新たに開発された人工知能（AI）対応心電図（ECG）アルゴリズムを用いた臨床現場即時検査（point of care test：POCT）は、標準12誘導ECGで洞調律の集団の中から心房細動患者を同定できることが、米国・メイヨー・クリニックのZachi I. Attia氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月1日号に掲載された。心房細動は無症状のことが多いため検出されない場合があるが、脳卒中や心不全、死亡と関連する。既存のスクリーニング法は、長期のモニタリングを要するうえ、費用の面と利益が少ないことから制限されている。機械学習を用い、迅速かつ安価なPOCTを開発　研究グループは、機械学習を用いて、心房細動患者を同定するための迅速かつ安価なPOCTを開発する目的で、後ろ向きのアウトカム予測解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を用い、標準12誘導ECG（10秒）で洞調律の患者において、心房細動発現のECG上の特徴を検出するAI対応ECGを開発した。　対象は、1993年12月31日～2017年7月21日の期間に、メイヨー・クリニックのECG検査室で、仰臥位での標準12誘導ECGを1回以上受け、洞調律であった年齢18歳以上の患者であった。ECGで1回以上の心房細動または心房粗動の調律がみられた患者を心房細動とした。全患者およびそのECGのデジタルデータを、訓練データセット、検証データセット、テストデータセットに、7対1対2の割合で無作為に割り付けた。　テストデータセットに適用する確率閾値を選択するために、検証データセットの受信者動作特性曲線（ROC）の曲線下面積（AUC）を算出した。AUCおよび精度、感度、特異度、F1値とともに、その両側95％信頼区間（CI）を算出し、テストデータセットを用いてモデル性能を評価した。洞調律ECG上のわずかなパターンを検出　18万922例の64万9,931件の洞調律ECGが解析に含まれた。12万6,526例（ECGデータ45万4,789件、患者1例当たりのECG件数3.6［SD 4.8］件）が訓練データセットに、1万8,116例（6万4,340件、3.6［SD 4.8］件）が検証データセットに、3万6,280例（13万802件、3.6［SD 4.9］件）がテストデータセットに割り付けられた。訓練データセットを用いてモデルが構築された。　全体の平均年齢は60.3（SD 16.5）歳、男性が8万9,791例（49.6％）であり、モデルにより1万5,419例（8.5％）で1回以上の心房細動が記録された。検証データセットでは1,573例（8.7％）で、テストデータセットでは3,051例（8.4％）で、それぞれ1回以上の心房細動が検出された。　個々の患者の初回洞調律ECGに関してモデル性能を評価したところ、AI対応ECGによる心房細動検出のROC AUCは0.87（95％信頼区間[CI]：0.86～0.88）、感度は79.0％（77.5～80.4）、特異度は79.5％（79.0～79.9）、F1値は39.2％（38.1～40.3）であり、全体の精度は79.4％（79.0～79.9）であった。　同じ患者の関心期間（心房細動が記録されていない患者は初回ECG施行日以降、記録されている患者は記録されたECG施行日の31日前以降）の最初の1ヵ月に得られたすべての洞調律ECGに関して、モデル性能を評価すると、ROC AUCが0.90（0.90～0.91）へと改善し、感度は82.3％（80.9～83.6）、特異度は83.4％（83.0～83.8）、F1値は45.4％（44.2～46.5）、全体の精度は83.3％（83.0～83.7）へと、それぞれ向上した。　著者は、「これらの知見は、洞調律ECG上のわずかなパターンが、心房細動の発現を示唆する可能性があるとの仮説を支持するものである」とまとめ、「検出されずに見落とされる可能性のある心房細動患者を、安価で非侵襲的、かつさまざまな環境で利用可能なPOCTを用いて同定することは、心房細動のスクリーニングや、原因不明の脳卒中の既往歴のある患者のマネジメントにおいて、重要な実臨床上の意義を有する」と指摘している。

　米国の大規模な独立慈善団体が運営する疾患別患者支援プログラム（274件）の97％が、無保険患者を対象外としており、また、プログラムがカバーしている医薬品の年間薬剤費はカバー対象外の医薬品と比べ3倍以上であることが、同国ジョンズホプキンス大学のSo-Yeon Kang氏らの調査で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年8月6日号に掲載された。米国の独立慈善団体による患者支援プログラムは、高額な処方薬への患者アクセスを改善するが、最近の連邦政府の調査では、薬剤費の増大や反キックバック法違反の疑いが生じている。また、これらプログラムの構成や患者の適格基準、カバーされる医薬品の詳細はほとんど知られていないという。6つの慈善団体のプログラムの記述的横断研究　研究グループは、米国の独立慈善団体による患者支援プログラムの適格基準と、プログラムによってカバーされている医薬品の詳細を調査する目的で、記述的横断研究を行った（Arnold Venturesの助成による）。　調査対象は、2018年において、メディケア加入者に限定せずに患者支援プログラムを提供する、6つの大規模な独立慈善団体（CancerCare Co-Payment Assistance Foundation、Good Days、The HealthWell Foundation、The PAN Foundation、The Patient Advocate Foundation Co-Pay Relief、Patient Services Incorporated）であり、274件の疾患別の患者支援プログラムを提供していた。　医薬品を同定するために、Medicare Part D Drug Spending Dashboardで報告されるあらゆる使用医薬品と、2016年のメディケア受給者1人当たりの支出額が1万ドル超であったあらゆる特許切れ先発医薬品についてサブグループ解析を行った。　主要アウトカムは、患者支援プログラムの特性（支援のタイプ［支払金の補助、健康保険料補助］、健康保険要件の有無、所得の適格条件など）とした。副次アウトカムは、患者支援プログラムがカバーしている医薬品のコスト（薬剤費）、およびカバーしている高額な特許切れ先発医薬品vs.代用可能な後発医薬品の比較などであった。プログラム対象医薬品の年間薬剤費中央値は1,157ドル、対象外医薬品は367ドル　解析に含まれた6つの独立慈善団体の2017年の収入総額は、2,400万～5億3,200万ドルであった。また、患者支援プログラムの支出総額は2,400万～3億5,300万ドルであり、収入に占める支出の割合は平均86％であった。　これらの団体によって提供された274件の患者支援プログラムのうち、168件（61％）が支払金補助の提供のみを、9件（3％）が健康保険料補助の提供のみを行っており、90件（33％）はいずれか一方を選択可能であった。また、最も多かった保障対象の治療領域はがんまたはがん治療関連症状（113件［41％］）と、遺伝性疾患/希少疾患（93件［34％］）であった。　267件（97％）のプログラムが、適格基準として保険加入を求めていた（無保険の患者は対象外）。また、259件（94％）のプログラムが、所得（年収）要件として連邦貧困水準の400％（119件［43％］、個人の場合は4万8,560ドル、4人家族では10万400ドル）または500％（140件［51％］、6万700ドル、12万5,500ドル）を設けていた。　プログラム（123件）がカバーしている医薬品の年間受益者当たり薬事費の中央値は1,157ドル（IQR：247～5,609）と、カバー対象外の同薬剤費367ドル（100～1,500）の315％に相当し、高額であった。　特許切れの先発医薬品（薬剤費＞1万ドル）は、平均3.1（SD 2.0）件の患者支援プログラムでカバーされていたのに対し、後発医薬品をカバーするプログラムは平均1.2（1.0）件であった。たとえば、ボルテゾミブの先発品をカバーするプログラムは8件であったのに対し、その後発品をカバーするプログラムは1件のみだった。　著者は「これらの知見により、プログラムのいくつかの特徴が、経済的に困窮した患者への有益性を制限し、高額な薬剤の使用を強化している可能性が示唆される」としている。

医学論文史上、最凶最悪の誤嚥論文！いらすとやより使用さて、この論文を紹介するにあたり、虫が嫌いな人はご注意を！ 満を持して登場する、私が数多く見てきた中で、最凶最悪の誤嚥論文です。心して読めッ！Vazirani J, et al.A complicated cockroach-ectomy.Respirol Case Rep. 2018;6:e00332.発作性心房細動の既往歴がある42歳男性がゴキブリを吸い込んだ！ ということで救急部を受診しました。キャーーーー！！！ もうこの時点でアウトーッ！！ゴキブリを吸い込んでしまった後、胸部の圧迫感、息切れ、そして肺の中を虫が動き回る感覚を訴えたそうです。いや、吸い込むってどういうことだよ、と突っ込みたくなるのですが、……おええええ！ 想像もしたくない。バイタルサインはおおむね問題なかったのですが、左側の呼吸音が減弱し、喘鳴を聴取しました。ゴキブリ喘鳴。しかし、胸部レントゲン写真では特段異常はみられませんでした。この時点では、「うーん、ゴキブリを吸い込んだ？ まさか患者さんの狂言じゃないだろうな…」と主治医も思っていたかもしれません。念のため…と気管支鏡検査を行ったところ、まずちぎれたゴキブリの下半分（腹部以下）が舌区に深く入りこんでおり、その他のゴキブリの破片も気管内に散在していました。疑ってスイマセン、本当でしたね…。見たくない…。見たくないよぉ……！論文には、絶対に見てはいけない「endobronchial cockroach（気管支内ゴキブリ）」の写真が掲載されています。見たい人はどうぞ、PubMedでフリーで読めます。処置の途中、急激に酸素飽和度が低下しました。ゴキブリによるアレルゲン曝露なのか、喉頭痙攣か、とにかく処置が継続できませんでした。いったん中断し、酸素化改善を待つしかありませんでした。その後、残りのゴキブリは咳嗽とともに喀出されたものもあったそうです。状態が落ち着いてきたので、念のため全身麻酔下でもう一度気管支鏡で摘出し、晴れて気管支からゴキブリは消え去りました。ふぅ、やれやれ。その後、患者さんは発熱し、血培からMicrococcus luteusが検出されました。踏んだり蹴ったり。泣きっ面に蜂。ゴキブリの持っていた腐敗菌だったのかどうかはわかりませんが、しかるべき抗菌薬によって治療されました。さて、ゴキブリ誤嚥は、小児で過去に1例報告されています1）。小児や精神科疾患の患者さんでは仕方ないのかなという気持ちはありますが、基本的に元気な成人がこんなもん誤嚥することはないはずです。なぜ誤嚥したのか結局よくわからなかったためか、論文のDiscussionではミクロコッカス菌血症やアレルギーの話が主体になっています（笑）。1）Marlow TJ, et al. J Emerg Med. 1997;15:487-489.

　手術による2泊以上の入院は、平均的な認知機能の経過（the cognitive trajectory）にわずかながら影響を及ぼしたが、非外科的入院ほどではなかった。重大な認知機能低下のオッズは、外科手術後で約2倍であり、非外科的入院の約6倍よりも低かったという。米国・ウィスコンシン大学のBryan M. Krause氏らが、加齢に伴う認知機能の経過と大手術との関連を定量化する目的で行った前向き縦断的コホート研究の結果を報告した。手術は長期的な認知障害と関連する可能性があるが、これらの関連性を検討した先行研究では、認知機能低下が加齢に伴い加速するという認知機能の経過を考慮しておらず、方法論的な問題のため一貫した結果が得られていなかった。著者は、「本研究の情報は、インフォームドコンセントの際に、手術による健康上の有益性の可能性と比較検討されるべきである」とまとめている。BMJ誌2019年8月7日号掲載の報告。Whitehall IIコホート研究の参加者を対象に19年間追跡　研究グループは、Whitehall II研究において1997～2016年の間に認知機能の評価を5回行った成人7,532例を対象に、Hospital Episode Statistics（HES）データベースを用いて、手術と加齢に伴う認知機能の経過との関連を解析した。　注目した曝露は入院で、追跡期間中の2泊以上の入院を“大きな入院”と定義し、主要評価項目は論理的思考、記憶、音素流暢性（phonemic fluency）、意味流暢性（semantic fluency）を含む認知機能検査一式から得られた全般的認知機能スコア（global cognitive score）とした。　ベイズ線形混合効果モデルを用いて入院後の加齢に伴う認知機能の経過における変化を算出するとともに、手術によって引き起こされた重大な認知機能低下（最初の3回の認知機能評価データに基づく予測経過から標準偏差1.96を超えると定義）のオッズも同様に算出した。重大な認知機能低下のオッズは、外科的入院で約2倍、内科的入院で約6倍　加齢に伴う認知機能の経過を考慮した後でも、大手術（“大きな入院”を要した手術）はわずかな認知機能低下と関連があり、平均して5ヵ月未満の加齢に相当した（95％信用区間[CrI]：0.01～0.73）。一方、内科疾患および脳卒中による入院は、それぞれ1.4年（95％CrI：1.0～1.8）と13年（95％CrI：9.6～16）の加齢と関連していた。　重大な認知機能低下は、非入院患者の2.5％、外科入院患者の5.5％、内科入院患者の12.7％で確認された。“大きな入院”をしていない患者と比較すると、外科的または内科的イベントを伴う"大きな入院"をした患者は、認知機能の予測経過からかなり低下する傾向にあった（外科的入院オッズ比：2.3［95％CrI：1.4～3.9］、内科的入院オッズ比：6.2［95％CrI：3.4～11.0］）。　なお、著者は研究の限界として、因果関係は不明で、麻酔投与のデータは限られており、長期的な認知機能の変化における麻酔の影響は評価していないことなどを挙げている。

　妊娠性肝内胆汁うっ滞症の妊婦をウルソデオキシコール酸で治療しても、周産期の有害転帰は低下しないことから、ウルソデオキシコール酸の常用は再考されるべきである。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのLucy C. Chappell氏らが、イングランドとウェールズの33施設で妊娠性肝内胆汁うっ滞症の妊婦を対象に実施した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（PITCHES）の結果を報告した。妊婦の皮膚掻痒と血清胆汁酸濃度の上昇で特徴づけられる妊娠性肝内胆汁うっ滞症は、死産、早産、新生児治療室への入室の増加と関連がある。ウルソデオキシコール酸はこの治療に広く使用されているが、先行研究では症例数が限られており統計学的な有意差もなく、エビデンスは不十分であった。Lancet誌オンライン版2019年8月1日号掲載の報告。ウルソデオキシコール酸群vs.プラセボ群を検討　研究グループは、18歳以上、妊娠週数20週～40週6日の単胎または双胎の妊婦で、致死的胎児異常がない妊娠性肝内胆汁うっ滞症患者を、ウルソデオキシコール酸群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、ウルソデオキシコール酸500mg錠を1日2錠投与した。投与量は、1日最低1錠、最大4錠の範囲で担当医師の裁量により増減可とし、登録時から出産まで治療を継続した。　主要評価項目は、周産期死亡（無作為化後の子宮内胎児死亡または生後7日以内の新生児死亡）、早産（妊娠週数37週未満）、4時間以上の新生児治療室入室（出産から退院まで）の複合エンドポイント（新生児は複数該当時も1例としてカウント）とし、intention-to-treat解析を行った。ウルソデオキシコール酸群とプラセボ群で周産期の有害転帰に有意差なし　2015年12月23日～2018年8月7日に605例が登録され、ウルソデオキシコール酸群305例、プラセボ群300例に無作為に割り付けられた。主要評価項目の解析対象は、ウルソデオキシコール酸群が妊婦304例および新生児322例（妊婦1例と新生児2例についてはデータ使用の同意が撤回された）、プラセボ群がそれぞれ300例および318例であった。　複合エンドポイントのイベントは、ウルソデオキシコール酸群で新生児322例中74例（23％）、プラセボ群で新生児318例中85例（27％）に発生した（補正リスク比0.85、95％信頼区間[CI]：0.62～1.15）。重篤な有害事象は、ウルソデオキシコール酸群で2例、プラセボ群で6例報告され、治療に関連する重篤な有害事象は確認されなかった。　著者は、プラセボ群におけるイベント発生率が予想よりも低かったこと、症例数が少なく検出力が不足していたことなどを研究の限界として挙げている。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、うつ薬治療に奏効しなかったうつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法（0.5～3mg/日）の二重盲検ランダム化比較試験を含むシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年7月27日号の報告。　アウトカムは、奏効率（主要）、寛解率（副次）、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS、副次）、シーハン障害尺度（SDS、副次）、臨床全般印象/重症度（CGI-I/CGI-S）、中止率、有害事象とした。6週目のデータにおけるサブグループメタ解析において、2mg/日超または2mg/日以下の投与量でアウトカムの比較を行った（2mg/日が推奨投与量）。　主な結果は以下のとおり。・9試験、3,391例が抽出された。・任意の用量におけるブレクスピプラゾール補助療法は、プラセボと比較し、奏効率（リスク比[RR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.89～0.97、NNT：17）、寛解率（RR：0.95、95％CI：0.93～0.98、NNT：25）、MADRSスコア（標準化平均差[SMD]：－0.20、95％CI：－0.29～－0.11）、SDSスコア（SMD：－0.12、95％CI：－0.21～－0.04）、CGI-I/CGI-Sが優れていた。一方で中止率は高く、アカシジア、不眠、情動不安、傾眠、体重増加が認められた。・投与量が2mg/日超（0.96）では、2mg/日以下（0.89）と比較して奏効率が有意に高かった。さらにプラセボと比較すると、アカシジア（RR：4.58）、傾眠（RR：7.56）の発生率が高く、体重増加ともわずかな関連が認められた（RR：3.14、p＝0.06）。　著者らは「うつ薬治療に奏効しなかったうつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法は有効である。6週目において、投与量2mg/日以下は2mg/日超よりも、優れたリスクとベネフィットのバランスが示された」としている。■「ブレクスピプラゾール」関連記事ブレクスピプラゾールのリバウンド現象抑制作用

　HIV感染症治療で、4剤併用療法と3剤併用療法のどちらが効果があるかを比較したRCTに関するsystematic review and meta-analysisである。　1987年初めて開発された抗HIV薬がAZTであった。当然単剤治療であり、その治療効果は半年しか持たなかった。1990年代に入り、AZT＋ddIやAZT＋3TCなどの核酸系逆転写酵素阻害薬2剤による併用療法が可能になった。しかし、やはりその効果は長く続かなかった。薬剤耐性ウイルスが原因であった。ところが、1996年後半からプロテアーゼ阻害薬もしくは非核酸系逆転写酵素阻害薬が追加され3剤併用療法になった途端、HIV感染者の予後は劇的に改善した。耐性ウイルスが出にくくなったからである。しかし、当時の3剤併用療法も現在のものに比べれば治療効果は劣り、治療失敗例も少なからずあった。このため、4剤併用療法にしてさらなる改善を目指したのであろう。解析された論文の多くは2010年以前のものである。多くのプロトコールが考えられたのは2000年以前であろう。今では考えられないような、いやむしろ禁忌といえるような組み合わせの併用療法が散見される。当然結果は3剤併用療法を上回ることはなかった。もし、もっと続けていれば、重篤な副作用が多発したであろう。過ぎたるは猶及ばざるが如し、である。　現在の治療薬の進歩は著しく、1日1回1錠で治療は完結する。もちろん、3つの薬剤の成分が合剤となっているのである。毎日服用してくれさえすれば、ほぼ治療失敗のことを考える必要もなくなっている。むしろ、この強力な薬剤を背景に2剤でも治療が可能ではないかという研究が、盛んに行われるようになっている。再び2剤併用療法の時代へ先祖返りするかもしれない。　なぜ、この時代に、このようなsystematic review and meta-analysisを行ったのか？ それが問題だ。

　日本では、認知症者ができるだけ長く社会に関わっていけるようにするため、国策として「dementia-friendly initiative」を導入した。しかし、家族の介護負担を軽減するために特別養護老人ホームへの入所を選択する人もいる。政策を決定するうえで、介護する場所に対する中年の好みを理解し、それに影響を及ぼす要因を特定することは、「dementia-friendly initiative」の促進に役立つ。東京都医学総合研究所の中西 三春氏らは、認知症を発症した際の、日本と米国の中年におけるケアの好みについて調査を行った。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2019年7月7日号の報告。　40～70歳の日本人104人、日系米国人93人、非アジア系米国人104人の合計301人を対象に、インターネットアンケート調査を行い、横断的観察研究を実施した。対象者は、ケアや管理が必要な認知症を発症したという仮定の状況に基づき、アンケートに回答した。　主な結果は以下のとおり。・対象者のケアの好みは、特別養護老人ホームでのケア（29.9％）、専門家によるケア（19.6％）、家族によるケア（17.6％）、病院でのケア（11.3％）の順であった。・日本人は、日系および非アジア系米国人と比較し、専門家による在宅ケアを好む傾向が有意に低かった（調整オッズ比：0.28、95％信頼区間：0.10～0.75）。・ケアの好みにおける民族間の違いは観察されなかった。　著者らは「日本人中年の専門家による在宅ケアへのニーズの低さは、日本特有の長期および認知症介護システムに影響されている可能性がある。政策を決定する際には、認知症者の家族にとってより利用しやすい専門家による在宅ケアサービスを検討すべきである」としている。

レポーター紹介ASCO会場のメインの通りに掲げられたテーマ2019年度のASCOが、2019年5月31日～6月4日の5日間、今年もシカゴのマコーミックプレイスにて開催された。毎年同じ開催場所である。今年のテーマは「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient」で、患者のためのケア、患者から学ぶことを重要視した学会であった。そして、今年の肝胆膵領域の発表はOral presentationも多く、Plenary sessionで採択された演題もあり、非常に興味深い発表が多かった年で、いわゆる豊作の年となった。膵がんPOLO試験今回のASCOで、肝胆膵領域の最も注目すべき演題は、膵がんに対するPARP阻害薬であるオラパリブのPOLO試験であろう。生殖細胞系（Germline）BRCA1またはBRCA2の変異を有する転移性膵がん患者に対して、1次治療としてプラチナ製剤を含む化学療法を16週以上行い、抗腫瘍効果でCR、PRまたはSDが得られ、増悪を認めていない患者を、オラパリブ300mgを1日2回内服する群と、プラセボを内服する群に3：2にランダムに割り付けて、がんの増悪または忍容できない有害事象を認めるまで治療を継続した。主要評価項目は、RECIST v1.1での中央判定による無増悪生存期間であった。オラパリブ群に92例、プラセボ群に62例がランダム割り付けされた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、ハザード比は0.53（95％信頼区間[CI]：0.35～0.82）であり、有意に良好な結果（p＝0.0038）が示された。生存期間はまだ十分に経過観察しえた結果ではないが、中央値でオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月であり、ハザード比も0.91（95％CI：0.56～1.46）と有意な差は認めなかった（p＝0.68）。有意差を認めなかった理由として、プラセボ群の後治療でPARP阻害薬を投与された患者が14.5％存在するなどの後治療の影響や十分な経過観察ができていないことが指摘されていた。有害事象は、疲労、悪心、下痢、腹痛、貧血、食欲低下などで、Grade 3以上の有害事象は貧血と疲労であり、忍容性は良好と判断された。また、プラチナ製剤に特有の末梢神経障害はあまり認めないことが、プラチナ製剤投与後の維持療法として使用するうえで好ましい点のように思われた。今後、BRCA1または2の遺伝子変異を有する膵がん患者には、まずプラチナ製剤を含むレジメン、たとえば、FOLFIRINOXやゲムシタビン＋シスプラチンなどによる治療を開始し、4ヵ月以降でSD以上の抗腫瘍効果が得られていたら、維持療法としてオラパリブを投与することが標準治療になるものと思われる。本試験の結果は、日本では明日からの診療につながる話ではないが、その体制整備をしておく必要がある。まず、germline BRCA1/2を調べることから始まる。初回治療開始前にgermline BRCA1/2の変異の有無を調べてから結果が戻ってくるまでの時間を考慮すると、診断の早い段階で同意を取ったうえで、採血の検査をオーダーする必要がある。また、生殖細胞系変異を見つけることは、すなわち遺伝カウンセリングの体制整備が重要になる。日本は本試験に参加しておらず、われわれ肝胆膵領域の臨床腫瘍医にPARP阻害薬の経験が乏しいことが問題点であり、十分にPARP阻害薬のマネジメントに精通しておく必要がある。また、germline BRCA1/2の変異は膵がん患者の4～7％と言われており、プラチナ製剤とオラパリブが有効な対象はまだまだ限られた対象であることも理解しておくことが必要である。Plenary sessionの会場の光景：全部でモニターが12台、演者がかなり遠くに見える。このASCOのPlenary sessionは何千人入るかわからないほどの巨大な会場で行われた。今回も、巨大なモニターが会場内に12台設置され、椅子も所狭しと並んで、聴衆が間を開けることなくぎっしり座っていた。そこに、Prof Kindlerのゆっくりと丁寧な言葉で発表が進んだ。そんな巨大な会場で発表が行われている最中に、メールの配信で、New England Journal of MedicineからPOLO試験の論文掲載の案内が届き、まさに学会と論文の同時発表であり、ここまでタイムリーな対応に驚きを隠せない状況であった。発表が終わってからは拍手喝采が鳴りやまず、まさに圧巻で、一見の価値のある光景であった。APACT試験膵がんにおけるもうひとつの注目演題は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の補助化学療法であるAPACT試験である。膵がん切除後の補助療法としては、日本ではS-1による補助療法が主流であるが、海外ではゲムシタビンが汎用され、近年、ゲムシタビン＋カペシタビンやmodified FOLFIRINOXなども使用されている。進行膵がんにおいて、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセルの高い有効性が示されていることから、膵がん切除後の補助療法としても期待され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法を比較した第III相試験が計画された。R0または1の切除後の膵がん患者をゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法に1：1にランダムに割り付けて行われた。主要評価項目は無病生存期間、副次評価項目は全生存期間、安全性であった。全世界から866例が登録され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法に432例、ゲムシタビン単独療法に434例がランダムに割り付けされた。主要評価項目である中央判定による無病生存期間（中央値）は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が18.8ヵ月であり、ハザード比0.88（95％CI：0.729～1.063）、p＝0.1824と有意差が示されなかった。しかし、担当医判断の無病生存期間（中央値）で、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が16.6ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.694～0.965）、p＝0.0168と有意差が示された。また、副次評価項目である全生存期間（中央値）もゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が40.5ヵ月、ゲムシタビン単独群が36.2ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.680～0.996）、p＝0.045と有意差が示された。ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の安全性はこれまでの報告と違いはなかった。本試験はプラセボコントロールの試験ではないため、中央判定の無病生存期間が主要評価項目に用いられたが、膵がん切除後の再発判定は非常に難しく、担当医は全身状態や腫瘍マーカーなどから総合的に判断できるため、中央判定よりも担当医のほうが早期に再発を指摘しえたのかもしれない。プラセボコントロールで、担当医判断の無病生存期間が主要評価項目であったら、Positiveな結果であっただけに非常に惜しい試験である。肝細胞がん肝細胞がんにおいて注目された演題は、肝切除とラジオ波焼灼術（RFA）を比較したSURF試験、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がんに対する2次治療としてペムブロリズマブとプラセボを比較したKEYNOTE-240試験である。ともに有意な結果は示されなかったが、日常診療に大きなインパクトを与える試験であった。また、進行がんに対する有望な薬物療法として、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の結果が報告された。SURF試験3cm、3個以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAのどちらが良いかは長年のClinical questionであった。これまでも4試験ほど、ランダム化比較試験の結果が報告されているが、切除が良好という結果や両者変わりないという結果など、一定の見解は得られていない。今回、日本から301例という症例数も多く、質も良好な試験の結果が報告された。初回の肝細胞がんで腫瘍径3cm以下、腫瘍数3個以下で、Child-Pugh 7点以下の20～79歳までの患者600例を目標に肝切除とRFAにランダムに割り付けた比較試験が行われた。主要評価項目は無再発生存期間、全生存期間であり、RFAに比べて肝切除の優越性を検証する試験デザインであった。2009年4月より登録を開始したが、2016年2月の段階で300例しか登録ができておらず、データモニタリング委員会から中止勧告が出され、登録は中止となった。最終的には、切除群150例、RFA群151例が適格で、解析対象となった。両群の患者背景に有意差は認めなかった。無再発生存期間（中央値）は、肝切除群2.98年、RFA群2.76年、ハザード比0.96（95％CI：0.72～1.28）で、p＝0.793であり、肝切除の優位性は示されなかった。また、両群ともに死亡例は認めなかったが、入院期間や治療時間はRFA群が有意に良好であった。3cm以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAの無再発生存期間はほぼ同等であったと結論された。この発表のDiscussantは、これまでにランダム化比較試験が5試験行われたが、3cm以下、単発の腫瘍に関しては、ほぼRFAの非劣性が示されたと考えてよいだろうと。3cm以上や多発する場合には肝切除が選択肢になるであろうと。そして、患者登録も困難になることから、今後、同様のランダム化比較試験を行うべきではないだろうとまとめていた。長年、論争になっていた肝切除とRFAの比較にひとつの区切りがつけられたように思われた。KEYNOTE-240ソラフェニブ不応/不耐の肝細胞がん患者に対するペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相試験の結果が報告された。肝細胞がんに対して初めての免疫チェックポイント阻害薬の第III相試験の結果であり、非常に注目された。対象は、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者で、Child-Pugh Aで測定可能病変を諭旨、門脈本幹腫瘍栓のない患者で、ペムブロリズマブ200mg/回を3週ごとの投与とプラセボに2：1に割り付けて投与する第III相試験である。主要評価項目は全生存期間と無増悪生存期間の2つであり、全生存期間はp値が0.0174未満で有意に、無増悪生存期間はp値が0.0020で有意になる設定であり、通常のp値が0.05未満よりは厳しい設定であった。ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が登録された。主要評価項目の全生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で10.6ヵ月、ハザード比は0.781（95％CI：0.611～0.998）で、p値は0.0238と当初設定した0.0174を下回らず、有意な結果は得られなかった。また、無増悪生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で3.0ヵ月、プラセボ群で2.8ヵ月、ハザード比は0.718（95％CI：0.570～0.904）で、p値は0.0022と当初設定した0.0020を下回らず、こちらも有意な結果は得られなかった。奏効割合はペムブロリズマブ群で18.3％、プラセボ群で4.4％であり、第II相試験（KEYNOTE-224）と同様に有意差が認められ（p＝0.0007）、奏効期間（中央値）も13.8ヵ月とともに良好であった。有害事象はこれまでの報告と同様であった。本療法の後治療として、プラセボ群で47.4％と非常に高率で、抗PD-1/PD-L1抗体による治療が10.4％も含まれていた。本試験は、統計学的に有意差がついていそうな試験結果であったが、主要評価項目は達成しておらずNegativeな結果となった。この発表のDiscussantは、試験としてはNegativeであったが、マルチキナーゼ阻害薬に忍容性がないような患者に、2次治療の日常診療で抗PD-1抗体を継続することは問題ないであろうとコメントしており、有効性は評価していた。今後、中国を中心に行っているペムブロリズマブとプラセボの比較試験（KEYNOTE-394）の結果も参考にして、今後の本薬剤の承認までの方向性を検討することが必要であろうと結論づけた。また、今後の開発の方向性として、VEGF阻害薬との併用療法であるベバシズマブ＋アテゾリズマブ、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法も期待されており、定位放射線やRadioembolization、肝動脈化学塞栓療法との併用療法の可能性なども示唆していた。会場入り口の階段にはWelcomeの文字がこの結果を受けて、1次治療としてのニボルマブとソラフェニブを比較した第III相試験の結果が期待されたが、2019年6月24日に本第III相試験も主要評価項目を達成しなかったことがプレスリリースされ、残念ながら免疫チェックポイント阻害薬単剤の結果は肝細胞がんにおいては厳しいものとなった。CheckMate-040ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者を対象として、ニボルマブとイピリムマブの推奨投与量を決定する第I/II相試験が発表された。A群はニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続し、B群はニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続、C群はニボルマブ3mg/kgにて2週ごと、イピリムマブ1mg/kgにて6週ごとに投与を継続した。どの群もがんの増悪または忍容できない有害事象が出現するまで、投与を継続した。奏効割合はA群32％、B群31％、C群31％であり差は認めなかったが、生存期間（中央値）は、A群22.8ヵ月、B群12.5ヵ月、C群12.7ヵ月と、A群で良好であった。主な有害事象は、掻痒、皮疹、下痢、AST上昇などであり、免疫関連有害事象は、皮疹、肝障害、副腎不全、下痢、肺炎などであった。A群の有害事象はやや高率に認めていたが、忍容性は十分と判断され、A群（ニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kg）が推奨投与量と考えられた。ソラフェニブに不応/不耐の患者に対する良好な治療レジメンの登場により、今後、本レジメンの開発の動向が気になるところである。胆道がん胆道がんにおいて最も注目された演題は、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法の2次治療として、mFOLFOXと症状コントロールのみを比較したABC-06試験である。この結果は、長らく胆道がんにおける2次治療は確立していなかったのだが、mFOLFOXが2次治療の標準治療として確立することになった。ABC-06対象は、GC療法後に増悪を認めた進行胆道がん患者で、増悪を認めてから6週以内でPSが0または1で、臓器機能が保たれている患者を、A群：積極的な症状コントロールを行う群とB群：積極的な症状コントロールに加えて、mFOLFOXを行う群にランダム割り付けされた。主要評価項目は全生存期間であり、層別化因子は、1次治療のGC療法のプラチナ感受性があったかどうか、アルブミンが35g/L以上か未満か、局所進行か転移性か、であった。主要評価項目である全生存期間において、B群：mFOLFOX群は有意に良好な生存期間を示した（生存期間中央値、6ヵ月と12ヵ月生存割合：A群 5.3ヵ月、35.5％、11.4％、B群 6.2ヵ月、50.6％、25.9％、ハザード比0.69、95％CI：0.50～0.97、p＝0.031）。1次治療のGC療法のプラチナ感受性別に検討したサブグループ解析では、プラチナ製剤に感受性がある群のみならず、プラチナ抵抗性のグループでも有意な差が認められ、プラチナ感受性にかかわらず、mFOLFOXは有用であることも示された。mFOLFOXの奏効割合は5％、病勢制御割合は33％、無増悪生存期間（中央値）は4.0ヵ月であった。また、主なGrade 3以上の有害事象は疲労、好中球減少、感染症などであり、忍容性は良好と判断された。GC療法後の2次治療として初めて延命効果を示した治療法であり、今後、標準治療として位置付けられることになるであろうと結論づけられた。Discussantも治療効果が高いわけではないが、新しい標準治療になるであろうと結論づけている。ただし、胆道がんではさまざまな治験や臨床試験が進行中である。1次治療として、化学療法＋/－免疫チェックポイント阻害薬の併用療法や、GCにナブパクリタキセルの併用療法、mFOLFIRINOX療法などの3剤併用療法の開発が進行中であり、また、IDH1やFGFR、homologous Recombination Deficiencyなど遺伝子異常に基づいた分子標的治療薬の開発などが進行中であり、これらの動向にも注目する必要がある。まとめASCO2019では、膵がんに対してのゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法が補助療法としてはNegativeな結果であったが、PARP阻害薬が登場した。肝細胞がんでは、ペムブロリズマブの残念な結果が報告されたが、ニボルマブ＋イピリムマブにおいて有望な結果が報告され、期待されている。また、切除とRFAは同等の治療成績であることが明らかになり、よりRFAが選択されるようになるかもしれない。そして、胆道がんではmFOLFOXが2次治療における標準治療として位置付けられており、日本もmFOLFOXを承認してもらうような準備が必要である。そのほかにも有望な治療法の開発が進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいており、海外に遅れをとらないように開発を進めていく必要がある。

　夜間頻尿はさまざまな併存疾患と関連しているが、転倒や骨折への影響はわかっていない。今回、フィンランド・Paijat-Hame Central HospitalのJori S. Pesonen氏らが系統的レビューおよびメタ解析を行った結果、夜間頻尿により転倒リスクが約1.2倍、骨折リスクが約1.3倍に増加することが示唆された。The Journal of Urology誌オンライン版2019年7月26日号に掲載。　本研究では、PubMed、Scopus、CINAHL、主要な泌尿器関連学会の抄録を2018年12月31日まで検索し、転倒および骨折の調整相対リスクについてランダム効果メタ解析を実施した。転倒および骨折の予後因子と原因となる因子としての夜間頻尿のエビデンスの質をGRADEアプローチにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・5,230件の潜在的な報告のうち、観察縦断研究9件が夜間頻尿と転倒または骨折との関連に関するデータであった（転倒4件、骨折4件、両方1件）。・統合推定値によると、夜間頻尿と転倒の関連のリスク比は1.20（95％CI：1.05～1.37、I2＝51.7％、高齢者における年次リスク差7.5％）、夜間頻尿と骨折の関連のリスク比は1.32（95％CI：0.99～1.76、I2＝57.5％、年次リスク差1.2％）であった。・サブグループ解析では、年齢、性別、経過観察時間、夜間頻尿の定義、バイアスリスクにより、影響に対する有意な変化は認められなかった。・夜間頻尿のエビデンスの質の評価は、予後因子としては転倒は中程度、骨折は低く、転倒/骨折の原因としてはどちらも非常に低かった。

　PD-1阻害における制御性T細胞（Tregs）の役割とその免疫抑制のメカニズムは完全には解明されていないが、皮膚がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療と、臨床的アウトカムの関連についての研究が進んでいる。今回、予備的エビデンスとして、PD-1阻害薬による治療導入後の血中PD-1+ Tregsの急速な低減は、メラノーマの進行およびメラノーマ特異的死亡（MSD）のリスク低下と関連していることが示された。ドイツ・ルール大学ボーフムのT. Gambichler氏らによる検討の結果で、「末梢血でこうしたPD-1+ Tregsの低減がみられない患者は、免疫チェックポイント阻害薬に対する反応が認められず、アウトカムは不良という特徴が認められた」とまとめている。The British Journal of Dermatology誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告。　研究グループは、ニボルマブまたはペムブロリズマブの治療を受けるメラノーマ患者のサブ集団で、フローサイトメトリーを用いて血中のTregサブポピュレーションを調べ、その所見と臨床的アウトカムとの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・CD4+CD25++CD127-PD-1+リンパ球（PD-1+ Tregs）の発現頻度は、免疫療法の初回サイクル後に有意に減少した（23％ vs.8.6％、p＝0.043）。・初回治療後にPD-1+ Tregsの有意な減少を認められず死亡した患者と比較して、無増悪生存（PFS、p＝0.022）、MSD（p＝0.0038）に関する臨床的アウトカムは良好であった。・初回治療後の末梢血中PD-1+ Tregsの有意な減少について多変量解析したところ、より良好なPFSやMSDに関する有意な予測因子であることが示された（それぞれp＝0.04、p＝0.017）。・興味深い所見として、免疫関連の有害事象の発生についても、MSDリスク低下の独立予測因子であることが示された（p＝0.047、オッズ比：0.064、95％信頼区間[CI]：0.0042～0.97）。

　急性症候性肺塞栓症患者では、本症の年間症例数が多い病院（high volume hospitals）へ入院することで、症例数が少ない病院に比べ、30日時の本症に関連する死亡率が低下することが、スペイン・Ramon y Cajal Institute for Health Research（IRYCIS）のDavid Jimenez氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年7月29日号に掲載された。hospital volumeは、内科的/外科的疾患のアウトカムの決定要因として確立されている。一方、急性肺塞栓症発症後の生存に、hospital volumeが関連するかは知られていないという。16ヵ国353病院が参加したコホート研究　研究グループは、急性症候性肺塞栓症でマネジメントを受けた経験（病院の症例数を反映）と死亡率との関連を評価する目的で、人口ベースのコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、16ヵ国の353病院が参加するRegistro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica（RIETE）レジストリの、2001年1月1日～2018年8月31日のデータを用いた。対象は、急性症候性肺塞栓症の診断が確定した患者3万9,257例であった。　病院は、hospital volume（RIETE参加期間中の平均年間症例数）で4群に分けられた（Q1：症例数＜15例/年［253施設、8,596例、平均年齢65.6歳、男性47.1％］、Q2：15～25例/年［52施設、8,130例、67.2歳、46.2％］、Q3：＞25～40例/年［28施設、9,750例、68.0歳、47.1％］、Q4：＞40例/年［20施設、12,781例、67.7歳、46.7％］）。　主要アウトカムは、診断から30日以内の肺塞栓症関連死とした。30日肺塞栓症関連死亡率は、Q4群がQ1群より44％低い　hospital volumeは施設によって1～112例の幅があり、中央値は7例（IQR：4～16）であった。hospital volumeが高い施設は低い施設に比べ、患者の年齢が高く、併存疾患（がん、慢性肺疾患、うっ血性心不全、最近の出血）が多い傾向がみられた。　30日時のコホート全体の全死因死亡率は5.4％（2,139/3万9,257例）、肺塞栓症関連死亡率は1.7％（668/3万9,257例）であった。hospital volumeを連続変数（1～112例）として解析したところ、30日肺塞栓症関連死の補正後オッズは、hospital volumeが高くなるにしたがって直線的に低下した（線形傾向：p＝0.04）。　hospital volumeと肺塞栓症関連死には、有意な逆相関の関連が認められた。すなわち、30日時の肺塞栓症関連死は、Q1群の施設と比較して、Q2群は34％（補正後リスク：1.5％ vs.2.3％、補正後オッズ比[OR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.43～1.01、p＝0.06）低く、Q3群は39％（1.4％ vs.2.3％、0.61、0.38～0.99、p＝0.05）、Q4群は44％（1.3％ vs.2.3％、0.56、0.33～0.95、p＝0.03）低かった。　30日時の全死因死亡率は、Q4群とQ1群に差は認めなかった（補正リスク：5.2％ vs.6.4％、補正後OR：0.78、95％CI：0.50～1.22、p＝0.28）。また、Q4群とQ1群で、生存例における非致死的な静脈血栓塞栓症の再発（OR：0.76、95％CI：0.49～1.19）および非致死的な大出血（1.07、0.77～1.47）には、ほとんど差はなかった。　著者は、「（1）hospital volumeの低い病院における臨床医の臨床的専門性を改善する戦略の開発、（2）厳選された高リスク患者のサブグループのトリアージと搬送、（3）集学的なpulmonary embolism response teams（PERTs）が、患者アウトカムの改善をもたらすかを評価するために、新たな研究を要する」としている。

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　発作性心房細動患者ではコーヒー摂取が心房細動のトリガーとしてしばしば報告されているが、コーヒー摂取と心房細動リスクの関連を検討した前向き研究の結果は一貫していない。今回、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のVijaykumar Bodar氏らが男性医師で調査したところ、1日1～3杯のコーヒー摂取で心房細動リスクが低いことが示唆された。Journal of the American Heart Association誌2019年8月6日号に掲載。心房細動のハザード比はコーヒー1杯/日が0.85　本研究は、Physicians' Health Study（1万8,960人）に参加した男性医師における前向き調査。コーヒー摂取量は自己申告による食事摂取頻度調査票により評価した。心房細動発症率は年次調査票により評価し、副次サンプルの診療記録により検証した。Cox比例ハザードモデルを用いて心房細動のハザード比と95％信頼区間（CI）を計算した。　コーヒー摂取と心房細動リスクの関連を検討した主な結果は以下のとおり。・平均年齢は66.1歳で、平均追跡期間9年の間に新たに2,098人に心房細動が発症した。・年齢・喫煙・飲酒・運動を調整した心房細動のハザード比（95％CI）は、コーヒー摂取がまれ/なしを基準として、コーヒー1杯/週以下が0.85（0.71～1.02）、2～4杯/週が1.07（0.88～1.30）、5～6杯/週が0.93（0.74～1.17）、1杯/日が0.85（0.74～0.98）、2～3杯/日が0.86（0.76～0.97）、4杯/日以上が0.96（0.80～1.14）であった（p for nonlinear trend＝0.01）。・2次解析において、カフェイン摂取量の標準偏差（149mg）変化当たりの心房細動の多変量調整ハザード比（95％CI）は0.97（0.92～1.02）であった。

　日本の認知症患者は、2025年には700万人に達すると予測されている。現代の倫理学者たちの結論では、認知症診断を完全に開示することが患者にとって最善の利益につながるとされているが、この関連性は、日本ではまだ研究されていない分野である。浜松医科大学のMichiko Abe氏らは、認知症診断の開示の実践に対するプライマリケア医の見解について調査を行った。BMC Family Practice誌2019年5月23日号の報告。　このqualitatively driven mixed methods projectでは、農村部と都市部別のサンプルを用いて、プライマリケア医24人を対象に、半構造化面接を行った。すべてのインタビューは、言葉どおりに記録し、テーマ別に分析を行った。研究チームは、テーマが飽和に達するまで、コンセプトを繰り返し議論した。サマリーは参加者に配布し、フィードバックを最終分析に組み込んだ。　主な結果は以下のとおり。・プライマリケア医24人の内訳は、農村部12人、都市部12人であった。・認知症診断を患者に開示するか、疾患名を明確に伝えるか、予後の程度について伝えるかにおいて違いがみられた。・開示の実践に慣れている医師は、患者や家族とともにコミュニケーションをとっており、開示に慣れていない医師は、患者の気持ちを心配し、潜行性の疾患進行を考慮すると、否定的な認識を持っていた。　著者らは「プライマリケア医は、認知症診断の開示やコンフォートレベルにおいて個人差が認められた。この問題に関するさらなる議論や認知症診断の開示に自信が持てないプライマリケア医を育成するためのトレーニングが必要だと考えられる」としている。

　米国のWHO必須医薬品関連の支出額は、2011年の119億ドルから2015年には258億ドルへと増加し、その多くを2つの高価なC型肝炎ウイルスの新規治療薬（ソホスブビル、レジパスビル/ソホスブビル配合剤）が占め、この期間に増加した支出総額の約22％は既存薬の単位当たりの費用の増加による可能性があることが、米国・ハーバード大学医学大学院のDavid G. Li氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2019年7月17日号に掲載された。WHO必須医薬品モデルリストは、基本的な保健医療システムに必要最小限の医薬品を構成する重要な医薬品類と定義される。米国の後発医薬品市場は競争が激しいが、2008～15年に競争が不十分な状況となり、約400種の後発薬の価格が100倍以上に値上がりした。そのため、治療のアドヒアランスが低下し、患者アウトカムへの悪影響や、保健医療費の長期的な高騰を招く恐れがあるという。2011～15年のメディケア・パートD受給者の後ろ向き費用分析　研究グループは、WHOが必須とする医薬品に関して、米国のメディケア受給者の支出増加の傾向、主要因、潜在的な修飾因子を明らかにする目的で、後ろ向きに費用分析を行った（米国国立衛生研究所 国立先進トランスレーショナル科学センター［NIH-NCATS］などの助成による）。　解析には、Medicare Part D Prescriber Public Use Fileのデータを用いた。このデータベースから、2011～15年に、WHO必須医薬品を処方されたメディケア・パートD（外来処方薬給付）の受給者における、後発薬および先発薬の年間の処方および支出の詳細な記録を抽出した。　主要アウトカムは、全体および受給者ごとのメディケア支出額、全体および受給者ごとの自己負担費用、累積受給者数、単位当たりの薬剤費などとした。すべての支出措置はインフレーション（物価上昇）に合わせて調整され、2015年の米ドル換算で報告された。年間支出額が116％、自己負担費用が47％、処方総数が33％、それぞれ増加　2011～15年のWHO必須医薬品265品目のメディケア・パートD支出総額は、22億処方による872億ドル（684億ポンド、765億ユーロ）で、年間支出額は2011年の119億ドルから2015年には258億ドルへと116％増加した。　また、同一期間の必須医薬品の自己負担費用の支出総額は121億ドルであった。年間の自己負担費用は、20億ドルから29億ドルへと47％増加し、受給者ごとの年間自己負担費用は20.42ドルから21.17ドルへと4％増加した。処方総数は3億7,610万件から4億9,890万件へ33％増加し、累積受給者数は9,590万人から1億3,580万人へと42％増加した。　必須医薬品のうち、133品目（50％）の薬剤の単位当たりの費用（per unit cost）は、2011～15年の期間の平均インフレーション率よりも急速に上昇した。9品目（3％）の単位当たりの費用は、この期間のインフレーション率の100倍以上に持続的に上昇し、11品目（4％）は50～100倍に上昇した。　2011～15年の期間に、新薬導入および既存薬の単位当たりの費用と単位当たりの総用量（unit count）の変動により、支出総額が157億ドル増加した（支出額の低下が持続した薬剤は除外）。このうち22％（35億ドル）が既存の必須医薬品の単位当たりの費用の上昇、20％（32億ドル）は単位当たりの総用量の上昇によるもので、残りの91億ドルのうち83億5,000万ドル（92％）を、新規C型肝炎治療薬であるソホスブビルとレジパスビル/ソホスブビル配合剤が占めた。全体として、この期間における支出総額増加の約58％が、新薬の導入によるものだった。　著者は、「このような傾向によって、患者の必須医薬品へのアクセスが制限され、保健医療システムの費用が増加する可能性がある」とし、「高額な医薬品価格はアドヒアランスの低下を招く可能性がある。それゆえ政策立案者は、米国だけでなく世界中で、人々が必要とする必須医薬品にアクセスできるよう注意を払うべきだろう」と指摘している。

　不眠症に対する認知行動療法（CBT）は、インターネットを用いることにより、低コストで普及できる可能性がある。しかし、インターネットベースのCBTによる不眠症治療へのニーズは、十分に調査されていない。千葉大学の佐藤 大介氏らは、不眠症治療へのニーズを評価するため、匿名のオンライン調査を実施した。JMIR Formative Research誌2019年5月15日号の報告。不眠症に対する認知行動療法のやり方はネットと対面式の選択割合が半々　関東地方に在住する600人が、オンライン調査を通じて集められた。参加者は、薬物治療をしている不眠症患者200人、薬物治療をしていない不眠症患者200人、非不眠症200人の3つのサブグループに分類された。調査内容は、アテネ不眠尺度を用いた不眠症重症度、睡眠薬の使用頻度および使用満足度、CBTに関する知識、薬物治療前の不眠症に対するCBTの治療選択ニーズ、薬物治療と比較したCBTの治療選択ニーズ、対面式CBTと比較したインターネットベースでのCBTの治療選択ニーズとした。　不眠症に対する認知行動療法のやり方についてのニーズを調査した主な結果は以下のとおり。・600人中、薬物治療前にCBTを受けていた参加者は47.7％（286例）であり、薬物治療よりもCBTを選択した参加者は57.2％（343例）であった。・対面式CBTよりも、インターネットベースのCBTを選択した参加者は47.0％（282例）であった。・インターネットベースのCBTへのニーズは、薬物治療をしている不眠症患者では比較的低く（40.5％、81例）、薬物治療をしていない不眠症患者でより高かった（55.5％、111例）。　著者らは「本調査では、約半数の参加者が薬物治療よりも不眠症に対するCBTを選択すると回答した。また、インターネットベースのCBT、対面式CBTの選択割合も半々であった」としている。

　夜間頻尿は睡眠障害の主な原因であり、併存症の増加とQOLの低下に関連しているが、死亡への影響は不明である。今回、フィンランド・Paijat-Hame Central HospitalのJori S. Pesonen氏らが系統的レビューおよびメタ解析を行った結果、夜間頻尿がある人は死亡リスクが約1.3倍に増加することが示唆された。The Journal of Urology誌オンライン版2019年7月31日号に掲載。　本研究では、PubMed、Scopus、CINAHL、主要な泌尿器関連学会の抄録を2018年12月31日まで検索した。ランダム効果メタ解析で夜間頻尿者の死亡の調整相対リスクを調べ、メタ回帰分析でバイアスリスクを含む異質性の潜在的な決定因子を調べた。死亡の予後危険因子あるいは死亡原因としての夜間頻尿のエビデンスの質を、GRADEフレームワークを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・特定された5,230件の報告のうち11件の観察研究が適格であり、10件の研究は症状の質問票で、1件は頻度-尿量記録で夜間頻尿が評価されていた。・夜間頻尿は、6件（55％）の研究で一晩に2回以上、5件（45％）の研究で3回以上と定義していた。・統合推定値によると、リスク比は1.27（95％CI：1.16～1.40、I2＝48％、60歳と75歳の人の5年死亡率絶対差はそれぞれ1.6％と4.0％）であった。・年齢、性別、追跡期間、夜間頻尿症例の定義、バイアスリスク、研究地域によって、相対リスクの統合推定値に有意な差はなかった。・夜間頻尿のエビデンスの質は、予後因子としては中程度、死亡原因としては非常に低いと評価された。

　アントラサイクリン系薬に関連した心毒性（anthracycline-related cardiotoxicity、以下ARC）への予防戦略として、運動介入の有効性を検討する無作為化試験が行われるようだ。アントラサイクリン系薬は乳がんの治療によく用いられるが、心毒性の累積リスクとも関連している。そのため心臓への影響を最小化する予防戦略が必要で、非薬理学的アプローチとして運動が提案されていた。しかし、これまで行われてきたのはほとんどが動物実験によるもので、患者において有効性が示された研究はわずかで限られていた。ポルトガル・Universidade da Beira InteriorのPedro Antunes氏らが、「ARCを軽減する運動の有効性をよりよく理解するためには、実臨床において正確かつ有用なバイオマーカーを用いた大規模な研究が必要である」として現在、バイオマーカーの連続測定と画像検査により心機能を調査する臨床研究を行っているという。そのプロトコルについて発表した。Trial誌2019年7月号掲載の報告。　研究グループは、ARCを軽減する構造化運動プログラムの効果について明らかにし、乳がん治療をさらに改善する目的で、新しい臨床バイオマーカーを用いる研究を行っている。　試験概要は以下のとおり。・本研究は、アントラサイクリンを含む化学療法（anthracycline-containing chemotherapy、以下ACT）を施行中の乳がん患者において、構造化運動プログラムの心保護作用を比較する前向き無作為化臨床試験である。・ACTを受ける早期乳がん成人患者90例を、介入群と対照群に1：1の割合で無作為に割り付ける。・介入群では、ACT施行中、有酸素および筋力トレーニングを組み合わせた、段階的な運動強度と時間による監視下での運動プログラムを週に3回実施する。・対照群では、標準的な乳がん治療を行う。・心機能に関連する主要評価項目は、NT-proBNP値、安静時左室長軸方向ストレイン、縦および安静時左室駆出率、副次評価項目は、安静時の血圧、心拍数および心拍数変動、回復期の心拍数、身体機能転帰、自己申告による身体活動レベル、健康関連QOL、および疲労である。・評価項目のデータは、ベースライン、アントラサイクリン治療終了時および治療終了後3ヵ月時に収集し、NT-proBNPについてはさらに各アントラサイクリン治療サイクルの投与前1～24時間にも測定する。

　片頭痛急性期の治療として、低分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantの口腔内崩壊錠75mg単回投与は、プラセボよりも有効で、忍容性は同等であり安全性の懸念はないことが、米国・Biohaven PharmaceuticalsのRobert Croop氏らによる、第III相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。先行研究により、標準的な錠剤のrimegepantについて、片頭痛急性期治療における有効性が示されていた。Lancet誌オンライン版2019年7月13日号掲載の報告。約1,400例で、rimegepant口腔内崩壊錠の有効性および安全性をプラセボと比較　研究グループは、米国の69施設において1年以上の片頭痛既往歴がある18歳以上の成人患者を登録し、rimegepant（口腔内崩壊錠75mg投与）群またはプラセボ群に、予防薬使用の有無で層別して無作為に割り付け、中等度または重度の1回の片頭痛発作を治療した。患者、評価者、スポンサーのすべてが、治療の割り付けに関して盲検化された。　主要評価項目は、投与後2時間における頭痛消失および最も煩わしい症状（most bothersome symptom[MBS]：音過敏、羞明、吐き気）の消失であった。有効性解析対象は、中等度～重度の片頭痛発作があり治験薬を服用し、投与後最低1回は有効性の評価を受けた、無作為化されたすべての患者（修正intention-to-treat集団）、安全性解析対象集団は、1回以上治験薬の投与を受けた無作為化された全患者とした。　2018年2月27日～8月28日の期間で、1,811例が適格性を評価され、1,466例がrimegepant群（732例）またはプラセボ群（734例）に無作為に割り付けられた。このうち1,375例が治療を受け（rimegepant群682例、プラセボ群693例）、1,351例が有効性の解析対象となった（rimegepant群669例、プラセボ群682例）。2時間後の頭痛消失率は21％、MBS消失率35％で、プラセボより優れる　投与後2時間時点における頭痛の消失率はrimegepant群21％、プラセボ群11％（p＜0.0001、リスク差：10、95％信頼区間[CI]：6～14）、MBSの消失率はそれぞれ35％および27％（p＝0.0009、8、3～13）で、いずれもrimegepant口腔内崩壊錠がプラセボと比較して有意に優れていた。　主な有害事象は、吐き気（rimegepant群11例［2％］、プラセボ群3例［＜1％］）ならびに尿路感染症（rimegepant群10例［1％］、プラセボ群4例［1％］）であった。両群1例ずつで、トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍を超えたが、いずれも治験薬との関連は確認されなかった。また、ビリルビン値が基準値上限の2倍超に増加した症例はなく、肝毒性の徴候はないことが示された。重篤な有害事象の報告はなかった。