これらは、希少疾病に関してケアネットドットコムの会員医師から寄せられたご意見の一部です。このような先生方に少しでもお役に立てることを目指して、疾病の基本情報・診断・治療などを解説した「希少疾病ライブラリ」を立ち上げました。今後も随時、追加・更新していきますので、ぜひご活用ください。呼吸器科▼詳細はこちら循環器内科/心臓血管外科▼詳細はこちら消化器科▼詳細はこちら腎臓内科▼詳細はこちら糖尿病・代謝・内分泌科▼詳細はこちら血液内科▼詳細はこちら感染症内科▼詳細はこちら腫瘍科▼詳細はこちらアレルギー科▼詳細はこちら膠原病・リウマチ科▼詳細はこちら神経内科▼詳細はこちら精神科/心療内科▼詳細はこちら脳神経外科▼詳細はこちら外科/乳腺外科▼詳細はこちら整形外科▼詳細はこちら泌尿器科▼詳細はこちら産婦人科▼詳細はこちら小児科▼詳細はこちら皮膚科▼詳細はこちら耳鼻咽喉科▼詳細はこちら眼科▼詳細はこちら放射線科▼詳細はこちら麻酔科▼詳細はこちら救急科▼詳細はこちらリハビリテーション科▼詳細はこちら■掲載疾患についてわが国では、国内における患者数が5万人未満で、難病など重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病であることが、希少疾病用医薬品/医療機器の指定条件に挙げられています。本ライブラリでは、「希少疾病」について厳密には定義せず、「患者数が少なく、重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病」と考え、順次追加していく予定です。厚生労働省では、希少疾病などにさまざまな医療費助成の施策を行っています。代表的なものを下記に示しますが、各地方自治体の施策も用意されていますので、患者・家族等からお問い合わせがありました際は、「自治体の窓口にてご相談ください」とお伝えください。高額療養費制度を利用される皆さまへ小児慢性特定疾患情報センター先進医療の概要について

　膝関節置換術を受ける患者の術後静脈血栓塞栓症の発生（主要アウトカム10～13日時点）に関して、osocimabの術後投与（0.6、1.2、1.8mg/kg量）はエノキサパリン投与に対して非劣性を示す基準を満たし、osocimab術前投与（1.8mg/kg量）はエノキサパリン投与に対して優越性を示す基準を満たしたことが示された。カナダ・マックマスター大学のJeffrey I. Weitz氏らが、第II相の国際多施設共同非盲検無作為化試験「FOXTROT試験」の結果を報告した。osocimabは、XI因子を阻害する長時間作用型の完全ヒトモノクローナル抗体である。これまでXI因子阻害が血栓塞栓症の予防に効果があるかについては明らかになっていなかった。JAMA誌2020年1月14日号掲載の報告。osocimabの術前・術後投与について、エノキサパリン、アピキサバンと比較　研究グループは、膝関節置換術を受けた患者の血栓塞栓症に関して、異なるosocimab用量群投与とエノキサパリンおよびアピキサバン投与を比較することを目的とし、試験は判定者盲検下、osocimab投与について試験オブザーバーには盲検下で行われた。13ヵ国54病院で片側の膝関節置換術を受ける成人を対象とし、2017年10月～2018年8月に無作為化を行い、2019年1月まで追跡した。　被験者は、osocimab静脈投与を術後に単回（用量：0.3mg/kg、0.6mg/kg、1.2mg/kg、1.8mg/kg）、同術前に単回（用量：0.3mg/kg、1.8mg/kg）、またはエノキサパリン40mg皮下注を1日1回、あるいは経口アピキサバン2.5mgを1日2回のいずれかを、10日間以上または静脈造影検査を受けるまで投与された。　主要アウトカムは、術後10～13日の間に発生した静脈血栓塞栓症。術後10～13日時点の実施を義務付けた両側性静脈造影検査、または症候性の深部静脈血栓症あるいは肺塞栓症の確認で評価した。エノキサパリンとの比較による非劣性マージンは5％とした。　また、安全性のアウトカムは、大出血または臨床的に意味のある非大出血とし、術後10～13日まで評価した。エノキサパリンに対する非劣性、優越性を確認　813例（平均年齢66.5歳［SD 8.2］、BMI 32.7［5.7］、女性74.2％）が無作為化を受けた（osocimab術後0.3mg/kg群107例、0.6mg/kg群65例、1.2mg/kg群108例、1.8mg/kg群106例、osocimab術前0.3mg/kg群109例、1.8mg/kg群108例、エノキサパリン群105例、アピキサバン群105例）。主要解析のためのper-protocol集団には600例が包含された（それぞれ76例、51例、79例、78例、77例、80例、76例、83例）。　主要アウトカムの発生は、osocimab術後投与では0.3mg/kg群18例（23.7％）、0.6mg/kg群8例（15.7％）、1.2mg/kg群13例（16.5％）、1.8mg/kg群14例（17.9％）であった。またosocimab術前投与では、0.3mg/kg群23例（29.9％）、1.8mg/kg群9例（11.3％）であった。　エノキサパリン群は20例（26.3％）、アピキサバン群は12例（14.5％）。　osocimabの術後投与はエノキサパリン投与に対して非劣性に関する基準を、0.3mg/kgを除く用量群で満たした。リスク差は0.6mg/kg群10.6％（片側95％信頼区間[CI]：－1.2～∞）、1.2mg/kg群9.9％（－0.9～∞）、1.8mg/kg群8.4％（－2.6～∞）であった。術前投与では、1.8mg/kg群がエノキサパリンに対する優越性の基準を満たした。リスク差は15.1％（両側90％CI：4.9～25.2）であった。　0.3mg/kg群は術後、術前の両投与群とも規定の非劣性基準を満たさなかった。リスク差は術後群が2.6％（片側95％CI：－8.9～∞）、術前群が－3.6％（両側95％CI：－15.5～∞）であった。　大出血または臨床的に意味のある非大出血は、osocimab投与群では最大で4.7％（術前1.8mg/kg群）、エノキサパリン群は5.9％、アピキサバン群は2％観察された。　結果を踏まえて著者は、「osocimabの静脈血栓塞栓症予防としての標準投与に関する有効性、安全性を確立するため、さらなる試験を行う必要がある」とまとめている。

　X線画像で明確な所見のない体軸性脊椎関節炎患者の治療において、イキセキズマブはプラセボに比べ、疾患の徴候と症状（ASAS40）を有意に改善することが、米国・オレゴン健康科学大学のAtul Deodhar氏らが行った「COAST-X試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年12月5日号に掲載された。イキセキズマブはインターロイキン17A（IL-17A）に高い親和性を有するモノクローナル抗体であり、すでにX線所見を伴う体軸性脊椎関節炎（別名：強直性脊椎炎）における有効性が報告されている。イキセキズマブ2種の投与法とプラセボをASAS40の達成で比較　本研究は、欧州、日本を含むアジア、北米、南米の15ヵ国107施設が参加した52週の二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2016年8月2日～2018年1月29日の期間に患者登録が行われた（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、X線画像で明確な仙腸関節炎所見がみられない活動性の体軸性脊椎関節炎（X線所見を伴わない体軸性脊椎関節炎）で、客観的な炎症の徴候（MRI所見またはC反応性蛋白＞5mg/L）があり、2剤以上の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の効果が不十分またはNSAID不耐の患者であった。　被験者は、イキセキズマブ（80mg）を4週ごと（Q4W）に投与する群、同2週ごと（Q2W）に投与する群、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。16週以降は担当医の裁量で、基礎治療薬の変更や非盲検下でのQ2Wへの切り換え、あるいはこれら双方が許容された。　主要エンドポイントは、16週および52週時の国際脊椎関節炎評価学会（ASAS）の基準によるASAS40の達成とした。ASAS40は、主要ドメインの4項目（患者による疾患活動性の総合評価、脊椎痛、機能、炎症）のうち3項目以上で、ベースラインから40％以上かつ2単位（0～10点）以上の改善が認められ、さらに残りの1項目でまったく悪化が認められない場合と定義された。治療を切り換えた患者は、ロジスティック回帰分析ではnon-responderとされた。ASAS40達成率は52週時でイキセキズマブQ4W群30％、Q2W群31％、プラセボ群13％　303例が登録され、プラセボ群に105例（平均年齢39.9［SD 12.4］歳、女性58％）、イキセキズマブQ4W群に96例（40.9［14.5］歳、48％）、イキセキズマブQ2W群には102例（40.0［12.0］歳、52％）が割り付けられた。96％が16週の治療を、87％が52週の治療を完遂した。　2つの主要エンドポイントはいずれも満たされた。すなわち、16週時のASAS40達成率は、イキセキズマブQ4W群が35％（34/96例）、イキセキズマブQ2W群が40％（41/102例）、プラセボ群は19％（20/105例）であった（Q4W群vs.プラセボ群p＝0.0094、Q2W群vs.プラセボ群p＝0.0016）。また、52週時のASAS40達成率は、それぞれ30％（29/96例）、31％（32/102例）、13％（14/105例）であった（Q4W群vs.プラセボ群p＝0.0045、Q2W群vs.プラセボ群p＝0.0037）。　強直性脊椎炎疾患活動性スコア（Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score：ASDAS）＜2.1（低疾患活動性）の達成率も、イキセキズマブによる2つの治療群がプラセボ群に比べ有意に優れた（16週時：Q4W群28％［対プラセボ群p＝0.0080］、Q2W群32％［同p＝0.0009］、プラセボ群12％、52週時：30％［同p＝0.0003］、27％［同p＝0.0009］、9％）。　同様に、BASDAI（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）、SF-36 PCS（Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Physical Component Score）、SPARCC（Spondyloarthritis Research Consortium of Canada）の仙腸関節スコア（16週のみ）も、イキセキズマブ群で有意に良好であった。　イキセキズマブ群で最も頻度の高い治療関連有害事象は鼻咽頭炎（Q4W群19％、Q2W群16％）と注射部位反応（11％、17％）であった。とくに注目すべき治療関連有害事象については、Q4W群で重篤な感染症が1例に認められた。重篤な有害事象は4例（Q4W群2例、Q2W群1例、プラセボ群1例）に、有害事象による治療中止も4例（1例、1例、2例）にみられた。悪性腫瘍および死亡の報告はなかった。また、新たな安全性シグナルは特定されなかった。　著者は、「イキセキズマブは、X線画像で明確な所見のない体軸性脊椎関節炎で、NSAIDの効果が不十分または不耐の患者において、新たな治療選択肢となる可能性が示唆される」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義ループス腎炎（lupus nephritis: LN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者でみられる腎炎であり、多くは糸球体腎炎の形をとる。蛋白尿や血尿を呈し、ステロイド療法、免疫抑制薬に反応することが多いが、一部の症例では慢性腎不全に進行する。SLEの中では、中枢神経病変と並んで生命予後に影響を及ぼす合併症である。■ 疫学SLEは人口の0.01～0.1％に発症するといわれ、男女比は約1:9で、好発年齢は20～40歳である。そのうち明らかな腎症を来すのは50％程度といわれている。通常の慢性糸球体腎炎では、尿所見や腎機能異常が発見の契機となるが、SLEでは発熱、関節痛や顔面紅斑、検査所見から診断されることが多い。しかし、尿所見や腎機能異常がない段階でも、腎生検を行うと腎炎が発見されることが多く（silent lupus nephritis）、程度の差はあるが、じつはほとんどの症例で腎病変が存在するという報告もある。■ 病因SLEにおける臓器病変は、DNAと抗DNA抗体が結合した免疫複合体が組織沈着するために起こる。しかし、その病因は不明である。LNでは、補体の活性化を介して免疫複合体が腎糸球体に沈着する。■ 症状SLE患者では、発熱、関節痛、皮疹、口腔内潰瘍、脱毛、胸水や心嚢水貯留による呼吸困難などを来すが、LNを合併すると蛋白尿や血尿が認められ、ネフローゼ症候群に進展した場合は、浮腫、高コレステロール血症が認められる。しかし前述のように、まったく尿所見、腎機能異常を示さない症例も存在する。LNが進行すると腎不全に陥ることもある。■ 分類長らくWHO分類が使用されていたが、2004年にInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が採用された1）（表1）。IV型の予後が悪いこと、V型では大量の蛋白尿が認められることなど、基本的にはWHO分類を踏襲している。画像を拡大する■ 予後早期に診断し治療を開始することで、SLEの予後は飛躍的に改善しており、5年生存率は95％を超えている。しかし、LNに焦点を絞ると、2013年の日本透析医学会の統計報告では、新規透析導入患者では、年間258人がLNを原疾患として新規に透析導入となっている。しかも、導入年齢がそれ以前よりも3～4歳ほど高齢化している2）。生命予後のみならず、腎予後の改善が望まれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）SLEの診断は、1997年に改訂された米国リウマチ学会の分類基準に基づいて行われていた3）。しかし、SLEの治療を行った患者で、この分類ではSLEとならず、米国では保険会社が支払いを行わないという問題が生じ、SLICC（Systemic Lupus lnternational Collaborating Clinics）というグループが、National Institute of Health （NIH）の支援を受けて、より感度の高い分類基準を提案したが4）、特異度は低下しており、慎重に使用すべきと考えられる。この度、米国リウマチ学会、ヨーロッパリウマチ学会合同で、SLE分類基準が改訂されたため、今後はこの分類基準が主に使用されることが予想される（表2）5,6）。日常診療で行われる検査のほかに、抗核抗体、抗二本鎖DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（IgGまたはIgM抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント）を検査する。さらにLNの診断には、尿沈渣、蓄尿をしての蛋白尿の測定や、クレアチニンクリアランス、腎クリアランスなどの腎機能検査を行うが、可能な限り腎生検によって組織的な診断を行う。図に、ISN/RPS分類class IV-G（A）の症例を示す7）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ステロイド1）経口ステロイド0.8～1.0mg/kg/日 程度のプレドニゾロン（PSL）〔商品名：プレドニゾロン、プレドニン〕が使用されることが多いが、とくに抗DNA抗体高値や低補体血症の存在など、疾患活動性が高い場合、ISN/RPS分類のIV型の場合、あるいはネフローゼ症候群を合併した場合などは、1.0mg/kg/日 の十分量を使用する。初期量を4～6週使用し、その後漸減し、維持量に持っていく。維持量については各施設で見解が異なるが、比較的安全な免疫抑制薬であるミゾリビン（商品名：ブレディニン）やタクロリムス（同：プログラフ）の普及により、以前よりも低用量のステロイドでの維持が可能になっているものと考えられる。2）メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス療法血清学的な活動性が高く、びまん性の増殖性糸球体腎炎が認められる場合に行われる。長期的な有効性のエビデンスは少なく、またシクロホスファミドパルス療法（IVCY）の方が有効性に優るという報告もあるが、ステロイドの速効性に期待して、急激に腎機能が悪化している症例などに行われる。感染症や大腿骨頭壊死などの副作用も多く、十分な注意が必要である。mPSLパルス療法は各種腎・免疫疾患で行われるが、LNでは1日1gを使用するパルス療法と、500mgを使用するセミパルス療法は同等の効果を示すという報告もある。■ 免疫抑制薬1）シクロホスファミド静注療法（IVCY）1986年に、National Institute of Health（NIH）グループが、LNにおけるIVCYの報告を行ってから、難治性LNの治療として、IVCYは現在まで世界各国で幅広く行われている。NIHレジメンは、シクロホスファミド0.5～1.0g/m2を、月に1回、3～6ヵ月間投与するものであるが、Euro Lupus Nephritis Trial（ELNT）のレジメンは、500mg/日を2週に1回、6回まで投与するものである。シクロホスファミドの経口投与では、不可逆性の無月経が重大な問題であったが、IVCYとすることでかなり減少したとされる。しかし、20代の女性で10人に1人程度の不可逆性無月経が出現するとされており、年齢が上がるとさらにそのリスクは増大する。挙児希望のある場合は、十分なインフォームドコンセントが必要である。長らく保険承認がない状態で使用されていたが、2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。2）アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）LNの治療に海外、国内ともに幅広く使用されているが、シクロホスファミド同様長らく保険承認がない状態で使用されていた。やはり2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。シクロホスファミドに比べ骨髄障害の副作用が少なく、また、妊娠は禁忌となっていたが、腎移植などでの経験から大きな問題はないと考えられ、2018年に禁忌が解除された。3）シクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）“頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合のネフローゼ症候群”の病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、6ヵ月以上使用する場合は、トラフ値を100ng/mL程度に設定する。投与の上限量が定められていないので、有効血中濃度が得られやすいことが利点である。トラフ値を測定するには、入院時は内服前の早朝に採血し、外来では受診日だけは内服しないように指導することが必要である。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。4）ミゾリビン（同：ブレディニン）1990年にLNの病名で保険適用が追加された。最近は血中濃度を上昇させることの重要性が提唱され、150mgの朝1回投与や、さらに多い量を週に数回使用するパルス療法などが行われているが、「保険で認められている使用法とは異なる」というインフォームドコンセントが必要である。比較的安全な免疫抑制薬であるが、妊娠時の使用は禁忌であることに注意する必要がある。5）タクロリムス（同：プログラフ）LNの病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、投与12時間後の濃度（C12）をモニタリングし、10ng/mLを超えないように留意する。しかし、LNでの承認最大用量3mg/日を使用しても、血中濃度が上昇しないことの方が多い。臨床試験において、平均4～5ng/mL（C12）で良好な成績を示したが、5～10ng/mLが至適濃度との報告もある。内服が夕方なので、午前の採血で血中濃度を測定するとC12値が得られる。併用禁忌薬、慎重投与の薬剤、糖尿病の発症や増悪に注意をする。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。6）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）〔同：セルセプト〕MMFは生体内で速かに加水分解され活性代謝物ミコフェノール酸（MPA）となる、MPAはプリン生合成のde novo 経路の律速酵素であるイノシンモノホスフェイト脱水素酵素を特異的に阻害し、リンパ球の増殖を選択的に抑制することにより免疫抑制作用を発揮する。海外では、ACR（American College of Rheumatology）、EULAR（European League Against Rheumatism）、KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）LN治療ガイドラインにおいて、活動性LNの寛解導入と寛解維持療法にMMFを第1選択薬の一つとして推奨され、標準薬として使用されている8,9)。わが国では、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において検討された「ループス腎炎」の公知申請について、2015年7月31日の薬事・食品衛生審議会の医薬品第一部会で事前評価が行われ、「公知申請を行っても差し支えない」とされ、保険適用となった。用法・用量は、成人通常、MMFとして1回250～1,000mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。なお年齢、症状により適宜増減するが、1日3,000mgを上限とする。副作用には、感染症、消化器症状、骨髄抑制などがある。また、妊娠時は禁忌であることに注意が必要である。2019年に日本リウマチ学会から発行された、SLEの診療ガイドラインでは、MMFがLNの治療薬として推奨された10)。7）multi-target therapyミゾリビンとタクロリムスの併用療法の有効性が報告されている11,12)。両剤とも十分な血中濃度を確保することが重要な薬剤であるが、単剤での有効血中濃度確保ができないような症例に有効である可能性がある。また、海外を中心にMMFとタクロリムスの併用療法の有効性も報告されている13-15）。■ ACE阻害薬（ACEI）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）LNでの難治性の蛋白尿にACEIやARBが有効であるとの報告がある。筆者らは両者の併用を行い、さらなる有効性を確認している。特に、ループス膜性腎症で免疫抑制療法を行っても、難治性の尿蛋白を呈する症例では試みてもよいのではないかと考えている。4 今後の展望世界的に広く使用されていたシクロホスファミドとアザチオプリンが保険適用となり、使用しやすくなったため、わが国でのエビデンスの構築が望まれる。公知申請で承認されたMMFの効果にも、期待がもたれる。SLEに対する新規治療薬としては、BLysに対するモノクローナル抗体のbelimumabが非腎症SLEに対する有効性が認められFDAの承認を受け、さらにわが国でも使用可能になった。しかし、LNでの有効性についてはいまだ明らかではない。さらに、海外ではSLEの標準的治療薬であるハイドロキシクロロキンもわが国で使用可能になった。LNに対する適応はないが、再燃予防効果やステロイド減量効果が報告されており、期待がもたれる。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報全身性エリテマトーデス（難病情報センター）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ACRガイドライン（WILEYのオンラインライブラリー）EULAR/ERA-EDTAリコメンデーション（BMJのライブラリー）KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis（International Society of Nephrologyのライブラリー）公的助成情報全身性エリテマトーデス（難病ドットコム）（患者向けの医療情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者と家族の会）参考文献1）Weening JJ, et al. Kidney Int. 2004;65:521-530.2）日本透析医学会統計調査委員会. 図説 わが国の慢性維持透析療法の現況（2013年12月31日現在）;日本透析医学会.2014.3）Hochberg MC. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.4）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686. 5）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.6）Aringer M, et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1400-1412.7）住田孝之. COLOR ATLAS 膠原病・リウマチ 改訂第3版. 診断と治療社;2016.p.30-53.8）Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1103-1112.9）Dooley MA, et al. N Engl J Med. 2011;365:1886-1895.10）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等　政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班.日本リウマチ学会編. 全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン. 南山堂;2019.11）Kagawa H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16:760-766.12）Nomura A, et al. Lupus. 2012;21:1444-1449.13）Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2001–2010.14）Ikeuchi H, et al. Mod Rheumatol. 2014;24:618-625.15）Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015;162:18-26.公開履歴初回2013年05月02日更新2019年12月10日

経口選択的JAK1阻害薬「フィルゴチニブ」関節リウマチの原因は完全には理解されていないが、いくつかの重要なサイトカイン経路を含むさまざまな因子が、その病因に関連している。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、複数のサイトカイン、成長因子、自己免疫に関与するホルモンを阻害する。そのため、JAK阻害薬は、関節リウマチを含む広範な炎症性疾患の治療選択肢としての可能性を持つとされる。フィルゴチニブは、JAKファミリーの中でもJAK1を選択的に阻害する経口の分子標的型合成抗リウマチ薬である。MTX未治療からMTX効果不十分、bDMARD効果不十分まで幅広い患者で有効関節リウマチに関するフィルゴチニブの第III相試験として、3つのFINCH試験が実施されている。FINCH 1試験1)（治療期間52週）は、MTXによる1次治療で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、MTX併用下に2つの用量（100mg、200mg）のフィルゴチニブを、アダリムマブおよびプラセボと比較した。その結果、有効性の主要評価項目である12週時の米国リウマチ学会基準の20%の改善（ACR20）が2つの用量で達成された（プラセボとの比較）。また、12週時の50%の改善（ACR50）および70%の改善（ACR70）も達成されている。FINCH 2試験2)（治療期間24週）は、生物学的DMARD（bDMARD）で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、従来型合成DMARD（csDMARD）併用下に2つの用量のフィルゴチニブをプラセボと比較した。有効性の主要評価項目である12週時のACR20は、フィルゴチニブ200mg群が66.0%、同100mg群は57.5%であり、プラセボ群の31.1%に比べ、いずれの用量とも有意に優れた（いずれも、p＜0.001）。FINCH 3試験3)（治療期間52週）は、MTX治療歴のない中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、フィルゴチニブ単剤（200mg）と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXおよびMTX単剤を比較した。有効性の主要評価項目である24週時のACR20は、2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。24週時のACR50およびACR70は、フィルゴチニブ単剤と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。3つの試験すべてにおいて、良好な忍容性が示され、静脈血栓イベントや重篤な感染症、悪性腫瘍のリスクは低かった。フィルゴチニブに対する期待生物学的製剤の登場により関節リウマチ治療は飛躍的な進歩を遂げたが、未だ3分の1の患者では効果不十分であるという現状がある。また、経口投与により患者負担の軽減も期待できることから、フィルゴチニブの登場により関節リウマチ治療の選択肢が広がることが期待される。参考1）Combe B, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 77-78.2）Genovese MC, et al. JAMA. 2019; 322: 315-325.3）Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 259-261.

　2019年10月、日本初の『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』が発刊された。全身性エリテマトーデス（SLE）はさまざまな全身性疾患を伴うため、治療の標準化が困難であったことからガイドラインの作成着手までに時間を要してきた。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019は専門医を対象とし、SLEの臨床的多様性に対応する総合的なガイドラインとして作成されている。　サノフィ株式会社は2019年10月30日、メディアラウンドテーブル「本邦初の全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン発行～SLE診療の現在 医師と患者の立場から～」を開催。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン統括委員会の委員長を務めた渥美 達也氏（北海道大学大学院医学研究院免疫・代謝内科学教室 教授）が「SLE診療の標準化～全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン～」について講演した。会の後半では患者代表の後藤 眞理子氏（全国膠原病友の会神奈川県支部 支部長）を交えてトークセッションが行われた。臨床的多様性が強い疾患、全身性エリテマトーデスの治療目標　高血圧症は血圧を下げる、糖尿病は血糖値を下げるなど治療目的が非常に明確である。一方、全身性エリテマトーデスは多様な臓器病変を呈する症候群であることから、症状の出方や治療ゴールが個々によって異なり、ガイドラインの作成自体が困難を極めていた。また、これまでの治療では全身性エリテマトーデスの非可逆的な臓器病変やグルココルチコイドの長期大量投与に伴う合併症によって患者の生活の質の低下が問題になっていた。このことから渥美氏はガイドライン作成の前提条件について「“SLEの社会的寛解の維持”を治療目標に設定」とコメント。加えて、「患者さんにとって、生活活動を維持してもらうことが重要。とくに若年女性の労働生産性を落とさず家庭への生活ウェイトも置けるよう、患者の多様性を考慮したモニタリング項目が記載されている」とも説明した。　この“社会的寛解の維持“という定義については、「子供の運動会に参加するなど、自分の生活目標が達成されること。総合指標やそれぞれの臓器についての寛解を評価することが目的」と渥美氏は語った。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインの日本と海外の違いは？　米国や欧州では2012年頃から全身性エリテマトーデスの臓器病変からループス腎炎を切り出したガイドラインなどが発刊され、日常臨床に用いられてきた。2018年には英国リウマチ学会がガイドラインを発刊、症状の時期や重症度が表で示されており利便性がある。その反面で「NHS（National Health Service：国営医療サービス）のためのガイドラインであるため、作成目的が医療費の償還である」と、海外ガイドラインの怖い側面について指摘した。　日本の全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019はこれとは異なり、さまざまな医療に対応でき、世界で1つの全身性エリテマトーデス診療アルゴリズムが盛り込まれている点が特徴的である。このアルゴリズムには二次療法の記載がなく、初回療法で寛解に入らない場合は三次治療に進む。これについて同氏は「初回療法はエビデンスがあるのに対し、二次治療としてのエビデンスが少ないため」とコメントした。このほか、推奨の強さは3段階に設定、重症度分類は英国GLに準じ、 軽症・中等症・重症に区分される。さらに、システマティックレビュー（腎炎、神経精神病変、皮膚病変、血液病変）またはナラティブレビューに基づく推奨文とその合意度も参照可能である。　全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019の制作は厚生労働省の自己免疫研究班SLE分科会と日本リウマチ学会による共同作業で、日本臨床免疫学会、日本腎臓学会、日本小児リウマチ学会、日本皮膚科学会の協力を得ている。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインでは治療ゴールを明確にした　続いて、渥美氏と後藤氏によるトークセッションが行われた。後藤氏は「全身性エリテマトーデスの症状なのか薬の副作用なのか言葉にしがたい症状が生じた時、それらを医師にうまく伝えられないのは辛い。たとえば、倦怠感という概念の受け捉え方は患者も医師も人それぞれ。なので医師に具体的な表現を求める」と、症状の言語化できない問題について訴えた。これに対し、渥美氏は「寛解後の特有症状である倦怠感には医学的改善方法がないため、医師は“そうですか”と受け流すような返答になってしまう。医師は活動性指標の1つとして患者の訴えをきちんと評価すべき」と回答した。また、「薬剤の追加がネックで症状変化を医師に伝えないこともある」との後藤氏のコメントに対して、渥美氏は「どんな治療を行い、どんな治療目標とするのか。これを話せる医師が現時点では少ないため、今回のガイドラインではそのゴールを明確にした」と答えた。　最後に後藤氏は「GLが作成されたことによって全国どこでも標準的な治療が受けられるのは嬉しい。これによって患者会のメンバーの人生が広がればと感じた」と喜びを漏らした。渥美氏は「SLEの病態は例外が多いため、改善しなかった場合の対応策の盛り込み、まれな症状に対するエビデンス構築などが必要」と、今後の課題を語った。

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）への反応が不十分またはNSAIDが禁忌の強直性脊椎炎患者の治療において、upadacitinibはプラセボに比べ、疾患活動性、腰背部痛、身体機能、炎症の統合指標（ASAS40）を改善し、忍容性も良好であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのDesiree van der Heijde氏らが行ったSELECT-AXIS 1試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年11月12日号に掲載された。体軸性脊椎関節炎は、炎症性の腰背部痛、脊椎可動性の制限、付着部炎、末梢関節/関節外症状を特徴とする慢性進行性のリウマチ性疾患であり、X線所見で仙腸関節炎の十分な証拠がある場合に、強直性脊椎炎と呼ばれる。JAKシグナル伝達経路は、強直性脊椎炎の治療標的となる可能性が示唆されている。upadacitinibは選択的JAK1阻害薬であり、乾癬性関節炎や潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎などの免疫性炎症性疾患の治療薬としても開発が進められている。14週時ASAS40達成を評価するプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む20ヵ国62施設が参加した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第II/III相試験であり、2017年11月30日～2018年10月15日の期間に患者の割り付けが行われた（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ニューヨーク改訂基準を満たす強直性脊椎炎で、生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（bDMARD）による治療歴がなく、2剤以上のNSAIDの効果が不十分か、不耐または禁忌の患者であった。　被験者は、upadacitinib（15mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、14週の治療が行われた。　主要エンドポイントは、14週時における国際脊椎関節炎評価学会（ASAS）アウトカム評価の40％改善基準（ASAS40）の達成とした。解析は、最大の解析対象集団（FAS、無作為割り付けの対象となり、試験薬の投与を1回以上受けた患者）で行われた。14週時ASAS40達成率：52％ vs.26％　187例が登録され、upadacitinib群に93例、プラセボ群には94例が割り付けられ、178例（95％、各群89例ずつ）が治療を完遂した。　ベースラインの全体の平均年齢は45.4（SD 12.5）歳、男性が71％で、症状発現からの平均期間は14.4（10.8）年、診断からの平均期間は6.9（8.9）年であった。76％がHLA-B27陽性、81％がNSAIDの投与を受けていた。　14週時のASAS40達成率は、upadacitinib群が52％（48/93例）と、プラセボ群の26％（24/94例）と比較して有意に優れ（p＝0.0003）、治療群間差は26％（95％信頼区間[CI]：13～40）であった。　upadacitinib群はプラセボ群に比べ、14週時に、以下の項目についても改善が認められた。ASAS20（p＝0.0010）、ASAS部分寛解（p＜0.0001）、強直性脊椎炎疾患活動性指標の50％以上（BASDAI50）の改善（p＝0.0016）、カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（SPARCC）のMRI脊椎スコア（p＜0.0001）とMRI仙腸関節スコア（p＜0.0001）、疾患活動性スコア（ASDAS、p＜0.0001）、身体機能指標（BASFI、p＝0.0013）、マーストリヒト強直性脊椎炎付着部炎スコア（MASES、p＝0.0488）、強直性脊椎炎測定指数（BASMI、p＝0.0296）、強直性脊椎炎QOL（ASQoL、p＝0.0156）、ASAS健康指標（p＝0.0073）。　有害事象は、upadacitinib群が62％（58/93例）、プラセボ群は55％（52/94例）で報告された。upadacitinib群で最も頻度の高い有害事象は、クレアチン・ホスホキナーゼ上昇（9％［8例］）であり、次いで下痢、鼻咽頭炎、頭痛がそれぞれ5％（5例）に認められた。重篤な感染症、帯状疱疹、悪性腫瘍、静脈血栓塞栓イベントおよび死亡はみられず、重篤な有害事象は1例ずつ（upadacitinib群：変形性脊椎関節症、プラセボ群：心血管疾患）で発現した。　著者は、「これらのデータは、体軸性脊椎関節炎の治療におけるupadacitinibのさらなる検討を支持するもの」としている。現在、非盲検下での90週の継続試験が進行中だという。

　痛みを伴う変形性手関節症で、遠位・近位指節間（DIP/PIP）関節に炎症が認められた患者において、プレドニゾロン10mg投与は有効かつ安全であることが示された。オランダ・ライデン大学のFeline P B Kroon氏らによるプラセボ対照無作為化二重盲検試験「HOPE試験」の結果で、著者は、「われわれの試験結果は、疾患が再燃した変形性手関節症患者に対する新たな短期的治療オプションを臨床医に提示するものとなった」とまとめている。変形性手関節症は、疾患負荷が大きく、医療的ニーズを満たす効果的な治療オプションがない疾患である。Lancet誌オンライン版2019年11月11日号掲載の報告。ベースラインから6週間後の痛みの変化をVASで評価　HOPE（Hand Osteoarthritis Prednisolone Efficacy）試験は、局所炎症が骨関節炎の一因と考えられることから、痛みと滑膜炎を呈する変形性手関節症患者における、プレドニゾロンの短期投与の有効性と安全性の検証を目的とした。　オランダ2ヵ所のリウマチ外来診療所を通じて、痛みを伴う変形性手関節症でDIP/PIP関節に炎症が認められた患者を適格とみなした。包含基準は、（1）DIP/PIP関節結節が4ヵ所以上あり、（2）軟部組織腫脹または紅斑が1ヵ所以上、（3）超音波でパワードップラー陽性またはグレード2以上の滑膜肥厚が認められるDIP/PIP関節が1ヵ所以上、（4）48時間の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）ウォッシュアウト中に、100mm視覚評価スケール（VAS）で30mm以上を示した手指の痛みが発症（VAS 20mmで手指の痛みが悪化と定義）とした。　研究グループは適格患者を無作為に2群（1対1）に分け、一方にはプレドニゾロン10mg、もう一方の群にはプラセボをそれぞれ1日1回、6週間にわたり経口投与した。その後2週間はテーパリングで用量を漸減し、さらに6週間にわたり試験薬を投与せず追跡した。患者と試験チームは治療割付を知らされなかった。　主要エンドポイントは、ベースライン（外来受診時）から6週間後の手指の痛みの変化で、VASで評価した。6週間後の痛みの変化量、プレドニゾロン群－21.5、プラセボ群－5.2　患者登録のスクリーニングは2015年12月3日～2018年5月31日に行われた。患者のベースライン受診が完了し治療が開始されたのは2015年12月14日～2018年7月2日であり、最後の患者が最後に試験治療を受けるために外来を受診したのは2018年10月4日であった。　149例が適格性の評価を受け、57例（38％）が除外、92例（62％）が適格として包含された。除外理由は、大部分が1つ以上の包含基準を満たさなかったためで、最も多かったのはNSAIDウォッシュアウト後に滑膜炎症または再燃が認められなかったことだった。　92例は、プレドニゾロン群（46例、50％）、プラセボ群（46例、50％）に無作為化され、全例が主要エンドポイントの修正ITT解析に包含された。14週間の試験を完遂したのは、両群ともに42例（91％）だった。　ベースラインから6週間後の手指の痛みの平均変化値は、プレドニゾロン群－21.5（SD 21.7）、プラセボ群－5.2（24.3）で、群間差は－16.5（95％信頼区間[CI]：－26.1〜－6.9、p＝0.0007）だった。　非重篤有害事象の発生数は、両群で同等だった。重篤有害事象の報告は5件だったが、プレドニゾロン群での報告は1件（心筋梗塞）で、4件（手術を要した感染性外傷性脚部の血腫、腸手術、ペースメーカー植込み手術を要した心房細動、子宮摘出を要した症候性子宮筋腫）はプラセボ群での発生だった。　また、患者4例（4％）が有害事象のため試験が中断された。1例（2％）はプレドニゾロン群（心筋梗塞）、3例（7％）はプラセボ群（腸手術、感染性脚部血腫、膝のライム関節炎）だった。

　乾癬患者の発がんリスクおよびがん死リスクが明らかになった。英国・マンチェスター大学のAlex M. Trafford氏らによるメタ解析の結果、乾癬患者はいずれのリスクとも高く、さまざまな部位のがんと関連していることが認められたという。著者は、「さらなる研究を行い、特定の生活様式の因子や治療、乾癬の炎症プロセスを調べ、がんリスク増大のメカニズムを明らかにする必要がある」と述べている。乾癬患者の発がんリスクについては、重症度によるリスクの違いも不明であり、少なからぬ懸念が生じていた。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年10月16日号掲載の報告。　研究グループは、乾癬患者の発がんおよびがん死のリスクに関する観察研究を対象とするシステマティックレビューとメタ解析を行った。6つの電子データベース（MEDLINE、Embase、MEDLINE in Process、Cochrane Central Register、Web of Science、LILACS）を用いて創刊～2017年11月15日までを検索し、乾癬と発がんリスクおよびがん死リスクを推算していたコホート試験およびケースコントロール試験を特定した。　試験デザイン、試験集団、推定リスクのデータを抽出し、ランダム効果モデルを用いて試験別の相対リスク（RR）を統合。不均一性はI2統計量を用いて定量化し、2018年4月9日～2019年2月22日に解析を行った。　主要評価項目は、乾癬患者コホートと非乾癬患者コホートを比較した、がん発症およびがん死亡に関するプール解析をしたRR推定値であった。　主な結果は以下のとおり。・特徴を持つ計58試験（がんリスク試験50、がん死リスク試験15［両方を報告する7試験を含む］）を包含。試験の質にはばらつきがあった。・重症乾癬（RR：1.22、95％信頼区間[CI]：1.08～1.39［9試験］）、すべての重症度の乾癬（1.18、1.06～1.31［7試験］）で、がん（全がん）リスク増大との関連が認められた。・また、さまざまな部位のがんとの関連が明らかになった。結腸（colon）（RR：1.18［95％CI：1.03～1.35］）、大腸（colorectal）（1.34［1.06～1.70］）、腎臓（1.58［1.11～2.24］）、喉頭（1.79［1.06～3.01］）、肝臓（1.83［1.28～2.61］）、リンパ腫（1.40［1.24～1.57］）、非ホジキンリンパ腫（1.28［1.15～1.43］）、ケラチノサイトがん（1.71［1.08～2.71］）、食道（2.05［1.04～4.07］）、口腔（2.80［1.99～3.93］）、膵臓（1.41［1.16～1.73］）。・全がん死亡リスクは、重症乾癬患者でより高率であった（RR：1.22、95％CI：1.08～1.38［4試験］）。・具体的には、肝臓（RR：1.43［95％CI：1.09～1.88］）、食道（2.53［1.87～3.41］）、膵臓（1.31［1.02～1.69］）で重症乾癬患者のがん死リスク増大が認められた。・層別化をしたにもかかわらず、推定値の不均一性は非常に高かった。・喫煙、アルコール摂取、肥満を補正して推定した試験では、リスクの明らかな減弱が認められた。