インダパミド、アムロジピンまたはオルメサルタンによる治療下でコントロール不良の高血圧患者において、RNA干渉薬zilebesiran単回投与の追加により、プラセボと比較して3ヵ月時の収縮期血圧（SBP）の有意な低下が認められ、重篤な有害事象の発生は少なかったことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のAkshay S. Desai氏らが北米、英国など8ヵ国の150施設で実施した第II相無作為化二重盲検比較試験「KARDIA-2試験」で示された。高血圧患者を対象とした先行の単剤投与試験では、zilebesiranの単回皮下投与により3ヵ月時および6ヵ月時の血清アンジオテンシノーゲン値およびSBPの低下が認められていた。JAMA誌オンライン版2025年5月28日号掲載の報告。
インダパミド、アムロジピン、オルメサルタンへのzilebesiran追加の有効性と安全性をプラセボ追加と比較
研究グループは、2022年1月～2023年6月に、未治療の高血圧（診察室座位SBP：155～180mmHg）、または1～2種類の降圧薬を使用してもコントロール不良の高血圧（診察室座位SBP：145～180mmHg）で、18～75歳の患者を登録した。
二次性高血圧、症候性起立性低血圧、血清カリウム値＞5.0mmol/L、eGFR＜30mL/分/1.73m
2（MDRD法）、症候性心不全、1型糖尿病、コントロール不良の2型糖尿病、または新たに診断された糖尿病の患者は除外された。
まず非盲検導入期として、適格患者をインダパミド2.5mg、アムロジピン5mgまたはオルメサルタン40mgの3つのコホートに4対7対10の割合で無作為に割り付け、それぞれ1日1回少なくとも4週間投与した。
導入期後に24時間自由行動下SBPが130～160mmHg、かつアドヒアランスが80％以上の患者を、二重盲検期として各コホートでzilebesiran 600mg群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ追加で単回皮下投与した。
主要エンドポイントは、3ヵ月時の24時間自由行動下SBPのベースラインからの変化におけるzilebesiran群とプラセボ群との差とした。
最終追跡調査日は2023年12月11日で、解析は2024年3月1日に実施した。
24時間自由行動下SBPの変化、プラセボとの差は－4.5～－12.1mmHg
導入期に無作為化された1,491例のうち、663例（各コホート：インダパミド130例、アムロジピン240例、オルメサルタン293例）が二重盲検期にzilebesiran群（332例）またはプラセボ群（331例）に無作為に割り付けられた。
3ヵ月時の24時間自由行動下SBPのベースラインからの変化のzilebesiran群とプラセボ群の差（最小二乗平均値）は、インダパミドコホートで－12.1mmHg（95％信頼区間：－16.5～－7.6、p＜0.001）、アムロジピンコホートで－9.7mmHg（－12.9～－6.6、p＜0.001）、オルメサルタンコホートで－4.5mmHg（－8.2～－0.8、p＝0.02）であった。
有害事象については、コホート全体においてzilebesiran群はプラセボ群と比較し、高カリウム血症（18例［5.5％］vs.6例［1.8％］）、低血圧（14例［4.3％］vs.7例［2.1％］）、急性腎不全（16例［4.9％］vs.5例［1.5％］）の発現割合が高かったが、ほとんどの事象は軽度であり治療なしで回復した。
（医学ライター 吉尾 幸恵）
