急性虚血性脳卒中の患者へのアルガトロバン＋アルテプラーゼ併用投与は、アルテプラーゼ単独投与と比べて、90日後の優れた（excellent）機能的アウトカム達成に関して有意差をもたらす可能性はないことが示された。中国・General Hospital of Northern Theatre CommandのHui-Sheng Chen氏らが、808例を対象に行った多施設共同非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験の結果を、JAMA誌オンライン版2023年2月9日号で発表した。先行研究では併用療法のベネフィットが示唆されたが、サンプルサイズが大きな試験では確たるエビデンスは得られていなかった。90日後の修正Rankinスケールスコア0～1の達成率を比較　研究グループは2019年1月18日～2021年10月30日に、中国の50病院を通じて、急性虚血性脳卒中の患者を対象に試験を行った。最終フォローアップは2022年1月24日。　試験適格被験者を発症から4.5時間以内に、アルガトロバンとアルテプラーゼを併用投与する群（併用群402例）またはアルテプラーゼのみを投与する群（単独群415例）に無作為に2群に割り付けた。併用群には、アルガトロバンを投与（100μg/kgを3～5分でボーラス投与の後、毎分1.0μg/kgで48時間静注）し、その後1時間以内にアルテプラーゼを投与（0.9mg/kgで最大投与量は90mg、10％を1分でボーラス投与、残りを1時間静注）。単独群にはアルテプラーゼのみを同用量、同様の方法で静脈内投与した。　両群ともに、ガイドラインに沿った治療を併せて行った。　主要エンドポイントは優れた機能的アウトカムで、90日後の修正Rankinスケールスコア（範囲：0［症状なし］～6［死亡］）が0～1と定義した。修正RSS 0～1のアウトカム達成、両群ともに64～65％　被験者817例は、年齢中央値65歳（四分位範囲[IQR]：57～71）、女性238例（29.1％）、NIH脳卒中スケール中央値9（IQR：7～12）。760例（93.0％）が試験を完了した。　90日時点で優れた機能的アウトカムを達成したのは、併用群329例中210例（63.8％）、単独群367例中238例（64.9％）だった（群間リスク差：－1.0％、95％信頼区間[CI]：－8.1～6.1、リスク比：0.98、95％CI：0.88～1.10、p＝0.78）。　症候性頭蓋内出血を呈した患者は併用群2.1％（8/383例）、単独群1.8％（7/397例）、2型脳内血腫はそれぞれ2.3％（9/383例）、2.5％（10/397例）、全身性の大出血はそれぞれ0.3％（1/383例）、0.5％（2/397例）だった。

　経皮的脳血栓回収術はデバイスの改良に伴って8割程度の再開通率が見込まれるようになり、再開通後に出血性合併症に留意して管理する機会が増えた。急性期には出血を惹起する薬剤を併用する機会が多く、これには血栓回収術に先立って行われるアルテプラーゼ静注療法、手術中のヘパリン静注、術後の抗凝固薬・抗血小板薬の内服などがある。　出血性合併症を避けるためには降圧を行うべきであるが、どの程度の血圧が適切であるかについてはわかっていない。そのため脳卒中ガイドライン2021では、脳血栓回収術後には速やかな降圧を推奨しており、また過度な降圧を避けるように勧められているが具体的な数値は挙げられていない。　本研究は血栓回収術後の血圧管理について1つの指標となる重要な結果を示したものである。再開通を果たした患者において収縮期血圧120mmHg未満を目標とした群は、140～180mmHgを目標とした群と比較して、機能予後が悪化していた。　血栓回収術施行中、再開通前の低血圧が予後の悪化と関連していたという報告があるが（Petersen NH et al. Stroke. 2019;50:1797-1804.）、本研究は両群ともにTICI2b以上の患者を対象としているうえに8割以上が完全再開通TICI3の患者である。血管撮影上は灌流障害が解消されたと判断するところであるが、強い降圧によって機能予後が悪化するということは、急性期には画像上は指摘しえない微小な循環障害が残存している可能性が示唆されて、興味深い結果である。　ただし両群共に心原性脳塞栓症の患者は3割弱で、降圧強化群の44％と対照群の53％が動脈硬化性閉塞であったと報告されており、本邦で行われている血栓回収術の対象患者に比べると心原性脳塞栓症患者が少ない。閉塞機序は低灌流への耐性に影響する可能性があるので、結果を参考にするときには注意が必要だろう。

　1月27日に掲載したコメントにつきまして、論文の内容について私が誤解していた部分がありましたため、コメントの一部を書き換えました。皆さまにご迷惑をお掛けしましたことを深くおわび申し上げます。　急性心筋梗塞（AMI）の治療成績・予後の決定因子としては、発生から冠動脈再開通までの時間（total ischemic time：TIT）のほか、年齢、基礎疾患や合併症、血管閉塞部位と虚血領域の大きさ、血行動態破綻の有無などが挙げられる。この中でもっぱら時間経過が改善項目として議論されるのは、他の因子は医療行為によっては動かすことができず、時間経過のみが可変因子であるからである。　治療行為の迅速性を表す指標としてもっぱら使用されてきたのがdoor to balloon（D2B）timeであった。ここで注意すべきなのは、D2Bは本来治療に当たった病院のシステム、ガバナンスの整備、術者の技量を評価するための指標であって、TITとは無関係とまではいわないまでも別途議論されるべき数値である点である。肝心のTITが指標として用いられる機会が少ない理由はAMIの場合onset timeがどうしても正確に同定できないからである。これは有症状性の脳梗塞と比較するとわかりやすい。脳梗塞の場合、虚血発生と同時に特徴的な症状が発現し、しかもその自覚に個人差が少ない。AMIの場合は初発症状が突然の激しい胸痛であるのはむしろ例外であり、漠然とした胸部不快感や胸部違和感である例がほとんどで、その発生時期が正確に同定できず、かつ自覚にも個人差が大きい。その歴史は比較的新しく、90年代に提唱され、本格的に問題にされるようになったのは2000年以降である。　　それでもD2Bが治療に関する有力な指標として議論されてきたのは、90年代終わりから2000年代初めにかけて、米国を中心とする各急性期治療施設がD2B短縮に努力を傾けた結果、著しい治療成績の改善が見られたからである。しかしこれに対して、D2Bが施設評価の基準であって、その短縮によって見込まれる治療成績の改善には限界があることを明確に示したのが、Daniel S. Menees氏らによってNEJM誌に2013年に発表された論文だった。この論文はこの「ジャーナル四天王」でも取り上げられ（PCIを病院到着から90分以内に施行することで院内死亡率は改善したか？／NEJM）、奇縁にも評者が論文評を担当した（健全な批判精神を評価（コメンテーター：野間 重孝 氏）－CLEAR! ジャーナル四天王(138)より－）。同氏らは除外基準を厳しく設定し、biasとなる因子を持たない症例のみを対象として検討を行った結果、確かにD2B短縮に伴い治療成績は向上するがある程度のところで頭打ちになること、さらに高齢者、前壁中隔梗塞、心原性ショックなどの複雑重症例ではD2Bと治療成績に相関が見られないことを示し、さらなる治療成績の向上には別途の改善努力（たとえば患者搬送の体制など）が必要であるとした。この論文はD2Bがどのような指標であるかをあらためて明示した論文だったといえる。　本研究はこのような経緯を踏まえ、症状発現からPCI開始までの時間、救急隊員による評価からカテ室起動までの時間、最初の医療連絡から検査室起動までの時間、最初の医療連絡からデバイス準備までの時間、病院到着からPCI開始までの時間などさまざまな指標を取り混ぜて現場の実態を把握することを試みたものである。患者到着の仕方も救急搬送もあれば自家用車や徒歩での来院、他施設からの搬送などさまざまである。実際ST上昇型のAMI（STEMI）といえども診断に手間取る例もないとはいえないし、PCIの準備にしても急性期治療を標榜する施設であったとしても24時間完全スタンバイという組織ばかりではないのが実態だろう。さらに急性期施設はAMIのみを扱っているわけではなく、他疾患の影響も考えられなければならない（たとえばこの論文の検討の後半ではコロナ禍）。　この結果はサマリー（STEMIの治療開始までの時間と院内死亡率、直近4年で増加／JAMA）でもお読みのとおりである。確かに症状発現からPCI開始まで時間の短い症例では治療成績が良好であるが、肝心の全体としての種々の指標が思うように短縮しないどころか諸事情によりむしろわずかではあるものの延長してしまっていたのである。来院形態にかかわらずほとんどの四半期でシステム目標が達成されておらず、とくに病院間搬送症例では目安とされた120分以内のPCI開始例がわずか17％にすぎなかった。著者らはlimitationsの1番にレジストリのデータが自己申告制であることを挙げているが、上記で有症状型の脳梗塞と比較した例でもわかるようにAMIのonset timeの同定は難しい。しかしtrue worldに実態に迫ろうと考えた場合、ある程度のデータのズレは致し方がないものなのだろう。また、これはそれぞれの指標の目標値が妥当であるかどうかという問題にも通じる。こういった数多くの指標を用いた疫学調査の設計と解釈の難しい点である。　今回の結果をどのように解釈すべきなのだろうか。評者としては正直米国のAMI治療システムもさまざまな問題を抱えていることに驚いたのであるが、しかし振り返って考えるとき、この問題は米国に限った問題ではないことに気付かされる。形を変えてではあるが、わが国にも当てはまる問題であるのだと思う。90年代から2000年代にかけてAMIの治療成績には著しい進歩が見られた。しかし現在AMIの治療成績の向上はplateauに達しており、この状態を脱するためにはかなり根本的な改革が必要であると誰もが感じているのではないだろうか。これは実はMenees氏らが早期に指摘した内容とも合致する。同氏らはAMIの治療成績向上のためにはD2Bのようなわかりやすい院内指標の改善だけでは不十分だと指摘した。まさにそのとおりのことが本論文で指摘し直されたともいえるのである。本研究結果をややまとまりを欠いたものと受け止めた方も多いと思うが、現実はそう単純なものではないことを示して余りあるものだったと評価すべきではないかと考えるものである。

【1月20日　血栓予防の日】〔由来〕「大寒」に前後する、この時季は血栓ができやすいという背景と「20」を「ツマル」と語呂合わせして日本ナットウキナーゼ協会が制定。「ナットウキナーゼ」が血栓を溶解し、脳梗塞や心筋梗塞を予防する効果があることを啓発している。関連コンテンツ「脳卒中診療の最新知見」【診療よろず相談TV】冬の救急編：心筋梗塞はいつ疑う!?【救急診療の基礎知識】その血栓症、CATの可能性は？【知って得する!?医療略語】リバーロキサバン延長で、静脈血栓塞栓症の再発リスク低減／BMJコロナvs.インフル、入院患者の血栓塞栓症リスク／JAMA

　手厚い福利厚生と支援システムを有するデンマークでは、主に軽症の脳梗塞成人患者の約3分の2が、診断から2年後には労働市場に参加している一方で、脳出血患者は脳梗塞やくも膜下出血の患者に比べ職場復帰の確率が低いことが、デンマーク・オーフス大学病院のNils Skajaa氏らの調査で示された。職場復帰をしていない理由で最も多かったのは、病気休暇の取得と障害年金の受給であったという。研究の成果は、BMJ誌2023年1月3日号で報告された。デンマークの全国的なマッチドコホート研究　研究グループは、脳卒中のサブタイプ別に、労働市場への参加と退職の状況を検討する目的で、全国的な人口ベースのマッチドコホート研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、デンマークの全病院が参加する脳卒中レジストリ（Danish Stroke Registry）と、その他の全国的なレジストリのデータ（2005～18年）が使用された。　対象は、年齢18～60歳の労働市場で活動している初発脳卒中患者2万2,907例（脳梗塞1万6,577例［72.4％］、脳出血2,025例［8.8％］、くも膜下出血4,305例［18.8％］）と、年齢、性別、暦年でマッチさせた一般住民13万4,428人であった。　主要アウトカムとして、労働市場への参加、病気休暇給付金の受給、障害年金の受給、任意早期退職、公的年金、死亡に関して、重み付けなしの発生率を、週ごとに、脳卒中の診断から最長5年間算出した。どのサブタイプも半数以上が病気休暇を取得　脳卒中群（2万2,907例）と一般住民群（9万8,007人）は、いずれも年齢中央値が51歳、男性が62％で、脳卒中群のScandinavian Stroke Scale（45～58：軽症、30～44：中等症、0～29：重症/きわめて重症）スコア中央値は55だった。　診断から3週間以内に脳卒中群の多くが病気休暇に入っており、サブタイプ別では脳梗塞患者が62％、脳出血患者が69％、くも膜下出血患者は52％であった。病気休暇の発生率は、診断から6ヵ月の時点では脳梗塞患者が39.8％、マッチさせた一般住民は2.6％、2年時はそれぞれ15.8％および3.8％であった。　労働市場参加の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で56.6％、一般住民で96.6％、2年時はそれぞれ63.9％および91.6％であった。また、障害年金受給の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で0.9％、一般住民で0.1％、2年時はそれぞれ12.2％および0.6％だった。　傾向スコアによる重み付けで、脳卒中群と、マッチさせた一般住民群の社会経済的な差と併存疾患の差を補正しても、両群の対比にはほとんど影響はなかった。　一方、脳出血患者は、他のサブタイプに比べ病気休暇取得率（6ヵ月時：53.9％、2年時：18.0％）や障害年金受給率（1.5％、23.2％）が高く、労働市場への参加（33.8％、42.5％）が少なかった。くも膜下出血患者は、病気休暇取得（6ヵ月時：34.3％、2年時：13.4％）、障害年金受給（0.7％、9.6％）、労働市場への参加（51.9％、61.2％）が、脳梗塞患者と同程度であった。

　アストラゼネカとSmart119は、12月14日付のプレスリリースで、医療機関と救急隊における第Xa因子阻害剤服用中の出血患者を対象とした情報共有システムを構築し、病院到着時に患者の服用薬剤を特定することで、迅速かつ適切な処置を目指すと発表した。　直接作用型第Xa因子阻害剤を含む抗凝固薬は、非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞予防や静脈血栓塞栓症の治療・再発予防を目的として広く使用されている。その一方で、服用中は通常より出血が起こりやすい状態となるため、事故や転倒などのきっかけで、大出血につながるリスクが高くなる。抗凝固薬服用中の患者において大出血が発現した際、抗凝固薬の中和剤を止血処置の一環として投与することで、出血の増大を抑えられる可能性がある。中和剤を適切に使用するためには、患者の服薬情報の把握が必要となるが、現状、救急隊の病院到着時に約30%の患者で、服用薬剤が特定できないと報告されている。 　この現状を改善する1つの策として、アストラゼネカとSmart119の2社は、あらかじめ患者の服薬情報をデータベースに集約し、出血発現時に救急隊がSmart119を通じ、これらの情報を把握、搬送先の医療機関と迅速に情報共有できるシステムを構築するという。このシステムの構築は、i2.JP（アイツー・ドット・ジェイピー：Innovation Infusion Japan）―「患者中心」の実現に向けて、医療・ヘルスケア業界はどうあるべきか、といった難題の解決策を探るべく発足―というオープンなコミュニティにおいて、Smart119が運用する救急医療情報システム「Smart119」を活用するというアイデアから生まれた。　アストラゼネカは、「患者中心」の実現を目指す中で、抗凝固薬服用患者に対して、有事の際に一刻も早く適切な処置を届けることができるようSmart119と協力しながら取り組んでいく、としている。

脂質管理目標値設定（2）Q45脂質異常症の管理目標値を設定するうえで、リスクの層別化をすることは従来どおりである。冠動脈疾患、脳梗塞、糖尿病、慢性腎臓病、末梢動脈疾患など血管系の既往がない患者は、スコアリングをしてリスクの層別化を図る。「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から新しく採用された、そのスコアの名前は？

　心筋梗塞や脳梗塞の予防に用いられている抗血栓薬の中でも、使用頻度が最も高い低用量アスピリン（LDA）の最大の課題は有害事象である消化性潰瘍出血であり、LDAにより出血性潰瘍が増加することがよく知られている。予防に関しては、出血性潰瘍の既往歴を有する患者の再発性潰瘍出血がヘリコバクターピロリ（ピロリ）除菌により抑制されることもメタアナリシスで確かめられているが、出血の1次予防に対する除菌の影響に関しては一定の見解が得られていない。　今回、1次予防に対するピロリ除菌の効果に関する新たな知見が、2022年11月のLancet誌に発表された。一般医家でフォローされている60歳以上のLDA常用者のうち、尿素呼気試験で判定されたピロリ陽性者5,367例を対象として除菌群と非除菌群に分けた大規模な無作為化比較試験（RCT）の結果、除菌後の追跡期間が2.5年未満では潰瘍出血による入院を有意に抑制したが、その後、機序は不明であるが、その予防効果は次第に失せていったというものである。　今回の研究はプライマリケア医が中心となって施行した大規模なRCTであるが、除外基準や併用薬剤の禁止など、厳密に規定された研究デザインで行われる臨床薬理試験と異なり、主治医の判断によりLDAの休薬や非ステロイド消炎剤（NSAID）やPPIの使用も許されるといった、実際の日常診療に即したものである。試験のデザインが緩やかなものであっても、精度の低さを補う実臨床に役立つ臨床研究論文がトップジャーナルに掲載されうることを示すものといえる。　今回の研究結果と従来の厳密な研究デザインにより得られた薬理学的エビデンスを総合的に判断すると、高齢のアスピリン常用者に関しては、通常の場合、黒色便に注意することを患者に指導するとともに定期的に貧血の検査を行いつつ診療し、消化性潰瘍出血が致命的となりうる患者や潰瘍リスクの高い潰瘍既往歴を有する者やNSAID併用者に対しては、除菌治療に加えてPPIなどの酸分泌抑制薬を加えた管理が必要と考えられた。　最後に、高齢者におけるポリファーマシーに関して一般的な注意点として、NSAIDが消化性潰瘍自体を惹起し治癒を遷延化する作用を有するのに対して、LDAは潰瘍出血を促進・遷延することなど、使用薬剤の薬理作用に精通した診療が重要である。

　頭蓋内主要動脈閉塞による急性虚血性脳卒中に対する血管内血栓除去術で再灌流に成功した成人患者に対し、収縮期血圧目標値を120mmHg未満とする厳格な降圧コントロールは、140～180mmHgとする降圧コントロールに比べ、90日後の機能回復などのアウトカムは不良であることが、中国・海軍軍医大学のPengfei Yang氏らが、821例を対象に行った無作為化比較試験の結果、示された。急性虚血性脳卒中に対する血管内血栓除去後の至適収縮期血圧については不明であったが、結果を踏まえて著者は、「機能回復のためには厳格な降圧コントロールは避けるべき」とまとめている。Lancet誌2022年11月5日号掲載の報告。90日後の機能回復をmRSで評価　研究グループは、血管内治療による再灌流後に血圧が上昇した患者において、厳格vs.標準の降圧コントロール治療の安全性と有効性を比較する非盲検・エンドポイント盲検化の無作為化比較試験を実施した。試験は中国44ヵ所の3次医療機関を通じて行われた。　頭蓋内主要動脈閉塞による急性虚血性脳卒中で血管内血栓除去術による再灌流に成功後、収縮期血圧値が持続的に高値（140mmHg以上が10分超）の18歳以上の患者を適格とした。　被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け（中央で最小化アルゴリズムを備えたウェブベースのプログラムによる）、一方には厳格な降圧治療（収縮期血圧値の目標値を＜120mmHg）を、もう一方には標準的な降圧治療（140～180mmHg）を、各目標値が1時間以内に達成され、72時間持続するよう行った。　主要有効性アウトカムは機能回復で、90日時点で修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0［症状なし］～6［死亡］）の分布に従い評価した。解析は、修正ITTにて行われた。有効性解析は、比例オッズロジスティック回帰法にて行われた。治療割り付け（固定効果として）、部位（ランダム効果として）、ベースライン予後因子で補正が行われ、主要アウトカム評価に利用可能なデータが入手でき、同意が得られていた無作為化を受けた全患者が対象に含まれた。　安全性解析は、無作為化を受けた全患者を対象とした。治療効果は、オッズ比（OR）で示された。不良な機能アウトカム、厳格降圧群が標準降圧群の1.37倍　2020年7月20日～2022年3月7日に、821例の被験者が無作為化を受けた。2022年6月22日のアウトカムレビュー後、有効性と安全性への永続的な懸念が認められことから同試験は中止となった。同時点で厳格降圧群に407例が、標準降圧群に409例が割り付けられており、そのうち主要アウトカムデータが得られたのは、404例と406例だった。　不良な機能アウトカムは、厳格降圧群のほうが標準降圧群より多い可能性が認められた（共通OR：1.37、95％信頼区間[CI]：1.07～1.76）。また、標準降圧群に比べて厳格降圧群は、早期の神経症状増悪例が多く（1.53、1.18～1.97）、90日時点の重度の障害例も多かった（2.07、1.47～2.93）が、症候性頭蓋内出血については有意な群間差はなかった。重度有害イベントや死亡についても、両群で有意差はなかった。

（1）加齢と線維化と心房細動　心房細動は心筋組織の「線維化」にその根本原因があるとされている。実はどこの臓器でも加齢と線維化の進行は表裏一体であり、心臓の場合、その典型的な表現型が心房細動であるという言い方もできる（下記参照）。―――――――――――――――――――・線維化が進んだ心房では、洞房結節からの信号が線維組織に邪魔されたり、ほかの場所からの信号が混ざったりして、その結果小さな不規則なリエントリー回路が形成される。・加えて、線維化が進んだ心臓は急速に大きくなっていき（リモデリング）、余計に伝導が房室結節に伝わりにくくなり、さらに心房細動が起きやすくなる。『極論で語る循環器内科 第3版』1章より許可を得て抜粋―――――――――――――――――――（2）線維組織をターゲットとするアブレーションは有効か？　近年、この線維組織がMRIによって可視化することができるようになっている。今回執筆を依頼いただいたDECAAF II試験では、心房細動カテーテルアブレーション（焼灼）治療を行う際に、追加でこの線維組織を「焼く」ことによって、治療成績を向上させることができるかどうか、ランダム化によって検討している。　しかし、結果から先に申し上げると、線維組織を追加焼灼した群と通常焼灼群を比較しても、90日の心房細動の再発率に差は認められず（43.0％ vs.46.1％、P＝0.63）、一方で手技関連の合併症（とくに脳梗塞）は増えてしまった（1.5％ vs.0％）。同論文の著者たちは結語に率直に「この研究結果は MRIガイド下のカテーテル焼灼術の使用を支持しない（findings do not support the use of MRI-guided fibrosis ablation）」と記している。（3）DECAAF II試験がもたらしたもの　意欲的なデザインであり、線維組織を焼灼のターゲットとするということも非常に理に適っていたように考えられたのだが、予想されるような結果はもたらされなかった。心房細動アブレーションは優れた手技であり、心房細動のリズムコントロール治療に革命的な変化をもたらしたが、その基本手技から再発率をさらに下げることは容易ではない（とくに今回対象とされた永続性心房細動に対しては）。　しかし、自分はこのDECAAF II試験が実施されたことには大きな意義があったと考えている。「線維組織周辺を焼いたほうがよいような気がする」という、理には適っているが仮説にすぎない命題を、多施設共同RCTに落とし込み、検証を行う姿勢というのは見習うべきではないかと思う。最終的に10ヵ国44施設から843例の患者さんを登録したと記載されているが、こうした方々の協力があってこそ、いわゆる標準治療は真に「標準（スタンダード）」であると広く認知されるのではないだろうか。

　重症大動脈弁狭窄症（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、低侵襲かつ有効な治療のためAS単独手術患者に関して標準的な医療となった。しかし周術期脳卒中の合併率は、最近の治療技術、デバイスの進歩によってある程度低下してきたものの依然として1～2％で発生している1）。脳卒中の合併率は外科手術と同等であるが、この脳卒中の問題が克服されればASの治療としてTAVRは外科手術に対して圧倒的に安全となる。本論文は北米、欧州、オーストラリアの51施設で行われたtransfemoral TAVR施行時の脳保護デバイス（cerebral embolic protection＝CEP）の有効性を検証するメーカースポンサーの前向きランダマイズスタディである2）。3,000例のASを登録して行われたが、2,100例の登録終了時点で中間解析が行われ、脳卒中の合併率がCEP群2.2％、対照群2.4％であったため、サンプルサイズは予定された3,000例と決定された。主要エンドポイントは72時間以内の脳卒中の発生率で、CEP群2％、対照群4％の脳卒中合併率で90％の検出力で計算された。CEP群の94.4％でこのデバイス留置に成功し、デバイスに起因する合併症は1例（0.1％）のみで安全に施行できることが示された。しかし結果としては対照群2.9％に対しCEP群2.3％と残念ながら脳保護デバイスの有効性を証明することはできなかった（p＝0.3）。死亡率、TIA、せん妄、急性腎障害も差がなかったが、modified Rankin Scale 2点以上の後遺症を残す脳卒中だけはCEP群0.5％、対照群1.3％と有意に脳保護デバイスを使用した群で少なくなった。サブグループ解析では人工弁のタイプや局所麻酔、前拡張や後拡張の有無などすべての要素でCEPの優位性を示す患者群を同定することができなかった。　このCEPはSentinelと呼ばれる2つのフィルターを備えた6Frのデバイスで、右の橈骨動脈か上腕動脈から挿入し、腕頭動脈と左総頸動脈でフィルターを展開して留置するデバイスで、比較的簡便かつ安全に使用できるためとても期待されていたが、大規模ランダマイズスタディではnegativeな結果となった。しかしこういったフィルターはどうしても血管壁との隙間が空くので、すべてのdebrisをブロックできるわけではなく、大きなdebrisをキャッチできればよいので、大きな脳梗塞が減少したというのは妥当な結果といえる。軽症の脳梗塞を減らすものではなく、重症の脳梗塞を減少させるデバイスと捉えると有用性は高いといえる。NEJM誌は科学的に最初の仮説を立証したものしか優位性を述べることを認めないため、完全に有用性が示されない形での論文となっているが、後遺症を残す脳梗塞というのは患者さん自身にとってはきわめて重要な問題である。少なくとも自分が患者であればこのデバイスを使用してもらいたいと思える結果であった。

　脳底動脈閉塞に起因する脳梗塞の症状発現から6～24時間が経過した患者では、血栓除去術は内科的治療と比較して、90日時の機能状態が良好な患者の割合が高かったが、手技に伴う合併症と関連し、脳出血を増加させたことが、中国・首都医科大学宣武医院のTudor G. Jovin氏らが実施した「BAOCHE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年10月13日号に掲載された。中国の無作為化対照比較試験　BAOCHE試験は、中国の医師主導非盲検無作為化対照比較試験であり、アウトカムの評価は盲検下に行われた（中国科学技術部の助成を受けた）。参加者は、2016年8月～2021年6月の期間に登録された。　対象は、年齢18～80歳、脳底動脈閉塞に起因する脳梗塞で、症状発現から6～24時間が経過し、修正Rankin尺度（mRS、0［まったく症状がない］～6［死亡］点）のスコアが0または1点、米国国立衛生研究所（NIH）脳卒中評価尺度（NIHSS、0～42点、点数が高いほど神経学的症状の重症度が重い）のスコアが10点以上の患者であった。　被験者は、血栓除去術＋標準的な内科的治療または標準的な内科的治療単独（対照）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、当初、90日の時点におけるmRSスコア0～4点であったが、良好な機能状態（mRSスコア0～3点）に変更された。安全性の主要アウトカムは、24時間時点の症候性頭蓋内出血および90日死亡率であった。当初の主要アウトカムには差がない　217例が登録され、血栓除去術群に110例、対照群に107例が割り付けられた。全体の年齢中央値は65歳、女性が27％で、無作為化の時点での症状発現後の経過時間中央値は663分、NIHSSスコア中央値は20点だった。アルテプラーゼの静脈内投与が、血栓除去術群の14％、対照群の21％で行われた。事前に規定された中間解析で、血栓除去術群の優越性が確認されたため、その時点で参加者の登録が中止された。　90日時における良好な機能状態の達成率は、血栓除去術群が46％（110例中51例）と、対照群の24％（107例中26例）に比べ有意に優れた（補正後率比：1.81、95％信頼区間[CI]：1.26～2.60、p＜0.001）。当初の主要アウトカムであるmRSスコア0～4点の達成率は、それぞれ55％および43％だった（1.21、0.95～1.54）。　90日時のmRSスコア0～2点の達成率は、血栓除去術群が39％、対照群は14％であった（補正後率比：2.75、95％CI：1.65～4.56）。また、EQ-5D-3Lの質問票（－0.149～1.00点、点数が高いほどQOLが良好）で評価した患者報告による健康状態も、血栓除去術群のほうが良好であった（0.78点vs.0.46点［中央値］、平均群間差：0.24点［95％CI：0.10～0.39］）。　血栓除去術群における再灌流成功率は88％であった。24時間の時点での脳底動脈開存率は、血栓除去術群が92％、対照群は19％だった。　24時間時点で症候性頭蓋内出血は、血栓除去術群が6％（102例中6例）、対照群は1％（88例中1例）で発現した（補正後率比：5.18、95％CI：0.64～42.18）。90日死亡率は、それぞれ31％および42％だった（0.75、0.54～1.04）。また、血栓除去術群では、手技に伴う合併症が11％で認められた。　著者は、「プロトコルのデザイン時には入手できなかった他の試験のデータに基づき、試験中にプロトコルが修正され、とくに主要アウトカムが変更されたことは、この試験の限界である」としている。

　中国人の脳底動脈閉塞患者において、脳梗塞発症後12時間以内の静脈内血栓溶解療法を含む血管内血栓除去術は、静脈内血栓溶解療法を含む最善の内科的治療と比較して90日時点の機能予後を改善したが、手技に関連する合併症および脳内出血と関連することが、中国科学技術大学のChunrong Tao氏らが中国の36施設で実施した医師主導の評価者盲検無作為化比較試験の結果、示された。脳底動脈閉塞による脳梗塞に対する血管内血栓除去術の有効性とリスクを検討した臨床試験のデータは限られていた。NEJM誌2022年10月13日号掲載の報告。発症後12時間以内の症例で、90日後のmRSスコア0～3達成を比較　研究グループは、18歳以上で発症後推定12時間以内の脳底動脈閉塞による中等症～重症急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが10以上［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的重症度が高い］）を、内科的治療＋血管内血栓除去術を行う血管内治療群と内科的治療のみを行う対照群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　内科的治療は、ガイドラインに従って静脈内血栓溶解療法、抗血小板薬、抗凝固療法、またはこれらの併用療法とした。血管内治療は、ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引、バルーン血管形成術、ステント留置、静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼまたはウロキナーゼ）、またはこれらの組み合わせが用いられ、治療チームの裁量に任された。　主要評価項目は、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS）（範囲：0～6、0は障害なし、6は死亡）が0～3の良好な機能的アウトカム。副次評価項目は、90日時点のmRSが0～2の優れた機能的アウトカム、mRSスコアの分布、QOLなどとした。また、安全性の評価項目は、24～72時間後の症候性頭蓋内出血、90日死亡率、手技に関連する合併症などであった。良好な機能的アウトカム達成、血管内治療群46％、対照群23％　2021年2月21日～2022年1月3日の期間に507例がスクリーニングを受け、このうち適格基準を満たし同意が得られた340例（intention-to-treat集団）が、血管内治療群（226例）と対照群（114例）に割り付けられた。静脈内血栓溶解療法は血管内治療群で31％、対照群で34％に実施された。　90日後の良好な機能的アウトカムは、血管内治療群104例（46％）、対照群26例（23％）で認められた（補正後率比：2.06、95％信頼区間[CI]：1.46～2.91、p＜0.001）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では12例（5％）に発生したが、対照群では発生しなかった。　副次評価項目については、概して主要評価項目と同様の結果であった。　安全性に関して、90日死亡率は、血管内治療群で37％、対照群で55％であった（補正後リスク比：0.66、95％CI：0.52～0.82）。手技に関連する合併症は、血管内治療群の14％に発生し、動脈穿孔による死亡1例が報告された。

【10月13日　世界血栓症の日】〔由来〕国際血栓止血学会が、血栓症の認識を高め、診断、治療を促進し、最終的に血栓症による障害、死亡を低下させることを目的に制定。わが国では日本血栓止血学会が血栓症の啓発活動に取り組んでいる。関連コンテンツ咳嗽も侮れない！主訴の傾聴だけでは救命に至らない一例【Dr.山中の攻める！問診3step】動脈硬化のナレノハテ【患者説明用スライド】急性期虚血性脳卒中へのtenecteplase、標準治療となる可能性／Lancet脳梗塞の血栓除去術、発症6h以降でも機能障害を改善／Lancet脳卒中治療ガイドラインが6年ぶりに改訂、ポイントは？

第21回　その血栓症、CATの可能性は？がんと血栓症は関連があるのですか？そうなのです、がんと血栓症は密接に関連していて、CATとも呼ばれます。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】CAT【日本語】がん関連血栓症【英字】cancer associated thrombosis【分野】腫瘍関連【診療科】脳神経、循環器【関連】―実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。近年、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という言葉を散見するようになりました。CATはがん、もしくはがん治療に関連した血栓症を幅広く表現した概念です。また、がん診療における血栓症の合併リスクを注意喚起するとともに、あらゆる血栓症を治療するにあたり、その血栓形成の背景に“悪性疾患が存在する可能性を念頭に置くべき”であることを認識させてくれる概念だと考えます。脳卒中患者の診療が多かった筆者にとって、最も身近なCATはTrousseau（トルーソー）症候群でした。トルーソー症候群はCATの概念に包含されます。脳塞栓症の多くは、心原性脳塞栓症ですが、一部の塞栓症はトルーソー症候群による脳梗塞で、悪性腫瘍による血栓形成傾向によるものでした。トルーソー症候群の多くが抗血栓療法に抵抗性で短期間に脳塞栓症再発を経験しました。がん治療を受ける方は、脳梗塞を発症しやすく、がん治療中に脳卒中を発症した4人に1人はトルーソー症候群とも言われています。赤塚氏の報告によれば、トルーソー症候群の27.5％は脳梗塞先行群であったことが示されています。このため、「血液凝固能亢進を伴った多発脳梗塞では、悪性腫瘍を念頭に精査を進めることが重要」と述べてられています。CATやトルーソー症候群の疾患概念を念頭に置いていない限り、悪性疾患の精査がなされていない患者に対し、その存在を見過ごしたまま脳梗塞のみを治療するようなことが起きてしまいます。心房細動のない多発性脳梗塞や原因不明のDダイマー上昇を見かけた時には、頭部以下の画像検査も積極的に検討する必要があります。脳領域に限らず、体のどこかで原因不詳の血栓症が見られたら、悪性疾患の併存を疑い、検索することを心がけたいですね。1）赤塚 和寛ほか：当院でのTrousseau症候群40例の臨床的特徴2）野川 茂. 血栓止血誌. 2016;27:18-28.3）岡 亨. 心臓. 2020;52:1337-1341.

　英国・国民保健サービス（National Health Service：NHS）のデータに基づき、ブリストル大学のRochelle Knight氏ら多施設共同による、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後の動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、およびその他の血管イベントの長期的な発生リスクについて大規模な後ろ向きコホート研究が実施された。その結果、COVID-19の既往がある人は既往がない人と比較して、COVID-19診断から1週目の動脈血栓塞栓症の発症リスクは21.7倍、静脈血栓塞栓症の発症リスクは33.2倍と非常に高く、27〜49週目でも、それぞれ1.34倍、1.80倍のリスクがあることが判明した。とくに患者数の多かった急性心筋梗塞と虚血性脳卒中では、COVID-19診断後1週目に、それぞれ17.2倍、23.0倍リスクが増加していた。Circulation誌2022年9月20日号掲載の報告。　本研究では、英国のイングランドおよびウェールズにて、全住民の電子カルテ情報を基に、2020年1月1日～12月7日（新型コロナワクチン導入以前）におけるCOVID-19診断後の血管疾患について検討された。COVID-19診断後の動脈血栓塞栓症イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中など）、静脈血栓塞栓症イベント（肺血栓塞栓症、下肢深部静脈血栓症、門脈血栓症、脳静脈血栓症など）、その他の血管イベント（心不全、狭心症、くも膜下出血など）の発生率を、COVID-19の診断を受けていない人との発生率を比較し、Cox回帰分析にて調整ハザード比（aHR）が推計された。　主な結果は以下のとおり。・イングランドおよびウェールズの成人約4,800万人のうち、COVID-19の診断から28日以内に入院したのは12万5,985人、入院しなかったのは131万9,789人であった。・イングランドでは、4,160万人年の追跡期間中に、26万279件の初回動脈血栓塞栓症と5万9,421件の初回静脈血栓塞栓症が発生した。・初回動脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：21.7（95％信頼区間[CI]：21.0〜22.4）、27〜49週目aHR：1.34（95％CI：1.21〜1.48）。・初回静脈血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：31.3～35.2）、27〜49週目aHR：1.80（95％CI：1.50～2.17）。・動脈血栓塞栓症の多くは、急性心筋梗塞（12万9,799件）、もしくは虚血性脳卒中（12万8,539件）であった。・急性心筋梗塞は、COVID-19診断後1週目aHR：17.2（95％CI：16.3～18.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.21（95％CI：1.03～1.41）となっている。・虚血性脳卒中は、COVID-19診断後1週目aHR：23.0（95％CI：22.0～24.1）と非常に高く、27〜49週目aHR：1.62（95％CI：1.42～1.86）となっている。・静脈血栓塞栓症の多くは、肺血栓塞栓症（3万1,814件）、もしくは深部静脈血栓症（2万5,267件）であった。・肺血栓塞栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：33.2（95％CI：30.7～35.9）と非常に高く、2週目aHR：9.97まで低下するも、3～4週目aHR：10.5に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.61 （95％CI：1.23～2.12）となっている。・深部静脈血栓症は、COVID-19診断後1週目aHR：10.8（95％CI：9.32～12.5）と非常に高く、2週目aHR：4.00まで低下するも、3～4週目aHR：4.80に一時的に増加し、27〜49週目aHR：1.99（95％CI：1.49～2.65）となっている。　さらに本研究では、COVID-19の重症度、人口統計学的特性、既往歴によるサブグループ解析も行われ、白人よりも黒人やアジア系のほうがハザード比が高く、過去に血栓塞栓症の既往がある人よりも既往がない人のほうが高いということが認められた。COVID-19診断後49週目における全人口の動脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.5%（7,200人相当）、静脈血栓塞栓症リスクの推定増加率は0.25%（3,500人相当）だという。

　人工甘味料の摂取量の増加に伴って心血管疾患のリスクが上昇し、なかでもアスパルテームは脳血管疾患、アセスルファムカリウムとスクラロースは冠動脈性心疾患のリスクと関連することが、フランス・ソルボンヌ パリ北大学のCharlotte Debras氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年9月7日号に掲載された。NutriNet-Sante研究のデータを用いた前向きコホート研究　研究グループは、あらゆる食事（飲料、卓上甘味料、乳製品など）由来の人工甘味料（全体、種類別［アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース］）と、心血管疾患（全体、脳血管疾患、冠動脈性心疾患）の関連の評価を目的に、住民ベースの前向きコホート研究を行った。　解析には、ウェブベースのNutriNet-Sante研究（2009～21年）の参加者（10万3,388人、平均［±SD］年42.2±14.4歳、女性79.8％、追跡期間中央値9.0年［90万4,206人年］）のデータが用いられた（NutriNet-Sante研究はフランス保健省などの支援を受けた）。　人工甘味料の消費量で、非消費（6万5,028人［62.90％］）、低消費量（1万9,221人［18.59％］）、高消費量（1万9,139人［18.51％］）の3つの群に分けられた。低消費量と高消費量は、男女別の中央値（男性16.44mg/日、女性18.46mg/日）を基準に分類された。　主要アウトカムは、人工甘味料と心血管疾患リスクの関連とされ、多変量補正後Coxハザードモデルを用いて評価が行われた。砂糖に代わる健康的で安全な物質とはいえない　人工甘味料の総摂取量の増加に伴い、心血管疾患のリスクが有意に上昇した（イベント数1,502件、ハザード比[HR]：1.09、95％信頼区間[CI]：1.01～1.18、p＝0.03）。心血管疾患の絶対罹患率は、10万人年当たり高消費量群が346件、非消費群は314件だった。　また、とくに人工甘味料の総摂取量は脳血管疾患リスクと強い関連を示した（イベント数777件、HR：1.18、95％CI：1.06～1.31、p＝0.002）。脳血管疾患の罹患率は、10万人年当たり高消費量群が195件、非消費群は150件だった。　人工甘味料の種類別では、アスパルテームの摂取が脳血管疾患リスクの増加と関連し（HR：1.17、95％CI：1.03～1.33、p＝0.02）、罹患率は10万人年当たり高消費量群が186件、非消費群は151件であった。　また、アセスルファムカリウム（HR：1.40、95％CI：1.06～1.84、p＝0.02）とスクラロース（1.31、1.00～1.71、p＝0.05）は冠動脈性心疾患（イベント数730件）のリスクの増加をもたらし、アセスルファムカリウムの罹患率は10万人年当たり高消費量群が167件、非消費群は164件で、スクラロースはそれぞれ271件および161件だった。　著者は、「これらの結果は、人工甘味料が心血管疾患の予防のための修正可能なリスク因子である可能性を示唆する。多くの食品や飲料に含まれ、多くの人びとが毎日消費しているこれらの食品添加物は、砂糖に代わる健康的で安全な物質と考えるべきではなく、これはいくつかの保健機関の現時点での見解と合致する」としている。

　SAMMPRIS（Chimowitz MI, et al. N Engl J Med. 2011;365:993-1003.）、VISSIT（Zaidat OO, et al, JAMA. 2015;313:1240-1248.）において症候性頭蓋内動脈狭窄症に対する血管形成術・ステント留置術は、内科治療に対する有効性を示すことができなかった。　本研究もまた内科治療に対する血管内治療の有効性を示すことはできなかったものの、30日以内の脳卒中または死亡が5.2％であった。単純比較はできないもののSAMMPRISにおけるそれが14.7％であったことを考慮すれば、周術期合併症率を低く抑制することができたといえるだろう。　その要因は考察でも示されているように、発症から3週間以上経過した症例を選択し、症例数の多い施設・術者が参加したことが大きいだろう。　WEAVE trial（Alexander MJ, et al. Stroke. 2019;50:889-894.）もまた厳格な適応基準、経験豊富な術者、抗血小板薬の効果判定、緩徐な拡張などの条件を満たすことで、周術期合併症を2.6％と低く抑制できている。　内科治療だけでは脳梗塞の再発が抑制しきれない症候性頭蓋内動脈狭窄症患者において、どのような条件で血管形成術を適用すべきであるか、これら研究のプロトコールが参照されることになるだろう。

　急性期非心原塞栓性虚血性脳卒中の2次予防治療において、抗血小板薬療法への血液凝固第XIa因子（FXIa）阻害薬asundexianの追加はプラセボと比較して、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発生を増加させないものの、潜在性脳梗塞または虚血性脳卒中再発の複合の発生を抑制しないことが、カナダ・マックマスター大学のAshkan Shoamanesh氏らが実施した「PACIFIC-Stroke試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2022年9月2日号で報告された。23ヵ国の第IIb相試験　PACIFIC-Stroke試験は、脳卒中の2次予防におけるasundexianの有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第IIb相試験であり、2020年6月～2021年7月の期間に、日本を含む23ヵ国196施設で参加者のスクリーニングが行われた（ドイツBayerの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、急性期（発症から48時間以内）の非心原塞栓性虚血性脳卒中と診断され、抗血小板療法による治療を受け、ベースラインで（無作為化の前または割り付け後72時間以内に）MRI検査を受けることが可能な患者とされた。　被験者は、抗血小板薬による通常治療に加え、3種の用量のasundexian（10mg、20mg、50mg）またはプラセボを1日1回経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。治療期間は26～52週だった。　有効性の主要アウトカムは、無作為化から26週の時点またはそれ以前のMRIで検出された初発の潜在性脳梗塞または症候性虚血性脳卒中の再発の複合に関する用量反応効果とされた。また、安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の判定基準で定義された大出血または臨床的に重要な非大出血の複合であった。事後解析で50mg群の有効性が示唆　1,808例が登録され、asundexian 10mg群に455例、同20mg群に450例、同50mg群に447例、プラセボ群に456例が割り付けられた。全体の平均年齢は67（SD 10）歳、615例（34％）が女性で、1,505例（83％）が白人、268例（15％）はアジア人だった。　脳卒中発症から無作為化までの平均時間は36（SD 10）時間、ベースラインの米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）のスコア中央値は2.0（四分位範囲[IQR]：1.0～4.0）で、7日目の修正Rankin尺度スコア中央値は1.0（IQR：1.0～2.0）だった。783例（43％）は無作為化後に平均70.1（SD 113.4）日間にわたり抗血小板薬2剤併用療法を受けていた。　26週の時点で、有効性の主要アウトカムは、プラセボ群が19％（87/456例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は19％（86/455例）（粗罹患比：0.99、90％信頼区間[CI]：0.79～1.24）、同20mg群は22％（99/450例）（1.15、0.93～1.43）、同50mg群は20％（90/447例）（1.06、0.85～1.32）であった。プラセボ群と3種の用量群にはいずれも有意な差はなく、有意な用量反応は観察されなかった（t statistic：－0.68、p＝0.80）。　MRI上の初発潜在性脳梗塞と、症候性虚血性脳卒中の再発にも、プラセボ群とasundexianの3種の用量群に有意差はみられなかった。　安全性の主要アウトカムは、プラセボ群が2％（11/452例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は4％（19/445例）、同20mg群は3％（14/446例）、同50mg群は4％（19/443例）であり、3種の用量のasundexian群全体では4％（52/1,334例）であった。有意な用量反応関係は認められず、ISTHの大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発現に関して、プラセボ群に比べasundexian群で有意な増加はみられなかった（ハザード比[HR]：1.57、90％CI：0.91～2.71）。　大出血と臨床的に重要な非大出血はいずれも、プラセボ群と、asundexianの3種の用量群および3用量全体に有意な差はなかった。　一方、探索的な事後解析では、asundexian 50mg群はプラセボ群に比べ、大出血や臨床的に重要な非大出血のリスクを増加させずに、虚血性脳卒中再発または一過性脳虚血発作の複合の予防効果が優れ（HR：0.64、90％CI：0.41～0.98）、とくにアテローム性動脈硬化を伴う患者で良好であった。　著者は、「事後解析の結果は有望であり、十分な検出力を有する無作為化第III相試験で確認する必要がある」としている。

　抗凝固薬の重篤な出血合併症は怖い。ワルファリンの有効性は確実であるが、重篤な出血合併症が怖いため血栓イベントリスクの高い症例に絞って使用してきた。経口のトロンビン、Xa阻害薬ではワルファリンに勝る有効性は期待できない。ワルファリンの至適PT-INRを2～3と高めに設定して、辛うじて非弁膜症性心房細動にて適応を取得した。リウマチ性の僧帽弁狭窄症など、血栓リスクの高い症例の血栓イベントは単一の凝固因子の選択的阻害薬ではとても予防できないと想定されていた。高齢社会にて非弁膜症性心房細動の数は多い。経口のトロンビン、Xa阻害薬をごっちゃにしてNOAC/DOACなどの軽い名前のイメージで特許期間内に売りまくった。血栓イベントリスクの高い機械弁では、NOAC/DOACがワルファリンにとても勝てないことはすでに解明されていた（Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2013;369:1206-1214.）。今回は弁口面積2cm2以下の僧帽弁狭窄症を含むリウマチ性の心房細動の症例をNOAC/DOACのリバーロキサバンとワルファリンに割り付け、両者の有効性・安全性を検証した。　非弁膜症性の心房細動の各種ランダム化比較試験と本試験では、有効性エンドポイントが同一ではない。本試験では脳卒中・全身塞栓症に加え、心筋梗塞、心血管死亡、原因不明の死亡が有効性のエンドポイントとされた。症例は50歳前後と典型的な非弁膜症性心房細動よりも若い。観察期間内の有効性エンドポイントしては脳梗塞・全身塞栓症よりも死亡が圧倒的に多い。非弁膜症性心房細動におけるNOAC/DOAC開発試験でも、脳卒中・全身塞栓症よりも死亡が多かった。心房細動の症例をみたら、近未来の死亡こそ警戒されるべきである！　脳卒中・全身塞栓症、死亡ともに、リバーロキサバン群よりもワルファリン群が少なかった。試験がオープンラベルでPT-INRは2～3を目標とされたが、各施設に任された部分が多かった。重篤な出血、頭蓋内出血ともに数の上ではワルファリン群に多いように見えるが、若年のこともあり絶対数は少ない。　リウマチ性心疾患の心房細動など、血栓リスクの高い症例ではワルファリンが必要であることが改めて示された。ワルファリンは古典的で使い方はNOAC/DOACより難しい。しかし、本当に血栓が心配な症例ではワルファリンが必要である。難しいけど若手には頑張って勉強してほしい！