CareNet.comでは4月の関節リウマチ特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より関節リウマチ診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、慶應義塾大学 花岡 洋成先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。プライマリ・ケア医がリウマチを疑うポイント、実施したほうがよい検査、専門医へ紹介するタイミングを教えてください。関節リウマチは骨破壊性の多発関節炎を主徴とする疾患である。発症早期に骨破壊が進行することが報告されて以来、早期診断・早期治療の重要性が認識されている。しかし、その早期診断は容易でなく、専門的知識と経験が要求される。現在、2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準（Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569-2581）（表）に基づき、分類（診断）を行うのが一般的である。この新分類基準ではおおまかに、罹患関節の種類と数、持続期間、血液検査所見（リウマトイド因子、抗CCP抗体、CRP、ESR）をスコア化し、分類する手法をとっている。血液検査所見のみでは診断できないことがポイントで、必ず1つ以上の関節炎の存在が必要である。しかし、プライマリ・ケア医が関節炎（滑膜炎）を識別することは困難であるため、以下のポイントを参考にしていただきたい。このスコアリング法では、とくに小関節の関節炎が多いほうが高くスコア化される。関節リウマチの好発罹患関節が小関節だからである。ここでの小関節とは、第2～5中手指節関節（metacarpophalangeal joint：MCP関節）、近位指節間関節（proximal interphalangeal joint：PIP関節）、第2～5中足指節関節（metatarsophalangeal joint：MTP関節）、第1指節間関節（interphalangeal joint：IP関節）、手関節を含む。簡単に言うと、指の第2・第3関節、手首、足趾の関節である。ここに何らかの症状がある場合は、専門医に紹介が必要である。さらに、上記血液検査で異常がある場合は積極的に紹介していただきたい。表画像を拡大するリウマトイド因子陽性でも、関節痛やほかの症状がなければ問題ないでしょうか？　もしくは、リウマトイド因子陽性の場合はすべて、専門医に紹介したほうがよいのでしょうか？リウマトイド因子（RF）は、関節リウマチの診断において頻繁に測定されるバイオマーカーの1つである。1987年の米国リウマチ学会の関節リウマチ分類基準に唯一採択されていた血清マーカーであるが、その感度は60～70%、特異度は70～80%と必ずしも高くない。重要なことは、たとえRFが陽性であっても、それだけでは関節リウマチとは診断されない点にある。2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準では、1つ以上の関節炎の存在が関節リウマチと診断する必要最低限の条件となっている。よって、RF陽性かつ1ヵ所以上の関節の腫脹・圧痛がある場合は専門医に紹介すべきである。一方、RAを発症する1.5年前からRFが陽性である患者が約30%存在するとの報告（Arthritis Rheum. 2003; 48: 2741-2749）もあるとおり、発症前からRFが陽性になることが知られている。よって、RF陽性で関節炎がない場合でも、患者さんに、1ヵ所以上の関節の腫れ・痛みが出現した際には再来院するよう伝えておくことが必要である。外来診療での治療効果（疾患活動性）の“簡単な”評価法があれば教えてください。昨今、関節リウマチの診療においてもTreat to Target（T2T）の概念が広く流布され、実臨床でも応用されている（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）。T2Tとは目標達成に向けた治療のことである。1～3ヵ月毎に疾患活動性を評価し、寛解（長期罹患例は低疾患活動性）を達成・維持することを目標とするものである。疾患活動性の評価方法として、いくつかの指標が存在する。DAS28、SDAI、CDAI（Clin Exp Rheumatol. 2005; 23: s100-108）などが代表的なものである。DAS28は複雑な計算式により算出される指標（Ann Rheum Dis. 1990; 49: 916-920）で、計算機がないと日常診療では使用しづらいという難点がある。質問にある“簡単な”指標としてはCDAIが候補になる。採血結果も不要で、VAS（Visual Analogue Scale）の測定さえできれば簡便に行える。これは腫脹関節数、圧痛関節数、医師のVAS値、患者のVAS値を純粋に足し算したものである。10以下が低疾患活動性、～22が中等度疾患活動性、23以上が高疾患活動性、2.8以下が寛解である。メトトレキサートの増量の基準や方法について教えてください。関節リウマチの診療において、メトトレキサート（MTX）はアンカードラッグである。2011年2月より、日本でも第一選択薬として使用可能となり、用量も1週間に16mgまで増量可能となった。増量の基準は、T2T（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）の概念から、低疾患活動性・寛解に至っていなければ、安全性を配慮しながら増量する。日本リウマチ学会MTX診療ガイドラインに基づくと、6mg/週から開始し、4～8週経過しても効果が不十分であれば適宜増量する、とある。ただし、これはあくまで推奨であり、初期投与量についても患者の保有する副作用危険因子や疾患活動性、予後不良因子を考慮して、適宜増減する、と付記されている。昨今、Intensive treatmentやRapid dose escalationと呼ばれるMTXの増量方法の有効性が検証されつつある。これは欧州を中心に行われた研究だが、早期関節リウマチを対象にMTX7.5mg/週から開始し、寛解を達成するまで5mg/週ずつ1ヵ月毎に増量するプロトコールである。このプロトコールで治療された群は、3ヵ月毎での診療群と比較して治療成績がよい（Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1443-1449）。ただし、MTXによる有害事象での脱落例は強化治療群でより多く（39 vs 24%）、この強化治療の有益性がどこまであるか、世界規模での検証が必要かもしれない。専門医からの紹介で、引き続きメトトレキサートを処方する場合の注意点、専門医への受診間隔、専門医に紹介すべき所見（副作用出現や症状増悪の目安など）を教えてください。この患者さんが、メトトレキサート（MTX）内服によって低疾患活動性や寛解など、安定している状態と想定してお答えする。T2Tリコメンデーション（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）によると、低疾患活動性もしくは寛解であっても、3～6ヵ月での活動性の評価が推奨されている。さらに治療方針の決定には、総合的疾患活動性の評価に加えて、関節破壊などの構造的変化および身体機能障害も併せて考慮すべきだと記載されている。つまり、関節X線も半年～1年に1回は撮影し、骨破壊の程度を詳細に評価することが望ましいとされている。これら「疾患活動性の評価」や「関節X線の読影」は専門的知識と経験が要求される。よって現実的には、状態が安定しているのであれば1年に1回程度の専門医への受診間隔が望ましいのではないかと考える。次に、副作用出現についてである。MTXの代表的な副作用は、肝酵素上昇、口内炎、消化管障害、血球減少と感染症である。日本におけるMTX承認以降、3年毎の副作用死亡例の内訳をみると、間質性肺炎は減少し、感染症とリンパ増殖性疾患の割合が増している。骨髄障害は減少していない。消化管障害、肝酵素上昇は葉酸の予防効果が確実であり、血球減少についても葉酸依存的との報告があるため、これらが出現した際には葉酸の追加や増量が必要である。骨髄障害の背景には腎機能障害などのハイリスク例があり、脱水を契機に突然、骨髄障害を発症することも経験する。よって、葉酸補充によって改善が見込まれる肝酵素上昇や口内炎などであれば、葉酸投与量を増加し改善するか確認する。改善しない例や、重篤な骨髄障害を認めた際などには、専門医受診を勧めるのが妥当であろう。また、長期MTX内服例でリンパ節腫脹が出現した場合も専門医へ戻すほうがよい。

対象ケアネット会員の医師（内科・整形外科・リウマチ科）1,404名方法インターネット調査実施期間2013年3月7日～3月14日Q1現在、関節リウマチの薬物療法を行っている患者さんの人数をお教えください。Q2＜Q1で患者さんが1人以上と答えた先生へ質問＞ この1年以内に処方したことのある関節リウマチの治療薬をお教えください（複数回答可）。Q3＜Q1で患者さんが0人と答えた先生へ質問＞ 専門医で診断・治療を受け、病勢が安定している関節リウマチ患者に対して、抗リウマチ薬の投与継続やモニタリングを行うことについてどのようにお考えですか？2013年3月ケアネット調べ

　先行研究において、関節リウマチ（RA）やその他の炎症性疾患に対する生物学的製剤は、結核などの感染リスクを増大することが知られる。一方、同療法の帯状疱疹リスクに与える影響については相反する試験結果が示され、これまで明らかではなかった。米国・オレゴン健康科学大学のKevin L. Winthrop氏らは、Safety Assessment of Biologic Therapyの一環として、抗TNF療法が帯状疱疹リスクを増大するのか、米国の4つの大規模データベースの集約コホートにて後ろ向き研究を行った。その結果、抗TNF療法群は非生物学的抗リウマチ薬（DMARDs）療法群と比べて帯状疱疹リスクが高くはなかったことを報告した。JAMA誌2013年3月6日号掲載の報告より。抗TNF療法群とDMARDs療法群の帯状疱疹発症率を比較　研究グループは、米国の4つの組織（Kaiser Permanente Northern California、Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly、テネシー州メディケイド、国のメディケイド/メディケア・プログラム）からのデータ（1998～2007年）を集約した大規模コホートを組み立て、炎症性疾患［RA、炎症性腸疾患（IBD）、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎］を有した患者コホートにおける、抗TNF療法の新規導入患者の特定を行った。その上で、抗TNF療法群（総計3万3,324例）とDMARDs療法群（同2万5,742例）の帯状疱疹発症率を比較した。また一方で、ベースラインでのコルチコステロイド使用量の違い（非使用、0～＜5、5～＜10、≧10mg/日）による比較も行った。被験者の最終追跡調査日は2007年12月31日であった。補正後罹患率、抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度　結果、抗TNF療法群における帯状疱疹の発症は、3万3,324例のうち310例であった。同群粗罹患率は、RA患者では1,000患者・年当たり12.1［95％信頼区間（CI）：10.7～13.6］、IBD患者で同11.3（同：7.7～16.7）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者で同4.4（同：2.8～7.0）だった。　RA患者における解析で、補正後罹患率は抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度［補正ハザード比（HR）：1.00、95％CI：0.77～1.29］であった。IBD患者（補正HR：0.79）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者（同：0.63）についても同様で、全疾患対象の補正HRは1.09（95％CI：0.88～1.36）だった。　一方、ベースラインでのコルチコステロイド使用量でみた比較では、全疾患対象の解析において、コルチコステロイド使用≧10mg/日群が非使用群と比較して、リスクが有意に高かった（補正HR：2.13、95％CI：1.64～2.75）。

TNFα阻害薬の登場により関節リウマチの診療にパラダイムシフトがおこり、関節リウマチの疾患活動性を数値化し、糖尿病や高血圧のように定められた治療目標（寛解、低疾患活動性）に向けて治療が強化されるようになった。一般的な治療方法は第一選択薬としてメトトレキサート（MTX）が使用され、治療目標を達成できない場合にTNFα阻害薬が使用される。一方でTNFα阻害薬の問題点として、感染症の合併や薬価が高いことが問題となっており、治療目標を達成した後にどのように治療を継続するべきかに関連したエビデンスの構築が課題となっていた。　本研究では、日常診療で遭遇することの多い、MTX投与後も中等度の疾患活動性にある平均年齢48歳、平均罹病期間6～7年のRA患者が対象となった。オープンラベルでMTXとTNFα阻害薬のエタネルセプト（ETN）を36週間投与し、低疾患活動性を達成した患者604例が、MTX＋ETN 50mg/week、MTX＋ETN 25mg/week、MTX＋プラセボの3群に無作為に割り付けられた。1年間治療が行われた後の低疾患活動性達成率はそれぞれ82.6％、79.1％、42.6％であった。身体機能と関節破壊に関してはMTX＋プラセボはMTX＋ETN 50mg/weekより身体機能が低下し関節破壊がやや進行するが、ETNを中止しても83％は1年間関節破壊進行を認めなかった。一方、MTX＋ETN 25mg/week はMTX＋ETN 50mg/weekと比較して身体機能の低下と関節破壊の進行を認めなかった。　以上よりMTX抵抗例の患者にMTX＋ETNを使用して低疾患活動性を達成した場合ETNの使用量を半減できること、ETNを中止すると1年後の低疾患活動性の達成率は約半分に低下することからETN中止は望ましい選択肢ではないことが示された。

　メトトレキサート（商品名：リウマトレックスほか、MTX）が使用できない関節リウマチ（RA）患者に対する生物学的製剤の単独療法は、トシリズマブ（同：アクテムラ）がアダリムマブ（同：ヒュミラ）よりも優れることが、スイス・ジュネーブ大学病院のCem Gabay氏らによる第4相国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間試験「ADACTA」の結果、示された。先行研究（第3相無作為化二重盲検対照試験）において、トシリズマブ＋MTXまたはDMARDsの併用療法が異なるRA患者の症状を改善することが示されていたが、米国のRAレジストリにおいて約3分の1が生物学的製剤単独療法を受けているとの実態を受けて本検討が行われた。また、トシリズマブ単独療法の有効性および安全性は、先の第3相試験で示されていた。Lancet誌オンライン版2013年3月18日号掲載の報告より。MTXに対する忍容性が低い、同治療が適切でない患者を対象に　ADACTA試験は、15ヵ国（北・南米、オーストラリア、ヨーロッパ）76施設から被験者を登録して行われ、RA患者に対するトシリズマブ単独療法とアダリムマブ単独療法の有効性と安全性を評価することを目的とした。　被験者は、18歳以上、6ヵ月以上重症RA状態で、MTXに対する忍容性が低い、あるいはMTX治療が適切ではなかったRA患者を対象とした。　被験者は1対1の割合で、トシリズマブ8mg/kg体重を4週に1回静脈内投与＋2週に1回プラセボを皮下注射群、アダリムマブ40mgを2週に1回皮下注射＋4週に1回プラセボを静脈内投与群に無作為に割り付けられ、24週間治療を受けた。試験担当医、患者および試験のスポンサーの人間は、治療割付を知らされなかった。　主要エンドポイントは、28関節の疾患活動性スコア（DAS28）のベースラインから24週までの変化とした。24週時点のDAS28スコア変化、トシリズマブ群－3.3、アダリムマブ群－1.8　452例がスクリーニングを受け、326例が登録された。intention-to-treatコホートは325例（トシリズマブ群163例、アダリムマブ群162例）であった。　結果、24週時点のDAS28スコア変化の平均値は、トシリズマブ群が－3.3と、アダリムマブ群の－1.8よりも有意に大きかった［差：－1.5、95％信頼区間（CI）：－1.8～－1.1、p＜0.0001］。　重大有害事象を呈したのは、アダリムマブ群16/162例（10％）、トシリズマブ群19/162例（12％）であった。　また、トシリズマブ群のほうがアダリムマブ群よりも、LDLコレステロール値の上昇およびALT値の上昇を呈した患者、血小板および好中球の減少を呈した患者が多かった。　以上の結果を踏まえて著者は「MTX治療が不適切とされたRA患者の症状改善について、トシリズマブのほうがアダリムマブよりも優れていた。トシリズマブとアダリムマブの有害事象プロファイルは、以前の所見と一致したものであった」とまとめている。

　活動性が中等度の関節リウマチ患者には、エタネルセプト（商品名：エンブレル）を中断することなく、従来投与量または低用量＋メトトレキサート（同：リウマトレックスほか）の併用投与が、低疾患活動性の維持に有効であることが、オーストリア・ウィーン＆ヒーツィング医科大学病院のJosef S Smolen氏らによる「PRESERVE」試験の解析の結果、報告された。同試験は、中等度疾患活動性の関節リウマチ患者において、エタネルセプトの低用量または中断によって低疾患活動性が維持可能かを評価することを目的とした無作為化試験。これまで関節リウマチの治療目標は臨床的寛解と低疾患活動性の維持を基本とするが、患者の多くを占める中等度患者における治療効果は十分に検討されていなかった。Lancet誌2013年3月16日号（オンライン版2013年1月17日号）掲載の報告。エタネルセプトの中断または低用量が低疾患活動性を維持するかを検討　試験は2008年3月6日～2009年9月9日の間、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、アジア、オーストラリアの医療施設80ヵ所で、メトトレキサート（MTX）治療を受けているが中等度疾患活動性［28関節の疾患活動性スコア（DAS28）が＞3.2～≦5.1］の18～70歳を登録して行われた。登録適格患者はMTXを毎週15～25mg、最低8週間投与され、続いて36週間のオープンラベル試験期に移り、全患者についてエタネルセプト50mgと毎週のMTXの併用投与が行われた。その後52週間の二重盲検試験期に移り、無作為に3群（エタネルセプト50mg＋MTX、エタネルセプト25mg＋MTX、プラセボ＋MTX）に1対1対1に割り付けられ、低疾患活動性を達成維持可能か検討された。治療割付については、患者、治験担当医、データ分析担当および試験担当者全員が知らされていなかった。　主要エンドポイントは、88週時点での低疾患活動性を達成していた患者の割合で、二重盲検試験期のエタネルセプト50mg＋MTX群とプラセボ＋MTX群について評価した。条件付き主要エンドポイントでは、エタネルセプト25mg＋MTXの低疾患活動性達成患者の割合も評価された。中断群と比べて50mg群、25mg群は有意に達成を維持　登録患者は834例であり、そのうち二重盲検試験期の適格患者は604例（72.4％）であった（エタネルセプト50mg＋MTX群202例、エタネルセプト25mg＋MTX群202例、プラセボ＋MTX群200例）。　88週時点で、低疾患活動性を達成していた患者の割合は、エタネルセプト50mgを1回以上投与されていた患者においては82.6％（166/201例）を占め、プラセボを受けていた患者の42.6％（84/197例）と比べ有意に高かった（平均差40.8％、95％信頼区間：32.5～49.1％、p＜0.0001）。　また、エタネルセプト25mgを受けていた患者においても79.1％（159/201例）でプラセボを受けていた患者よりも有意に高かった（プラセボとの平均差：35.9％、95％信頼区間：27.0～44.8％、p＜0.0001）。

　皮膚筋炎（DMS）患者では、心血管イベントおよび脳血管イベントのリスクが高いことが、台湾・国立台湾大学病院のY.-T. Lai氏らが行った住民ベースの長期追跡調査の結果、明らかになった。自己免疫疾患に関連する慢性炎症性疾患は心血管リスクを増大することは知られているが、脳血管リスクについてはこれまで不明であった。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年1月21日号の掲載報告。　研究グループは、年齢・性別でマッチさせた住民ベースの追跡調査にて、皮膚筋炎患者における急性心筋梗塞（AMI）と脳梗塞リスクを調べた。　皮膚筋炎患者計907例と、対照群4,535例（年齢、性をマッチさせ無作為に抽出した非皮膚筋炎患者）を比較した。分析にあたりKaplan-Meier法を用いて、AMI無発生生存曲線および脳梗塞無発生生存曲線を作成した。皮膚筋炎関連AMIリスクと脳梗塞リスクはCox比例ハザード回帰分析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・2年間追跡した結果、AMIが確認されたのは、皮膚筋炎患者群14例（1.5％）、対照群18例（0.4％）であった。・皮膚筋炎患者の対照群と比較したAMI発生の粗ハザード比（HR）は、3.96（95％CI：1.97～7.96、p＝0.0001）であった。補正後HR（人口統計学的特性と心血管共存症を考慮）は、3.37（同：1.67～6.80、p＝0.0007）であった。・同一期間追跡において、脳梗塞の発生は、皮膚筋炎患者群46例（5.1％）、対照群133例（2.9％）であった。・皮膚筋炎患者の対照群と比較した脳梗塞発生の粗HRは、1.78（95％CI：1.27～2.49、p＝0.0007）であった。補正後HRは、1.67（同：1.19～2.34、p＝0.0028）であった。

解説

　関節リウマチ（RA）では、関節炎が臨床的に現れる前に抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）や急性相反応物質が増加する可能性があるが、こうした発症前段階ですでに局所の不顕性炎症が起きていることが、オランダ・ライデン大学病院のAnnemarie Krabben氏らによるMRIを用いた検討で明らかになった。Annals of the Rheumatic Diseases誌オンライン版2013年1月19日号の掲載報告。　臨床的関節炎を認めないACPA陽性の関節痛患者21例を対象に、四肢専用1.5テスラMRIを用い手および足関節の画像検査を行った。　比較対照はACPA陽性RA患者22例および無症状対照者19例で、スコアリングはOMERACT-RAMRIS（Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials / Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Scoring）を用い炎症（滑膜炎および骨髄浮腫）について評価した。　主な結果は以下のとおり。・中手指節（MCP）関節/近位指節間関節の炎症スコア平均値は、無症状対照者群0.1、ACPA陽性関節痛患者群（有痛関節）0.7、ACPA陽性RA患者群3.7であった（各々p＜0.001）。・手首の炎症スコア平均値はそれぞれ0.9、2.3および10.3（各々p＜0.001）、中足指節関節はそれぞれ0.5、0.9および3.8（各々p＝0.10）であった。・MCP関節の炎症スコアは、C反応性タンパク質および赤血球沈降速度と有意に相関していた（各々r(s)=0.83 および r(s)=0.78）。

　横浜市立大学の石ヶ坪良明氏の研究グループは、ベーチェット病の疾患関連遺伝子と発症機序を発見したとして、2013年1月6日付のNature Genetics誌オンライン版に発表した。　ベーチェット病はぶどう膜炎、皮疹、口腔・陰部潰瘍など全身に発作的な炎症を繰り返す難治性疾患である。本邦における患者数は2010年3月末時点で、17,290人。発症には遺伝素因と環境因子の両方が重要と考えられており、最も強力な遺伝素因としてヒト白血球抗原HLA-B*51（HLA-Class Iの1つ）が知られているが、詳細な発症機序は不明であった。　研究グループは、米国国立衛生研究所とイスタンブール大学（トルコ）と共同で、患者2,650人を含む日本人・トルコ人約5千人のゲノムワイド関連解析を実施。その結果、CCR1、STAT4、KLRC4、ERAP1の4つの関連遺伝子を同定した。　通常は異なる染色体上に存在する遺伝子間に相関は認められないが、ERAP1とHLA-B*51両者の素因を持つと発症リスクが相乗的に上昇していた。ERAP1は小胞体に存在し、HLA-Class Iに乗せるためにペプチドを短くする働きがあることから、ペプチドのヒト白血球抗原への提示過程がベーチェット病ではきわめて重要であるとしている。　研究グループは、今回発見された遺伝子やERAP1を介したヒト白血球抗原への提示プロセスを標的とした、より副作用の少ない疾患特異的治療薬の開発につながると期待を寄せている。

IL-1阻害薬は、IL-1レセプターアンタゴニスト（IL-Ra）であるアナキンラ（国内未承認）が関節リウマチの治療薬として欧米で承認されているが、 TNF阻害薬ほどの有効性は認められない。IL-1の過剰産生が病態の中心であることが判明したマックル・ウェルズ症候群などの自己免疫性症候群に対しては、IL-1レセプターとイムノグロブリンの融合蛋白であるリロナセプト（国内未承認）とヒト化抗IL-1抗体であるカナキヌマブ（商品名：イラリス）が承認されている。　若年性特発性関節炎（JIA）の全身型は発熱、関節炎、リンパ節腫脹、肝脾腫、漿膜炎、炎症反応高値などの臨床症状を示し、ステロイド療法やメトトレキサートなどの免疫抑制剤が治療の中心であったが、近年IL-1やIL-6が病態の中心にあることが報告されてきた。　今回70％弱がアナキンラやIL-6阻害薬、TNF阻害薬などの生物学的製剤の投与歴がある難治性の活動性JIA患者190人に対するカナキヌマブに関する2つの第3相臨床試験の結果が報告された。Trial 1で主要アウトカムである15日目のJIA・ACR30（JIAコアセット6つのうち3つ以上で改善率30％以上、1つ未満クライテリアでの30％超の悪化、発熱がない）の基準を満たした患者の頻度は、カナキヌマブ投与群（43例）でプラセボ群（41例）と比較して有意に高かった（84％ vs. 10％）。Trial 2はオープンラベル試験で175人が中央値で113日観察され、73％がJIA・ACR50を達成し、JIA・ACR30を達成した100人がカナキヌマブ継続とプラセボ投与の2群に割り付けられた。カプラン・マイヤー法で両群の非再発率を検討するとカナキヌマブ投与群で有意に高かった（74％ vs 25％）。グルココルチコイドはベースラインで 128人に投与され、平均0.34 mg/kgから0.05 mg/kgまで減量され33％が中止できた。マクロファージ活性化症候群が7例に出現し、プラセボ群よりカナキヌマブ群で感染症の合併率は高かった。　抗IL-1β抗体のJIA全身型への有効性が確認され、今後本邦でも抗IL-1β抗体の使用が可能となることが期待される。

　活動性の全身型若年性特発性関節炎（JIA）へのカナキヌマブ（商品名：イラリス）投与は、症状改善効果と、再び症状が悪化する再燃リスクを減少する効果があることが明らかにされた。イタリア・Istituto Giannina GasliniのNicolino Ruperto氏らが、190人の全身型JIA患者について行った、カナキヌマブに関する2つの第3相臨床試験の結果、報告した。NEJM誌2012年12月20日号掲載より。試験1では症状の改善、試験2では改善した症状の悪化について調査　Ruperto氏らは2009～2010年にかけて63ヵ所の医療機関を通じ、2～19歳のJIAで活動性の全身症状が認められる患者190人を対象とする2つの試験を行った。　研究グループはまず被験者を無作為に2群に分け、1群にはカナキヌマブ単回皮下投与（4mg/kg）を、もう1群にはプラセボ投与を行い29日間追跡した（試験1）。主要アウトカムは、15日目のJIA・ACR30（JIAコアセット6つのうち3つ以上で改善率30％以上、1つ未満クライテリアでの30％超の悪化、発熱がない）だった。　試験2では、オープンラベルでカナキヌマブ投与（毎4週）を12～32週間受けた後、治療に反応した患者については、グルココルチコイドのテーパリング後、無作為に2群に分け、1群にはカナキヌマブ投与を継続、もう1群にはプラセボを投与した。主要アウトカムは、全身性JIA症状再燃までの時間とした。カナキヌマブ群の8割以上でJIA・ACR30を達成　その結果、試験1では、JIA・ACR30が認められた人の割合は、プラセボ群が41人中４人（10％）だったのに対し、カナキヌマブ群では43人中36人（84％）と、大幅に高率だった（p＜0.001）。　試験2では、被験者のうち無作為化の対象となったのは100人だった。全身性JIAを再燃しなかった人の割合は、プラセボに切り替えた群が25％だったのに対し、カナキヌマブ群では74％と大幅に高率だった（ハザード比：0.36、p=0.003）。　試験開始時点では、グルココルチコイドを服用していたのは128人だったが、うち33％の42人が、服用中止を達成した。　有害事象については、マクロファージ活性化症候群が7例に出現した（試験1で各群1例、試験2のオープンラベルで4例、切り替え後プラセボ群で1例）。またカナキヌマブ群のほうがプラセボ群よりも感染症の頻度が高かった。

第1回「関節痛へのアプローチ病歴と診察の基本」第2回「関節痛へのアプローチそれって本当に関節炎?」第3回「関節痛へのアプローチ関節穿刺にチャレンジ !」 第1回「関節痛へのアプローチ病歴と診察の基本」高齢者の、実に二人に一人が関節痛を訴えるという現在、、一般内科やプライマリ・ケア医でも、整形外科へあっさり紹介するばかりではいられません。また、関節が痛いという症状が、実は感染症であったり、悪性の疾患であることも少なくないので、プライマリ・ケアで、ある程度の診断をつけることは非常に重要なのです。アメリカの膠原病診療の第一線で活躍されてきた岸本先生が、関節痛にどのようにアプローチすべきなのか、リウマチ性疾患や骨格筋疾患をどのように診断していくのかをわかりやすく解説します。「プライマリ・ケアでも簡単にできる、病歴聴取や身体診察の技術がたくさんあります」と岸本先生。プロならではの視点からそのノウハウを学んでください!第2回「関節痛へのアプローチそれって本当に関節炎?」「痛みをどのように考えたらよいのか」に焦点を当てて具体的に解説します。 患者さんが「関節が痛い」と言っても、それが関節炎であるとは限りません。まず、解剖学的に次の4分類〔1.本当に関節炎/2.関節周囲性/3.非関節性(筋肉や骨)/4.(実は)放散痛 〕にすることが非常に重要なポイントです。 そして、これらを見分ける最も重要な手がかりは、第1回で解説した病歴と診察なのです。今回はこの4つの区別法を明解に解説します。 さらに、関節炎だった場合どのようにアプローチしていくか、また、最近患者数が激増しつつも医師にすら認知が低い「繊維筋痛症」について最新のアプローチをご紹介します。第3回「関節痛へのアプローチ関節穿刺にチャレンジ!」関節液分析する際の具体的な関節穿刺方法について解説します。関節穿刺と聞くと及び腰になる先生も多いと思いますが、重要なポイントさえ押さえていれば、さほど難しくはありません。岸本先生の分かりやすい実技指導によって、“これなら簡単にできる!”と思えるはずです。そして穿刺した関節液のどこに注目するのか、これも見逃せません!関節穿刺はマスターしてしまえば診断に絶大なパワーを発揮します。この機会に是非自分のものにしてください!

第4回「単関節炎へのアプローチ痛風」第5回「単関節炎へのアプローチ偽痛風」第6回「身体診察のコツ顎関節・頸部・肩」 第4回「単関節炎へのアプローチ痛風」足の親指の付け根が痛む、場合によっては救急車でやってくるほどの激烈な痛み。そう、それは痛風です。誰でも一度は見たことがある症状ではないでしょうか。今回は一般診療でも良く見かける、この痛風についての知識を掘り下げます。 「痛風が起こるのは足の親指だけ?」「痛風だと思うが、尿酸値は正常値だったが…?」「高尿酸血症の患者さんに尿酸降下薬を使う基準は?」「NSAIDsもコルヒチンも使えない急性発作の患者さんはどう治療したらいいのだろう?」「尿酸降下薬は何を選んで、どう使えばいいのか?」「食事指導はどうすればいいの?」など、痛風は非常に多い疾患でありながら、そのマネジメントには疑問も多いのです。岸本先生の明解な解説で、痛風の診断と治療をしっかりと身に付けてください。第5回「単関節炎へのアプローチ偽痛風」偽痛風は、第4回の痛風と同じように、高齢者や入院患者さんによく見られる疾患です。しかし「痛風に似てるから偽痛風」と、実はおぼろげな知識しか持ち合わせていない人も多いようです。 「痛風は尿酸血症、偽痛風はピロリン酸カルシウムが引き起こす病気」ということは広く認知されていると思われますが、その診断やマネジメントには「偽痛風は、リウマチ、痛風、変形性関節症とはどう見分ければいいのか?」「偽痛風を疑ったらまずすることは?」「治療は痛風と同じでいいの?」など、多くの疑問が寄せられています。岸本先生の明快な解説で、数々の疑問を吹き飛ばしてください!第6回「身体診察のコツ顎関節・頸部・肩」この回から、実際にそれぞれの体の部位での関節痛にどのように対応するか、実践的に学んでいきます。 まずは、どんな部位の身体診察でも三つの基本「視診」、「可動域(Rangeof motion)」、「触診」を忘れないでください。これさえ会得しておけば診療の現場で迷うことはありません。 さらに、簡単にできる神経所見の取り方を伝授します。これを知っていればあなたの身体診察の幅がぐっと広がり、今まで漠然と捉えていた、「首が痛い、肩が痛い」という患者さんの訴えが手に取るように分かるようになります!

第7回「身体診察のコツ(2)肘・手首・手」第8回「身体診察のコツ(3)腰・股関節」第9回「身体診察のコツ(4)膝・足」第10回「多関節炎へのアプローチ」 第7回「身体診察のコツ(2)肘・手首・手」関節リウマチや変形性関節症で手の痛みを訴える患者さんは多く、頭を悩ませることが多いでしょう。そのような時には、第6回で解説した三つの基本「視診」、「可動域(Range of motion)」、「触診」を思い出してください。三つの基本を押さえれば診療の現場で迷うことはありません。 そのほか、特に「手」の診察で重要なのが「分布」です。難しい検査や神経所見をとらなくても、分布を押さえるだけで簡単に診断がつくことがしばしばあります。これも覚えておけばきっと役に立ちます。第8回「身体診察のコツ(3)腰・股関節」腰痛は非常に多い訴えで、一説には 9割もの人が腰痛の経験があると言われています。「腰が痛い」という患者に対し、原因は腰椎なのか、仙腸関節なのか、あるいは坐骨神経なのかを見分ける必要があります。実は股関節やその周囲の筋肉や滑液包の痛みであることもあります。まず、どこが痛いのか患者さんに指でしっかり指し示してもらうことが重要です。 今回の診察も基本は三つ「視診」「可動域(Range of motion)」「触診」です。また、簡単にできる試験を多数ご紹介します。これを見れば、あいまいだった腰痛の診察に自信がつきます。第9回「身体診察のコツ(4)膝・足」体の全体重がかかる膝は、老若男女問わず特に痛めやすい箇所です。しかし一概に「膝が痛い」と言っても原因はさまざま。膝関節の他、いろいろな腱や靭帯、半月体、滑液包のうち、どこに障害があるのか見極めることが診断の第一歩です。 また、足を診るときは手と同様に患部関節の分布が重要です。これを押さえておくと難しかった診断が一目でついてしまうことも! 診察の基本は「視診、可動域(Range of motion)、触診」、そして簡単にできる試験も多数ご紹介します。第10回「多関節炎へのアプローチ」これまでの9回で、関節痛に対する病歴の取り方、診察の仕方、そして診断に至る考え方を解説しましたが、最終回ではここで習得した知識を総動員して「多関節炎」にチャレンジします。 多関節でも、考え方は単関節、少関節の延長です。まずは丁寧に病歴聴取、身体診察を行っていきます。その上で経過や分布に注目しましょう。そして、やはり大事なのは、炎症性なのか、非炎症性なのかを見分けることです。また、炎症性なら末梢性なのか、あるいは軸関節まで侵しているのかが重要な手がかりになります。 他にも関節リウマチの診断と治療について詳しく解説します。「膠原病は難しくない、病歴と診察で診断がつく“楽しい”疾患」という岸本先生の熱いメッセージを受け取ってください。

第1回「超単純!膠原病診療(前編)」第2回「超単純!膠原病診療(後編)」第3回「膠原病を見逃さない日常診療」〜患者さんの100人に1人は膠原病を持っています 第1回「超単純!膠原病診療(前編)」膠原病というと、「自分には関係がない」とか、「面倒だな」などと思っていないでしょうか。しかし、不明熱や関節炎のみならず、ちょっとした日常の血液検査異常、腰痛、痒くない皮疹から不定愁訴と疑われる症例まで、あらゆるところに膠原病は隠れているため、いつ出合ってもおかしくありません。そこで、膠原病20種類以上をまず整理します。第1回は、膠原病全体を、抗核抗体関連膠原病、血管炎、脊椎炎関連疾患に大きく分け、抗核抗体をいつオーダーし、どのように判断すべきかといった点から臨床的に役立つ方法で解説します。これまで何度読んでも頭に残らなかった膠原病をマスターしましょう!第2回「超単純!膠原病診療(後編)」後編は、膠原病全体を病態生理の観点から整理します。膠原病のそれぞれの核となる主役を知れば、診断も治療も自然と見えてきます。例えば「膠原病」とひとくくりに病態を考えるのではなく、SLEはB細胞、筋炎はT細胞、ANCA関連血管炎は好中球とマクロファージ、ベーチェットは好中球、全身性硬化症は筋線維芽細胞と大まかに分けてみます。そうすると、膠原病だからといって、安易に全身性硬化症にはステロイドを使ってはいけないことが自然と感覚的にわかります。そして、血管炎についても超単純化してお送りします。その症状は血管が破れる(出血)か潰れる(虚血)かのいずれかですが、次に、それがどの大きさの血管で起こっているのかが分かれば診断は簡単です。次回からの実践編に備えて、しっかり基本を理解しておきましょう!第3回「膠原病を見逃さない日常診療」〜患者さんの100人に1人は膠原病を持っています少なくとも100人に1人の疾患者に潜んでいるといわれる膠原病。しかし多くの場合は、複数の医療機関を経てから、数ヵ月、数年かかってようやく診断されている実状があります。膠原病に詳しい医師が赴任した途端に、一般内科外来で膠原病の診断が数倍に増えたというのは、決して患者が急に増えたわけではなく、何年も見逃されていただけに過ぎないのです。腎臓が悪くなったり、肺高血圧が進んだりしてから診断をつけるのでは遅すぎます。第3回では、日常診療で行う問診や一般的な血液検査で、膠原病を見逃さないコツをマスターしていただきます。先ずは、血算と白血球分画、血沈、CRPから始めます。