第84回　臨床研究で用いられる“PICO”と“PECO”とは？臨床研究や医学論文を読んでいる方々にとって、“PICO”と“PECO”は馴染み深いフレームワークです。しかし、意外にその意味や活用方法を改めて考える機会は少ないかもしれません。これらのフレームワークは、適切な臨床研究の設計やエビデンスの解釈においてとても重要となります。今回は、PICOとPECOの概要と、その意義や具体的な活用法について解説します。■PICOとはPICOは、臨床研究の設計や系統的レビュー、臨床診療ガイドラインの作成時に用いられるフレームワークであり、以下の要素で構成されています。P（Patient/Population/Problem）対象となる患者、集団、問題I（Intervention）介入や治療法C（Comparison）比較対照O（Outcome）結果やアウトカム■PICOの各要素の詳細P（Patient/Population/Problem）対象とする患者群の特性（年齢、性別、疾患の種類やステージなど）を明確にします。たとえば、「高血圧症の成人」や「2型糖尿病の患者」など、研究の対象となる集団を具体的に設定します。I（Intervention）研究で評価する治療法や介入を明確にします。具体例として、「新規の降圧薬」や「食事療法」といったものが挙げられます。C（Comparison）介入の効果を比較する対照群を示します。プラセボや標準治療、他の治療法などが比較対象となる場合があります。対照群が存在しない場合（例：観察研究など）もあります。O（Outcome）研究で評価するアウトカムを示します。主要アウトカムとして設定されるものには、死亡率、再発率、副作用などが含まれます。■PICOの具体例たとえば、「新しい降圧薬Aの効果と安全性を検討する臨床試験」のPICOのフレームワークは次のようになります。P高血圧症の成人I降圧薬ACプラセボO血圧の変化、薬の副作用PICOのフレームワークを用いることで、研究の焦点を明確にし、適切な研究デザインやエビデンスの解釈に役立てることができます。■PECOとはPECOとはPICOの変形で、とくに疫学研究や予防に関連する研究でよく用いられます。PECOは以下の要素で構成されます。P（Population）対象となる集団E（Exposure）曝露やリスク因子C（Comparison）比較対照O（Outcome）結果やアウトカム■PECOの各要素の詳細P（Population）対象となる集団を明確にします。年齢、性別、地域、疾患の有無などの基準で集団を定義します。E（Exposure）曝露やリスク因子を示します。たとえば、「喫煙習慣」や「運動不足」といった生活習慣に関するものや、「化学物質への曝露」などが含まれます。C（Comparison）比較対象群を設定します。非曝露群や別の曝露水準を持つ群が対照群となります。O（Outcome）研究で評価するアウトカムを示します。発症率や死亡率、生活の質などが主なアウトカムとなります。■PECOの具体例たとえば、「喫煙と肺がんの関連を調査するコホート研究」のPECOのフレームワークは次のようになります。P成人（男女）E喫煙者C非喫煙者O肺がんの発症率PECOのフレームワークは、観察研究においてリスク因子や曝露とアウトカムの関連性を明らかにするために役立ちます。■PICO/PECOの活用例1）PICO/PECOのフレームワーク系統的レビューとメタアナリシスにおいて、研究課題を明確に定義するための重要なステップとなります。研究課題を具体的に設定することで、適切な文献の検索と選定が行えるようになります。たとえば、糖尿病患者における新規治療薬の効果を評価する系統的レビューを行う場合、PICOのフレームワークを使うことで、次のような課題が設定できます。P2型糖尿病患者I新規治療薬XCプラセボまたは標準治療O血糖コントロール、体重変化、副作用上記の課題に基づき、関連する研究を選定し、統合した解析を行うことが可能です。2）臨床診療ガイドラインの作成臨床診療ガイドラインを作成する際にも、PICO/PECOのフレームワークは重要です。エビデンスに基づく推奨を作成するためには、まず適切な研究課題を設定する必要があります。たとえば、骨粗鬆症患者へのビタミンDサプリメントの効果を評価するためのガイドラインを作成する場合、次のようなPICOのフレームワークが考えられます。P骨粗鬆症患者IビタミンDサプリメントCプラセボまたは無治療O骨折リスクの低下、副作用上記の課題を基に関連文献を検索し、エビデンスに基づく推奨を行います。3）個別の臨床研究設計臨床研究のデザイン段階でPICO/PECOを活用することで、研究目的を明確にし、適切な対象者の選定やアウトカムの設定が可能です。これにより、バイアスの少ない信頼性の高い結果が得られます。このように、PICOとPECOのフレームワークは、臨床研究の設計、系統的レビューやメタアナリシスの実施、ガイドラインの作成など、医療統計において不可欠なツールです。これらのフレームワークを効果的に活用することで、明確な研究課題の設定と適切なエビデンスの解釈が可能となり、患者にとって有益な医療を提供するための指針となるだけではなく、論文を読む際にもこのPICOとPECOのフレームワークを知っておくと論文の理解が深まります。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい！第4回　アンケート調査に必要なn数の決め方第5回　臨床試験で必要なn数（サンプルサイズ）「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問2　何人くらいの患者さんを対象にアンケート調査をすればよいですか？

　ダイエットでは体重のリバウンドが常に課題となる。では、減量した体重の維持には、認知行動療法（CBT）などを活用した健康行動変容支援システム（HBCSS）は有効だろうか。この課題に対し、フィンランドのオウル大学生体医学・内科学研究ユニットのEero Turkkila氏らの研究グループは、ウェブベースのHBCSSの長期的有効性評価を目的に、2年にわたり検証を行った。その結果、12ヵ月間のHBCSS介入では、5年後の体重減少について非HBCSSよりも良好に維持することはできなかった。この結果は、International Journal of Obesity誌2025年3月15日オンライン版で公開された。5年間の追跡では体重変化に群間差がなかった　研究グループは、合計532例の過体重または肥満（BMI27～35）の参加者を、CBTに基づくグループカウンセリング、自助ガイダンス（SHG）、通常ケアの介入強度の異なる3つのグループに分けた。これらの群はさらにHBCSS群と非HBCSS群に分けられ、HBCSSは52週間のプログラムとし、5年間追跡した。　主な結果は以下のとおり。・HBCSS群と非HBCSS群のベースラインからの平均体重変化率と95％信頼区間[CI]は、5年後にそれぞれ1.5％（－0.02～2.9、p＝0.056）、1.9％（0.3～3.3、p＝0.005）だった。・6群のうちHBCSSを用いなかったSHG群では、5年後の体重増加率が3.1％（95％CI：0.6～5.6、p＝0.010）とベースラインから統計的に有意に増加したが、他の群では体重の有意な増加はみられなかった。・5年経過時点で体重変化では群間に有意差はなかった。・HBCSS群では、5年間で降圧薬の服用開始数が少なくなった（p＝0.046）。　研究グループでは、これらの結果から「12ヵ月間のHBCSS介入群では、5年後の体重減少を非HBCSS群よりも良好に維持することはできなかった一方で、5年間を通じ有意な体重差はHBCSS群に有利であった。降圧薬の必要性が減少したことは、HBCSS群による早期からの有意な体重減少が、健康増進へレガシー効果を持ったことを示唆する」と結論付けている。

　血圧高値または高血圧症を有する成人コホートにおいて、起立性高血圧は一般的にみられ、厳格降圧治療が起立性高血圧の発生をわずかだが低減することが示された。米国・ハーバード大学医学大学院のStephen P. Juraschek氏らが、個別患者データを用いたメタ解析の結果で報告した。著者は、「今回示された所見は、座位で認められる高血圧症に一般的に用いられるアプローチが、立位で認められる高血圧症も予防可能であることを示すものである」とまとめている。BMJ誌2025年3月25日号掲載の報告。個別患者データのメタ解析で評価　研究グループは、起立性高血圧への厳格降圧治療の有効性を、システマティックレビューと個別患者データのメタ解析で評価した。2023年11月13日時点でMEDLINE、Embase、Cochrane CENTRALのデータベースを検索した。　包含試験基準は、対象集団が18歳以上の高血圧症または血圧高値を有する成人500例以上であり、介入期間が6ヵ月以上の厳格な降圧薬治療（降圧目標がより低値または強化治療）の無作為化試験で、対照群は非厳格降圧治療（降圧目標がより高値またはプラセボ）、アウトカムが起立時の血圧測定値であったものとした。　主要アウトカムの起立性高血圧は、座位から起立時の測定値の変化が収縮期血圧≧20mmHg上昇、拡張期血圧≧10mmHg上昇の場合と定義した。2人の試験担当者が個別に論文を要約し、システマティックレビューによって特定された9試験からの個別患者データを1つのデータセットとして集約して評価した。起立性高血圧のリスクは厳格降圧治療でわずかに低下　3万1,124例の31万5,497件の起立時血圧値の評価において、8.7％が起立性低血圧（起立後の血圧が収縮期血圧≧20mmHg低下、拡張期血圧≧10mmHg低下）、16.7％が起立性高血圧であり、3.2％に起立後の収縮期血圧≧20mmHg上昇かつ起立時血圧≧140mmHgがベースラインで認められた。　厳格降圧治療の効果は、試験間で同等であり、起立性高血圧に関するオッズ比（OR）は0.85～1.08の範囲にわたっていた（I2＝38.0％）。追跡期間中に起立性高血圧を呈したのは、厳格降圧治療群17％に対して、非厳格降圧治療群は19％であった。非厳格降圧治療と比較して、起立性高血圧のリスクは厳格降圧治療で低下した（OR：0.93、95％信頼区間：0.90～0.96）。　効果は、非黒人成人群が黒人成人群と比較してより大きく（OR：0.86 vs.0.97、相互作用のp＝0.003）、非糖尿病群が糖尿病群と比較してより大きかったが（0.88 vs.0.96、相互作用のp＝0.05）、75歳以上群や性別、ベースラインの座位血圧値≧130/≧80mmHg、肥満、慢性腎臓病ステージ3、脳卒中、心血管疾患、起立時血圧≧140mmHg、無作為化前の起立性高血圧による差は認められなかった（相互作用のp≧0.05）。

　高血圧は、心血管疾患（CVD）のリスクとなることは知られている。では、そのリスクは、日本人ではどの程度の血圧（BP）分類や年齢から発生するのであろうか。東北医科薬科大学医学部公衆衛生学・衛生学教室の佐藤 倫広氏らの研究グループは、このテーマについてEPOCH-JAPAN研究における7万人の10年追跡データを用いて、現在用いられているBP分類とCVD死亡リスクの関連を検討した。その結果、高血圧とCVD死亡リスクは関連があり、その傾向はとくに非高齢者で顕著だった。この研究はHypertension Research誌オンライン版に2025年2月20日に公開された。40～64歳の高血圧患者でCVD死亡リスク上昇が顕著　研究グループは、わが国で実施された10のコホート研究データを統合し、7万570例（平均年齢59.1歳、女性57.1％）を対象としたデータを解析した。追跡期間は平均9.9年で、降圧治療の有無で層別化し、最新のBP分類とCVD死亡リスクとの関連を検討した。BP分類は、日本高血圧学会ガイドライン（2019年）に従った。　主な結果は以下のとおり。・約10年間の追跡期間中に2,304例のCVD死亡が発生した。・Coxモデルにより、CVD死亡リスクはBP分類が高くなるとともに段階的に増大することが示され、この関連は40～64歳の高血圧未治療者でとくに顕著であった。・高血圧未治療のI度高血圧群（診察室：140～159かつ/または90～99mmHg、家庭：135～144かつ/または85～89mmHg）がCVD死亡に対する最も高い集団寄与危険割合（PAF）を示した。・治療を受けた患者を高血圧群に含めると、高血圧群のCVD死亡に対するPAFは41.1％だった。・同様のパターンがCVDサブタイプの死亡リスクでも観察され、高血圧症では脳内出血のPAFがとくに高かった。　研究グループでは、「これらの結果は、高血圧の早期予防と管理の重要性を示唆する」と述べている。

脳老化を遅らせうる薬やサプリメント13種を同定脳がとりわけ早く老化することと7つの遺伝子がどうやら強く関連し、それらの影響を抑制しうる薬やサプリメントが見出されました。生まれてからどれだけの月日が過ぎたかを示す実年齢とMRI写真を人工知能（AI）技術で解析して推定しうる脳年齢の乖離、すなわち脳年齢のぶれ（brain age gap）は、脳がどれだけ健康かを示す指標として有望視されています。中国の浙江大学のZhengxing Huang氏とそのチームは、脳年齢のぶれを指標にして脳老化の原因となりうる遺伝子を見つけ、それら遺伝子を標的として抗老化作用を発揮しうる薬やサプリメント13種を同定しました1）。Huang氏らはUK Biobankの3万人弱（2万9,097人）のMRI情報を利用してAI技術の一種である深層学習の最新版7つをまず比較し、それらの1つの3D-ViTが脳年齢をより正確に推定しうることを確認しました。3D-ViTが同定しうる脳年齢加速兆候はレンズ核と内包後脚にとくに表れやすく、脳年齢のぶれが大きくなるほど被験者の認知機能検査の点数も低下しました。レンズ核は注意や作業記憶などの認知機能に携わり、内包後脚は大脳皮質の種々の領域と繋がっています。続いて脳年齢のぶれと関連する遺伝子を探したところ、手出しできそうな64の遺伝子が見つかり、それらのうちの7つは脳の老化の原因として最も確からしいと示唆されました。先立つ臨床試験を調べたところ、薬やサプリメントの13種がそれら7つの遺伝子の相手をして抗老化作用を発揮しうることが判明しました。ビタミンD不足へのサプリメントのコレカルシフェロール、ステロイド性抗炎症薬のヒドロコルチゾン、非ステロイド性抗炎症薬のジクロフェナク、オメガ3脂肪酸のドコサヘキサエン酸（doconexent）、ホルモン補充療法として使われるエストラジオールやテストステロン、子宮頸管熟化薬のprasterone、降圧薬のmecamylamine、赤ワインの有益成分として知られるレスベラトロール、免疫抑制に使われるシロリムス、禁煙で使われるニコチンがそれら13種に含まれます2）。特筆すべきことに、サプリメントとして売られているケルセチンと白血病治療に使われる経口薬ダサチニブも含まれます。ダサチニブとケルセチンといえば、その組み合わせで老化細胞を除去しうることが知られており、軽度認知障害があってアルツハイマー病を生じる恐れが大きい高齢者12例が参加したSTAMINAという名称の予備調査（pilot study）では有望な結果が得られています。結果はこの2月にeBioMedicine誌に掲載され、ダサチニブとケルセチンが安全に投与しうることが示されました3）。また、遂行機能や認知機能の改善が示唆されました。結果は有望ですが、あくまでも極少人数の試験結果であって、たまたま良い結果が得られただけかもしれません。その結果の確かさや老化細胞除去治療の可能性のさらなる検討が必要と著者は言っています4）。参考1）Yi F, et al. Sci Adv. 2025 Mar 14;11:eadr3757.2）The 13 drugs and supplements that could slow brain ageing / NewScientist 3）Millar CL, et al. eBioMedicine. 2025;113:105612. 4）Pilot study hints at treatment that may improve cognition in older adults at risk for Alzheimer’s disease / Eurekalert

　地域在住の高齢者では、厳格な血圧管理による健康上の利点は潜在的なリスクを上回る可能性の高いことが、最新の大規模臨床試験により明らかにされた。試験では、収縮期血圧120mmHg未満を目標とする治療を受けた高齢者の約85％で、腎障害などの潜在的なリスクと比較して、得られるベネフィット（ネットベネフィット）の方が大きいことが示されたという。米カリフォルニア大学デービス校のSimon Ascher氏らによるこの研究結果は、「Journal of the American Geriatrics Society」に2月18日掲載された。　収縮期血圧とは、心臓が収縮して全身に血液を送り出す際の血圧のことであり、上の血圧とも呼ばれている。高血圧の高齢者、中でもより高齢の人やフレイル状態の人、多剤併用者での最適な血圧管理目標値については専門家の間で一致した見解が得られていない。　Ascher氏らは今回、SPRINT試験に参加した地域在住の65歳以上の高齢者5,143人を対象に、厳格な血圧管理のネットベネフィットを患者ごとに推定した。SPRINT試験は、収縮期血圧の厳格な管理（120mmHg未満）と標準的な管理（140mmHg未満）のどちらが心血管疾患や死亡リスクをより低減できるかを調査した大規模研究である。本研究では、それぞれの血圧管理目標値における、あらゆる原因による死亡（全死亡）、心血管イベント、認知機能の変化、重度の有害事象の絶対リスク差を算出した。さらに、算出されたそれぞれのリスクに重み付けを行い、その合計を個々の患者のネットベネフィットとし、年齢別（65〜74歳、75歳以上）、SPRINT試験に基づくフレイル状態（健康、ややフレイル、フレイル）、および多剤併用（5剤以上）別に比較した。　その結果、患者が降圧療法によりもたらされ得るベネフィット（死亡、心血管イベント、認知障害のリスク低下）の方が降圧療法に伴うリスク（急性腎障害、失神）よりもはるかに重要と考えるシナリオを想定した場合には、厳格な血圧管理によるネットベネフィットの中央値は4％ポイントとなり、100％の参加者がネットベネフィットを得られることが示された。一方、患者がリスクとベネフィットの重要度を同等と見なすシナリオを想定した場合、厳格な血圧管理によるネットベネフィットの中央値は1％ポイントであり、85％の参加者がネットベネフィットを得られることが示された。　より高齢の参加者やフレイル状態の参加者は、両シナリオにおいてより多くの有害事象が生じた一方で、厳格な血圧管理によるネットベネフィットは大きくなる傾向が認められた。さらに、多剤併用の参加者は、ベネフィットをリスクよりもはるかに重要と考えるシナリオにおいて、より大きなネットベネフィットを得ることが確認された。　研究グループは、「これらの結果は、個人の推定リスクとアウトカムに対する好みを考慮すると、SPRINT試験の対象となる高血圧を有する地域在住の高齢者の多くにおいて、厳格な血圧管理によるベネフィットがリスクを上回ることを示している。特に、厳格な血圧管理に耐えられず、またベネフィットも得られにくいと考えられがちな高リスク集団においても、その利点が認められた点は重要である」と話す。そして、「多くの米国人が血圧を適切にコントロールできていないことを考えると、この結果は非常に重要だ」と付言している。　研究グループは、問題の一因は、高齢で、フレイル状態にあり、多剤併用の高血圧患者に対する厳格な血圧管理に医師が消極的だったことにあると指摘する。「われわれの研究結果は、従来の常識に反して、年齢、フレイル、多剤併用などの要因が厳格な血圧管理に対する障害と見なされるべきではないことを示唆している」と結論付けている。

　左側アルドステロン産生副腎腺腫（APA）の治療において、超音波内視鏡下経胃高周波アブレーション（EUS-RFA）は副腎摘出術に代わる安全な方法であることが示された。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のGiulia Argentesi氏らFABULAS study groupが、多施設共同前向き概念実証研究「FABULAS試験」の結果を報告した。片側性APAは高血圧症の原因の5％で治癒の可能性があるが、その局在診断には侵襲的手技が必要である。分子イメージングを用いたEUS-RFAは、胃に非常に近い左側APAの治療において新たな低侵襲治療となる可能性があった。著者は、「APAの大部分を切除すれば、原発性アルドステロン症と高血圧症を完全に治癒できる可能性がある」とまとめている。Lancet誌オンライン版2025年2月7日号掲載の報告。EUS-RFAの安全性を検証する第I相試験を実施　FABULAS試験は、原発性アルドステロン症、分子イメージングおよびインターベンショナル消化器病学を専門とする英国の大学病院3施設で実施された。　対象は、内分泌学会の基準により原発性アルドステロン症と診断され、副腎静脈サンプリングまたはPET-CTで左側APAが確認された18歳以上の男女であった。3グループに分けて登録し、グループ2と3は、それぞれ前のグループの最初の4例のデータを独立安全性委員会で評価した後、次のグループの登録を開始することとした。　いずれのグループも、2回の分子イメージング（1回目でAPAの診断と位置の特定、2回目でアブレーションの程度の定量化）を実施後に、APA診断の確認のための穿刺生検に続き、19Gアブレーションカテーテルを用いてアブレーションを実施した。持続超音波ガイド下での操作により、試験の進行に伴って10～20秒の治療（焼灼）回数は漸増された。　主要エンドポイントは安全性で、アブレーション後24時間または48時間における事前に規定された主要ハザード（胃および副腎穿刺：穿孔、出血、または主要臓器の梗塞）の発生とした。副次エンドポイントは、3ヵ月後の分子イメージングにおける対側副腎と比較した切除APAの放射性トレーサー取り込みの減少、ならびに生化学的および臨床的成功の国際的コンセンサス基準（RFA後6ヵ月時の血漿アルドステロン濃度/血漿レニン比および血圧の低下）とした。主要ハザードの発生は確認されず　2018年2月21日～2023年2月10日に、44例がスクリーニングされ、28例が登録された（男性21例［75％］、女性7例［25％］、平均年齢57.7歳［SD 10.3］、白人16例［57％］、黒人11例［39％］、アジア人1例［4％］）。28例のうち21例（75％）で1回、7例（25％）で2回、計35回のアブレーションを行った。すべてのPET-CT陽性結節は、超音波内視鏡プローブで特定され、生検カテーテルとアブレーションカテーテルによる穿通に成功した。　事前に規定された主要ハザードの発生は認められなかった。　3ヵ月後のPET-CT陽性APAによる放射性トレーサー取り込みの局所的減少は、21例（75％［95％信頼区間：55～91］）で生化学的完全治癒または部分的治癒と関連しており、12例（43％［24～61］）で高血圧の完全治癒または部分的治癒（臨床的治癒）と関連していた。4例では、分子イメージングでのAPA消失が、すべての降圧治療中止時の収縮期血圧135mmHg未満および拡張期血圧85mmHg未満と関連していた。

　認知症は本人だけでなく介護者にも深刻な苦痛をもたらす疾患であり、世界での認知症による経済的損失は推定1兆ドル（1ドル155円換算で約155兆円）を超えるという。しかし、現在のところ、認知症に対する治療は対症療法のみであり、根本療法の開発が待たれる。そんな中、英ケンブリッジ大学医学部精神科のBenjamin Underwood氏らの最新の研究で、感染症の予防や治療が認知症を予防する重要な手段となり得ることが示唆された。　Underwood氏によると、「過去の認知症患者に関する報告を解析した結果、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬の使用は、いずれも認知症リスクの低下と関連していることが判明した」という。この研究結果は、同氏を筆頭著者として、「Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions」に1月21日掲載された。　認知症の治療薬開発には各製薬企業が注力しているものの、根本的な治療につながる薬剤は誕生していない。このような背景から、認知症以外の疾患に使用されている既存の薬剤を、認知症治療薬に転用する研究が注目を集めている。この方法の場合、薬剤投与時の安全性がすでに確認されているので、臨床試験のプロセスが大幅に短縮される可能性がある。　Underwood氏らは、1億3000万人以上の個人、100万症例以上の症例を含む14の研究を対象としたシステマティックレビューを行い、他の疾患で使用される薬剤の認知症治療薬への転用可能性について検討を行った。　文献検索には、MEDLINE、Embase、PsycINFOのデータベースを用いた。包括条件は、成人における処方薬の使用と標準化された基準に基づいて診断された全原因認知症、およびそのサブタイプの発症との関連を検討した文献とした。また、認知症の発症に関連する薬剤（降圧薬、抗精神病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）と認知症リスクとの関連を調べている文献は除外した。　検索の結果、4,194件の文献がヒットし、2人の査読者の独立したスクリーニングにより、最終的に14件の文献が抽出された。対象の文献で薬剤と認知症リスクとの関連を調べた結果、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬が認知症リスクの低減に関連していることが明らかになった。一方、糖尿病治療薬、ビタミン剤・サプリメント、抗精神病薬は認知症リスクの増加と関連していた。また、降圧薬と抗うつ薬については、結果に一貫性がなく、発症リスクとの関連について明確に結論付けられなかった。　Underwood氏は、「認知症の原因として、ウイルスや細菌による感染症が原因であるという仮説が提唱されており、それは今回得られたデータからも裏付けられている。これらの膨大なデータセットを統合することで、どの薬剤を最初に試すべきかを判断するための重要な証拠が得られる。これにより、認知症の新しい治療法を見つけ出し、患者への提供プロセスを加速できることを期待する」と述べた。　また、ケンブリッジ大学と共同で研究を主導した英エクセター大学のIlianna Lourida氏は、ケンブリッジ大学のプレスリリースの中で、「特定の薬剤が認知症リスクの変化と関連しているからといって、それが必ずしも認知症を引き起こす、あるいは実際に認知症に効くということを意味するわけではない。全ての薬にはベネフィットとリスクがあることを念頭に置くことが重要である」と付け加えている。

倫理的には問題だが、現在の法律では裁くことができない。そんな“理不尽”な司法判断に直面したのは、私のこれまでの記者生活の中で2度目だ。「現判決を破棄する。被告人両名は無罪」以前、本連載も取り上げたKKR札幌医療センターの敷地内薬局選定に関連し、同センター事務部長と保険薬局チェーン・アイン薬局を展開するアインファーマシーズ（以下、アイン）の元社長と元取締役の3人が公契約関係競売等妨害罪に問われた裁判。一審判決では3被告いずれも有罪となったが、ともに懲役6ヵ月、執行猶予2年の判決を言い渡されたアインの元社長と元取締役は判決を不服として控訴していた。昨年11月に控訴審初公判が開かれた際、青沼 潔裁判長は被告弁護人側が求めた証人尋問、被告人質問などを即座に却下し、10分足らずで結審させる“塩対応”をした。ここでおそらく私たち記者だけでなく、検察、被告人、弁護人のいずれも控訴棄却で一審判決支持を予想していたはずだ。しかし、1月28日に開かれた控訴審判決では、冒頭のように逆転無罪という予想に反した結論となった。「被告人、弁護人のいずれも…予想していたはずだ」と前述したのは、この瞬間の法廷の様子でも明らかだった。青沼 潔裁判長の無罪言い渡しの瞬間、被告人席にいた弁護人の1人は、まるで鞭で打たれたかのようにビクッと体を動かし、隣にいたマスク姿の被告人の元取締役は驚いたように大きく目も見開いて裁判長を見つめていたからだ。事件の概要は本連載（第211回、第237回）を参考にしてもらいたいが、今回逆転無罪となった判決の理由を端的に説明するならば、KKR側が敷地内薬局選定のために採用した公募型プロポーザルの中身を詳細に検討すると、これが競争入札に当たらないとの判断からだ。そもそも一審判決が根拠としたのは、「随意契約であっても競争入札の実質を有するものは入札に当る」という昭和33年最高裁判例である。ちなみに公募型プロポーザルは、随意契約の1種に分類されている。一審判決では（1）KKRの公募型プロポーザルは審査項目と一定の客観性・公平性を担保した審査基準を設定、（2）審査項目内では敷地内薬局事業者がセンターに支払う賃料という一般競争入札の落札価格にも似た経済的・客観的項目を相当程度重視、（3）非公表の予定価格の設定、不特定多数の参加者の公募、参加事業者は互いに他の事業者の提示内容を知らずに企画を提案、（4）あらかじめ定めた基準で提案順位を付けるなど手続の競争性を担保、の観点からKKRの公募型プロポーザルは「競争入札の実質を有する」と判断していた。これに対し、高裁判決は、各審査項目の優劣基準・配点の公募参加者への明示、そしてKKR側選定委員の採点基準がないため、採点は選定委員の裁量に大きく依存し、採点実態も合理性に欠くことなどから競争入札に求められる客観性・公平性が担保されていたとは言えず、「競争入札の実質を具備すると認めることには合理的な疑いが残る」との判断を示した。さらに優先交渉権者を決める今回の公募型プロポーザルは、最終交渉で契約締結に至らないことや提出した企画提案書とは異なる内容の契約締結の可能性も残され、手続き面でも公契約関係競売入札妨害罪を定めた刑法第96条の6で定める「契約を締結するためのもの」には当たらないとも判断した。結果、少なくとも今回のKKRが行った公募型プロポーザルに限定して言えば、競争入札ではないので、刑罰には問えないとなった。ただ、そもそも今回の事件の要点とも言える、KKR事務部長がアイン側のみに他の参加者の提案内容を漏らして企画提案書の再提出を求め、それにアイン側が応じたことは高裁判決内でも「公正を害する行為」で、KKR札幌医療センターが「公」の立場であるとの一審の判断を維持した。しかも、一審で同じ罪に問われたKKR事務部長は控訴しなかったため、すでに懲役1年・執行猶予3年の有罪が確定している。もし、今回の高裁判決が確定すれば、そもそも問題となったKKRによる公募型プロポーザルは競争入札ではないので、事務部長を有罪とした判断も事実上誤りとなる。なんともバランスが悪く、モヤる判決である。思い出す、あの事件さて、冒頭で私がこのような経験は2度目であると書いたが、1度目は通称・ディオバン事件である。この事件は、ノバルティスが販売する降圧薬でアンジオテンシンII受容体拮抗薬のバルサルタン（商品名：ディオバン）に関し、発売後に実施したカルシウム拮抗薬のアムロジピンを主とするバルサルタン以外の降圧治療と比較した複数の臨床研究で、バルサルタン群が有意に心血管イベントを抑制したとの論文が公表されたものの、この論文の統計解析がノバルティス社員によって操作されていたというもの。東京地検は論文を用いたノバルティスによるプロモーションが薬機法で禁じる誇大広告に当たるとして統計解析担当者であるノバルティス社員と法人としてのノバルティスを起訴。しかし、一審の東京地裁は、査読付き論文は広告に当たらないとして無罪を言い渡した。この件は検察が控訴、上告したがいずれも棄却され一審の無罪判決が確定した。ただ、臨床研究に関係した5大学の調査委員会は、いずれも関連論文を不適性と断じてそのすべてが撤回され、さらに一審判決ではノバルティス社員本人が否定し続けたにもかかわらず、この社員によるデータ操作を認定している（社員本人は否定）。これも不正はあるが、現行法の適用外という結論だったのだ。刑事裁判で、このような社会一般感情から見ると疑問符がつく判決言い渡しが時々起こるのは、より平たく言うと刑事事件は判決次第で懲役や禁錮といった人の自由を奪う深刻な罰則を伴うため、事実認定や法律解釈を厳格に行わねばならないからである。同時に法律とは、社会変化に対応しながら新規立法・条文の追加、解釈が変化するものであり、その結果、「倫理的に問題だが罪にはならない」が起こり得ることは想定できることだ。これらは頭でわかっていても、やはり今でも「…」となってしまう。さてこのアイン裁判、2月12日が上告期限である。札幌高検はどうするのか？ とりあえず私は判決翌日から札幌高裁広報課に上告有無の確認の電話をしている。

　家庭での血圧自己測定の有用性に関する新たなエビデンスが報告された。日本高血圧学会による「デジタル技術を活用した血圧管理に関する指針」策定のためのタスクフォースとして、東北医科薬科大学医学部衛生学・公衆衛生学教室の佐藤倫広氏らが行ったシステマティックレビューとメタ解析の結果であり、詳細は「Hypertension Research」に11月21日掲載された。上腕カフ式の血圧計で家庭血圧測定を行っている場合に、血圧値がより厳格に管理されることが確認されたという。　家庭血圧測定に関する有用性は主に日本から多くのエビデンスが発信されてきており、国内のガイドラインでは診察室血圧より家庭血圧を重視することが推奨され、海外のガイドラインもそのように変化してきている。しかし、以前に行われたメタ解析では、家庭血圧の測定のみでなく、遠隔医療などを並行して行った場合において、顕著な臨床効果を期待できると結論付けられている。佐藤氏らは今回、新たな研究報告も対象に含めたシステマティックレビューとメタ解析を行い、改めて家庭血圧測定の有用性を検討した。　文献検索には、PubMed、コクランライブラリーなどのデータベースを用い、2023年8月1日に検索を実施した。包括条件は、家庭血圧測定の有用性を対照群（家庭血圧測定を行わない群）と比較したランダム化比較試験であり、2000年以降に英語または日本語で報告された論文。除外条件は、心血管イベント直後の患者や妊婦を対象とした研究、血糖値などの血圧以外の自己測定を並行して行った研究、教育介入効果の評価を主目的とした研究などとした。　4,378件がヒットし、2人の研究者が独立して文献スクリーニングを行い、最終的に65件の報告を抽出した。なお、採否の意見の不一致が生じた場合は3人目の研究者が判断した。抽出された研究の参加者数は合計2万1,053人で、65件のうち63件は高血圧患者を対象としていた。　メタ解析の結果、家庭血圧測定により血圧がより厳格に管理されることが明らかになった。具体的には、収縮期血圧（SBP）は－3.27mmHg（95％信頼区間－4.15～－2.40）となり、拡張期血圧（DBP）は－1.61mmHg（同－2.07～－1.14）に管理されていた（いずれもP＜0.001）。　遠隔管理や医療従事者のサポート（例えば定期的フォローアップ、生活習慣指導、治療調整の提案）を介入要素として追加したか否かで二分したサブグループ解析では、追加介入を行った場合に血圧がより厳格に管理されていたが（SBPは－4.27mmHg〔－5.39～－3.16〕、DBPは－1.89mmHg〔－2.55～－1.24〕）、介入を行わない場合にも有意な影響が確認された（同順に－1.93mmHg〔－3.08～－0.78〕、－1.12mmHg〔－1.68～－1.57〕）。　その一方、手首にカフを巻いて測定するタイプの血圧計を用いた4件の研究のみを対象とするメタ解析では、SBPに対する有意な影響が認められなかった（－0.06mmHg〔－1.53～1.40〕）。この点に関連して論文中には、「研究報告数が少ないことの影響も考えられるが、効果量は臨床上ほとんど無視できる程度である。手首式の血圧計を使用して家庭血圧測定の有益性を検証する場合、根本的な方法論の見直しをしなければならない可能性がある」との考察が加えられている。　このほか、降圧薬の処方への影響が検討されていた11件の研究を統合したところ、家庭血圧測定により降圧薬が0.17剤（0.05～0.28）有意に増えていたが、メタ回帰分析の結果では降圧薬の変化がない場合も家庭血圧測定が降圧に寄与していることが示唆された（SBP－1.72mmHg〔P＝0.0085〕、DBP－1.40mmHg〔P＝0.012〕）。なお、有害事象の発現率は対照群と有意差がなかった。　今回のメタ解析で示された、家庭血圧測定でSBPが3.27mmHg低下することの臨床アウトカムへの影響を、先行研究のデータを基に推測したところ、高血圧患者の心血管イベントリスクを6.0％押し下げる可能性が示された。これらに基づき著者らは、「上腕にカフを巻く血圧計による家庭内での血圧自己測定は、高血圧の治療に有益なツールであり、特に遠隔医療や医療従事者のサポートなどの追加介入を行った場合に、より厳格な管理につながる」と総括している。

　血圧の管理は、心臓の健康のためだけでなく、加齢に伴い低下する頭脳の明晰さを保つ上でも重要であるようだ。時間の経過に伴い血圧が大きく変動していた高齢者は、思考力や記憶力が低下する可能性の高いことが、新たな研究で明らかになった。米ラッシュ大学のAnisa Dhana氏らによるこの研究結果は、「Neurology」に12月11日掲載された。Dhana氏は、「これらの結果は、血圧の変動が高血圧自体の悪影響を超えて認知障害のリスク因子であることを示唆している」と述べている。　この研究では、白人と黒人を対象に実施されたシカゴ健康と加齢プロジェクト（1993〜2012年）への65歳以上の参加者4,770人（平均年齢71.3歳、女性62.9％、黒人66.0％）を対象に、経時的な血圧変動と認知機能との関連が検討された。試験参加者は、3年ごとに18年間にわたって血圧測定を受けていた。収縮期血圧と拡張期血圧は、前回の測定値との差の絶対値を全て合計し、それを測定回数から1を引いた数（n−1）で割って算出した。認知機能は、標準化された認知テストで評価して総合スコアを算出し、zスコアとして表した。　収縮期血圧の変動幅の平均値は、黒人で17.7mmHg、白人で16.0mmHgであった。解析の結果、収縮期血圧および拡張期血圧の変動幅が大きいほど、追跡終了時の認知機能の低下が大きいことが示された。収縮期血圧の変動幅が小さい（第1三分位）群と比較して、変動幅が大きい（第3三分位）群では認知機能のzスコアが0.074低かった（β＝−0.074、95％信頼区間−0.131〜−0.018）。これは脳年齢に換算すると、約1.8歳の加齢に相当するという。血圧の変動と認知機能との関連を人種別に検討すると、有意な関連が認められたのは黒人のみであり、収縮期血圧の変動幅の第1三分位群では第3三分位群と比較すると認知機能のzスコアが0.115低く、これは脳年齢で2.8歳の加齢に相当すると推定された。これに対し、降圧薬による血圧コントロールを行っている人では、追跡終了時に認知機能に低下は認められなかった。　以上のような結果が示されたものの、Dhana氏は、「この研究は観察研究であり、血圧と認知機能との間に直接的な因果関係があることを明らかにしたわけではない。この点に留意することは重要だ」と話している。　Dhana氏は、「高齢者の血圧を定期的に測定して、その経時的な変化をモニタリングするべきだ。それにより、血圧の変動が大きく認知機能に問題が生じる可能性のある人を特定でき、それを軽減するための対策を講じることが可能になる。それが、認知機能の問題を予防または遅延させるのに役立つ可能性がある」と話している。さらに同氏は、「高齢化社会とアルツハイマー病の蔓延に対応して、高齢者の認知機能の低下を遅らせる予防戦略を特定することが、公衆衛生上の優先事項となっている。血圧とその変動の管理は、そのような予防戦略において、修正可能で重要なリスク因子として浮上しつつある」と話している。

　SPRINT試験で認められた厳格降圧（収縮期血圧目標：120mmHg未満）および標準降圧（同：140mmHg未満）のリスク・ベネフィットが、慢性腎臓病（CKD）を有するSPRINT試験適格の高血圧患者にも適用できるかどうかを調査した結果、SPRINT試験と同様に厳格降圧による予後改善効果は認められたものの、重篤な有害事象も多かったことを、米国・スタンフォード大学のManjula Kurella Tamura氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2025年1月7日号掲載の報告。　SPRINT試験において、糖尿病または脳卒中の既往がなく、心血管イベントリスクが高い高血圧患者では、厳格降圧のほうが標準降圧よりも死亡や心血管イベントなどのリスクが低減した。その一方で、急性腎障害などの特定の有害事象が増加したことや、進行したCKD患者では厳格降圧による心血管系へのメリットが減弱する可能性があることも示唆されている。そこで研究グループは、SPRINT試験の結果が、実臨床におけるCKDを有する高血圧患者にも適用可能かどうかを評価するために試験を実施した。　2019年1月1日～12月31日に米国退役軍人保健局（VHA）とカイザーパーマネンテ南カリフォルニア病院（KPSC）の電子健康記録データベースから、CKDを有し、かつSPRINT試験の適格基準を満たす高血圧患者を抽出して、SPRINT試験のベースラインの共変量データ、治療データおよびアウトカムデータと、VHAとKPSC集団の共変量データを組み合わせ、治療効果を推定した。分析は2023年5月～2024年10月に実施された。主なアウトカムは、4年時点での主要な心血管イベント、全死因死亡、認知障害、CKD進行、有害事象などであった。　主な結果は以下のとおり。・VHAからは8万5,938例（平均年齢：75.7［SD 10.0］歳、男性：95.0％）、KPSCからは1万3,983例（77.4［9.6］歳、38.4％）が抽出された。SPRINT試験の参加者9,361例（67.9［9.4］歳、64.4％）と比較すると、年齢が高く、心血管疾患の有病率が低く、アルブミン尿を有する割合が高く、スタチンの使用量が多かった。・厳格降圧および標準降圧と主要な心血管イベント、全死因死亡、有害事象との関連は、SPRINT試験からVHAおよびKPSC集団の両方に適用可能であった。・厳格降圧群は、標準降圧群と比較して、4年時点での主要な心血管イベントの絶対リスクがVHA集団で5.1％、KPSC集団で3.0％低かった。・全死因死亡の絶対リスクは、厳格降圧群のほうがVHA集団で2.8％、KPSC集団で2.3％低かった。・重篤な有害事象のリスクは、厳格降圧群のほうがVHA集団で1.3％、KPSC集団で3.1％高かった。・VHA集団においてのみ厳格降圧による腎臓関連アウトカムとeGFRの50％超低下のリスク低減が認められたが、信頼区間が広く、メリットがない可能性も考えられた。　これらの結果より、研究グループは「SPRINT試験で観察された厳格降圧および標準降圧のリスク・ベネフィットは、臨床におけるCKDを有するSPRINT試験適格の高血圧患者にも適用可能であった。厳格降圧を実施する利点が示されたものの、有害事象のリスクは増大したことから、高血圧治療の決定では患者の希望を考慮することの重要性が強調された」とまとめた。

　2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）は、ともに心臓病のリスク因子だが、両者が併存していると、心臓病発症が大幅に早まるとする研究結果が報告された。米ノースウェスタン大学および同ボストン大学のVaishnavi Krishnan氏らが、米国心臓協会（AHA）の科学セッション（AHA Scientific Sessions 2024、11月16～18日、シカゴ）で発表した。　Krishnan氏らの研究には、AHAが構築した心血管疾患（CVD）イベント予測ツール「Predicting Risk of cardiovascular disease EVENTs（PREVENT）」が用いられた。PREVENTは、2011～2020年の米国国民健康栄養調査のデータに基づき開発されたもので、糖尿病やCKD、または喫煙習慣の有無、降圧薬や脂質低下薬の服用などの情報を基に、向こう10年間のCVDイベントの発症リスクを予測できる。通常、リスクが7.5％以上の場合に「CVDハイリスク」状態と判定する。　このPREVENTを使い、30～79歳の各年齢の人が、推定糸球体濾過量44.5mL/分/1.73m2以下（CKDステージ3に該当）のCKDのみを有する場合、2型糖尿病のみを有する場合、および、それら両者を有する場合、両者とも有さない場合に、CVDハイリスクと判定される年齢を割り出した。　その結果、2型糖尿病とCKDをともに有さない場合にCVDハイリスクと判定される年齢は、女性68歳、男性63歳だった。それに対して、CKDのみを有する場合、女性は60歳、男性は55歳でハイリスクと判定され、女性・男性ともに8年早くリスクが高まると予測された。また、2型糖尿病のみを有する場合は、女性は59歳、男性では52歳でハイリスクと判定され、女性は9年、男性は11年早くリスクが上昇すると予測された。　そして、CKDと2型糖尿病が併存している場合は、女性は42歳、男性は35歳でハイリスクと判定されることが分かった。つまり、2型糖尿病とCKDを有さない人に比べて、女性は26年、男性は28年も早く、CVDリスクが高い状態になると予測された。　Krishnan氏は、「われわれの研究により、CVDリスク因子が組み合わさることによる影響の大きさが明らかになり、実際に何歳からハイリスク状態になるのかを分かりやすく理解することが可能になった」と述べている。また、「例えば、血圧や血糖値が境界域まで上昇し腎機能がやや低下しているものの、高血圧、糖尿病、CKDとは診断されていない状態では、本人は自分のCVDリスクの高さを認識していないことが少なくない。そのような場合に、本研究のような手法によってリスクをはっきり自覚することは、その後の疾患管理に役立つだろう」と付け加えている。　ただし、研究者らは、この結果が一般人口のデータに基づきシミュレーションされたものであることを、解釈上の留意点として挙げている。本研究を主導した米ノースウェスタン医科大学のSadiya Khan氏も、「今回の報告は、疾患リスクモデルがどのくらい有用かを理解する最初のプロセスに当たる」としている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　診察室脈拍数は、心血管疾患の発症リスクや全死亡リスクと関連することが知られている。しかし、家庭脈拍数との関連は明らかになっていない。そこで、大久保 孝義氏（帝京大学医学部公衆衛生学講座 主任教授）、木村 隆大氏（帝京大学医学部附属溝口病院）らの研究グループは、高血圧を有する患者の家庭脈拍数と死亡、心血管イベントとの関連を検討した。その結果、家庭脈拍数が高いと全死亡リスクも高いことが示された。本研究結果は、Journal of the American Heart Association誌2024年12月17日号で報告された。　本研究は、日本人の家庭血圧の適正な降圧目標値を検討した無作為化比較試験「HOMED-BP試験」1）のサブ解析として実施された。対象患者は、心房細動や脳心血管疾患の既往歴のない40～79歳の高血圧（収縮期血圧135 mmHg以上または拡張期血圧85 mmHg以上）患者3,022例とした。家庭脈拍数は、降圧治療開始前5日間の測定結果の平均値をベースライン値とし、ベースライン値で5群（41.6～61.1bpm、61.2～66.1bpm、66.2～70.5bpm、70.6～76.2bpm、76.3～108.6bpm）に分類した。主要評価項目は全死亡、副次評価項目は主要心血管イベント（MACE）であった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は59.4歳、女性の割合は50.2％（1,518/3,022例）、ベースライン時の家庭脈拍数の平均値は69.0bpmであった。・追跡期間中央値は7.3年であった。・ベースライン時の家庭脈拍数が高いと、全死亡リスクが高かった（bpm 1SD増加当たりのハザード比[HR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.24～1.92）。・治療中についても同様で、治療中の家庭脈拍数が高いと全死亡リスクが高かった（bpm 1SD増加当たりのHR：1.70、95％CI：1.39～2.08）。・全死亡リスクをベースライン時の家庭脈拍数別にみると、66.2～70.5bpm以上の3群でリスクが上昇した。各群のHRは以下のとおり。　41.4～61.1bpm：1.00（対照）　61.2～66.1bpm：1.00　66.2～70.5bpm：2.49　70.6～76.2bpm：2.21　76.3～108.6bpm：2.89・家庭脈拍数と診察室脈拍数の両者を含めた多変量解析では、家庭脈拍数が全死亡の有意な関連因子であったが、診察室脈拍数には有意な関連がみられなかった。・MACEと家庭脈拍数には有意な関連は認められなかった。　著者らは「家庭脈拍数が死亡リスクを予測する有用な指標であり、臨床において家庭脈拍に注意することの重要性を示した。高脈拍数と関連する改善可能な生活習慣（喫煙、座りがちな生活など）の特定や是正、指導の一助となることが期待される」とまとめた。

　心血管疾患（CVD）患者を対象に、服薬遵守状況（アドヒアランス）を主観的指標と客観的指標で評価した研究結果が報告された。客観的指標に基づきアドヒアランス良好/不良に分けた2群間で主観的指標には有意差がないこと、および、肥満がアドヒアランス不良に独立した関連のあることなどが明らかにされている。福岡大学筑紫病院薬剤部の宮崎元康氏らの研究によるもので、詳細が「Pharmacy」に10月6日掲載された。　慢性疾患では服薬アドヒアランスが低下しやすく、そのことが予後不良リスクを高めると考えられる。しかし服薬アドヒアランスを評価する標準的な手法は確立されておらず、主観的な手法と客観的な手法がそれぞれ複数提案されている。例えば主観的評価法の一つとして国内では、12項目の質問から成るスケールが提案されている。ただし、そのスケールでの評価結果と、残薬数から客観的に評価した結果との関連性は十分検討されておらず、今回の宮崎氏らの研究は、この点の検証、およびCVD患者の服薬アドヒアランス低下に関連のある因子を明らかにするために実施された。　研究の対象は2022年6～12月に同院循環器科外来へ2回以上受診していて、残薬数に基づき客観的にアドヒアランスの評価が可能な患者のうち、研究参加協力を得られた94人。医師-患者関係の違いによる影響を除外するため、1人の医師の患者のみに限定した。　前述のように主観的な評価には12項目のスケールを採用。これは60点満点でスコアが高いほどアドヒアランスが良好と判断する。一方、客観的な評価に用いた残薬カウント法は、評価期間中の2回目の受診時の残薬数を前回の処方薬数から減算した値が、処方薬数に占める割合を算出して評価するもので、残薬がゼロであれば遵守率100％となる。本研究では100％をアドヒアランス良好、100％未満を不良と定義した。　解析対象者の主な特徴は、年齢中央値74歳（四分位範囲67～81）、男性55.3％、肥満（BMI25以上）36.2％であり、処方薬数は中央値4（同2～7）で、降圧薬（84.0％）、脂質低下薬（59.6％）、抗血栓薬（38.3％）、血糖降下薬（29.8％）などが多く処方されていた。また17.0％の患者への処方は、1包化（1回に服用する薬剤を1袋にすること）されていた。　94人のうち49人が、客観的手法である残薬カウント法により、アドヒアランス良好と判定された。アドヒアランス良好群の主観的評価スコアは中央値51点（四分位範囲44～56）であり、対してアドヒアランス不良群の主観的評価スコアは同50点（45～54）で、有意差が見られなかった（P＝0.426）。　次に、残薬カウント法に基づくアドヒアランス良好群と不良群の背景因子を比較すると、単変量解析では肥満（P＝0.014）と喫煙歴（P＝0.043）に有意差が認められ、いずれもアドヒアランス不良群にそれらの該当者が多かった。この2項目のほかに、非有意ながら大きな群間差（P＜0.1）が認められた因子（日常生活動作〔ADL〕、独居、狭心症治療薬の処方）、およびアドヒアランスの主観的評価スコアを独立変数とし、残薬カウント法によるアドヒアランス不良を従属変数として、ロジスティック回帰分析を施行。その結果、肥満のみが有意な関連因子として抽出された（オッズ比3.527〔95％信頼区間1.387～9.423〕）。喫煙歴（P＝0.054）と狭心症治療薬の処方（P＝0.052）の関連はわずかに有意水準未満であり、主観的評価スコアは関連が認められなかった（P＝0.597）。　以上の総括として著者らは、「主観的な手法と客観的な手法による服薬アドヒアランスの評価が矛盾する結果となった。よって臨床においては双方の指標を使用したモニタリングが必要と考えられる。また、肥満は残薬カウント法で判定したアドヒアランス不良に独立した関連のある因子であり、肥満を有するCVD患者には特に入念なモニタリングが求められる」と述べている。

　脳卒中を経験した人では、傷害を受けた脳組織の神経細胞に過剰な電気的活動が生じててんかんを発症することがある。この脳卒中後てんかん（post-stroke epilepsy；PSE）は、特に、高血圧の人に生じやすいと考えられている。しかし、新たな研究で、降圧薬のうち、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を使用している人では、他の降圧薬を使用している人に比べてPSEリスクがはるかに低いことが明らかになった。G・ダヌンツィオ大学（イタリア）てんかんセンターのGiacomo Evangelista氏らによるこの研究結果は、米国てんかん学会年次総会（AES 2024、12月6〜10日、米ロサンゼルス）で発表された。　この研究では、脳卒中を経験した高血圧患者528人を対象に、降圧薬の種類とPSEとの関連が検討された。対象者の中に、研究開始時にてんかんの既往歴があった者は含まれていなかった。全ての対象者が何らかの降圧薬を使用しており、うち194人は2種類以上の降圧薬を使用していた。内訳は、β遮断薬が164人、カルシウム拮抗薬が159人、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬が154人、利尿薬が136人、ARBが109人であった。　全体で38人（7.2％）がPSEを発症した。その多くは一種類の降圧薬を使用している人であった。解析の結果、ARB使用者に比べて、β遮断薬使用者では120％、カルシウム拮抗薬使用者では110％、ACE阻害薬使用者では65％、利尿薬使用者では60％、PSEリスクが高いことが示された。　ARBは、血圧を上昇させる作用のあるホルモンであるアンジオテンシンIIが結合する受容体を遮断することで、その作用を抑制する。研究グループは、アンジオテンシンIIを阻害することで、炎症が軽減し、脳内の血流が改善し、それによりてんかん発作のリスクが軽減する可能性があると推測している。一方、カルシウム拮抗薬とβ遮断薬は、脳を過度に興奮させることで、またACE阻害薬は脳内の炎症を増加させることで、てんかん発作のリスクを高める可能性があるとの考えを示している。　Evangelista氏は、「われわれの研究は、リアルワールドで、さまざまな降圧薬がPSEの予防にどの程度効果的であるかに焦点を当てた独自のものだ。どの降圧薬がPSEなどの合併症の予防に役立つかを理解することで、患者の転帰が改善される可能性がある」と話している。　一方、共同研究者であるG・ダヌンツィオ大学てんかんセンターの神経学者であるFedele Dono氏は、「これらの研究結果は、特に脳卒中患者の血圧管理における個別化医療の重要性を浮き彫りにしている。得られた結果を確認し、その根底にあるより詳細なメカニズムを明らかにするには、より多くの患者を対象にした研究の実施が必要だ」と話している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　合併症未発症段階の日本人2型糖尿病患者に対する早期治療として、DPP-4阻害薬（DPP-4i）ではなくSGLT2阻害薬（SGLT2i）を用いることで、糖尿病網膜症発症リスクがより低下することを示唆するデータが報告された。千葉大学予防医学センターの越坂理也氏、同眼科の辰巳智章氏らの研究グループが、大規模リアルワールドデータを用いて行ったコホート研究の結果であり、詳細は「Diabetes Therapy」に9月30日掲載された。　SGLT2iは血糖降下作用に加えて、血圧や脂質などの糖尿病網膜症（以下、網膜症）のリスク因子を改善する作用を持ち、また網膜症に関する観察研究の結果が海外から報告されている。ただし日本人でのエビデンスは少なく、特に早期介入のエビデンスは国際的にも少ない。これを背景として越坂氏らは、健康保険組合の約1,700万人分の医療費請求情報および健診データが登録されている大規模データベース（JMDC Claims Database）を用いた解析を行った。　2015年1月から2022年9月末の期間にSGLT2iまたはDPP-4iの処方が開始されていた患者から、18歳未満、両剤併用、合併症（網膜症を含む細小血管症や大血管症）診断の記録、および1型糖尿病や妊娠糖尿病の患者などを除外した上で、傾向スコアマッチングにより背景因子の一致する各群1万166人を解析対象とした。SGLT2iまたはDPP-4iの処方開始日から網膜症（黄斑浮腫を含む）の発症、治療中断、患者データ最終日、または死亡のいずれか最も早い日まで追跡した。追跡開始時点において、平均年齢（約50歳）、男性の割合（同80％）、BMI（29kg/m2）、HbA1c（7.7％）は両群間に大きな差はなく、また喫煙者率、血圧、血清脂質、eGFR、チャールソン併存疾患指数、併用薬剤、医療機関の規模、追跡開始年などもよく一致しており、標準化平均差が0.05未満だった。　SGLT2i群は1万5,012人年の追跡で694人が網膜症を発症し、1,000人年当たりの罹患率は46.23だった。DPP-4i群は1万3,954人年の追跡で797人が網膜症を発症し、1,000人年当たりの罹患率は57.12だった。Cox比例ハザードモデルによる解析で、DPP-4i群に比較しSGLT2i群は網膜症発症リスクが有意に低いことが示された（ハザード比0.83〔95％信頼区間0.75～0.92〕、P＝0.0003）。　患者背景別のサブグループ解析でも、おおむね全体解析と同様にSGLT2i群において網膜症発症リスクが有意に低いことが示された。ただし、65歳以上、HbA1cが7～8％の範囲、脂質低下薬またはレニン-アンジオテンシン系降圧薬の併用、およびベースライン時点で何らかの血糖降下薬が既に処方されていたケースでは、DPP-4i群とのリスク差が非有意だった。　著者らは、本研究を「合併症のない日本人2型糖尿病患者を対象に、網膜症リスクに対するSGLT2iとDPP-4iの影響の違いを検討した初の大規模研究」と位置づけている。研究の限界点として、健康保険組合のデータを用いたため高齢者の割合が低いこと、および残余交絡が存在する可能性などを挙げた上で、「SGLT2iが処方された患者はDPP-4iが処方された患者よりも網膜症リスクが低い可能性が示された」と結論。また、研究参加者が比較的若年で合併症がない集団であり、かつサブグループ解析では血糖や脂質・血圧に対して既に介入がなされていた群でリスク差が非有意であったことから、「より早期からのSGLT2iによる治療が網膜症抑止において有益と考えられる」と付け加えている。

　心不全の薬物治療におけるFantastic fourの1つとしてミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用が推奨されている。現在、心不全に対して使用可能なMRAは、スピロノラクトンやエプレレノン（ステロイド系）とフィネレノン（非ステロイド系）がある。　本研究は下記の4つの研究の患者個人データを統合して行ったメタ解析である。RALESでは、heart failure and reduced left ventricular ejection fraction（HFrEF）に対するスピロノラクトン、EMPHASIS-HFではHFrEFに対するエプレレノン、TOPCATではheart failure and preserved left ventricular ejection fraction（HFpEF）に対するスピロノラクトン、FINEARTS-HFではHFpEFに対するフィネレノンの効果が検証された。各研究結果において、RALES、EMPHASIS-HF、FINEARTS-HFでは有意差が示されたが、TOPCATでは心不全の再入院の抑制効果に有意差が認められたものの、心血管死亡の抑制効果には有意差が認められなかったことが報告されている。このメタ解析において、MRAは心血管死亡や心不全入院のリスクを22％減少させていた。ステロイド系MRAはHFrEFにおける心血管死亡や心不全の入院を減少させ、非ステロイド系MRAはheart failure and mildly reduced left ventricular ejection fraction（HFmrEF）やHFpEFのリスクを減少させたとの結果であった。　メタ解析の結果を解釈するうえで下記の2つのパターンがあり、注意が必要であると筆者は考えている。（1）各研究結果がほぼ同じで、全体としてどの程度の臨床的インパクトがあるのかを示したメタ解析である。たとえば降圧薬の心血管イベント抑制効果を評価した研究において、降圧薬の種類とは関係なく、降圧度によってどの程度の心血管イベント低下が認められたかを示したメタ解析がそれに当たると思われる。（2）その逆に結果が一貫性のない（不均一な）研究を統合して、症例数や有意差が大きい研究の結果が、大きく反映してしまうメタ解析もある。　本研究は（2）のパターンで、HFrEFに対するMRAのイベント抑制効果の大きさ（RALES、EMPHASIS-HF）が、HFpEFにおけるMRAの心血管死亡の抑制効果に有意差が得られなかったこと（TOPCAT）を帳消しにしたような結果に思える。本来メタ解析は（1）のパターンにおいてなされるべきであり、その場合はエビデンスの最上位となると思われる。しかし、（2）のパターンは各研究における対象者や薬剤間の間で結果に違いがあると判断し、メタ解析ではなく次の研究デザインで疑問を解決すべきものではなかろうか？本論文の結論も、全体としては統計学的有意差が大きい研究が小さい研究を淘汰し、各研究の結果の不均一さをサブグループ解析で再現した報告となっているように思われた。

便秘は古今東西いろいろな場面で遭遇します。しかし、「便秘でしょ」と軽く考えていると痛い目を見ることがあります。今回は救急外来での症例を通じて、便秘診療の注意点を確認してみましょう。＜症例＞80歳、女性主訴便秘病歴3日くらい前から排便がなく、1時間前から腹痛を訴えている。本人が「便秘かも」と言っており、浣腸を希望して受診した。思わず「浣腸しておいて」と言いたくなるかと思いますがそこはぐっと我慢して、ステップを追って診察していきましょう。ステップ1 本当に便秘？と疑う腹痛の鑑別は多岐にわたります。鑑別を記載すると膨大になるため割愛しますが、患者さんが「便秘のようだ」というときに、「本当に便秘？」と常に疑う必要があります。まれに尿閉を便秘と訴える患者さんもいます。「便秘で浣腸」という行為は、医療者以外でも一般的に行っている対処方法ですが、浣腸でも重篤な合併症を生じる可能性があります。浣腸は下行結腸・S状結腸あたりから直腸膨大部までの腸管内容物を排除することを目的としています。腸管壁の脆弱性を生じる疾患（憩室炎など）があった場合、圧をかけることにより消化管穿孔のリスクになるという報告があるため1）、安易に便秘と診断して浣腸することは控えるべきです。この患者さんの腹部の所見は、左下腹部に圧痛を認めるものの腹膜刺激症状はなく、直腸診では便塊を触れるのみで腫瘤の触知は認めませんでした。本人曰く、排尿は来院前に済ましているとのことで尿閉は否定的でした。他に腹痛を生じる疾患は認めなかったため、便秘と診断しました。ステップ2 治療便秘は16％の人が経験し、60歳以上となると33.5％の人が罹患するという報告があります。便秘の種類としては器質性と機能性に分けられます。器質性は腫瘍や炎症などによる腸管の狭窄、蠕動低下を来した状態であり、適切に治療しないと重篤化するため早期の発見が必要です2,3）。機能性は器質性以外の便秘で、腸管蠕動の低下や脱水により便が固くなり、排便が困難となり発症します。この患者さんは直腸診で硬便を触れるため機能性の便秘の可能性が高いと判断したところで、看護師より「摘便しましょうか？」と提案がありました。便秘の治療はさまざまです。この患者さんのように、すでに便が直腸下部にある場合、坐剤、浣腸、摘便がよい適応になります4）。私は肛門近くに便塊がある場合（糞便塞栓）、可能な限り摘便した後に浣腸をしています。固い便が肛門をふさいでいると浣腸や坐剤がうまく使用できないと考えるからです。患者さんに摘便、浣腸を行ったところ大量の排便があり、患者の腹痛はきれいに消失しました。なお、80歳という年齢を考えると、器質性の便秘の可能性も最後まで否定できないため、必ず大腸内視鏡検査を進めましょう。ステップ3 便秘を繰り返さないための指導便秘になるたびに浣腸をする人がいますが、浣腸は頻度が高くはないとはいえ消化管穿孔などの重大な合併症や習慣性を招くという報告があります5）。機能性の便秘を生じる原因は多岐にわたり、原因を1つに絞るのは難しいと言われています2）が、最も頻度が高い原因は生活習慣（食物繊維の不足、脱水、運動不足など）とされ、適度な飲水、運動が便秘の頻度を下げるという報告があり重要です6）。そして忘れてはいけないのが薬剤性です。便秘を生じる薬剤は、Ca拮抗薬、抗うつ薬、利尿薬など多岐にわたります。必要な薬は内服しなければいけませんが、昨今では高齢者のポリファーマシーが問題になっており、処方薬の調整のきっかけにしてもらいたいと考えます7）。この患者さんの内服薬は降圧薬くらいで、運動不足が便秘の原因と言われたことがあるため可能な限り体を動かしているとのことでした。生活習慣でこれ以上改善するのは難しいと判断し、薬剤投与を行うこととしました。わが国の慢性便秘症診療ガイドラインでは、「浸透圧下剤（酸化マグネシウム）」、「上皮機能変容薬（ルビプロストンなど）」が最も強く推奨されています4）。私は中でも安価で調節がしやすい酸化マグネシウムを好んで処方しています。投与後の反応は患者によって異なるため、330mgを毎食後で開始して、処方箋に「自己調節可」と記載し、患者さんに説明したうえで調節してもらっています。酸化マグネシウムを増量しても効果が乏しい場合は刺激性下剤を追加しています。酸化マグネシウムを投与する際に注意してほしい合併症が高マグネシウム血症です。投与量（≧1,650mg/日）や投与期間（36日以上）、腎機能障害（糸球体濾過量＜55.4mL/min）、血中尿素窒素の上昇（≧22.4mg/dＬ）によってリスクが増加すると報告があり、長期投与を行う場合は漫然と処方するのではなく、定期的な血中マグネシウム濃度の測定が必要です8）。腎機能障害があるなどリスクが高い場合は、上皮機能変容薬を選択しています。この患者さんには酸化マグネシウムを処方し、近医に通院して加療を継続してもらうこととなりました。便秘という疾患は多くの人が経験する疾患であり、便秘が主訴の患者さんに対して「便秘だろう」という先入観で診察を怠ると痛い目にあうことがあります。積極的に介入していきましょう。1）大城 望史ほか. 日本大腸肛門病学会雑誌. 2008;61:127-131.2）Forootan M, et al. Medicine(Baltimore). 2018;97:e10631.3）Black CJ, et al. Med J Aust. 2018;209:86-91.4）日本消化器病学会関連研究会慢性便秘の診断治療研究会. 慢性便秘症診療ガイドライン2017.南江堂;2017.5）Niv G, et al. Int J Gen Med. 2013;6:323-328.6）Leung L, et al. J Am Board Fam Med. 2011;24:436-451.7）大井 一弥. YAKUGAKU ZASSHI. 2019;139:571-574.8）Wakai E, et al. J Pharm Health Care Sci. 2019;5:4.

　心血管リスクを有する収縮期血圧（SBP）が高値の2型糖尿病患者において、目標SBPを120mmHg未満とする厳格治療は、140mmHg未満とする標準治療と比較して、主要心血管イベント（MACE）のリスクが低下したことが示された。中国・Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic DiseasesのYufang Bi氏らBPROAD Research Groupが、中国の145施設で実施した無作為化非盲検評価者盲検比較試験「Blood Pressure Control Target in Diabetes：BPROAD試験」の結果を報告した。2型糖尿病患者におけるSBP管理の有効な目標値ははっきりとしていない。NEJM誌オンライン版2024年11月16日号掲載の報告。主要アウトカムは、非致死的脳卒中・心筋梗塞、心不全入院/治療、心血管死の複合　研究グループは、50歳以上の2型糖尿病患者で、SBP高値（降圧薬服用患者130～180mmHg、非服用患者140mmHg以上）および心血管疾患リスクが高い患者を、目標SBPを120mmHg未満とする厳格治療群または140mmHg未満とする標準治療群に無作為に割り付け、最長5年間治療を行った。　主要アウトカムは、MACE（非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞、心不全による入院または治療、または心血管死の複合）とし、欠測の場合は多重代入法を用いて補完し解析した。　2019年2月～2021年12月に、1万2,821例が登録された（厳格治療群6,414例、標準治療群6,407例）。患者背景は、5,803例（45.3％）が女性で、平均（±SD）年齢は63.8±7.5歳であった。MACEの発生頻度は100人年当たり1.65 vs.2.09　平均SBPは、厳格治療群および標準治療群でそれぞれベースラインでの140.0mmHg、140.4mmHgから、1年後は121.6mmHgおよび133.2mmHgに低下した。　追跡期間中央値4.2年において、MACEは厳格治療群で393例（100人年当たり1.65件）、標準治療群で492例（同2.09件）に認められた（ハザード比：0.79、95％信頼区間：0.69～0.90、p＜0.001）。　重篤な有害事象の発現率は、厳格治療群36.5％、標準治療群36.3％であり、両群で同等であった。しかし、症候性低血圧および高カリウム血症の発現率は、厳格治療群と標準治療群でそれぞれ0.1％ vs.0.1％未満、2.8％ vs.2.0％であり、厳格治療群で高頻度に認められた。