロリズマブの治療で…現在はペメトレキセドとペムブロリズマブのメンテナンスしてるんですけど…10ヵ月たった時点のペットＣＴで、画像上の病変はどこにも認められませんでした。脳転移のほうも全脳照射後なんですけど、病気の進行が見られないと。今までこういうことはみたことなかったので、放射線診断医のほうから、「ケイスケ、この人にどういう治療をしたんだ」というような、かなり興奮した電話がかかってきました。そういった、ExpectationとReality、このバランスをうまく使えるようになりたいと思います。Temel JS, et al. J Clin Oncol. Keeping Expectations in Check With Immune Checkpoint Inhibitors.2018 Jan 25.[Epub ahead of print]

1 疾患概要バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari Syndrome：BCS）とは、肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。わが国では両者を合併している病態が多い。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す1）。■ 概念・定義肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群。■ 疫学2004年の年間受療患者数（有病者数）の推定値は、190～360人である（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：0.7とやや男性に多い。確定診断時の年齢は、20～30代にピークを認め、平均は約42歳である2）。2013年の門脈血行異常症に関する定点モニタリング調査では、発症時平均年齢が32.2歳、診断時平均年齢が44.7歳であった3）。■ 病因本症の病因は明らかでない例が多く、わが国では肝部下大静脈膜様閉塞例が多い。肝部下大静脈の膜様閉塞や肝静脈起始部の限局した狭窄や閉塞例は アジア、アフリカ地域で多く、欧米では少ない。発生は、アランチウス静脈管の異常をもとに発症するとする先天的血管形成異常説が考えられてきた。最近では、本症の発症が中高年以降で多いこと、膜様構造や肝静脈起始部の狭窄や閉塞が血栓とその器質化によって、その発生が説明できることから後天的な血栓説も考えられている。これに対して欧米では、肝静脈閉塞の多くは基礎疾患を有することが多い。基礎疾患としては、血液疾患（真性多血症、発作性夜間血色素尿症、骨髄線維症）、経口避妊薬の使用、妊娠出産、腹腔内感染、血管炎（ベーチェット病、全身性エリテマトーデス）、血液凝固異常（アンチトロンビンIII欠損症、protein C欠損症）などが挙げられる。多くは発症時期が不明で慢性の経過（アジアに多い）をたどり、うっ血性肝硬変に至ることもあるが、急性閉塞や狭窄により急性症状を呈する急性期のBCS（欧米に多い）もみられる。アジアでは下大静脈の閉塞が多く、欧米では肝静脈閉塞が多い。分類として、原発性BCSと続発性BCSとがある。原発性BCSの病因はいまだ不明であるが、血栓、血管形成異常、血液凝固異常、骨髄増殖性疾患の関与が疑われている。続発性BCSを来すものとしては肝腫瘍などがある。■ 症状BCSは発症形式により急性型と慢性型に分けられる。急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す3）。■ 分類1）病型杉浦らは本症の病型を以下の4つに分類している（図1）4）。図1　BCSの病型画像を拡大する（文献4より引用改変）I型：横隔膜直下の肝部下大静脈の膜様閉塞例、このうち肝静脈の一部が開存する場合をIa、すべて閉塞している場合をIbII型：下大静脈の1/2から数椎体にわたる完全閉塞例III型：膜様閉塞に肝部下大静脈全長の狭窄を伴う例IV型：肝静脈のみの閉塞例出現頻度は各々34.4％、11.5％、26.0％、7.0％、5.1％と報告がある。2）発症形式発症形式により急性型と慢性型に分けられる。上記の症状でも既述したが、急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。わが国においては慢性型が典型例として考えられている。■ 予後慢性の経過をとる場合、うっ血性肝硬変に至る。また、病状が進行すると肝細胞がんを合併することがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準本症は症候群として認識され、また病期により病態が異なることから一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は、造影CTや肝静脈造影による下大静脈・肝静脈閉塞（狭窄）と、肝臓の病理組織学的所見に裏付けされることが望ましい。1）一般検査所見血液検査：1つ以上の血球成分の減少を示す。肝機能検査：正常から高度異常まで重症になるにしたがい、障害度が変化する。内視鏡検査：しばしば上部消化管の静脈瘤を認める。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることがある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄が認められる（図2）。超音波ドプラ検査では肝静脈主幹や肝部下大静脈流ないし乱流が見られることがあり、また、肝静脈血流波形は平坦化あるいは欠如することがある。脾臓の腫大を認める。肝臓のうっ血性腫大を認める。とくに尾状葉の腫大が著しい。肝硬変に至れば、肝萎縮となることもある。図2　BCSの腹部造影CT（門脈相）像画像を拡大する2A：水平断、2B：冠状断、2C：矢状断。肝部レベルで下大静脈が高度狭窄している（矢印）。肝静脈の3主幹および分枝も閉塞し、造影されない。肝内は粗雑化し、硬変様に変化し、肝表に腹水も見られる。また、肝内に腫瘍性病変も出現している（矢頭）。（2）下大静脈、肝静脈造影および圧測定肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄を認める（図3）。肝部下大静脈閉塞の形態は膜様閉塞から広範な閉塞まで各種存在する。また、同時に上行腰静脈、奇静脈、半奇静脈などの側副血行路が造影されることが多い。著明な肝静脈枝相互間吻合を認める。肝部下大静脈圧は上昇し、肝静脈圧や閉塞肝静脈圧も上昇する。図3　BCSの下大静脈造影像画像を拡大する右大腿静脈からカテーテルを入れて造影した。肝部下大静脈の一部分が完全に狭窄化し、血流がほとんど途絶している。3）病理診断（1）肝臓の肉眼所見急性期のうっ血性肝腫大、慢性うっ血に伴う肝線維化、さらに進行するとうっ血性肝硬変となる。（2）肝臓の組織所見急性のうっ血では、肝小葉中心帯の類洞の拡張が見られ、うっ血が高度の場合には中心帯に壊死が生じる。うっ血が持続すると、肝小葉の逆転像（門脈域が中央に位置し、肝細胞集団がうっ血帯で囲まれた像）や中心帯領域に線維化が生じ、慢性うっ血性変化が見られる。さらに線維化が進行すると、主に中心帯を連結する架橋性線維化が見られ、線維性隔壁を形成し、肝硬変の所見を呈する。■ 重症度分類表に重症度分類を示す。画像を拡大する● 重症度重症度I：診断可能だが、所見は認めない。重症度II：所見を認めるものの、治療を要しない。重症度III：所見を認め、治療を要する。重症度IV：身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V：肝不全ないしは消化管出血を認め、集中治療を要する。● 付記1.食道・胃・異所性静脈瘤（＋）：静脈瘤を認めるが、易出血性ではない。（＋＋）：易出血性静脈瘤を認めるが、出血の既往がないもの。易出血性食道・胃静脈瘤とは『食道・胃静脈瘤内視鏡所見記載基準（日本門脈圧亢進症研究会）』『門脈圧亢進症取扱い規約（第3版、2013年）』に基づき、F2以上のもの、またはF因子に関係なく発赤所見を認めるもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。（＋＋＋）：易出血性静脈瘤を認め、出血の既往を有するもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。2.門脈圧亢進所見（＋）：門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、出血傾向、脾腫、貧血のうち1つもしくは複数認めるが、治療を必要としない。（＋＋）：上記所見のうち、治療を必要とするものを1つもしくは複数認める。3.身体活動制限（＋）：当該3疾患による身体活動制限はあるが歩行や身の回りのことはでき、日中の50％以上は起居している。（＋＋）：当該3疾患による身体活動制限のため介助を必要とし、日中の50％以上就床している。4.消化管出血（＋）：現在、活動性もしくは治療抵抗性の消化管出血を認める。5.肝不全（＋）：肝不全の徴候は、血清総ビリルビン値3mg/dL以上で肝性昏睡度（日本肝臓学会昏睡度分類、第12回犬山シンポジウム、1981）II度以上を目安とする。6.異所性静脈瘤門脈領域の中で食道・胃静脈瘤以外の部位、主として上・下腸間膜静脈領域に生じる静脈瘤をいう。すなわち胆管・十二指腸・空腸・回腸・結腸・直腸静脈瘤、および痔などである。7.門脈亢進症性胃腸症組織学的には、粘膜層・粘膜下層の血管の拡張・浮腫が主体であり、門脈圧亢進症性胃症と門脈圧亢進症性腸症に分類できる。門脈圧亢進症性胃症では、門脈圧亢進に伴う胃体上部を中心とした胃粘膜のモザイク様の浮腫性変化、点・斑状発赤、粘膜出血を呈する。門脈圧亢進症性腸症では、門脈圧亢進に伴う腸管粘膜に静脈瘤性病変と粘膜血管性病変を呈する。■ 鑑別診断特発性門脈圧亢進症、肝外門脈閉塞症、肝硬変との鑑別を要する。BCSは進行すれば肝硬変に至り鑑別困難になることが多いが、肝静脈や下大静脈の閉塞・狭窄の有無がポイントとなる。閉塞部（狭窄部）を開存させる治療で症状の著明な改善が望まれる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞ないし狭窄に対しては臨床症状、閉塞・狭窄の病態に対応して、カテーテルによる開通術や拡張術、ステント留置あるいは閉塞・狭窄を直接解除する手術、もしくは閉塞・狭窄部上下の大静脈のシャント手術などを選択する。急性症例で、肝静脈末梢まで血栓閉塞している際には、肝切離し、切離面－右心房吻合術も選択肢となる。肝不全例に対しては、肝移植術を考慮する。門脈圧亢進の症候に対する治療法は以下のとおりである。■ 食道静脈瘤に対して1）食道静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的硬化療法、内視鏡的静脈瘤結紮術などの内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、または待期手術、ないしはその併用療法を考慮する。3）未出血の症例では、食道内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、または予防手術、ないしはその併用療法を考慮する。4）単独手術療法としては、下部食道を離断し、脾摘術、下部食道・胃上部の血行遮断を加えた「直達手術」、または「選択的シャント手術」を考慮する。内視鏡的治療との併用手術療法としては、「脾摘術および下部食道・胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 胃静脈瘤に対して1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部の胃静脈瘤に対しては、上記の食道静脈瘤の治療に準じた治療によって対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂による出血中の症例では一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は、バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの血管内治療や緊急手術も考慮する。3）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、B-RTOなどの血管内治療、または待期手術（Hassab手術）を考慮する。4）未出血の症例では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。5）手術方法としては「脾摘術および胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 異所性静脈瘤に対して1）異所性静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。 上記治療によっても止血困難な場合は、血管内治療や緊急手術を考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、血管内治療、または待期手術を考慮する。3）未出血の症例では、内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。■ 脾腫、脾機能亢進症に対して巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しいとき、および脾腫が原因と考えられる高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向などの合併症があり、内科的治療が難しい症例では、部分的脾動脈塞栓術（partial splenic embolization：PSE）ないし脾摘術を考慮する。4 今後の展望國吉 幸男氏（琉球大学大学院 医学研究科 胸部心臓血管外科学講座）らが行っている直達手術（senning手術）が根治手術として有名であり、好成績をおさめている5,6）。肝移植も有効なことが多いが、ドナーの問題などから、わが国ではあまり行われていない。しかし、根治的治療として今後の期待がかかった治療法といえる。外科治療に至るまでの間に、カテーテル治療による閉塞部拡張術やステント挿入術（経頸静脈的肝内門脈静脈短絡術）が行われることもあり、良好な効果を得ている。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科、血管外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業）　バッド・キアリ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Moriyasu F, et al. Hepatol Res. 2017;47:373-386.2）廣田良夫ほか. 2005年全国疫学調査. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.3）廣田良夫ほか. 門脈血行異常症に関する定点モニタリングシステムの構築. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.4）Okuda H, et al. J Hepatol. 1995;22:1-9.5）國吉幸男ほか, 日本心臓血管外科学会雑誌. 1991;20:919-921.6）Pasic M, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106:275-282.公開履歴初回2018年05月08日

　再発リスクが高いStageIIIの悪性黒色腫に対する術後補助療法において、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと、最長1年間）はプラセボと比較して無再発生存期間（RFS）を有意に延長し、新たな毒性はないことが認められた。フランス・サクレー大学のAlexander M. M. Eggermont氏らが、術後補助療法としてペムブロリズマブの有効性および安全性を評価した無作為化二重盲検第III相試験「EORTC 1325/KEYNOTE-054試験」の結果を報告した。ペムブロリズマブは、進行悪性黒色腫患者の無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を延長することが、これまでの研究で確認されていた。NEJM誌オンライン版2018年4月15日号掲載の報告。ハイリスク悪性黒色腫患者約1,000例、RFSの比較で有効性と安全性を評価　研究グループは2015年8月～2016年11月に、23ヵ国の123施設において、高リスクのStageIII悪性黒色腫完全切除患者1,019例を、ペムブロリズマブ200mg群（514例）またはプラセボ群（505例）に無作為に割り付けた（Stageおよび地域で層別化）。いずれも3週ごとに18回（約1年）、あるいは再発/許容できない毒性が生じるまで投与した。　主要評価項目は、全患者（intention-to-treat集団）およびPD-L1陽性腫瘍患者におけるRFSで、安全性についても評価した。統計解析には、層別化log-rank検定、Cox比例ハザードモデルを用いた。再発/死亡リスクが有意に低下、全患者43％、PD-L1陽性腫瘍患者46％　追跡期間中央値15ヵ月において、ペムブロリズマブ群はプラセボ群と比較し、全患者におけるRFS（1年無再発生存率：75.4％［95％信頼区間[CI]：71.3～78.9］vs.61.0％［同：56.5～65.1］、再発/死亡ハザード比：0.57［98.4％CI：0.43～0.74］、p＜0.001）、ならびにPD-L1陽性腫瘍患者におけるRFS（同：77.1％［95％CI：72.7～80.9］vs.62.6％［同：57.7～67.0］、ハザード比：0.54［95％CI：0.42～0.69］、p＜0.001）が、いずれも有意に延長した。　試験薬に関連したGrade3～5の有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群14.7％、プラセボ群3.4％であった。ペムブロリズマブ群では、筋炎による治療関連死が1例報告された。

　2008年12月18日に、米国食品医薬品局（FDA）が出した通達によって、以後抗糖尿病薬については、心血管イベントをアウトカムにしたランダム化臨床試験（CVOT： cardiovascular outcome trial）を行うことが、義務付けられた。以来、これまでに抗糖尿病薬については、複数のCVOTが行われて発表されている。従来薬のCVOTの結果が非劣性にとどまることが多かったのに対して、SGLT2阻害薬を対象にした、EMPA-REG OUTCOME試験では、試験薬であるempagliflozin群に、心血管複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）を有意に抑制する効果が証明された（エンパグリフロジン、心血管死リスクを有意に低下／NEJM）。心血管死については、約40％もの抑制が認められ、一躍脚光を浴びた。PPARγアゴニストの1つである、rosiglitazoneのもたらした教訓1）が、すべての抗糖尿病薬についてのCVOTを義務化させた。　Whiteらの手による、Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities （CARES）試験は、こうした背景の下、CVOTの適応を抗高尿酸血症薬にまで拡大した結果、行われた臨床試験である。新薬であるfebuxostatにおける、従来薬であるallopurinolに対する非劣性、すなわち安全性が証明された。CVOTについては、EMPA-REG OUTCOME試験のように、予期せぬ幸運のような、想定外の結果が得られる場合もあるが、例外的である。大規模ランダム化試験のコストは、薬価に反映されるのは間違いないので、CVOTの義務化にも功罪がある2,3）。市販後調査（観察研究）を効率化し、草の根のようなシステムを構築することで、より迅速に、より的確に、安全性・有効性についての情報を収集することで代用できるのではないか？

　アルコール摂取の低リスク推奨量は、各国のガイドラインで大きな差があるという。英国・ケンブリッジ大学のAngela M. Wood氏らは、約60万人のアルコール摂取状況を解析し、死亡リスクが最も低い閾値は約100g＊/週であることを示した。研究の成果は、Lancet誌2018年4月14日号に掲載された。国ごとで低リスク推奨量にばらつきがあるのは、最も死亡リスクが低い飲酒量の閾値の曖昧さや、心血管疾患のサブタイプに関連する、アルコール摂取に特異的な帰結の不確実性を反映している可能性があるためとされる。＊アルコール量の目安：ビール（5％）500mLで20g19の高所得国の前向き研究83件のデータを解析　研究グループは、全死因死亡および心血管疾患のリスクが最も低いアルコール摂取量の閾値を明らかにするために、心血管疾患の既往歴のないアルコール摂取者59万9,912例のデータを解析した（英国医学研究審議会などの助成による）。　19の高所得国の3つの大規模なデータソース（Emerging Risk Factors Collaboration、EPIC-CVD、UK Biobank）から、個々の参加者のデータを収集し、統合解析を行った。83件の前向き研究を施設、年齢、性別、喫煙、糖尿病などで補正して、用量反応関係の特性を明らかにし、アルコール摂取量の100g/週ごとのハザード比（HR）を算出した。　ベースラインのアルコール摂取量を、週当たりの摂取量（g）で8つの群に分類し、アルコール摂取量と、全死因死亡、心血管疾患全体、心血管疾患のサブタイプとの関連を評価した。HRは、アルコール摂取量の長期的なばらつきの推定値で修正した。適量は、グラスワイン、1パイントのビールで、週に5～6杯　登録のベースライン年は1964～2010年で、平均年齢は57±9歳、44％が女性だった。喫煙者は21％で、アルコール摂取量100g/週以上が約50％を占め、350g/週以上は8.4％であった。　540万人年のフォローアップ期間に、4万310例（血管系：1万1,762例、新生物：1万5,150例を含む）が死亡し、3万9,018例（脳卒中：1万2,090例、心筋梗塞：1万4,539例、心筋梗塞を除く冠動脈疾患：7,990例、心不全：2,711例、他の心血管疾患による死亡：1,121例を含む）が心血管疾患イベントを発症した。　全死因死亡のHRは、アルコール摂取量が増加するに従って曲線を描いて上昇し、最も死亡リスクの低い摂取量は約100g/週未満であった。これは週に、英国の標準的なグラスワインまたは1パイントのビールで、およそ5～6杯に相当する。　アルコール摂取量の増加とリスクの上昇に、ほぼ直線的な関連が認められた心血管疾患のサブタイプとして、脳卒中（摂取量の100g/週増加のHR：1.14、95％信頼区間[CI]：1.10～1.17）、心筋梗塞を除く冠動脈疾患（1.06、1.00～1.11）、心不全（1.09、1.03～1.15）、致死的高血圧性疾患（1.24、1.15～1.33）、致死的大動脈瘤（1.15、1.03～1.28）が挙げられた。　これに対し、アルコール摂取量の増加とともに、心筋梗塞のリスクは低下し、対数線形的な関連がみられた（HR：0.94、95％CI：0.91～0.97）。　40歳時の平均余命は男女とも、アルコール摂取量が＞0～≦100g/週の集団と比較して、＞100～≦200g/週の集団は約6ヵ月短く、＞200～≦350g/週の集団は約1～2年、＞350g/週の集団は約4～5年短縮した。　著者は、「これらのデータは、現行の多くのガイドラインで推奨されているアルコール摂取量制限値を、さらに低くすることを支持するものである」としている。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の治療法には、過去10年間、ほとんど進展がないという。米国ジョンズ・ホプキンス大学のPatrick M. Forde氏らは、ニボルマブによる術前補助療法は副作用が少なく、計画された手術を遅延させず、切除腫瘍の45％に病理学的奏効をもたらしたとの研究結果を、NEJM誌オンライン版2018年4月16日号で報告した。早期肺がん患者では、PD-1経路の遮断により、宿主免疫の適合能が増大し、腫瘍のクローン不均一性が減弱するため、抗腫瘍効果が増強する可能性がある。また、原発巣は、腫瘍特異的T細胞の増殖と活性化、および微小環境の全身的な監視の抗原源として活用される可能性があるため、術前免疫療法は興味深いアプローチとされる。安全性と実行可能性を検証するパイロット試験　研究グループは、早期NSCLCにおけるニボルマブによる術前補助療法の安全性と実行可能性を評価するパイロット試験を実施した（Cancer Research Institute-Stand Up 2 Cancerなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0/1で、未治療の外科的切除が可能な早期NSCLC（StageI、II、IIIA）の患者であった。ニボルマブ（3mg/kg）は2週ごとに2回投与し、初回投与から約4週後に手術が計画された。　主要エンドポイントは安全性と実行可能性とした。また、原発巣の病理学的奏効、PD-L1の発現、遺伝子変異負荷、遺伝子変異関連のネオアンチゲン特異的T細胞応答の評価も行った。なお、ネオアンチゲンは、がん細胞の遺伝子変異に由来する、細胞傷害性Tリンパ球の標的となる抗原である。　2015年8月～2016年10月の期間に、米国の2施設に22例が登録された。PD-L1発現の有無にかかわらず奏効　全体の平均年齢は66.9±8.3歳、女性が11例（52％）であった。腺がんが62％、StageII/IIIAが81％、喫煙者/元喫煙者が86％を占めた。小細胞肺がん（SCLC）が見つかった1例は治療を中止した。　術前ニボルマブ療法による未知の毒性作用は認められなかった。治療関連有害事象は23％（5/22例、95％信頼区間[CI]：7.8～45.4）にみられたが、Grade3以上は1件のみだった。22例中20例が、計画された2回の投与を完遂した。　治療関連の手術の遅延は認めなかった。2回目の投与から手術までの期間中央値は18日（範囲：11～29）であり、21例中20例（95％）で腫瘍の完全切除が達成された。　切除された20個の腫瘍のうち9個（45％）で病理学的奏効（残存する活動性腫瘍の割合が10％以内）が得られた。3例では、病理学的完全奏効（活動性腫瘍なし）が達成された（1例は肺門リンパ節に腫瘍が残存）。原発巣の病理学的退縮率中央値は－65％であった。また、病理学的奏効例のうち、PD-L1陽性は3例、陰性は2例で、不明が4例だった。　治療前の遺伝子変異負荷の平均値は、病理学的奏効例が非奏効例に比べ有意に高く（p＝0.01）、変異負荷はPD-1遮断による病理学的奏効の深さの重要な決定因子と考えられた。　評価が可能であった9例中8例で、腫瘍および末梢血の双方のT細胞クローン数が、ニボルマブ投与後に増加していた。また、病理学的完全奏効が得られた原発巣における遺伝子変異関連のネオアンチゲン特異的T細胞クローンは、治療後2～4週に末梢血で急速に増殖しており、これらのクローンには、ニボルマブ投与前の末梢血では検出されなかったものも含まれた。　著者は、「術前免疫チェックポイント遮断療法は、現在、乳がんやNSCLCの第III相試験など、さまざまながん種で検討が進められており、早期がんの再発抑制や治癒における術前PD-1遮断療法の役割を明らかにするには、これらの試験の長期的なフォローアップが必要である」としている。

　2018年3月25日、第8回 医療法学シンポジウム（第2回 稲門医師会・稲門法曹会合同シンポジウム）が、都内において開催された。シンポジウムでは「無過失救済補償制度はどうあるべきか～産科医療だけでなく～」をテーマに、前半では現状における無過失補償制度の問題点や課題、今後の制度設計について、後半では医療者、法曹関係者が全体討論として議論を交わした。金銭補償だけでは語れない医療事故後のフォロー　はじめに杉原 正子氏（東京医療センター精神科）が、今回のテーマを選定した理由を説明。産科医療補償制度を例に挙げ、現状では経済的な補償がなされた後、患者や家族が置き去りにされていると指摘。支給に関しては、「疑わしきは支給する」というスタンスで穏やかな支給が望まれると同時に、患者や家族に必要とされるものは、経済的な補償に加え、診療やケアができる医療施設の情報や最新の医療情報だと語った。そして、日本の医療事故への提言も含め、実現すべき救済とは何かを学際的に対話していきたいと期待を寄せた。　次にサリドマイド薬害事件の当事者（サリドマイド児）として、患者の視点から増山 ゆかり氏が「患者にとって救済とは何か？」をテーマに、事件後の患者が置かれている立場やその思いを語った。1958年に発生したサリドマイド薬害事件から60年が経過し、当時障害を持って生まれた胎児も平均で55歳を超え、当時は予見できなかった影響に悩まされている。具体的には、身体的欠損からくるさまざまな社会的制限や差別のほか、健康な人と比較すると、解剖的にも循環器系や腎臓系に問題を抱え、加齢も10年程度早いという。今でも治療を断られることもあり、患者は金銭補償だけでは、自立的生活を成り立たせることは困難だと訴えた。そして、日本の医療の長所を認めつつも、「患者の意見を医療者が聞き、こうした薬害の被害に向き合うことが大切ではないか」と提言を行った。　次に大磯 義一郎氏（浜松医科大学医療法学 教授）が「無過失補償制度の意義と目的」をテーマに、現在の医療事故発生とその後の医療裁判の問題点を挙げ、医療事故の加害者の処分だけでは、事故の真相究明、再発防止、被害者（患者とその家族）の救済にならないことを指摘。再び医療萎縮が起きないように、裁判のような紛争手続きではない制度設計の必要性を述べた。とくに金銭賠償では解決できない被害者の癒しや加害医療者の救済、科学的な事故の再発防止などは個別に考えていく問題であり、その中で個々の無過失補償制度の有無も決めていくことが重要だと語った。諸外国の補償制度と医療事故への対応　次に坂根 みち子氏（坂根Mクリニック 院長）が「日本とスウェーデンの医療事故調査制度と無過失補償」について説明。スウェーデンでは医療事故が発生した場合、患者やその家族は、医療裁判ではなく「地方の苦情委員会」「医療福祉監査局」など7つルートで、医療事故への対応や補償を訴えることができると説明した。基本的に事故の再発防止を目的に、加害医療者の責任追及ではなく双方が対話できる場を整え、そのような場の内容が臨床現場にフィードバックされ、さらなる事故防止に役立てられているという。翻ってわが国の制度では、臨床現場に医療事故情報をフィードバックする機会も機能も十分ではないため、現状では医療安全に寄与していないと指摘し、「医療事故調査制度の制度1本化」「現場へのフィードバック機能」「早急な無過失補償制度の構築」など7つの提言を行った。　次に岩田 太氏（上智大学法学部 教授）が「医療事故と制裁をめぐる国際比較」をテーマに、ニュージーランド、スウェーデン、フランス、英国とわが国の医療事故後の対応を解説した。ヒューマンエラーは必ず起こることを前提に、医療過誤処罰は、刑事ではなく別の形で行うべきという立場で、諸外国の事例を説明した。ニュージーランドでは、広範な医療事故補償制度があり、訴権放棄や刑事訴追がほぼないため医師の協力は得やすいが、金銭賠償で解決できない課題もあるという。フランスでは、補償認定には一定の労働能力の喪失という認定基準があり、その幅も狭いために私訴も多い。英国では、民事裁判で賠償の有無などが判断されており、医療安全はNational Health Service （NHS）が集中管理しているが、近年裁判数は急増していると、各国の状況が紹介された。同氏は、今後のわが国での問題事例への対処として、行政処分の拡充や医療事故調査制度の充実を例に提案を行った。　次に大滝 恭弘氏（帝京大学医療共通教育研究センター 准教授）が、「無過失補償制度へ向けて」をテーマに制度設計に向けた論点整理を行った。わが国の無過失補償制度を概観し、補償範囲、費用負担、過失認定、事故調査制度との関連などが、複雑に絡んでいることを指摘。たとえば、予防接種健康被害救済制度は、有過失関係なく救済されるほか、費用は国が負担している。しかし、こうした全面補償の制度は悪用もされやすく、制度の設計の難しさを示唆した。今後、無過失補償制度を作るに当たっては、前述の設計要件だけでなく、（かなり難しいが）患者の訴訟対応をどう盛り込むかが超えるべき壁と説明した。今も不足している医療者からの情報提供　後半の全体討論では、はじめにわが国の医療の問題点として、医療者側からの情報提供が不足していることが挙げられ、これらが医療不信の一因になっていると指摘された。たとえば、医師からの医療事故レポートなどは、日本医療機能評価機構へ上がっていかず、ほとんどが医師以外の医療者であること、また、問題の薬剤に関しても医薬品医療機器総合機構の資料からわかるはずだが、活用されていないのが現状で、事故の減少につながらないなど情報流通の問題も論じられた。補償制度を作るのであれば、患者の安全とリンクした制度が必要と提案が行われたほか、行政の問題として、わが国は医療の安全対策や予防に対して予算がつかないという点があり、問題のある薬剤が判明した場合、その回収が遅いという指摘もあった。そのほか、サリドマイドを例にすると、わが国では障害者が自立的生活を送ることが難しく、金銭補償とは別にフォローする制度を海外のように構築してほしいとの声もあった。日本の医療について、小手先だけの対応ではなく全体のシステムを変えないと、医療事故防止や医師不足の解決にはならないなど、深い議論が交わされた。

　近年、思春期や若者の自殺率が高まっており、これらの年齢層は、リスクの高い集団であると認識されている。スペイン・ロビラ・イ・ビルジリ大学のFabia Morales-Vives氏らは、自殺念慮が将来の自殺行動の可能性を示す最初の兆候であることを考慮し、思春期の自殺念慮を予測するうえで、精神的な成熟、人格、うつ病、生活満足度の相対的な重要性について検討を行った。The Spanish journal of psychology誌2018年4月10日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・うつ症状は、自殺念慮を最も予測する因子であり、精神的な成熟、生活満足度、感情的安定性も予測因子であった（R2＝0.51、p＜0.001）。・しかし、Multigroup Structural Equation Models分析では、感情的安定性は、うつ症状、生活満足度、自己同一性との関係を通じて、自殺念慮と間接的な関連があることが示唆された。・2つの多群構造方程式モデルにより、男女におけるこれらの因子の関連性がより理解された。・自立の変数を含むモデルは、少女よりも少年でより適していた（カイ二乗、少女：8.175、少年：1.978）。これは、他のモデルとは異なっていた（カイ二乗、少女：0.288、少年：1.650）。　著者らは「これらの結果は、精神的な成熟のサブスケールである自立が、少年の自殺念慮に影響を及ぼすが、少女においては影響しないことを示唆している。自殺の予測因子としての精神的な成熟の影響については、これまであまり研究されていなかったが、思春期の自殺念慮の予測において考慮すべき特徴であると考えられる」としている。■関連記事自殺念慮と自殺の関連が高い精神疾患は何か自殺予防の介入効果はどの程度あるのかうつ病および自殺に関連する遺伝学的治療標的

　あるとき誰かが思った。　「MRIは強力な磁場を発生させるから、電子機器であるペースメーカーやICDには当然よくないだろう」　MRIでは磁場を発生させてプロトンの「回転」を計測する。しかし、体内に金属性のペースメーカーがあると、強力な磁場を周囲で発生させて先端のリード部分が熱を持ってしまう。すると「心筋への電気伝導に問題がおきるのではないか？」という危惧は当然出ることになる。また、ペースメーカーやICDのジェネレーターは、実は磁石を上に置くとスイッチオフ（※）できるようになっているので、「ジェネレーター部分のプログラムに異常が発生するのではないか？」という心配もある。※機種によって微妙に仕様が異なり、VVIという心室のみのペーシングに切り替わる設定の製品もある。　こういった経緯から、永らくペースメーカーやICDが植え込まれた患者に対するMRIは禁忌とされてきた（一部の最新の機種を除く）。しかし、かねてよりやってみればそれほど危険なものでもないのではないかということも言われており、その実証に挑んだのが、Johns Hopkins大学のNazarian医師らで、このグループはまず50例程度のペースメーカー・ICD患者を安全に行いえたということを2006年Circulation誌（循環器領域で最もインパクトのある雑誌）に報告した。その後、さらに症例データの蓄積を進め、数百という単位の報告を2011年Annals of Internal Medicine誌（一般内科領域で最もインパクトのある雑誌）に報告した。そして今回、1,509例での報告をNEJM誌（医学全領域で最もインパクトのある雑誌）に行ったという運びである。　1,509例（MRIの実施は2,103件）で安全性を担保したプロトコール下でMRIを行った結果として、最新型でないペースメーカーやICDであったとしてもMRIを行ってトラブルを起こしたのは0.4％（2,103件中9件）にとどまり、その内容はその設定がリセットされたというものであった。この9件のうち1件を除きすべてのケースで再設定可能であり、大きなトラブルとはならなかった（再設定できなかった1例はバッテリーが切れる直前のデバイス）。さらに1％でP波の減高がみられたが、長期的にはまったく影響がなかったという。　「誰か」がMRIとペースメーカーやICDの危険性について想像し、そのことをひっくり返すのに2006年の最初のNazarian医師らによる報告から10年以上を要したことになる。脳梗塞などさまざまな病態でMRIは命を救いうる検査であり、このことは多くの循環器患者にとっては朗報となる。　なお、注意事項として、すべてのMRIはすぐにペースメーカーやICDのプログラム変更を行うことができる技師か不整脈専門医の監督下で行われた。MRIの撮影を行う際のモードは、ペーシング依存の患者では非同期モード、それ以外の患者はVVI［レート40］と設定され、ICDの頻脈性不整脈の治療機能も撮影時は無効と設定された。

　術後せん妄が、股関節部の骨折患者の認知症発症率にどの程度影響を及ぼすかは不明であり、せん妄や認知症の検出方法については検証が必要とされている。スウェーデン・ウメオ大学のB. Olofsson氏らは、大腿骨頚部骨折手術後3年以内の認知症発症について、潜在的な予測因子として術後せん妄に焦点を当て、調査を行った。International journal of geriatric psychiatry誌2018年4月号の報告。　認知症、うつ病、心理的ウェルビーイング、栄養状態について、入院中および手術後4、12、36ヵ月後に評価を行った。術後せん妄および認知症発症に関連する因子は、ロジスティック回帰モデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・研究対象は、認知症の既往歴のない患者135例。そのうち、せん妄を発症したのは術前で20例（14.8％）、術後で75例（55.5％）であった。・術後3年時で、43例（31.8％）が認知症と診断された。・術後せん妄が認められた75例には、認知症を発症しなかった患者（92例中36例、39.1％）よりも発症した患者（43例中39例、90.6％）の方が、多く含まれていた。・ロジスティック回帰モデルでは、共変量（年齢、性別、糖尿病、術前および術後せん妄、過活動性せん妄、せん妄の日数、尿路感染症、簡易栄養状態評価表スコア）で調整した後、術後せん妄は、術後3年以内の新規認知症発症の独立したリスク因子であることが示唆された（オッズ比：15.6、95％CI：2.6～91.6）。　著者らは「本結果より、術後せん妄が認められる老年性股関節部の骨折患者では、認知症の発症を注意深く観察する必要がある」としている。■関連記事せん妄はアルツハイマー病悪化の危険因子高齢者へのZ薬と転倒・骨折リスクに関するメタ解析せん妄に対する薬物治療、日本の専門家はどう考えているか

　COPDに対する3剤併用療法（吸入ステロイド＋LAMA＋LABA）は、2剤併用療法（吸入ステロイド-LABA、またはLAMA-LABA）よりも有益なのか。米国・グラクソ・スミスクラインのDavid A. Lipson氏らによる第III相無作為化二重盲検並行群間試験「IMPACT試験」の結果、3剤併用療法（フルチカゾン＋ウメクリジニウム＋ビランテロール）は、2剤併用療法（フルチカゾン-ビランテロール、またはウメクリジニウム-ビランテロール）よりも、中等度～重度のCOPD増悪を有意に抑制したことが示された。また、COPDによる入院も低減したという。NEJM誌オンライン版2018年4月18日号掲載の報告。COPD患者1万355例が参加、中等度～重度COPD増悪の年間発生率を評価　IMPACT試験は2014年6月～2017年7月に、37ヵ国から被験者を募り行われた。登録されたのは、40歳以上、症候性COPDが認められる（COPDアセスメントテスト［CAT］スコア［範囲0～40、高スコアほどより症候性、臨床的に意味のあるスコア差は最低2］が10以上）、FEV1が予測正常値の50％未満および前年に中等度～重度のCOPD増悪を経験、またはFEV1が予測正常値の50～80％および前年に中等度の増悪2回もしくは重度の増悪1回を経験している患者であった。　COPD患者1万355例が参加し、1日1回投与の、フルチカゾン（吸入ステロイド）100μg＋ウメクリジニウム（LAMA）62.5μg＋ビランテロール（LABA）25μgの3剤併用療法を受ける群と、フルチカゾン-ビランテロール（それぞれ100μg、25μg）かウメクリジニウム-ビランテロール（それぞれ62.5μg、25μg）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられ、52週間にわたる試験が行われた。いずれの療法も、エリプタ吸入器を用いた単回投与で行われた。　主要評価項目は、試験薬投与期間中における中等度～重度COPD増悪の年間発生率であった。3剤併用0.91件/年、吸入ステロイド-LABA 1.07件/年、LAMA-LABA 1.21件/年　主要アウトカムは、3剤併用群が0.91件/年であったのに対し、フルチカゾン-ビランテロール群は1.07件/年（3剤併用療法群との率比[RR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.80～0.90、差：15％、p＜0.001）、ウメクリジニウム-ビランテロール群は1.21件/年（0.75、0.70～0.81、25％、p＜0.001）であった。　重度増悪による入院の年間発生件数は、3剤併用療法群0.13件であったのに対し、ウメクリジニウム-ビランテロール群は0.19件であった（RR：0.66、0.56～0.78、差：34％、p＜0.001）。フルチカゾン-ビランテロール群は0.15件であった（RR：0.87、0.76～1.01、13％、p＝0.06）。　肺炎の発生は、ウメクリジニウム-ビランテロール（LAMA-LABA）群よりも、吸入ステロイドを用いた群で高率に認められた。また、臨床的に診断された肺炎のリスク（初回イベント発生までの時間で解析）は、ウメクリジニウム-ビランテロール（LAMA-LABA）群との比較において、3剤併用療法群で有意に高率であった（ハザード比：1.53、95％CI：1.22～1.92、p＜0.001）。

　急性冠症候群症例（不安定狭心症、ST非上昇型急性心筋梗塞、ST上昇型急性心筋梗塞）を対象として、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の期間を6ヵ月とする群と12ヵ月以上とする群に無作為に割り付ける、韓国における多施設無作為化比較試験であるSMART-DATE試験の結果が報告された。　本試験では、韓国の31施設において2,712症例の急性冠症候群症例が、6ヵ月間のDAPT群（1,357症例）または12ヵ月以上のDAPT群（1,355症例）に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは18ヵ月時点での全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントで、副次エンドポイントは主要エンドポイントの各構成要素、ステント血栓症（definite or probable）、出血性イベント（BARC type 2～5）である。　主要エンドポイントは、6ヵ月DAPT群で4.7％、12ヵ月以上DAPT群で4.2％と差を認めなかった。副次エンドポイントは、全死亡と脳卒中、ステント血栓症については群間に差を認めなかったが、心筋梗塞の発症は6ヵ月DAPT群で有意に高頻度に認められた（1.8％ vs.0.8％、p＝0.02）。出血性イベントは、6ヵ月DAPT群で2.7％、12ヵ月以上DAPT群で3.9％と有意な差は認めなかった（p＝0.09）。　以上より、18ヵ月時点での主要エンドポイントに関しては、12ヵ月以上DAPTに対する6ヵ月DAPTの非劣性が示されたものの、主要エンドポイントの構成要素の1つである心筋梗塞の発症が6ヵ月DAPTで有意に高頻度であったために、6ヵ月DAPTが12ヵ月以上DAPTと同等に安全とは結論できなかったとしている。　通常、主要エンドポイントの結果が重要視され、副次エンドポイントの結果を強く主張することは控えるべきとされるが、本論文の記載は妥当なものと思われる。また、比較的低リスクの症例が登録されたかもしれないというselection biasの可能性などいくつかのlimitationが指摘されているが、それらはむしろ群間差をなくす方向に作用すると思われ、その中でも心筋梗塞の発症が6ヵ月DAPTで有意に高頻度であったことはやはり注目すべきである。著者も指摘しているように、現時点では、12ヵ月以上DAPTが急性冠症候群症例における標準的治療であることは揺らがず、安易にDAPT期間を短縮すべきではないと考える。

第2回　見た目が食欲を左右する医療者向けワンポイント解説「ちょっと少なめ」「小盛り」の実践方法食事量が多い糖尿病患者さんに量を減らしてもらうために、「量を減らしましょう」「ごはんは残しましょう」「腹8分目にしてください」とお伝えする場合があります。しかし、患者さんからすると、頭でわかっていても、いざ実行となるとハードルが高くなってしまうのが現実です。その理由として、「お腹いっぱい食べたい」「食べないとお腹が減るのでは」「もったいない」「残して、周りに何か言われるのが面倒くさい」などの色々な葛藤が邪魔をするからです。この葛藤をクリアして、実際に”成功体験”をしてもらうことがハードルを下げるポイントです。成功体験をしてもらうために、最初に食事の量を減らすメリットを患者さんに伝えてあげることが大切です。メリットの例：「ご飯を少なめにすると、午後眠くなりにくいですよ」「毎食2口ずつ残すことを実践された患者さんは、体重が1ヵ月で1kg落ちたそうですよ（聞いた話など）」次に成功体験を感じてもらうための実際の方法です。自宅で満足度を上げるには、茶碗や食器を小さくする方法があります。たとえば、「同じメニューやスナック菓子を同条件で出す際に、大きなパッケージを渡すほうが平均20〜25％食べる量が増える」という報告があります（参考：Brian Wansink, Mindless Eating: Why We Eat More Than We Think, Bantam,2010）。つまり、人は、”量やカロリーで満腹を感じる”のではなく、”視覚に左右され、摂取量が変化する”ことがわかります。今よりも小さな食器やポーションに変えることによって視覚を通して満足する摂取量が変わり、それを継続する結果、お腹の満足度も定着していきます。中食や外食など、自分で量が調整できない場合は、最初に“食べる量”を自身で決めてもらいます。患者さんの中には「少なめにしてください」とお店で頼むことはハードルが高く、周りの人間に何か言われるのではないか？ と気になって言えないという方も多いです。そんなときはロールプレイングで練習をすることで、言いやすくなります。周りの人間の「あれ？ ダイエット？ 」「少なくするなんて珍しい」など冷やかし半分の発言があった場合には、さらりと「＊＊＊に言われて意識しているのですよ」（＊＊＊は、医師、家族、友人、TVで観て、など）と宣言できると応援してもらえることが多くなります。その際に、情報やメリットとして「外食って案外量（または、カロリーや脂質など）が多いみたいですね」や「量を減らすと午後眠たくならなくていいですよ」などの会話を入れるのも良い方法です。1人前をそのまま頼んだ場合、食べないと決めたものは、“最初に”食べない分をふたや皿の隅などにまとめます。視界から外すことで、食べ物の誘惑を抑えることができるわけです。こうした食べ方の取り組みは、「減らすことができた」「この量で足りた」「満足できた」と、実行して実際に成功すると、ハードルが下がり次回以降につながりやすくなります。最初は満足度が低くても、だんだんと”それが当たり前”となることで量は調整することができます。そのためには、まずは実行してみようと思ってもらうことです。その次に、実行した時の成功体験とその感想を聞いて、一緒に患者さんの中の少なめハードルを下げてあげましょう。

　日本のレジデントは、メンタルヘルスの問題を抱えている人が少なくない。これまでの研究では、長時間労働がうつ病などのストレス反応の原因である可能性が報告されている。また、労働時間が80時間/週以上と80時間/週未満のレジデントを比較した研究も報告されている。しかし、多くのレジデントは、臨床研修、トレーニング、自己学習などのため、実質的には100時間/週以上の超長時間労働に至っている。このような超長時間労働に関する報告は、これまでほとんど行われていなかった。筑波大学の小川 良子氏らは、初年度レジデントの労働環境とストレスの程度を評価し、とくに超長時間労働群における長時間労働とうつ病との関連を調査した。BMC medical education誌2018年3月27日号の報告。　対象は、2011年に研修病院250施設に採用された初年度レジデント1,241例。レジデント開始時および3ヵ月時に、人口統計、うつ症状、研修状況（労働時間、睡眠、自由時間、夜勤シフトなど）に関するデータを収集するため、自己報告アンケートを用いた。うつ症状は、うつ病自己評価尺度（CES-D：Center for Epidemiologic Studies Depression Scale）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・平均労働時間は、79.4時間/週であり、労働時間が100時間/週以上であったのは97例（7.8％）であった。・3ヵ月時において、臨床的に有意なうつ症状が報告されたのは、100時間/週以上労働していたレジデントの45.5％であった。この割合は、労働時間が60時間/週未満のレジデントよりも有意に高かった（p＜0.001）。・多変量ロジスティック回帰分析では、うつ症状発症リスクは、労働時間が60時間/週未満のレジデントと比較し、80～99.9時間/週で2.83倍、100時間/週以上で6.96倍高かった。　著者らは「過度な長時間労働は、うつ症状発症と有意な関連が認められた。レジデントの労働時間を適切に管理することは、身体的および精神的な健康を維持し、レジデントによるケアの質を向上させるために重要である」としている。■関連記事長時間労働やシフト作業は認知症発症に影響するかうつになったら、休むべきか働き続けるべきか職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか

　2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、DPP-4阻害薬使用、プラセボ、未治療と比べて、死亡率が有意に低いことが示された。また、DPP-4阻害薬の使用は、プラセボ、未治療よりも、死亡率は低下しないことも示された。英国・Imperial College Healthcare NHS Foundation TrustのSean L. Zheng氏らによるネットワークメタ解析の結果で、JAMA誌2018年4月17日号で発表された。2型糖尿病治療について、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を比較した臨床的な有効性は明らかになっていなかった。ネットワークメタ解析で、全死因死亡を評価　研究グループは、発刊から2017年10月11日までのMEDLINE、Embase、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、および公表されているメタ解析を検索し、2型糖尿病患者が登録され、追跡期間が12週間以上、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を相互に比較またはプラセボ、未治療と比較した無作為化試験を選定した。　1人の研究者がデータのスクリーニングを行い、2人の研究者が重複抽出して、ベイジアン階層ネットワークメタ解析を行った。　主要アウトカムは全死因死亡で、副次アウトカムは心血管（CV）死、心不全（HF）死、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、脳卒中であった。安全性のエンドポイントは、有害事象および低血糖症の発現であった。対照群と比較して、SGLT2阻害薬群、GLP-1受容体作動薬群は有意に低下　236試験、無作為化を受けた被験者17万6,310例のデータが解析に組み込まれた。　対照（プラセボまたは未治療）群と比較して、SGLT2阻害薬群（絶対リスク差[ARD]：－1.0％、ハザード比[HR]：0.80［95％確信区間[CrI]：0.71～0.89］）、GLP-1受容体作動薬群（ARD：－0.6％、HR：0.88［95％CrI：0.81～0.94］）は、全死因死亡率が有意に低かった。DPP-4阻害薬群との比較においても、SGLT2阻害薬群（－0.9％、0.78［0.68～0.90］）、GLP-1受容体作動薬群（－0.5％、0.86［0.77～0.96］）は死亡率が低かった。　DPP-4阻害薬群は、対照群との比較で全死因死亡率の有意な低下が認められなかった（0.1％、1.02［0.94～1.11］）。　SGLT2阻害薬群（−0.8％、0.79［0.69～0.91］）、GLP-1受容体作動薬群（−0.5％、0.85［0.77～0.94］）は、対照群との比較において、CV死についても有意に減少した。　SGLT2阻害薬群は、HFイベント（−1.1％、0.62［0.54～0.72］）、MI（−0.6％、0.86［0.77～0.97］）についても、対照群と比べて有意に少なかった。　GLP-1受容体作動薬群は、SGLT2阻害薬群（5.8％、1.80［1.44～2.25］）、DPP-4阻害薬群（3.1％、1.93［1.59～2.35］）と比べて、試験中止となった有害事象の発現リスクが高かった。

　心血管リスクが高い例では痛風を合併することが多く、以前は尿酸生成抑制薬アロプリノール（商品名：ザイロリック、サロベール、アロシトールなど）が尿酸低下効果も確実でありよく処方され、現在ではすでに後発品も登場している。　しかし、2011年に新薬フェブキソスタット（商品名：フェブリク）が登場すると、新薬に乗り換える臨床医が急増した。アロプリノールの尿酸低下作用は確実でしかも廉価であったにもかかわらず、なぜ薬価の高いフェブリクの処方が増えた理由については常に疑問に感じており、私自身はフェブリクを処方した経験はほとんどない。　そこにきて今回、フェブリクの心血管疾患の有害事象に対する非劣性を従来薬アロプリノールと比較、証明する目的で行われたCARES試験の驚きの結果が発表された。　痛風を合併している心血管高リスク症例6,190例を対象として、フェブキソスタット治療群とアロプリノール群にランダム化され、中央値32ヵ月追跡した。その結果、複合心血管イベントに関してはフェブキソスタットのアロプリノールに対する非劣性は認められたものの、2次エンドポイントである総死亡、心血管死のリスクは有意に高かったという結果であった。　フェブキソスタットは日本の帝人ファーマによって開発され、米国では武田薬品によって発売されているが、本試験は米国Takeda Development Center Americasの支援によって行われた試験である。　本試験のlimitationとして両群とも途中脱落例が異常に多いことが挙げられているが、その理由は明らかではない。両群における脱落率に差はないという。　この結果は非常に重大であり、高リスク合併例での本剤の処方について対応が必要だろう。