MSI-H/dMMの転移を有する大腸がん（mCRC）患者の1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法が持続的な治療効果を示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、米国・USC Norris Comprehensive Cancer CenterのHeinz-Josef Lenz氏により第II相CheckMate-142試験の新たな解析結果が発表された。　なお、米国では同試験別コホートからのデータに基づき、化学療法歴のある上記患者対象にニボルマブ単剤療法が2017年8月、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が2018年7月に、米国食品医薬品局（FDA）からそれぞれ承認されている。　今回結果が発表されたコホートでは、治療歴のないMSI-H/dMMのmCRC患者において、病勢進行、死亡、または忍容できない毒性が認められるまで、ニボルマブ（3mg/kgを2週間間隔）とイピリムマブ（1mg/kgを6週間間隔）が投与された。主要評価項目は治験担当医評価による奏効率（ORR）で、副次評価項目は盲検独立中央委員会（BICR）評価によるORR、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・45例の患者が組み入れられ、51％が男性、年齢中央値は66歳であった。ECOG PSは0（56%）/1（44%）、診断時の臨床病期はI～III期（62％）/IV期（38％）、リンチ症候群の患者が18％含まれ、PD-L1発現率は≧1%（27％）/＜1%（58％）/不明（16％）。変異の有無についてはBRAF/KRAS野生型が29％、BRAF変異型が38％、KRAS変異型が22％、その他は不明であった。・追跡期間中央値13.8ヵ月（9～19ヵ月）で、治験担当医評価によるORRは60％、DCRは84％であり、3例（7％）で完全奏功（CR）、24例（53％）で部分奏功（PR）が確認された。PD-L1発現状態やBRAF/KRAS変異、リンチ症候群の有無によらず、奏功が得られていた。・データカットオフ時点で、DOR中央値は未達であった。奏効が得られた患者の82％で効果が持続中であり、74％で6ヵ月以上奏功が持続していた。 ・PFS中央値、OS中央値はともに未達であり、12ヵ月PFS率は77％（95％信頼区間[CI]： 62.0～87.2）、12ヵ月OS率は83％（95％CI：67.6～91.7）であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は78％の患者で発現し、多くみられた項目は、そう痒症（24%）、甲状腺機能低下症（18%）、無力症（16%）、関節痛（13%）であった。Grade3/4のTRAEは16％の患者で発現したが、治療中止に至ったのは7％と低く、忍容可能と考えられた。■参考CheckMate142試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H/dMMR大腸がんに迅速承認／BMSニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H大腸がんで有効性／ASCO-GI2018ニボルマブ、MSI-H転移性大腸がんに承認／FDA※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペメトレキセドとプラチナ製剤の併用療法、およびペメトレキセドによる維持療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower132試験では、アテゾリズマブ併用群で無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことがすでに発表されている（5.2ヵ月 vs.7.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p＜0.0001）。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、本試験のサブグループ解析結果が、フランス・エクス＝マルセイユ大学のFabrice Barlesi氏により発表された。IMpower132試験を年齢・人種・喫煙歴・肝転移の有無でサブグループ解析　IMpower132試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者（EGFR/ALK陰性）を対象とし、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用→ペメトレキセド維持療法群（PP群）と、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用＋アテゾリズマブ→ペメトレキセド＋アテゾリズマブ維持療法群（APP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。　今回のIMpower132試験のサブグループ解析では、年齢（＜65歳/≧65歳）、人種（アジア人/非アジア人）、喫煙歴（非喫煙者/現在あるいは過去の喫煙者）、およびベースライン時点での肝転移の有無の4項目についてPFSおよび中間解析時点での全生存期間（OS）が評価された。　IMpower132試験のサブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2018年5月22日）時点で、追跡期間中央値は14.8ヵ月であった。・年齢別（PFS中央値）＜65歳（PP群167例 vs.APP群153例）：4.4ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.49～0.80）≧65歳（PP群119例 vs.APP群139例）：5.6ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73）。・年齢別（OS中央値）＜65歳：14.2ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.89、95％CI：0.62～1.21）。≧65歳：12.8ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.50～1.01）。・人種別（PFS中央値）アジア人（PP群65例 vs.APP群71例）：5.3ヵ月 vs.10.2ヵ月（HR：0.42、95％CI：0.028～0.63）。非アジア人（PP群221例 vs. APP群221例）：5.0ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.53～0.81）。・人種別（OS中央値）アジア人：NE vs.NE（HR：0.68、95％CI：0.37～1.24）。非アジア人：11.0ヵ月 vs.13.0ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.64～1.06）。・喫煙歴別（PFS中央値）非喫煙者（PP群30例 vs.APP群37例）：5.5ヵ月 vs.8.6ヵ月（HR：0.49、95％CI：0.28～0.87）。現在・あるいは過去の喫煙者（PP群256例 vs.APP群255例）：5.1ヵ月 vs.7.5ヵ月（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74）。・喫煙歴別（OS中央値）非喫煙者：13.3ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.32～1.30）。現在・あるいは過去の喫煙者：13.6ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.65～1.06）。・肝転移有無（PFS中央値）肝転移有（PP群36例 vs.APP群37例）：4.0ヵ月 vs.4.4ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.47～1.25）。肝転移無（PP群250例 vs.APP群255例）：5.5ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.56、95％CI：0.46～0.69）。・肝転移有無（OS中央値）肝転移有：6.9ヵ月 vs.10.1ヵ月（HR：0.99、95％CI：0.57～1.70）。肝転移無：14.2ヵ月 vs.19.9ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.59～0.98）。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　PACIFIC試験はStageIII切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）におけるCCRT治療においてOSとPFS双方を改善した。このPACIFIC試験の探索的解析が、ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、発表された。・対象：化学放射線同時併用療法（CCRT）後に進行していない切除不能StageIII NSCLC患者・試験薬：デュルバルマブ10mg/kg、2週ごと12ヵ月・対照薬：プラセボ、2週ごと12ヵ月・評価項目：［主要評価項目］盲検独立中央評価委員会（BICR）判定によるPFS、OS［副次評価項目］死亡または遠隔転移までの時間、2回目の進行までの時間、安全性などCCRTの1～42日後に、被験者はデュルバルマブとプラセボに2対1に無作為に割り付けられた。　主な結果は以下のとおり。・事前に設定されたPFSとOSのサブ解析では、すべての項目で、デュルバルマブ群が優れていた。・先行化学療法の種類にかかわらず、デュルバルマブ群が優位であった。・先行放射線治療の照射量、放射線完了時から維持治療までの時間（14日未満・以上）にかかわらず、デュルバルマブ群が優位であった。　事後に設定されたサブグループ解析（PD-L1 1％未満・以上）・BICR判定によるPFSは、［PD-L1 TC 1％以上］デュルバルマブ群17.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（HR：0.46、0.33～0.64）。［PD-L1 TC 1％未満］デュルバルマブ群10.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.48~1.11）。・OSは、［PD-L1 TC 1％以上］デュルバルマブ群未達、プラセボ群29.1ヵ月であった（HR：0.53、95％CI：0.36~0.77）。「TC1％未満」デュルバルマブ群、プラセボ群ともに未達であった（HR：1.36、95％CI：0.79~2.34）。　発表者の英国・マンチェスター大学 Faivre-Finn氏は、PD-L1 1％を境界としたサブ解析について下記のように述べた。この解析は、事前に設定されたサブグループではなく、EMAの要請により行ったものであること（事前に設定されたサブグループはPD-L1 25％未満・以上・不明で、いずれの群もデュルバルマブ群が優位）。PD-L1 1％未満群は症例数およびイベント数が少なく、プラセボ群に有利な患者の背景があること、などから、PD-L1発現状況による最終的な結論は、今回の事後探索的サブグループ解析では導き出せない。PACIFIC試験のデータは、CCRT後のデュルバルマブ維持治療というPACIFICレジメンを、切除不能StageIII NSCLCの新たな標準治療として支持するものである。■関連記事デュルバルマブ、切除不能StageIII NSCLCのOS改善（PACIFIC）／NEJMEGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　EGFR-TKIゲフィチニブによるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法は、ADJVANT試験において、PFSの有意な延長が報告された。CTONG-1103試験は、のStageIII-N2 EGFR変異陽性NSCLCの術前補助療法において、エルロチニブ単剤とゲムシタビン＋シスプラチン（GC）を比較したオープンラベル無作為化比較第II相試験である。ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、その結果が発表された。・対象：未治療のStageIIIA-N2 EGFR変異陽性NSCLC・試験群：エルロチニブ150㎎/日42日、（手術）、術後エルロチニブ150㎎/日12ヵ月・対象群：ゲムシタビン＋シスプラチン3週ごと2サイクル、（手術）、術後ゲムシタビン＋シスプラチン 3週ごと2サイクル・評価項目：［主要項目］全奏効率（ORR）［副次項目］リンパ節の病理学的ダウンステージ、病理的完全奏効（pCR）、無増悪税損期間（PFS）、3年・5年全生存（OS）率、安全性・忍容性　主な結果は以下のとおり。・72例が、無作為にエルロチニブ群に37例、GC群に35例に割り付けられた。・ORRは、エルロチニブ群54.1％、GC群34.3％であった（p＝0.092）。・手術実施率は、エルロチニブ群83.8％、GC群68.6％であった（p＝0.129）・リンパ節ダウンステージは、エルロチニブ群10.8％、GC群2.9％であった（p＝0.185）。・pCRは、両群ともにみられなかったが、MPR（Major Pathologic Response）は、エルロチニブ群10.7％、GC群0％であった。・PFSは、エルロチニブ群21.5ヵ月、GC群11.9ヵ月、と、エルロチニブ群で有意に良好であった（HR：0.42、p＝0.003）。・有害事象については、既報と同様であった。■関連記事EGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

第66回：ノーベル生理学・医学賞の米国での反響と免疫CP阻害薬の致死的副作用キーワードノーベル生理学・医学賞免疫チェックポイント阻害薬Daniel Y,et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors.JAMA Oncol. 2018 Sep 13.［Epub ahead of print］

第20回　高齢NSCLCに、有効かつFNのない化学療法を高齢者の非小細胞肺がん（NSCLC）では、化学療法による発熱性好中球減少症（FN）が大きな問題となる。そのような中、高齢者肺がん患者を対象にドセタキセル・ラムシルマブ併用レジメン（以下、ドセタキセル・ラムシルマブ）にPEG-G-CSFを併用した、西日本がん研究機構（WJOG）による第II相試験DRAGON study（WJOG9416L）1）が実施される。同試験の研究事務局である神戸低侵襲がん医療センターの秦 明登氏に、同研究の狙いを聞いた。試験を行った背景はどのようなものですか。わが国では、ドライバー遺伝子変異のない高齢者肺がんに対する1次治療のスタンダードは、ドセタキセル単剤です。このドセタキセル単独に対し、ドセタキセル・ラムシルマブは、2次治療以降で、奏効率、無増悪生存期間、そして全生存期間を有意に延ばしています2）。この試験は年齢を問わず行われましたが、高齢者においても有力な治療選択肢となる可能性があります。しかし、このレジメンの課題はFNの頻度が高いことで、日本人の第II相試験では、34％、つまりおよそ3例に1例がFNを発症するという報告があります3）。一方、わが国の後ろ向きの報告では、ドセタキセル・ラムシルマブにPEG-G-CSF製剤であるペグフィルグラスチムを併用することで、FN発症をゼロに抑えたという報告があります4）。そのほかにも、ペグフィルグラスチムの化学療法との併用によるFN発症抑制については、しっかりしたエビデンスが示されています。このようなことから、ドセタキセル・ラムシルマブにペグフィルグラスチムの1次予防を併用することで、FNを防ぎつつ、有効性を確保した治療を高齢NSCLC患者に提供できるのではないかという仮説を立て、この試験を実施しています。プライマリ・エンドポイントは全奏効率（ORR）ですが、FN発症抑制についても評価されるのですか。有効性を評価するために第II相試験の一般的な評価項目として、ORRをプライマリ・エンドポイントに設定しています。FNの発症率についても、副次評価項目の安全性で評価する予定です。FNの1次予防としてG-CSFを用いることについては？改訂されたG-CSF使用に関するASCOのガイドラインでは、FN発症リスク20％以上の患者ではG-CSFの1次予防が推奨されています5）。ドセタキセル・ラムシルマブのFN発症率はおよそ3分の1ですので、十分その対象となります。さらに、PEG製剤を用いることによる、実臨床でのメリットもあります。現在の化学療法はほとんど外来で実施します。従来のG-CSFは連日投与が必要ですが、PEG-G-CSFは半減期が長く、3週に1回の投与で効果を発揮し、また化学療法の翌日から予防的に投与できます。実際の治療として、3週間サイクルの1日目にドセタキセル・ラムシルマブを、翌日にペグフィルグラスチムを投与するだけで済みますので、患者さんの受診負担も減らすことが可能になるのです。今後の研究の方向性はどのようなものですか。高齢者NSCLCの化学療法の効果は十分とはいえませんし、進化もプラトーに達しているといえます。しかし、分子標的薬は高齢者にも有効性が期待できます。その中の1つが、ベバシズマブやラムシルマブなどのVEGF阻害薬です。ただ、わが国の高齢者肺がんにおけるラムシルマブの使用については十分なデータがあるとはいえません。その意味でも、前向きに65例を検証する、この試験は意義があると思います。この第II相試験で、FNの発症抑制など安全性を確保しつつ、有効性を示すことができたら、次は、ドセタキセル・ラムシルマブ＋ペグフィルグラスチムと現在の標準治療ドセタキセル単剤とを比較する第III相試験に進む計画です。DRAGON（WJOG9416L）studyデザイン多施設前向きシングルアーム第II相試験対象：75歳以上のNSCLC患者（化学療法未治療、ドライバー遺伝子変異陽性例はTKI治療で進行した患者）介入：ドセタキセル60mg/m2、ラムシルマブ10mg/kg day1、ペグフィルグラスチム3.6mg day2、3週ごと主要評価項目：全奏効率（ORR）副次評価項目：無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、安全性ORR：閾値20％、期待値35％サンプルサイズ：65例※DRAGON Study：Docetaxel plus Ramucirumab with primary prophylactic pegylated granulocyte-colony stimulating factor support for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: A multicenter prospective single arm phase II trial1）Hata A, et al. Clin Lung Cancer. 2018 Aug 7.[Epub ahead of print]2）Garon EB, et al. Lancet. 2014;384:665-673.3）Yoh K, et al. Lung Cancer. 2016;99:186-193.4）Hata A, et al. Oncotarget. 2018;12:27789-27796.5）Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205.

　オシメルチニブは、EGFR T790M陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）における第III相AURA3試験において、化学療法と比較して、優れた有効性を示したが、このAURA3試験中にオシメルチニブで病勢進行した症例のctDNAを用いた獲得耐性についての結果が、初めて報告された。　主な結果は以下のとおり。・AURA3試験でオシメルチニブ治療群に無作為化された279例のうち、ベースラインおよび進行・治療中止時の血漿サンプル入手可能症例は83例（30％）であった。・83例中、ベースライン時にEGFR変異が検出できたのは73例であった。・73例中、血漿サンプルでT790Mが検出できたのは88％であった（組織サンプルでは100％）。・T790Mの消失は49％と、半数にみられた。・EGFR獲得変異は21％に認められ、主なものはC797Sの14％であった。・MET増幅は19％にみられた。・HER2増幅は5％にみられた。・1つ以上の耐性関連変異が認められたのは19％であった。・T790M消失例のPFSは5.54ヵ月、T790M保有例では7.06ヵ月であり、T790M消失例で短い傾向にあった。　AURA3試験におけるオシメルチニブ2次治療の耐性メカニズムとしては、MET増幅およびEGFR C797Sが多く確認されたが、予想外のものは観察されなかった。同時に、さまざまな耐性メカニズムの共起が確認された。

2018年10月19日から23日まで開催されるESMO2018の肺がんトピックを国立がん研究センター東病院 坪井正博氏が現地ミュンヘンからオンサイトレビューレポーター紹介現地ミュンヘンからオンサイトレビュー

　進行EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に対する第III相FLAURA試験において、オシメルチニブは、標準治療EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）と比較して優れた有効性と安全性を示し、1次治療の適応となった。そのため、オシメルチニブ1次治療における獲得耐性メカニズムについての知見は、今後の治療開発にとって重要な情報である。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、上記FLAURA試験実施中に進行した患者における獲得耐性メカニズムに関する中間解析結果が報告された。　ベースライン時および進行・治療中止時の血漿サンプルを有する患者から収集した血漿サンプルを、次世代シークエンス（NGS）Guardant Health Guardant360の73遺伝子パネルまたはOmni 500遺伝子パネルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・オシメルチニブ群では279例中113例/279（41％）、標準治療EGFR-TKI群では277例中159例（57％）でベースラインおよび進行・治療中止時の血漿サンプルを有していた。・このうちベースライン時にEGFR変異（ex19del/L858R）が検出できたのは、オシメルチニブ群では91例、標準治療EGFR-TKI群では129例であった。・標準治療EGFR-TKI群で最も多い耐性メカニズムはT790M変異の47％、そのほかはMET増幅の4％、HER2増幅の2％などであった。・オシメルチニブ群では、EGFR T790M変異は認められず、もっと多い耐性メカニズムはMET増幅の15％、そのほかはC797Sの7％、HER2増幅の2％などであった。　オシメルチニブ1次治療で進行・治療中止した患者のサブグループ解析では、耐性メカニズムは多様性に富むものの、頻度が高いものは、MET増幅およびEGFR C797Sであり、予想外のものは観察されなかった。

2018年10月19日から23日までESMO2018が開催される。この重要な会議における、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは会員現役ドクターによる聴講レポートを企画。現在そして今後のがんの診療トレンドを順次紹介していく。現地ミュンヘンからオンサイトレビューレポート一覧レポーター

　特発性肺線維症（IPF）は特発性間質性肺炎（IIPs）の中で最多を占め、現在、完治療法が得られておらず、IPF生存中央値は肺がんと同程度の予後が報告されている。なお特発性間質性肺炎とは、原因不明の間質性肺炎“群”の総称である。20年ほど前までは副腎皮質ホルモン薬や免疫抑制薬などが抗炎症効果を期待して投与されていたが、明確な効果を実感することは難しかった。　そして、約10年前にピルフェニドン（商品名：ピレスパ）、3年前にはニンテダニブ（商品名：オフェブ）の2剤が抗線維化薬として登場してきた。ピルフェニドン開発には日本の臨床データが大きく貢献した。ニンテダニブはマルチチロシンキナーゼ阻害薬で、線維芽細胞の増殖・遊走・形質転換を阻害することで効果を発現する。国際共同試験（INPULSISおよびTOMORROW）により努力肺活量の年間減少を抑制し、IPF死亡リスクを低下させる、などの“可能性”が報告されている（特発性肺線維症へのニンテダニブ、有効性、安全性を確認／NEJM）。　シルデナフィルはバイアグラとして有名だが、肺動脈拡張効果を有するため肺動脈性肺高血圧への有効性や（日本では肺動脈性肺高血圧症でなければ保険適用外である）、IPFに対して酸素化、肺拡散能、呼吸困難などを軽減する可能性も報告されている。しかしシルデナフィルもニンテダニブも単剤での治療効果が万全とは言い難い。　そこでシルデナフィルとニンテダニブ併用投与がIPFにどの程度の効果をもたらすかを検討するため、Boehringer Ingelheim助成による二重盲検試験（INSTAGE）が実施された。本報告での主要エンドポイントはQOL（生活の質）と設定された。なおINPULSIS試験ではニンテダニブによるIPF症例のQOL改善効果は明確ではなかった。試験結果は2剤併用によるQOL改善の上乗せ効果は確認されなかったとのことである。　治療効果を評価する臨床試験では、治癒を目指し生存期間をエンドポイントとすることが一般的となっている。しかし、IPF治療の実状は完治に到達するパワーを発揮する治療は登場していないことから、今回のエンドポイントとしてQOLが選択されている。約35年前の間質性肺疾患研究会において故本間日臣先生が、間質性肺炎の治療は単純に治癒を目指すだけではなく、疾患を安定化させ進行を抑制することも目標にしなければならないと発言され、筆者には思いもよらない発想に大きなインパクトを受けたことがある。現状のIPF臨床研究は残念ながら本間先生の見識を乗り越えられていないが、2018年の米国胸部学会にはオートタキシン阻害薬や遺伝子組み換え型ペントラキシン2といった新薬も発表されており、引き続く臨床研究の展開を強く願いたい。

第19回　肺がん臨床研究Wrap Up　ASCO2018以前出演：兵庫県立がんセンター 化学療法担当部長 呼吸器内科　里内 美弥子氏

　近年、腸内細菌叢にある宿主免疫制御が報告され、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療効果との相関が注目されている。また、腸内細菌叢は排便習慣により変化することが報告されている。非小細胞肺がん（NSCLC）患者における便通異常と、ICIの治療効果の関連性について後ろ向きに検討した京都府立医科大学の研究結果が、片山 勇輝氏らにより第16回日本臨床腫瘍学会で報告された。　対象は京都府立医科大学附属病院でICI治療を行ったNSCLC40例。ICI投与前後1週間で3日以上の便秘もしくは緩下剤の内服歴を有する患者を便秘群と定義し、便秘群と非便秘群においてICIの治療効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療成功期間（TTF）中央値は便秘群で31.5日、非便秘群で204日と、便秘群で有意な短縮を示した（p＝0.0032）。・病勢制御率（DCR）は便秘群で20.0%、非便秘群で78.8%と、便秘群で低い結果であった（p＝0.00083）。・全生存期間（OS）は便秘群で79日、非便秘群で511日と、便秘群で有意な短縮を示した（p＝0.0017）。　片山氏は、NSCLCのICIの治療効果や予後と患者の便通異常に有意な相関を認めた。このことは、ICI治療開始時の便通異常がICIの治療効果を予測しうる新たなバイオマーカーの1つである可能性を示した、としている。　以下、発表者 片山 勇輝氏（現在は京都鞍馬口医療センター）との一問一答この試験の実施背景として排便習慣に着目した理由はどのようなものですか？　2016～17年にかけて、悪性黒色腫において腸内細菌叢と免疫治療の効果についてのデータが発表されてきました。免疫チェックポイント阻害薬が奏効したメラノーマ患者では、腸内細菌叢が多様性に富んでいたという報告もあります。　一方、免疫チェックポイント阻害薬の使用機会が多いものの、肺がんでは、腸内細菌叢との関係は明らかではありません。ただ、腸内細菌叢の測定にコストがかかることもあり、まだ現実的ではありません。腸内細菌叢と排便習慣は関連性も示されていることから、簡便なマーカーとして排便習慣が使えないかと考え、このような研究を行いました。免疫チェックポイント阻害薬治療成功期間（TTF）全生存期間（OS）とも非便秘群で有意に長いという結果でしたが、これは臨床でどう考えるべきでしょうか。　従来、EGFR変異陽性例や、悪液質も含め全身状態の悪い例では免疫チェックポイント阻害薬が効きにくいといわれていましたが、便秘もそういったマーカーの1つなのではないかと考えられます。非便秘、つまり排便良好は腸内細菌叢が良好だということでしょうか。　排便習慣といっても、カルテで回数を追跡したにとどまりますので、単純に非便秘イコール良好な腸内細菌叢の形成とはいえないと思います。今後の研究はどのようにお考えですか？　今回の研究は後ろ向きですが、今後は、前向きに排便習慣を確認しながら腸内細菌叢の関連も一緒に調査したいと考えています。ただ、がんではオピオイド誘発性の便秘になりがちですし、殺細胞性抗がん剤により腸内細菌叢も乱れますので、こういった交絡因子を除外することが必要だと思います。この点を明らかにためにも、今後のさらなる検討が必要だと思います。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　未治療の転移を有する扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を化学療法と併用すると、化学療法単独に比べ全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間がいずれも有意に延長することが、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏らが行った「KEYNOTE-407試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号に掲載された。転移を有する扁平上皮NSCLCの現在の標準的1次治療は、プラチナ製剤ベースの化学療法またはペムブロリズマブ（腫瘍細胞の≧50％がPD-L1を発現している患者）とされる。一方、非扁平上皮NSCLCでは、最近、プラチナ製剤ベース化学療法とペムブロリズマブの併用により、OS期間の有意な延長が報告されていた。化学療法との併用の効果をプラセボと比較　本研究は、日本を含む17ヵ国137施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。今回は、2回目の中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、病理学的にStageIVの扁平上皮NSCLCと確認され、転移病変に対する全身療法が行われておらず、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg）またはプラセボを、3週を1サイクルとしてDay 1に投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が、1～4サイクルまで、カルボプラチンと、パクリタキセルまたはナブパクリタキセルの投与を受けた。5サイクル以降は、ペムブロリズマブまたはプラセボのみが投与され、最大で合計35サイクルまで治療が行われた。　主要エンドポイントはOSおよびPFSの2つとし、盲検化された独立の中央判定委員会により画像の評価が行われた。2016年8月～2017年12月の期間に559例が登録され、ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群には281例が割り付けられた。OS期間が4.6ヵ月、PFS期間は1.6ヵ月延長し、リスクが36％、44％低減　ベースラインの年齢中央値は、ペムブロリズマブ群が65歳（範囲：29～87歳）、プラセボ群も65歳（36～88歳）、男性がそれぞれ79.1％、83.6％であった。全体の63.1％がPD-L1発現率（tumor proportion score: TPS）≧1％であり、60.1％でパクリタキセルが選択され、19.0％が東アジア人であった。フォローアップ期間中央値は7.8ヵ月だった。　OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が15.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.2～未到達）と、プラセボ群の11.3ヵ月（9.5～14.8）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.49～0.85、p＜0.001）。1年OS率はペムブロリズマブ群が65.2％、プラセボ群は48.3％であった。PD-L1の発現状況（TPS＜1％、≧1％、1～49％、≧50％）を含む、事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがOSが良好であった。東アジア人のHRは0.44（95％CI：0.22～0.89）、その他の地域は0.69（0.51～0.93）だった。　PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が6.4ヵ月（95％CI：6.2～8.3）であり、プラセボ群の4.8ヵ月（4.3～5.7）に比し有意に良好であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70、p＜0.001）。事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがPFSが良好であり、PD-L1の発現が増加するにしたがってPFSの改善度が大きくなった（TPS＜1％：6.3 vs.5.3ヵ月［HR：0.68、95％CI：0.47～0.98］、1～49％：7.2 vs.5.2ヵ月［0.56、0.39～0.80］、≧50％：8.0 vs.4.2ヵ月［0.37、0.24～0.58］）。東アジア人のHRは0.49（95％CI：0.30～0.82）、その他の地域は0.58（0.46～0.73）だった。　奏効率は、ペムブロリズマブ群が57.9％（95％CI：51.9～63.8）、プラセボ群は38.4％（32.7～44.4）、奏効期間中央値は、それぞれ7.7ヵ月、4.8ヵ月であり、いずれもペムブロリズマブ群で良好だった。　両群とも、貧血（53.2 vs.51.8％）、脱毛（46.0 vs.36.4％）、好中球減少（37.8 vs.32.9％）の頻度が高かった。Grade3～5の有害事象の発症率は、ペムブロリズマブ群が69.8％、プラセボ群は68.2％であった。有害事象による治療中止の頻度は、ペムブロリズマブ群のほうが高かった（13.3 vs.6.4％）。免疫関連有害事象とinfusion reactionの発症率は、それぞれ28.8％（そのうちGrade3～5は10.8％）、8.6％（3.2％）であった。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられ、免疫関連有害事象による死亡は両群に1例ずつ認められた（いずれもGrade5の肺臓炎）。　著者は、「2回目の中間解析の結果であるため、フォローアップ期間が短いが、他の長期フォローアップ試験の結果から、ペムブロリズマブ群のベネフィットは、今後も維持または増大すると期待される」としている。

　アレクチニブによるALK陽性肺がん1次治療の第III相試験ALEXにおける、CNS病変の有効性の中間解析が、Annals of Oncology誌オンライン版2018年9月12日号で発表された。・対象：1次治療のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）・試験薬：アレクチニブ600mg/日、2週ごと・対照薬：クリゾチニブ250mg/日、2週ごと・評価項目：無増悪生存期間（PFS）、CNS病変の奏効率（CNS ORR）、CNS病変の無増悪期間（CNS TTP）　主な結果は以下のとおり。・330例中122例がベースライン時にCNS病変（独立放射線審査委員会評価）を有しており、そのうち測定可能病変は43例。46例が放射線療法を受けていた。・ベースラインCNS病変あり患者のPFSは、アレクチニブ群で未達、クリゾチニブ群では7.4ヵ月（HR：0.40、p＜0.0001）。CNS病変なし患者のPFSは、アレクチニブ群で未達、クリゾチニブ群では14.8ヵ月（HR：0.51、p＜0.0024）であり、CNS病変の有無に関わらずアレクチニブ群で有意に改善していた。・CNS TTPは、ベースラインCNS病変なし患者においても（cause specific HR：0.18、p＜0.0001）、CNS病変あり患者においても（cause specific HR：0.22、p＜0.0001）と、クリゾチニブ群に比べアレクチニブ群で有意に長かった。・放射線療法を受けた患者のCNS ORRは、アレクチニブ群85.7％、クリゾチニブ群71.4％。受けていない患者のCNS ORRは、アレクチニブ群78.6％、クリゾチニブ群40.0％であった。　1次治療のALK陽性肺がんにおいて、クリゾチニブに比べ、アレクチニブはCNS病変に優れた有効性を示すと共に、CNS病変の進行を遅らせることが示された。

　切除不能StageIII 非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療はプラチナ併用化学療法と放射線療法の同時治療である（化学放射線同時療法、以下CCRT）。多くの研究が行われてきたものの、生存アウトカムは改善せず、5年生存率はわずか15～30％である。一方、前臨床試験において、化学放射線療法が腫瘍細胞のPD-L1の発現を増加することが示され、化学放射線療法後のPD-L1阻害薬の可能性が期待されていた。　そのようななか、切除不能StageIII NSCLCを対象にした、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）によるCCRT維持療法を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験PACIFICが行われた。すでに1つ目の主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）が、昨年（2017年）発表され、デュルバルマブがPFSを有意に改善することが示された。今回2つ目の主要評価項目である全生存期間（OS）の有意な改善が、NEJM誌2018年9月25日号で発表された。・対象：化学放射線同時併用療法（CRT）後に進行していない切除不能StageIII NSCLC患者・試験薬：デュルバルマブ10mg/kg、2週ごと12ヵ月・対照薬：プラセボ、2週ごと12ヵ月・評価項目：［主要評価項目］盲検独立中央評価委員会判定によるPFS、OS［副次評価項目］死亡または遠隔転移までの時間、2回目の進行までに時間、安全性など　主な結果は以下のとおり。・713例が登録され、709例が介入試験の対象となった。そのうち、デュルバルマブ群に473例、プラセボ群に236例が割り付けられた。・追跡期間の中央値は25.2ヵ月（0.2～43.1）であった。・OS中央値は、デュルバルマブ群は未達、プラセボ群は28.7ヵ月と、デュルバルマブ群で有意に改善した（HR：0.68、99.73％CI：0.47～0.997、p＝0.0025）。・24ヵ月OS率はデュルバルマブ群66.3％、プラセボ群55.6％であった。・PFSはデュルバルマブ群17.2ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月と、初回報告同様デュルバルマブ群で改善（HR：0.51、95％CI：0.41～0.63）していた。（初回報告のPFS：デュルバルマブ群16.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月）・副次評価項目である死亡または遠隔転移までの時間（TTDM）はデュルバルマブ群28.3ヵ月、プラセボ群16.2ヵ月とデュルバルマブ群で長かった（HR：0.53、95％CI：0.41～0.68）。・Grade3～4の有害事象はデュルバルマブ群の30.5％、プラセボ群の26.1％で発現した。治療中止に至った有害事象で最も頻度が高かったのは肺臓炎で、デュルバルマブ群では4.8％、プラセボ群では2.6％であった。　デュルバルマブはプラセボと比較し、有意に切除不能StageIII NSCLC 患者のOSを延長した。　なお、この試験結果は、同時に第19回世界肺癌学会（WCLC2018）で発表された。■参考PACIFIC試験（N Engl J Med. 2017）PACIFIC試験（Clinical Trials.gov）■関連記事デュルバルマブ、StageIII 肺がんCCRT患者のOSを改善／WCLC2018durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）患者の1次治療はプラチナ化学療法とエトポシドの併用だが、20年以上大きな進歩はみられておらず、全生存期間（OS）中央値は10ヵ月程度である。一方で、小細胞肺がんは腫瘍変異負荷が高いことから、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待されている。そこで、小細胞肺がんに対する、カルボプラチン・エトポシドへの免疫チェックポイント薬アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）の追加効果を評価する第III相試験IMpower133が行われている。同試験の中間解析の結果がNEJM誌2018年9月25日号で発表された。アテゾリズマブ群のOSが有意に改善　IMpower133は、未治療のES-SCLC患者403例を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第I/III相試験。・対象：全身治療未実施のES-SCLC患者（症状がない既治療のCNS病変を有する患者を含む）・試験薬：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル・対照薬：プラセボ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル・評価項目：治験医師評価による無増悪生存期間（PFS）およびOS　主な結果は以下のとおり。・201例がアテゾリズマブ群に、202例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は13.9ヵ月であった。・OSはアテゾリズマブ群12.3ヵ月、プラセボ群10.3ヵ月と、有意にアテゾリズマブ群で良好であった（HR：0.70、95％CI：0.54～0.91、p＝0.007）。・１年OS率はアテゾリズマブ群52.7％、プラセボ群38.2％であった。・PFSはアテゾリズマブ群5.2ヵ月、プラセボ群4.3ヵ月と、有意にアテゾリズマブ群で良好であった（HR：0.77、95％CI：0.62～0.96、p＝0.02）。・サググループをみてもこのアテゾリズマブ群で良好な結果であった。・安全性プロファイルは、すでに個々の薬剤で報告されているものと同様であった。　ES-SCLC患者の1次治療において、カルボプラチン・エトポシドへのアテゾリズマブの追加はOSおよびPFSを有意に改善した。　なお、この試験結果は、同時に第19回世界肺癌学会（WCLC2018）で発表された。

　ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害薬未治療で、局所進行/転移を有するALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対し、開発中の次世代型ALK阻害薬brigatinibはクリゾチニブと比較し、無増悪生存期間を有意に延長したことが示された。米国・コロラド大学のD. Ross Camidge氏らが、約280例を対象に行った第III相の非盲検無作為化試験「ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line）試験」の結果で、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号で発表した。brigatinibは、クリゾチニブの効果が認められなかったALK陽性NSCLC患者における有効性が確認されていた。 無増悪生存期間、客観的奏効率、頭蓋内病変奏効率などを比較　ALTA-1L試験は、ALK阻害薬未治療で局所進行/転移を有するALK陽性NSCLCの患者275例を対象に行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはbrigatinib 180mgを1日1回（導入期間7日間は90mgを1日1回、137例）、もう一方の群にはクリゾチニブ250mgを1日2回（138例）投与した。　主要エンドポイントは、独立評価委員会が盲検下で評価した無増悪生存期間だった。副次エンドポイントは、客観的奏効率や頭蓋内病変奏効率などだった。予測される増悪または死亡イベント件数198件のうち、約50％が発生した時点で、初回中間解析を実施することが事前に計画された。推定12ヵ月無増悪生存率、brigatinib群67％、クリゾチニブ群43％　初回中間解析は、増悪/死亡イベントが99件発生した時点で行われた。同時点における追跡期間中央値は、brigatinib群11.0ヵ月、クリゾチニブ群9.3ヵ月だった。　推定12ヵ月無増悪生存率は、クリゾチニブ群43％に対し、brigatinib群は67％と有意に高率だった（クリゾチニブ群の95％信頼区間[CI]：32～53、brigatinib群：56～75、log-rank検定のp＜0.001）。増悪/死亡イベント発生に関するbrigatinib群のクリゾチニブ群に対するハザード比は、0.49（95％CI：0.33～0.74）だった。　確定客観的奏効率は、brigatinib群71％（95％CI：62～78）、クリゾチニブ群60％（同：51～68）だった。測定可能病変のある患者の頭蓋内病変奏効率は、それぞれ78％（同：52～94）、29％（同：11～52）だった。　新たな安全性に関する懸念は認められなかった。

　ALK阻害薬未治療の局所進行または転移のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、brigatinibの有効性をクリゾチニブと比較した第III相ALTA-1L試験の最初の中間解析結果が、カナダ・トロントで開催された第19回世界肺癌会議（WCLC2018）で、コロラド大学がんセンターのRoss Camidge氏により発表された。　ALTA-1L試験は、上記患者を対象としたbrigatinibのオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。患者は、brigatinib 180mg/日（7日間の導入期間においては90mg/日）投与群、もしくはクリゾチニブ250mg×2/日投与群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は独立評価委員会が評価した無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目には、客観的奏効率（ORR）、頭蓋内病変におけるORR、頭蓋内病変におけるPFS、全生存期間、安全性および忍容性が含まれている。PFSイベントの約50％および約75％が発生した時点の2回にわたり、主要評価項目に対する中間解析を行うことが事前に設定されていた。brigatinibが少なくとも6ヵ月クリゾチニブを上回るPFSの改善を示すために、合計約198件のPFSイベントが発生した時点で、主要評価項目の最終解析が行われる予定。　主な結果は以下のとおり。・brigatinib群に137例、クリゾチニブ群に138例の患者が組み入れられた。・年齢中央値はbrigatinib群58歳/クリゾチニブ群60歳。26％/27％に化学療法歴があり、29％/30％がベースライン時に脳転移を有していた。・データカットオフ（2018年2月19日）の追跡期間中央値は11.0ヵ月/9.25ヵ月。・99件のPFSイベント発生時点で独立評価委員会が盲検下で評価したPFS中央値は、brigatinib群NR（95％信頼区間[CI]：NR～NR）、クリゾチニブ群9.8ヵ月（95％CI：9.0～12.9）、ハザード比0.49（95％CI：0.33～0.74、log-rank検定：p＝0.0007）で、brigatinib群で統計学的に有意に延長した。・confirmed ORRはそれぞれ71％（95％CI：62～78）、60％（95％CI：51～68）で、ベースライン時に測定可能な頭蓋内病変のあった患者のconfirmed ORRはそれぞれ78% （95％CI：52～94）、29％（95％CI：11～52）であった。・Grade3以上の治療下で発現した有害事象（TEAE）は、多くみられたものからbrigatinib群でCPK上昇（16.2％）、リパーゼ上昇（13.2％）、高血圧（9.6％）。 クリゾチニブ群でALT（9.5％）、AST（5.8％）、リパーゼ（5.1％）の上昇であった・間質性肺疾患（ILD）/肺炎の発現率は、3.7％/2.2％。AEによる治療中止は11.8％/ 8.8％で、brigatinib群の安全性プロファイルは、従来報告されているものと同様であった。　Camidge氏は、「9～11ヵ月という短期間のフォローアップの時点で、クリゾチニブと比較したbrigatinibの明らかな有効性が示されている。この差異は、脳転移に対する影響が大きいと考えられる。脳外の疾患制御に対する両剤の差異が今後現れなければ、PFSがさらに改善される可能性もある」と述べている。　この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。■参考NCT 02737501（Clinical Trials.gov）Camidge DR., et al.N Engl J Med. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]■関連記事brigatinib、ALK肺がん１次治療でPFSを有意に改善（ALTA-1L）／武田薬品工業クリゾチニブ抵抗性ALK肺がんにおけるbrigatinibの成績：ALTA／WCLC2017新ALK阻害薬brigatinib、ALK陽性肺がんに承認：FDA

　2018年のノーベル医学・生理学賞を、京都大学高等研究院特別教授の本庶 佑氏とMDアンダーソンがんセンター教授のJames P. Allison氏が共同受賞することが決まった。両氏はともにがんに対する免疫応答の制御に関連するタンパク質を発見し、がん免疫療法の近年の急速な進歩に寄与したことが受賞理由となっている。本稿では、ノーベル財団のプレスリリースから、2人の研究の足跡を紹介する。ほぼ同時期に、2つの発見　1992年、本庶氏ら京都大学の研究者が、T細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子としてPD-1（Programmed cell death 1）を発見。その機能が明らかになるまでには時間を要したが、1998年、マウスによる実験でPD-1がT細胞のブレーキとして機能し、その働きを制御していることが明らかとなった。その後に続く同氏らおよび他の研究グループによる動物実験の結果、PD-1に結合してT細胞の活性化を抑制する PD-L1やPD-L2との結合をブロックする抗PD-1抗体が、がんとの戦いにおいて有望な戦略であることが示された。　2012年には、非小細胞肺がん（NSCLC）、悪性黒色腫、腎細胞がん（RCC）といった複数のがん腫における抗 PD-1抗体ニボルマブの臨床試験結果が発表され、その結果は全生存期間および奏効率の双方で臨床的に大きく改善するものであった。　一方、カリフォルニア大学バークレー校の研究所では、Allison氏が同じくT細胞のブレーキとして機能する細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）を研究していた。彼は、CTLA-4の阻害がT細胞ブレーキを解除し、免疫細胞の抑制を解くことで、がん細胞を攻撃できる可能性があるのではないかと考えていた。　そして1994年の年末、マウスを使った最初の実験を行い、抗CTLA-4抗体による治療で、腫瘍を持つマウスが治癒することが確認された。当初、製薬業界の関心が向けられることはほとんどなかったが、間もなくして、いくつかの研究グループから有望な結果がもたらされるようになった。2010年には重要な臨床試験結果が発表され、悪性黒色腫の患者に対し、抗CTLA-4抗体イピリムマブが顕著な効果を示した。　PD-1とCTLA-4は同様にT細胞のブレーキとして機能するが、その作用機構は異なる。　がん治療を根本的に変えた　現在、多くのがん腫において多数の臨床試験が進行中であり、ニボルマブとイピリムマブ以外の新たな免疫チェックポイント阻害薬による治療法の開発も進んでいる。また、抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体の併用療法がさらに効果的である可能性も、悪性黒色腫に対する臨床試験によって示されている。　100年以上もの間、多くの研究者ががんとの闘いに免疫システムを結び付けようとしてきたものの、その臨床的進歩はほとんどみられなかった。しかし、2人の受賞者による発見の後、治療法の開発とその成果は劇的なものだった。免疫チェックポイント阻害薬による治療はがん治療に革命をもたらし、がんの管理方法を根本的に変えるものであった。■参考ノーベル財団プレスリリース■2つの発見に関する主要な論文Ishida Y. et al. EMBO J. 1992 Nov;11:3887~3895.Leach DR et al. Science. 1996 Mar 22;271:1734~1736.Kwon ED et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Jul 22;94:8099~8103.Nishimura H et al. Immunity. 1999 Aug;11:141~151.Freeman GJ et al. J Exp Med. 2000 Oct 2;192:1027~1034.Hodi FS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100:4712~4717.Iwai Y et al. Int Immunol. 2005 Feb;17:133~144.