第25回　糖尿病診療における高齢者総合機能評価の活用法Q1 糖尿病診療における高齢者総合機能評価とは？なぜ重要なのですか？高齢者糖尿病では老年症候群の認知機能障害、フレイル、ADL低下、転倒、うつ状態、低栄養、ポリファーマシーなどが約2倍きたしやすくなります1）。また、疾患としては認知症、サルコペニア、脳卒中、骨関節疾患などの併存症も多くなります。さらに、孤立、閉じこもり、経済的な問題など社会的な問題も伴いやすくなります。こうした多岐にわたる診療上の問題点に対して、疾患よりも心身機能に焦点を当てて、多職種でその機能を改善する老年医学的アプローチが高齢者総合機能評価です。英語のComprehensive geriatric assessmentを略してCGAと呼ばれています。糖尿病におけるCGAは身体機能、認知機能、栄養、薬剤、心理状態、社会状況の6つの領域を評価するのがいいと考えています。そうした場合、栄養のことは栄養士、薬剤のことは薬剤師、心理と社会のことは看護師、心理士、ケースワーカーなどと協力して評価すると詳細に評価できると思います。入院患者のCGAの場合は、こうした多職種が分担して評価し、カンファレンスを行って、6つの領域に対する対策をチームで立てることができます。高齢者にチームでCGAを行うと、死亡や施設入所のリスクを低下させることができるというメタ解析の結果が得られています2）。Q2 糖尿病診療における高齢者総合機能評価で実際に評価すべき項目、用いるツールは？身体機能では手段的ADL、基本的ADL、フレイル、サルコぺニア、転倒、視力、聴力、巧緻機能などを評価します。手段的ADLと基本的ADLはLawtonの指標やBarthel指標で評価できますが、簡易に評価する場合はDASC-8（第7回参照）の質問の一部を使うことができます。フレイルはJ-CHS基準または基本チェックリストで評価しますが、歩行速度の測定が難しい施設では簡易フレイルインデックス（表１）が便利です。J-CHS基準や簡易フレイルインデックスは3項目以上、基本チェックリストでは8点以上がフレイルです。サルコペニアはAWGS2019による診断基準で診断しますが、臨床的には握力測定か5回椅子立ち上がりテストを行うのがいいと思います。握力は男性で28kg未満、女性で18kg未満が低下となります（第24回参照）。視力や巧緻機能はインスリン注射が可能かの判断に重要です。画像を拡大する認知機能では認知機能全般だけでなく、記憶力、遂行機能（実行機能）、注意力、空間認識など糖尿病で低下しやすい領域を評価することもあります。認知機能全般はMMSEまたは改訂長谷川式知能検査で評価する場合が多いです。DASC-21またはDASC-8は日常生活に関して質問する指標なので、メディカルスタッフや介護職が行うのがいいと思います。DASC-21は31点以上が認知症疑いとなります。MMSEがそれほど低下しなくてもインスリン注射などの手技ができない場合は、時計描画試験を行って遂行機能が障害されていないかを確かめます。MoCAは糖尿病患者のMCIのスクリーニング検査として有用です。MoCA25点以下がMCI疑いですが、臨床的には23点以下が実態に合っているように思います。心理状態はうつ状態、不安、QOL低下があるかをチェックします。うつはGDS15で評価しますが、短縮版のGDS5や基本チェックリストの5問の質問も利用できます。栄養では低栄養として体重減少、BMI低値、食事摂取の低下などを評価します。MNA-SFは低栄養のスクリーニングとして利用できます。また、腹部肥満の指標として腹囲を測定します。薬剤では、服薬や注射のアドヒアランス低下、ポリファーマシー、有害事象の有無を評価します。社会状況では、孤立、閉じこもり、社会参加、家族サポート、介護保険の要介護認定、住宅環境、経済状況などをチェックします。孤立や閉じこもりは社会的フレイルの重要な要素で、それぞれ同居家族以外の人の交流が週1回未満、外出が1日1回未満が目安となります。高齢糖尿病患者におけるCGAは入院患者の治療方針を決める場合に行い、外来では可能ならば年に1回、あるいは心身機能に変化があると考える場合に施行することが望ましいと考えます。Q3 外来診療で簡易に高齢者総合機能評価を行う方法はありますか？Q2でご紹介した高齢者総合機能評価（CGA）の項目は入院患者などが対象で、評価する時間と人手がある場合に行うものです。外来診療で簡易にCGAを行う例をご紹介したいと思います（図1）。画像を拡大するまず、身体機能と認知機能を簡易にスクリーニングするために、DASC-8またはDAFS-8を行います。DASC-8は以前にご紹介したように認知(記憶、時間見当識)、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL（食事、トイレ、移動）の8問を4段階で評価し、合計点を出します（第7回参照）。DAFS-8は知的活動（新聞を読む）、社会活動（友人を訪問）、手段的ADL（買い物、食事の用意、金銭管理）、基本的ADL（食事、トイレ、移動）の8問からなり、知的・社会活動、手段的ADLは老研式活動能力指標から5問、Barthel指標から3問をとっています（表2）。DAFS-8はDASC-8と比べて基本的ADL以外は2者択一の質問なので聞きやすいという利点があります。DASC-8とDAFS-8のいずれも総合点によって3つのカテゴリー分類を行うことができ、血糖コントロール目標を設定することができます3,4）。画像を拡大するカテゴリーII以上で認知機能の精査を希望する場合はMMSEや改訂長谷川式知能検査を行います（第4回参照）。また、カテゴリーII以上はフレイル・サルコペニアがないかをチェックします。まず、握力の測定をします。さらに、簡易フレイルインデックスの体重減少、物忘れ、疲労感、歩行速度の低下、身体活動の低下の有無を質問し、フレイルをスクリーニングします。座位時間が長くなっていないかも身体活動を評価するのに参考になります。さらに、糖尿病の診療で従来から行っている栄養、薬剤、心理、社会面の評価を追加すればCGAとなります。外来でも多職種で分担すると効率的にCGAを行うことができます。当センターの糖尿病外来では初診時の問診項目にDASC-8を加えて、看護師が聴取するようになっています。Q4 評価結果を実際どのような考え方で治療・介入に結びつけていますか？こうしたCGAでは領域ごとに対策を立てることが大切です。カテゴリーII以上では身体活動量低下、フレイル・サルコペニア、アドヒアランス低下、社会ネットワーク低下の頻度が増加することが明らかになっています5）。したがって、カテゴリーII以上では、適正なエネルギーと十分なタンパク質を摂り、坐位時間を短くするように指導し、レジスタンス運動を含む運動を週2回以上行うことを勧めます。服薬アドヒアランス低下の対策は治療の単純化であり、服薬数や服薬回数を減らすこと、服薬タイミングの統一、一包化（SU薬を除く）、配合剤の利用などが挙げられます。インスリン治療の単純化は複数回のインスリン注射を（1）1日1回の持効型インスリン、（2）週1回のGLP-1受容体作動薬、または（3）持効型インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤に変更していくことです。この治療の単純化はアドヒアランスの向上だけでなく、血糖のコントロールの改善や低血糖の防止を目指して行うことが大切です。カテゴリーIIIの場合は減薬・減量の可能性も考慮します。社会的な対策として、カテゴリーII以上で孤立や閉じこもりがある場合には社会参加を促し、通いの場などで運動、趣味の活動、ボランティアなどを行うことを勧めます。介護保険の要介護認定を行い、デイケア、デイサービスを利用することも大切です。また、訪問看護師により、インスリンなどの注射の手技の確認や週1回のGLP-1受容体作動薬の注射を依頼することもできます。1）Araki A, Ito H. Geriatr Gerontol Int 2009;9:105-114.2）Ellis G, et al. BMJ. 2011 Oct 27;343:d6553. 3）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.4）Omura T, et al. Geriatr Gerontol Int 2021;21:512-518.5）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2020; 20:1157-1163.

　円形脱毛症は、さまざまな併存疾患と関連しており、認知症と同様の徴候が認められる疾患である。また、円形脱毛症による心理社会的なマイナスの影響は、認知症のリスク因子である社会との関与の低下につながる可能性がある。しかし、円形脱毛症と認知症との関連は、これまであまり知られていなかった。台湾・台北栄民総医院のCheng-Yuan Li氏らは、円形脱毛症と認知症リスクとの関連を調査するため、コホート研究を実施した。The Journal of Clinical Psychiatry誌2021年10月26日号の報告。　1998～2011年の台湾全民健康保険データベースより、45歳以上の円形脱毛症（ICD-9診断コード：704.01）患者2,534例および、年齢、性別、居住地、収入、認知症関連併存疾患、全身性ステロイド薬の使用、毎年の外来通院でマッチさせた対照群2万5,340例を抽出し、2013年までの認知症発症状況を調査した。潜在的な交絡因子で調整した後、マッチさせた各ペアの層別Cox回帰分析を用いて、円形脱毛症患者と対照群の認知症リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・円形脱毛症患者は、対照群と比較し、すべての認知症（調整ハザード比[aHR]：3.24、95％信頼区間[CI]：2.14～4.90）、アルツハイマー病（aHR：4.34、95％CI：1.45～12.97）、不特定の認知症（aHR：3.36、95％CI：2.06～5.48）の発症リスクが高かった。・年齢と性別による層別分析では、65歳未満および65歳以上、男性および女性のいずれにおいても、すべての認知症および不特定の認知症リスクが高く、男性においてはアルツハイマー病リスクおよび65歳以上での発症リスクの増加が認められた。・観察開始後最初の1年または3年を除外した感度分析においても、一貫した結果が示された。　著者らは「円形脱毛症患者は、認知症発症リスクが高いことが示唆された。円形脱毛症と認知症リスクとの間にある根本的な病態生理を解明するためには、さらなる研究が必要である」としている。

　従来の片頭痛に対する長期的な予防効果は、早期の治療中止やアドヒアランス不良による影響を受ける。そのため、長期にわたり安全性が良好な片頭痛予防薬が求められる。埼玉精神神経センターの坂井 文彦氏らは、日本人の慢性または反復性片頭痛患者に対するフレマネズマブによる予防的治療の長期的な安全性および忍容性を評価するため、検討を行った。Drug Safety誌2021年12月号の報告。　本研究は、52週間のランダム化非盲検並行群間試験として実施された。新たにエントリーされた日本人の慢性または反復性片頭痛患者を対象に、フレマネズマブを月1回投与する群と四半期ごとに投与する群にランダムに割り付けた。安全性は、注射部位の反応、検査値、バイタルサインを含む、治療による有害事象（TEAE）のモニタリングにより評価した。新たにエントリーされた患者、以前の第IIb/III相試験でフレマネズマブが投与されなかったロールオーバー患者、合計587例を免疫原性試験コホートに含めた。有効性アウトカムは、1ヵ月当たりの平均片頭痛日数のベースラインからの変化、1ヵ月当たりの中等度～高度の頭痛日数のベースラインからの変化などであった。その他の有効性アウトカムとして、障害スコアの変化を評価した。　主な結果は以下のとおり。・新たにエントリーされた日本人患者数は50例で、慢性片頭痛患者では、フレマネズマブ月1回投与群17例、フレマネズマブ四半期ごと投与群17例、反復性片頭痛患者では、フレマネズマブ月1回投与群8例、フレマネズマブ四半期ごと投与群8例であった。・最も多く認められたTEAEは、鼻咽頭炎（64.0％）、次いで注射部位の反応（紅斑：24.0％、硬結：10.0％、痛み：8.0％、そう痒：6.0％）であった。・治療中止率は低く（有害事象による中止：4.0％、有効性不十分による中止：2.0％）、死亡例は認められなかった。・抗薬物抗体の発生率は低かった（2.4％）。・フレマネズマブは、初回投与1ヵ月後から1ヵ月当たりの片頭痛日数および中等度以上の頭痛日数の減少が認められ、その効果は12ヵ月間持続していた。・フレマネズマブにより、12ヵ月時点での急性頭痛薬の使用および頭痛関連障害の持続的な減少が認められた。　著者らは「日本人の慢性または反復性片頭痛患者に対するフレマネズマブ使用は、十分に許容されており、12ヵ月間を通じて1ヵ月当たりの片頭痛日数および中等度以上の頭痛日数の持続的な減少が期待できる」としている。

　コーヒー、緑茶、カフェインは、高齢者の認知症予防の潜在的な因子といわれているが、根拠となるエビデンスは十分ではない。新潟大学のNana Matsushita氏らは、中高年の認知症リスクとコーヒー、緑茶、カフェインの摂取との関連を調査した。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2021年10月8日号の報告。1日3杯以上コーヒーを飲んでいる人では認知症リスクが50％減少　本研究は、8年間フォローアップを行ったコホート研究である。対象者は、40～74歳の日本の地域住民1万3,757人。2011～13年に自己記入式のアンケート調査を実施した。予測因子は、コーヒー、緑茶の消費量とし、そこからカフェインの摂取量を推定した。アウトカムは、介護保険データベースより抽出した認知症発症とした。調整済みハザード比（HR）の算出には、Cox比例ハザードモデル、遅延組み入れCoxモデルを用いた。　高齢者の認知症リスクとコーヒー、緑茶、カフェインの摂取との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・調査期間中の認知症発症数は309例であった。・コーヒーの消費量が多い人はHRが低く、五分位で最も消費量が多い群（326mL/日以上）は、最も少ない群（26mL/日未満）と比較しHRが有意に低かった（HR：0.49、95％CI：0.30～0.79）。・同様に、カフェイン摂取量が最も多い群は、最も少ない群と比較しHRが有意に低かった（調整p for trend＝0.0004）。・遅延組み入れCoxモデルにおいても、同様の結果であった。・これらの関連性は、男性では有意であったが、女性では有意な差は認められなかった。・コーヒーの消費量が1日2～2.9杯（HR：0.69、95％CI：0.48～0.98）および1日3杯以上（HR：0.53、95％CI：0.31～0.89）の人は、0杯の人と比較しHRが低かった。・緑茶の消費量と認知症リスク低下との関連は、60～69歳でのみ有意な関連が認められた（調整p for trend＝0.0146）。　著者らは「コーヒーやカフェイン摂取は、とくに男性において、用量依存的に認知症リスクの低下が認められた。1日3杯以上コーヒーを飲んでいる人では、認知症リスクが50％減少することが示唆された」としている。

　ある抗CGRP（受容体）モノクローナル抗体に反応しなかった片頭痛患者に対する他の抗CGRP抗体への切り替えは治療選択肢の1つとなりうる可能性があるが、現時点ではデータが不足している。ドイツ・シャリテー-ベルリン医科大学のLucas Hendrik Overeem氏らは、抗CGRP受容体モノクローナル抗体であるエレヌマブによる治療で有効性または安全性の懸念が認められた患者に対する他の抗CGRP抗体による治療反応を評価した。Cephalalgia誌オンライン版2021年10月13日号の報告。　対象は、ドイツの頭痛センター4施設において、効果不十分または継続しがたい副作用により他のCGRP抗体へ切り替えを行った片頭痛患者78例。対象患者の頭痛日誌をレトロスペクティブに分析した。対象患者のうちエレヌマブによる3サイクルの治療に反応が認められず（1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少が30％未満）、他のCGRP抗体治療開始1ヵ月前および治療中に完全な頭痛データが得られた25例を特定した。主要評価項目は、ガルカネズマブまたはフレマネズマブ切り替え3ヵ月後における30％以上の治療反応率とした。副次的評価項目は、50％以上の治療反応率、1ヵ月当たりの片頭痛日数、1ヵ月当たりの急性頭痛薬の使用日数とした。対象患者を頭痛頻度が毎日（9例）または非毎日（16例）で層別化し、探索的サブグループ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・エレヌマブからガルカネズマブまたはフレマネズマブへの切り替え3ヵ月後における30％以上の治療反応率は、32％であった。・50％以上の治療反応率が得られた患者は、12％であった。・1ヵ月当たりの片頭痛日数は、ベースラインと比較し、3ヵ月後に減少が認められた（20.8±7.1→17.8±9.1、p＝0.009）。・層別分析では、頭痛頻度が毎日の患者では治療反応が認められなかったが、非毎日の患者における30％以上の治療反応率は、50％であった。　著者らは「エレヌマブ治療で効果不十分または継続しがたい副作用が認められた片頭痛患者において、他の抗CGRP抗体への切り替えが恩恵をもたらす可能性が示唆された。とくに頭痛頻度が非毎日の患者において、有望な治療オプションとなりうるであろう」としている。

　音楽療法は、身体的、感情的、精神的な健康を維持・回復・促進するために用いられる。オーストリア・AIHTAのLucia Gassner氏らは、自閉スペクトラム症（ASD）、認知症、うつ病、不眠症、統合失調症に対する音楽療法の有効性を評価した。European Journal of Public Health誌オンライン版2021年10月1日号の報告。　システマティックレビューおよび医療技術評価レポートの検索により、139件の文献が抽出された。コクランレビューが利用可能な5疾患の診断グループに焦点を当てた。第2検索は4つのデータベースを用いて実施した。独立した2人のレビュアーが、研究の選択、データ抽出、方法論的質の評価を行った。バイアスリスクが中～低の試験のみを選択した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たしたランダム化比較試験は10件（1,248例）であった。・統合失調症では、バイアスリスクが中～低の研究がなかった。コクランの著者らは、統合失調症のQOL、社会的機能、全体的症状および精神症状の改善が認められたが、全体的な機能の改善は認められなかったとしていた。・ASDでは、行動、社会的コミュニケーション、脳内ネットワーク、親子関係の改善が認められた。・うつ病では、気分の高揚の改善が認められた。・不眠症では、睡眠の質、ストレス、不安、総睡眠時間、疾患重症度、心理的QOLの改善が認められた。・認知症では、気分症状、神経精神医学的行動、無気力、コミュニケーション、身体機能の改善が認められた。また、重症の場合では、行動および心理的症状の改善、軽度アルツハイマー病では、記憶力と言語の流暢さの改善が認められた。認知機能の改善が認められた研究は、4件中1件であった。・認知症に対する音楽療法では、能動的（演奏する）および受動的（聴く）方法が用いられたが、ASDとうつ病で用いられたのは能動的方法のみであった。また、不眠症では受動的方法のみが用いられた。　著者らは「精神神経疾患や発達障害に対する音楽療法は、身体的および心理社会的な健康の改善に役立つことが示唆された。これらの効果の長期的な影響を評価するためには、さらなる研究が求められる」としている。

　サノフィ株式会社は、ポンペ病治療剤アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）（商品名：ネクスビアザイム）点滴静注用100mgを、11月26日に発売した。　アバルグルコシダーゼアルファは、ポンペ病（糖原病II型）において、乳児型ポンペ病（IOPD）および遅発型ポンペ病（LOPD）の新たな標準治療となる可能性がある。世界で5万人の患者が推定されているポンペ病　ポンペ病は進行性の筋疾患で、運動機能や呼吸機能の低下を来す希少疾患。ライソゾーム酵素の1つである酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子の異常によりGAA活性の低下または欠損が原因で生じる疾患で、複合多糖（グリコーゲン）が全身の筋肉内に蓄積する。このグリコーゲンの蓄積が、不可逆的な筋損傷を引き起こし、肺を支える横隔膜などの呼吸筋や、運動機能に必要な骨格筋に影響を及ぼす。世界でのポンペ病の患者数は5万人と推定されて、わが国では、指定難病研究班により実施された全国疫学調査において、患者数は134人と報告されている。　ネクスビアザイムは、筋細胞の中にあるライソゾームにGAAを送り届け、グリコーゲンの分解を促すことで、本症がもたらす重大な症状である呼吸機能、筋力・身体機能（運動能力など）を標準治療薬であるマイオザイム（アルグルコシダーゼアルファ）よりも改善させる目的で開発された。　わが国では2020年11月27日に希少疾病用医薬品に指定され、米国食品医薬品局は、2021年8月に承認、英国の医薬品・医療製品規制庁は、本剤を有望な革新的医薬品に指定している。　2021年9月のわが国での製造販売承認取得では、ピボタル第III相二重盲検比較試験のCOMET試験と第II相Mini-COMET試験の肯定的な結果が審査された。前者では、遅発型ポンペ病の患者を対象としてネクスビアザイムの安全性と有効性を標準治療薬であるアルグルコシダーゼアルファとの比較で検討した。後者では、アルグルコシダーゼアルファの投与経験のある乳児型ポンペ病患者を対象にネクスビアザイムの安全性を主に評価するとともに、探索的に有効性の評価を行った。　その結果、前者の試験では、アルグルコシダーゼアルファに比べネクスビアザイムは、第49週時点における努力肺活量（％FVC）が2.4ポイント改善し、主要評価項目である非劣性が示された（p=0.0074;95％CI,-0.13,4.99）。　また、後者の試験では、6ヵ月時点では、アルグルコシダーゼアルファの治療時に悪化または効果不良がみられた患者において、有効性の評価項目である粗大運動能力尺度-88、簡易運動機能検査、ポンペPaediatric Evaluation of Disability Inventory、左室心筋重量のZスコアおよび眼瞼の位置に改善または安定化がみられた。　いずれの試験でも重篤または重度の治療と関連する有害事象は認められなかった。アバルグルコシダーゼアルファの概要一般名：アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）販売名：ネクスビアザイム点滴静注用100mg効能または効果：ポンペ病用法および用量：通常、アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）として、遅発型の患者には1回体重1kgあたり20mgを、乳児型の患者には1回体重1kgあたり40mgを隔週点滴静脈内投与する。国内製造販売承認取得日：2021年9月27日薬価収載日：2021年11月25日発売日：2021年11月26日製造販売会社：サノフィ株式会社

1 疾患概要■ 概念・定義特発性基底核石灰化症（idiopathic basal ganglia calcification：IBGC）は従来、ファール病と呼ばれた疾患で、歴史的にも40近い疾患名が使われてきた経緯がある。欧米では主にprimary familial brain calcification（PFBC）の名称が用いられることが多い。基本は、脳内（両側の大脳基底核、小脳歯状核など）に生理的な範囲を超える石灰化を認める（図1）、その原因となる生化学的異常や脳内石灰化を来す基礎疾患がないことである。最近10年間で、原因遺伝子として、4つの常染色体優性（AD）遺伝子（SLC20A21）、PDGFRB2）、PDGFB3）、XPR14））、2つの常染色体劣性（AR）遺伝子（MYORG5）、JAM26））が報告された。日本神経学会で承認された診断基準が学会のホームページに公開されている（表）。図1　 IBGCの典型的な頭部CT画像画像を拡大する69歳・男性。歯状核を中心とした小脳、両側の大脳基底核に加え、視床、大脳白質深部、大脳皮質脳回谷部などに広範な石灰化を認める。表 特発性基底核石灰化症診断基準＜診断基準＞1.頭部CT上、両側基底核を含む病的な石灰化を認める。脳以外には病的な石灰化を認めないのが特徴である。病的とする定義は、大きさとして斑状（長径で10mm以上のものを班状、10mmm未満は点状）以上のものか、あるいは点状の両側基底核石灰化に加えて小脳歯状核、視床、大脳皮質脳回谷部、大脳白質深部などに石灰化を認めるものと定義する。注1高齢者において生理的石灰化と思われるものは除く。注2石灰化の大きさによらず、原因遺伝子が判明したものや、家族性で類似の石灰化を来すものは病的石灰化と考える。2.下記に示すような脳内石灰化を二次的に来す疾患が除外できる。主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム（Ca）、無機リン（Pi）、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清Ca低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（Albright骨異栄養症）、コケイン（Cockayne）症候群、ミトコンドリア病、エカルディ・グティエール（Aicardi Goutieres）症候群、ダウン（Down）症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。注1iPTH：intact parathyroid hormone インタクト副甲状腺ホルモン注2小児例では、上記のような先天代謝異常症に伴う脳内石灰化である可能性も推測され、全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。3.下記に示すような 緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。頭痛、精神症状（脱抑制症状、アルコール依存症など）、てんかん、精神発達遅延、認知症、パーキンソニズム、不随意運動（PKDなど）、小脳症状などの精神・神経症状 がある。注1PKD：paroxysmal kinesigenic dyskinesia 発作性運動誘発性ジスキネジア注2無症状と思われる若年者でも、問診などにより、しばしば上記の症状を認めることがある。神経学的所見で軽度の運動機能障害（スキップができないなど）を認めることもある。4.遺伝子診断これまでに報告されているIBGCの原因遺伝子は常染色体優性遺伝形式ではSLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、常染色体劣性遺伝形式ではMYORG、JAM2があり、これらに変異を認めるもの。5.病理学的所見病理学的に脳内に病的な石灰化を認め、DNTCを含む他の変性疾患、外傷、感染症、ミトコンドリア病などの代謝性疾患などが除外できるもの。注1　DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（別名、小阪-柴山病）この疾患の確定診断は病理学的診断であり、生前には臨床的にIBGCとの鑑別に苦慮する。●診断Definite1、2、3、4を満たすもの。1、2、3、5を満たすもの。Probable1、2、3を満たすもの。Possible1、2を満たすもの。日本神経学会ホームページ掲載のものに、下線を修正、追加（改訂申請中）してある。■ 疫学2011年に厚生労働省の支援により本症の研究班が立ち上がった。研究班に登録されている症例は、2021年現在で、家族例が40家系、孤発例が約200例である。症例の中には、頭部外傷などの際に撮影した頭部CT検査で偶発的にみつかったものもあり、実際にはこの数倍の症例は存在すると推定される。■ 病因2012年に中国から、IBGCの原因遺伝子としてリン酸トランスポーターであるPiT2をコードするSLC20A2の変異がみつかったことを契機に、上記のように4つの常染色体優性遺伝子と2つの常染色体劣性遺伝子が連続して報告されている。また、症例の中には、過去に全身性エリテマトーデス（SLE）の既往のある症例、腎透析を受けている症例もあり、2次性とも考えられるが、腎透析を受けている症例すべてが著明な脳内石灰化を呈するわけではなく、疾患感受性遺伝子の存在も示唆される。感染症も含めた基礎疾患の関与によるもの、外傷、薬剤、放射線など外的環境因子の作用も推測される。原因遺伝子がコードする分子の機能から、リン酸ホメオスタシスの異常、また、周皮細胞、血管内皮細胞とアストロサイトの関係を基軸とした脳血管関門の破綻がこの石灰化の病態、疾患の発症機構の基盤にあると考えられる。■ 症状症状は中枢神経系に限局するものである。無症状からパーキンソン症状など錐体外路症状、小脳症状、精神症状（前頭葉症状など）、認知症を来す症例まで極めて多様性がある。発症年齢も30～60歳と幅がある。自験例の全202例の検討では、パーキンソニズムが26％、認知機能低下26％、精神症状21％、てんかん14％、不随意運動4％であった7）。不随意運動の内訳はジストニアが4例、ジスキネジアが2例、発作性運動誘発性ジスキネジア（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia：PKD）が2例であった。わが国では諸外国と比して、不随意運動の頻度が低かった8）。必ずしも遺伝子変異によって特徴的臨床所見があるわけではない。国内外でもSLC20A2遺伝子変異患者ではパーキンソニズムが最も多く、PDGFB遺伝子変異では頭痛が多く報告されている。筆者らの検索でも、PDGFB変異患者では頭痛の訴えが多く、患者の語りによる質的研究でも、QOLを低下させている一番の原因であった。PKDはSLC20A2遺伝子変異患者で多く報告されている。筆者らはIBGC患者、とくにSLC20A2変異患者の髄液中の無機リン（Pi、リン酸）が高いことを報告している9）。頭部CT画像にも各遺伝子変異に特徴的な画像所見はないが、JAM2遺伝子変異では、他ではあまりみられない橋などの脳幹に石灰化がみられることがある。■ 分類原因遺伝子によって分類される。遺伝子の検索がなされた家族例（FIBGC）では、40％がSLC20A2変異10）、10％がPBGFB変異11）で、他XPR-1変異が1家系、PDGFRB変異疑いが1家系で、この頻度は国内外でほぼ一致している。■ 予後緩徐進行性の経過を示すが、症状も多彩であり、詳しい予後、自然歴を調べた論文はない。石灰化の進行を評価するスケール（total calcification score：TCS）を用いて、遺伝子変異では、PDGFRB、PDGFB、SLC20A2の順で石灰化の進行が速く、さらに男性、高齢、男性でその進行速度が速くなるという報告がある12）。原因遺伝子、二次的な要因によっても、脳内石灰化の進行や予後は変わってくると推定される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的には原因不明の脳内に限った石灰化症である。National Center for Biotechnology Information（NCBI）には、以下のPFBCの診断基準が挙げられている。（1）進行性の神経症状（2）両側性の基底核石灰化（3）生化学異常がない（4）感染、中毒、外傷の2次的原因がない（5）常染色体優性遺伝の家族歴がある常染色体優性遺伝形式の原因遺伝子として、すでにSLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1の4遺伝子が報告され、現在、常染色体劣性遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2がみつかってきており、上記の（5）は改訂が必要である。わが国では孤発例の症例も多く、疾患の名称に関する課題はあるが、診断は前述の「日本神経学会承認の診断基準」に準拠するのが良いと考える（上表）。鑑別診断では、主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム、Pi、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清カルシウム低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（オルブライト骨異栄養症）、コケイン症候群、ミトコンドリア脳筋症（MELASなど）、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、ダウン症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。IBGCの頭部CT画像は、タツノオトシゴ状、勾玉状などきれいな石灰化像を呈することが多いが、感染症後などの二次性の場合は、散発した乱れた石灰化像を呈することが多い。後述のDNTCの病理報告例の頭部CT所見は、斑状あるいは点状の石灰化である。IBGCは小児期、青年期は大方、症状は健常である。小児例では、AGSを始め、多くは何らかの先天代謝異常に伴う脳内石灰化症、脳炎後など主に二次性の脳内石灰化症が示唆されることが多い。今後の病態解明のためには、とくに家族例、いとこ婚などの血族結婚の症例を含め、エクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。高齢者の場合は、淡蒼球の生理的石灰化、また、初老期以降で認知症を呈する“石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病”（diffuse neurofibrillary tangles with calcification：DNTC、別名「小阪・柴山病」）が鑑別に上がる。DNTCの確定診断は、病理学的所見に基づく。しかし、最近10年間の班研究で調べた中ではDNTCと病理所見も含めて診断しえた症例はなかった。脳内石灰化をみた場合の診断の流れを図2に提示する。図2　脳内石灰化の診断のフローチャート画像を拡大する脳内に石灰化をみた場合のフローチャートを示す。今後、病態機構によって、漸次、更新されるものである。全体をPFBCとして包括するには無理がある。名称として現在は、二次性のものを除外して、全体をPBCとしてまとめておくのが良いと考える。【略号】（DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification、FIBGC：Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification、IBGC：Idiopathic Basal Ganglia Calcification、PBC：Primary Brain Calcification）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はまだみつかっていない。遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞を用いて、PiT2、PDGFを基軸に創薬の研究を進めている。対症療法ではあるが、不随意運動や精神症状にクエチアピンなど抗精神病薬が用いられている。また、病理学的にもパーキンソン病を合併する症例があり、抗パーキンソン病薬が効果を認め、また、PKCではカルバマゼピンが効果を認めている。4 今後の展望中国からAR遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2が見出され、今後さらなるARの遺伝子がみつかる可能性がある。また、疾患感受異性遺伝子、環境因子の関与も想定される。IBGC、とくにSLC20A2変異症例では根底にリン酸ホメオスタシスの異常があることがわかってきた。ここ数年で、Pi代謝に関する研究が大いに進み、生体におけるPi代謝にはFGF23が中心的役割を果たす一方、石灰化にはリン酸とピロリン酸（二リン酸, pyrophosphate：PP）の比が重要である指摘やイノシトールピロリン酸 （inositol pyrophosphate：IP-PP）が生体内のリン酸代謝に重要であることが注目されている。最近では細胞内のPiレベルの調節にはイノシトールポリリン酸 （inositol polyphosphate： InsPs）、その代謝にはイノシトール-ヘキサキスリン酸キナーゼ、（inositol-hexakisphospate kinase：IP6K）がとくに重要で、InsP8が細胞内の重要なシグナル分子として働き、細胞内Pi濃度を制御するという報告がある。また、SLC20A2-XPR1が基軸となって、クロストークを起こすことによって、細胞内のPiやAPTのレベルを維持する作用があることも明らかとなってきた。生体内、細胞内でのPi代謝の解明が大きく進展している。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。IBGCでは通常は小児期には症状を呈さない。小児期における脳内石灰化の鑑別では小児神経内科医へのコンサルトが必要である。精神発達遅滞を呈する症例あり、脳内石灰化の視点から、多くの鑑別すべき先天代謝異常症がある。とくに、MELAS、AGS、副甲状腺関連疾患、コケイン症候群、Beta-propeller protein-associated Neurodegeneration （BPAN、 SENDA）などは重要である。また、家族例では、IRUD-P（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases in Pediatrics：小児希少・未診断疾患イニシアチブ）などを活用したエクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子解析が望まれる。　　　そのほか、症例の中には、統合失調症様や躁病などの精神症状が前景となる症例もある。これらはある一群を呈するかは今後の課題であるが、精神科医との連携が必要なケースもまれならずある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本神経学会診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NCBI GeneReviews　Primary Familial Brain Calcification　Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, et al. 2004 Apr 18 [Updated 2017 Aug 24].（海外におけるPFBCの解説、医療従事者向けのまとまった情報）●謝辞本疾患の研究は、神経変性疾患領域の基盤的調査研究（20FC1049）、新学術領域（JP19H05767A02）の研究助成によってなされた。本稿の執筆にあたり、貴重なご意見をいただいた岐阜大学脳神経内科 下畑 享良先生、林 祐一先生、国際医療福祉大学　ゲノム医学研究所　田中 真生先生に深謝申し上げます。1）Wang C, et al. Nat Genet. 2012;44:254–256.2）Nicolas G, et al. Neurology. 2013;80:181-187.3）Keller A, et al. Nat Genet. 2013;45:1077-1082.4）Legati A, et al. Nat Genet. 2015;47:579-581.5）Yao XP et al. Neuron. 2018;98:1116-1123. 6）Cen Z, et al. Brain. 2020;143:491-502.7）山田 恵ほか. 臨床神経. 2014;54:S66.8）山田 恵ほか. 脳神経内科. 2020;92:56-62.9）Hozumi I, et al. J Neurol Sci. 2018;388:150-154.10）Yamada M, et al. Neurology. 2014;82:705-712.11）Sekine SI, et al. Sci Rep. 2019;9:5698.12）Nicolas G, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:586-594.公開履歴初回2021年12月2日

　認知症は、日米で共通の問題であるが、医療システムの異なる両国における認知症診断に関するプライマリケア医の診療および今後の展望について、浜松医科大学の阿部 路子氏らが、調査を行った。BMC Geriatrics誌2021年10月11日号の報告。　日本全国および米国中西部ミシガン州におけるプライマリケア環境において、半構造化面接および主題分析を用いて、定性的研究を実施した。参加者は、日米それぞれ24人のプライマリケア医（合計48人）。両群ともに地理的因子（地方/都市部）、性別、年齢、プライマリケア医としての経験年数が混在していた。　主な結果は以下のとおり。・日米ともに、認知症診断に対し同様の診療を実施しており、認知症診断のベネフィットについての見解も一致していた。・しかし、認知症診断を下す適切なタイミングについて違いが認められた。・日本のプライマリケア医は、家族が介護サービスを受けるうえで問題が発生した場合に診断を下す傾向があった。・米国のプライマリケア医は、健康診断で認知症をスクリーニングし、認知症の早期診断に積極的であり、事前指示書の作成などのために患者自身が意思決定可能な時期に診断を行えるよう努めていた。・日米における認知症診断の適切なタイミングに関する見解は、認知症の患者および家族をサポートするために利用可能な医療または介護サービスの影響を受けていると考えられる。　著者らは「認知症診断は、日本では介護サービス利用に際して行われるのに対し、米国では早期介入や事前指示書の作成などのために行われている。プライマリケア医による認知症の早期診断を確立するための検査は、利用可能な検査および治療選択肢に一部のみ関連していた」としている。

　片頭痛は、世界中で多くの患者が苦しんでいる疾患の1つである。従来の予防薬や行動に基づく介入は、片頭痛発作の予防的治療として用いられてきた。しかし、原発性頭痛障害患者に対する代替介入のベネフィットについては、十分に調査されていなかった。フランス・CHU La Reunion-GHSRのGuilhem Parlongue氏らは、反復性片頭痛に対する患者の自己管理による音楽介入の影響について調査するため、パイロット研究を実施した。Complementary Therapies in Medicine誌オンライン版2021年9月30日号の報告。　対象は、反復性片頭痛患者20例（女性：17例、平均年齢：42歳）。患者は、治療開始前に頭痛の重症度、頭痛に関連する不安や抑うつなどの精神病理学的症状および機能障害に関する情報を評価され、薬物摂取に関するレポートを提出した。介入期間3ヵ月の間に、1～2回/日の音楽セッション（Uシークエンスベースの音楽）を15回/月以上実施した。　主な結果は以下のとおり。・介入後、片頭痛発作の頻度に有意な減少が認められた（MDiff＝－2.8、p＝0.01）。・片頭痛発作の頻度が50％以上減少したと報告した患者は10例であった。・薬物摂取量（MDiff＝－2.85、p＝0.02）、片頭痛発作の持続時間（MDiff＝－5.45、p＝0.002）、不安症状（MDiff＝－1.65［2.88］、p＝0.02）、抑うつ症状（MDiff＝－2.45［3.5］、p＝0.002）の有意な減少も認められた。　著者らは「音楽介入は、片頭痛発作の有意な減少に寄与する可能性が示唆された。さらなる調査のためにも、十分管理された臨床試験が求められる」としている。

EODで鑑別すべきはうつ病関連だけではない若年性認知症（EOD）にかかっていることに、当事者や家族、同僚などの周りが早期から気づくことは稀である。経験的に、本人は何となくこれまでとは違うなと違和感を抱いていることもあるがまったく無頓着であることも多い。勤務している人の場合、変調に一番気づいているのは、本人の失敗を直接に被りやすい同僚や部下だろう。最近では一定規模以上の会社において、ストレスチェックが義務化され、「うつ病」の概念が浸透しているので、こうした当事者に対してうつ病やその周辺疾患などを想起する人が多いかもしれない。前回述べたように、認知症に派生する問題が事例化してくると、会社も捨て置けなくなって受診を促すことになる。ストレスチェックの結果を心配する人に、産業医が最初の相談先とされるせいか、まずこうした医師への相談が勧められることが多い。しかし産業医で認知症を専門とする人は例外的だろう。そこでかかりつけ医を夫婦で受診することも多いようだ。EODで鑑別すべきはうつ病関連だけではない。てんかんや睡眠時無呼吸症あるいは遅発性の妄想性疾患などと幅広い。仮にEODと診断が固まっても当事者が現役で家族の大黒柱の場合には、その人のこれからを思うと容易に診断名は告げられない。それだけに認知症専門医への相談が必要になる。知り合いに専門医がいない場合には、ネット検索がいいだろう。日本老年精神医学会か日本認知症学会のホームページをみれば、地域別に専門医の氏名や所属機関、また外来日などがわかるはずである。なおここまで男性の勤務者を想定して既述したが、EODの約半数は女性である。その場合も基本は同じだろう。知っておきたい「傷病手当金」や「精神障害者保健福祉手帳」さて次は治療となるが、既存4薬以外にこれというものがない。確かにアルツハイマー病に対してのAducanumabが2021年6月にアメリカで承認されたところだが、その使用に要する精査や経費などを考えると、当面はわが国での投与はそう容易ではない。それだけに福祉的な対応の基本は知っておきたい。EODの人に対する組織の姿勢はさまざまである。ピンは、その職場の中で定年の時まで働いてもらおうというものである。職位や給料は下がっても、その時々の能力に応じてできることを組織内のどこかでやってもらうというところもある。そうした組織の姿勢はさておき、医療者が関わる面について以下に述べる。福利厚生では、休職になるケースが多いだけに、まず基本は傷病手当金である。これは、病気やけがのために会社を休み、事業主から十分な報酬が受けられない場合に支給される。連続して休んだ日があった場合、4日目以降、休んだ日に対して支給され、その期間は、支給を開始した日から最高1年6ヵ月である。なお退職後でも、ある条件を満たしていれば、引き続いて残りの期間も傷病手当金を受けることができる1）。次は「精神障害者保健福祉手帳」である。これは認知症などの精神疾患があり、日常生活に支障をきたす場合に申請できる。さらに血管性認知症やレビー小体型認知症などにより身体症状がある場合には、「身体障害者手帳」に該当する例もある。これに関連して、従業員が一定数以上の規模の事業主は、従業員に占める身体障害者・知的障害者・精神障害者の割合を「法定雇用率」以上にする義務がある。（障害者雇用促進法43条第1項）。具体的に、民間企業の法定雇用率は2.3％。従業員を43.5人以上雇用している事業主は、障害者を１人以上雇用しなければならない、とされる。この「障害者」の範囲については、障害者雇用率制度の上では、身体障害者手帳、療育手帳、精神障害者保健福祉手帳の所有者を実雇用率の算定対象としている（短時間労働者は原則0.5人カウント）。患者さんの生活を支えるために、医師にできること以上の公的な制度に加えて、民間でも使えるものがある。その代表が生命保険の高度障害である。これは被保険者が、責任開始期（日）以後の病気やケガを原因として、両眼の視力や言語機能を永久に失ったときなど、定められたいずれかの障害状態に該当した場合に、死亡保険金と同額の高度障害保険金が受け取られるものである。具体的な障害内容として、1）両眼の視力を全く永久に失ったもの、2）言語またはそしゃくの機能を全く永久に失ったもの、3）中枢神経系・精神または胸腹部臓器に著しい障害を残し、終身常に介護を要するもの、など7つの例が示されていることが多い。特記すべきは、認知症は入っていないことである。したがっていわば寝たきりになった認知症ではなく、「動ける状態の認知症」では2）もしくは3）の障害として、医師は診断書を書くのが現実である。なお一回では申請が受理されなくても、状態の進行に応じて繰り返し申請すれば必ず受理されることを経験してきた。参考1）全国健康保険協会「傷病手当金について」

　ドイツ国内および国際的なガイドラインにおいて、抗CGRP（受容体）モノクローナル抗体による6～12ヵ月の治療で片頭痛の予防を達成した後、薬剤の使用中止が推奨されている。ドイツ・シャリテー-ベルリン医科大学のBianca Raffaelli氏らは、抗CGRP（受容体）抗体中止4ヵ月後の片頭痛の経過を分析した。Cephalalgia誌オンライン版2021年9月27日号の報告。　抗CGRP（受容体）抗体を8ヵ月以上使用した後に中止した片頭痛患者を対象に、縦断的コホート研究を実施した。治療開始4週間前（ベースライン）、最終治療の前月、最終治療5～8週間後および13～16週間後の頭痛データを分析した。主要エンドポイントは、最終治療の前月から13～16週間後までの1ヵ月当たりの片頭痛日数の変化とした。副次的エンドポイントは、1ヵ月当たりの片頭痛日数および急性期治療薬使用日数の変化とした。　主な結果は以下のとおり。・対象は、抗CGRP受容体抗体エレヌマブおよび抗CGRP抗体ガルカネズマブまたはフレマネズマブの使用で均等に割り振られた62例。・最終治療の前月の1ヵ月当たりの片頭痛日数は、8.2±6.6日であった。・1ヵ月当たりの片頭痛日数は、最終治療5～8週間後で10.3±6.8日（p＝0.001）、13～16週間後で12.5±6.6日（p＜0.001）と徐々に増加していた。・最終治療13～16週間後の1ヵ月当たりの片頭痛日数は、ベースライン時と同程度であった（－0.8±5.4日、p＞0.999）。・1ヵ月当たりの片頭痛日数および急性期治療薬使用日数の変化においても、同様の結果が認められた。　著者らは「片頭痛予防における抗CGRP（受容体）抗体の中止は、片頭痛の頻度および急性期治療薬の使用を有意に増加させることが示唆された」としている。

　アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブでは、一般集団において日本人は米国人よりも脳のAβ負荷が有意に低いことが示唆されている。米国・ピッツバーグ大学のChendi Cui氏らは、認知機能が正常な高齢の日本人と米国人の血管疾患負荷、Aβ負荷、神経変性について比較を行うため、横断的研究を実施した。Brain Sciences誌2021年9月8日号の報告。　日本人と米国人の対象者は、年齢、性別、アポリポ蛋白E（APOE）遺伝子型でマッチさせた。脳血管疾患負荷は白質病変（WML）、脳Aβ負荷は11C-labeled Pittsburgh Compound B（PiB）を用いて評価した。神経変性は、海馬体積と皮質厚で評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査対象は、日本人95人と米国人95人（男性の割合：50.5％、平均年齢：82歳）。・日本人は、米国人と比較し、WMLが大きかったが、全体的なAβ standardized uptake value ratio（SUVR）、皮質厚、海馬体積に有意な違いは認められなかった。・日本人は、腹側線条体、後帯状皮質、楔前部における局所のAβ SUVRが有意に低かった。　著者らは「日本人と米国人では、血管疾患やAβ負荷に関して異なるプロファイルを有していることが明らかとなった。このことは、認知症発症には複数のリスク因子が関与している可能性が高いことを示唆している。さらに、日本人は米国人よりもAβ負荷が小さいため、認知症リスクが低い可能性がある。調査結果の予測精度を確認するためにも、これらコホートの長期的なフォローアップが求められる」としている。

第8回　問診が要の片頭痛、判断基準を整理しよう！―Key Point―二次性頭痛の除外が最も大切である二次性頭痛が否定的ならば、片頭痛の特徴的症状がないかを問診で確認する三叉神経・自律神経性頭痛は片頭痛と治療が異なるので鑑別は重要症例：27歳 女性主訴）頭痛現病歴）生来健康な27歳女性。1ヵ月前から毎日1時間続く、ひどい頭痛を主訴に来院。いつも右の頭部に痛みがある。このような頭痛の経験はない。片頭痛の既往はなし。NSAIDs（商品名：ロキソニン）は効かない。2週間前から、頭痛時に頭痛と同じ右側の目から流涙、右鼻から鼻汁あり。ズキズキするひどい痛みが1時間続く。明け方4時30分頃や20時頃に、決まって毎日右側の頭痛あり。20～21時の頭痛は目をえぐられる感じ。頭痛時に落ち着きがなくなり歩き回る。既往歴）特になし薬剤歴）定期服用薬なし経過）症状から群発頭痛を疑った。酸素投与とトリプタン（皮下注）の投与を開始した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！雷鳴頭痛は内科エマージェンシー。くも膜下出血が最多三叉神経・自律神経性頭痛を見逃さない。群発頭痛が最多インドメタシンが著効する頭痛がある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】二次性頭痛を除外し、片頭痛なのか診断しよう■二次性頭痛を疑うred flag1)初めて経験する、または最悪の頭痛突然発症した雷鳴様頭痛増悪する、または今までとはまったく異なるパターンの頭痛脳神経学的異常所見あり50歳以上の新規発症頭痛担がん、凝固異常、免疫抑制状態の患者、妊婦に起こった新規の頭痛意識変容や意識障害を伴う頭痛体位、労作、性行為、バルサルバ法により誘発された頭痛これらがあれば、MRIでの精査が必要となる。■雷鳴頭痛＊の鑑別診断1)＊1分以内に最高となる突然発症の頭痛くも膜下出血（最多）、脳静脈洞血栓症、内頸動脈解離/椎骨動脈解離、可逆性脳血管攣縮症候群、可逆性後白質脳症症候群、下垂体卒中、緑内障発作、脳梗塞可逆性脳血管攣縮症候群は2番目に多い。入浴やシャワー、性行為、薬剤が誘引となり雷鳴頭痛を繰り返す■片頭痛なのか診断二次性頭痛が否定されれば、医療機関を訪れる患者の90％は片頭痛である片頭痛は軽症から重症までいろいろな表現形を持つ。緊張型頭痛と誤って診断される片頭痛は非常に多い。片頭痛の問診（POUND）2)：3つ以上の項目が当てはまるなら、片頭痛と診断できる。PPulsatile quality（拍動性）O4-72 hOurs（4〜72時間続く）UUnilateral location（片側性）NNausea/vomiting（吐き気）DDisabling intensity（日常生活に支障）薬剤乱用頭痛、睡眠時無呼吸症候群、カフェイン中毒を否定することが大切である頭痛ダイアリーは診断に大いに役立つ【STEP2-2】三叉神経・自律神経性頭痛（TACs: trigeminal autonomic cephalalgias）を鑑別のために、次のいずれかの症状の有無を疑う■下記の自律神経症状（頭痛と同側に起こる）の発症、または発作中に興奮し落ち着きがなくウロウロ歩き回る結膜充血または流涙鼻閉または鼻汁眼瞼浮腫前額部と顔の発汗縮瞳または眼瞼下垂■群発頭痛（TACsでは最多）1,3)「キリで眼を突き刺されるような」かなり激しい片側性の頭痛かつては男性にほぼ特有の疾患と考えられていたが、最近の疫学統計では男女比は3～7:1発作の頻度は1日に1～8回、夜間決まった時刻に起こることが多い持続時間は15～180分で、数週〜数ヵ月続くアルコールが誘引となる■インドメタシンが著効する頭痛発作性片側頭痛（頻度:1～40回/日、持続:2～30分）や持続性片側頭痛（頻度:3～200回/日、時々悪化しながら持続する痛み）がある3)【STEP3】治療■片頭痛急性期治療はNSAIDs、トリプタン製剤、制吐薬である。いくつかを組み合わせて使うと効果的である頭痛が起こって1時間以内に薬を使うことが大切である皮膚アロディニア（感覚異常）が起こってからではトリプタン製剤の効果は減る。トリプタン製剤は十分な量を使用し、効果がなければ別のトリプタン製剤を試すと有効なことがある1ヵ月に10日以上、片頭痛発作があるときは、予防治療を考慮する。非薬物的療法として、規則正しい睡眠、分割した少量ずつの食事、十分な水分摂取を指導する。薬物ではプロプラノロール（商品名：インデラル）、トピラマート（商品名：トピナ）を用いる1)■群発頭痛治療は高流量の酸素投与（リザーバーマスクで12L/分、15分間）とスマトリプタン（商品名：イミグランキット）の皮下注を行う。経口トリプタン製剤は効果発現が遅いため役に立たない。群発頭痛の予防はベラパミル（商品名：ワソラン）を用いる。＜参考文献・資料＞1）ACP MKSAP19 Neurology. P1, 20212）Wilson JF, et al. Ann Intern Med. 2007;147:ITC11-1-ITC11-16.3）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 26th. Elsevier. 2020.p2316-2323.日本頭痛学会：頭痛ダイアリー日本神経学会、日本頭痛学会、日本神経治療学会：頭痛の診療ガイドライン2021

　COVID-19パンデミックとその結果引き起こされたソーシャルディスタンスの順守は、認知症患者の精神神経症状を誘発する可能性があるといわれている。東北大学の中西 三春氏らは、認知症の精神神経症状に対応するためのWebベースの心理社会的介入プログラムの有効性およびWebベースツールを利用する認知症介護者に対するeラーニングトレーニングコースの有用性を評価した。JMIR Medical Education誌2021年10月12日号の報告。　本研究は、東京において準実験的研究として実施された。eラーニングコースは、2020年7月～12月に専門の介護者に対し3回実施した。コースを修了した介護者は、認知症患者の精神神経症状レベルを評価するため、Webベースツールを介したNeuropsychiatric Inventory（NPI）合計スコアを用いた。主要アウトカムは、2021年3月までNPI評価のフォローアップを実施した介護者数およびベースラインから最新の評価までのNPIスコアの変化とした。2019年7月～2020年3月に対面によるトレーニングコースを完了した専門の介護者を対照群とし、情報を入手した。　主な結果は以下のとおり。・2020年にeラーニングコースを完了した介護者は268人であった。・患者268例中63例が認知症患者であり、56例（20.9％）がフォローアップ評価を実施できた。・平均NPIスコアは、ベースライン（20.4±16.2）から最新のフォローアップ評価（14.3±13.4）まで有意な減少が認められた。・エフェクトサイズは、中程度であると推定された（Cohen's drm＝0.40）。・対面によるトレーニングコースを完了した介護者（対照群）は252人であった。・患者252例中114例（45.2％）がフォローアップ評価を実施できた。・eラーニングコースを完了した介護者は、対照群と比較し、フォローアップ評価を実施する割合が有意に低かった（χ2＝52.0、p＜0.001）。・NPIスコアの変化は、トレーニングコースの種類で違いは認められなかった（coefficient＝－0.61、p＝0.69）。　著者らは「対面トレーニングをeラーニングに変更することで、これまでプログラムに参加できなかった専門の介護者にDEMBASE認知症ケアプログラムへ参加する機会を創出することができた。どちらのトレーニングコースでもプログラムの効果は同等であったが、再現性は最適ではなく、eラーニングコースを受けた介護者の実施レベルは低かった。実現可能性を改善するためには、実施や技術支援の動機付けを提示できる戦略を開発する必要がある。また、オンラインコミュニティを使用したプログラムについても調査する必要がある」としている。

　ミルタザピンは、欧州で高齢者や認知症患者に最も一般的に処方されているノルアドレナリン作動性/特異的セロトニン作動性抗うつ薬である。英国・プリマス大学のSube Banerjee氏らは、「SYMBAD試験」において、認知症患者の焦燥性興奮の治療におけるミルタザピンの効果について検討し、プラセボと比較して有効性は認められず、確定的ではないものの死亡率を高める可能性があることを示した。研究の詳細は、Lancet誌2021年10月23日号に掲載された。英国の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験　研究グループは、認知症患者の焦燥性興奮の治療におけるミルタザピンの有効性と安全性の評価を目的に、英国の国民保健サービス（NHS）下の26の施設で二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成を受けた）。　対象は、非薬物療法に反応しない焦燥性興奮がみられるアルツハイマー型認知症（probableまたはpossible）で、コーエン・マンスフィールド焦燥評価票（CMAI）スコアが45点以上の患者であった。　被験者は、通常治療と共にミルタザピン（15mg/日から開始し45mg/日へ増量）またはプラセボの経口投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、12週時のCMAIスコアで評価した焦燥の軽減とされた。認知機能やQOL、介護者負担にも差はない　2017年1月～2020年3月の期間に204例が登録され、ミルタザピン群に102例（平均年齢［SD］82.2［7.8］歳、女性75％）、プラセボ群に102例（82.8［7.7］歳、58％）が割り付けられた。ベースラインの平均（SD）CMAIスコアは、ミルタザピン群71.1（16.4）点、プラセボ群69.8（17.1）点だった。　12週時の平均CMAIスコアは、ミルタザピン群が61.4（22.6）点、プラセボ群は60.8（21.8）点であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後平均群間差：－1.74、95％信頼区間[CI]：－7.17～3.69、p＝0.530）。また、6週時の平均CMAIスコアにも差はなかった（61.4［23.5］点vs.60.0［19.9］点、補正後平均群間差：－0.55、95％CI：－6.18～5.08、p＝0.848）。　12週時の認知機能（標準化MMSE）、QOL（DEMQOL、DEMQOL-proxy、EQ-5D）、神経精神症状（総NPIスコアなど）にも、両群間に差はみられなかった。　また、介護者のアウトカムは、12週時のZarit介護負担尺度（家族介護者が対象、ミルタザピン群で負担が大きい、p＝0.020）を除き、6週時のZarit介護負担尺度、6週および12週時のGHQ-12、EQ-5D、NPI-Dには差がなかった。　有害事象の発現率は、ミルタザピン群が66％（67/102例）、プラセボ群は64％（65/102例）であり、両群で同程度であった。16週までに死亡した患者は、ミルタザピン群が7例で、プラセボ群の1例よりも多く、事後解析で示された統計学的有意性は僅差であった（p＝0.065）。　著者は、「これらのデータには、ミルタザピンが認知症患者の焦燥性興奮には無効であり、有害な可能性があることだけでなく、薬物を用いない従来療法を行えば、薬物療法による有害作用なしに焦燥性興奮が癒やされる可能性があることを示唆する肯定的な理由も含まれている」としている。

解説事例では、国際頭痛学会の診断基準により、前兆のある片頭痛と診断した患者に、片頭痛用剤のナラトリプタン（商品名：アマージ錠［以下、同錠］）を投与したところ、C事由（医学的理由による不適当）を理由に査定となりました。同錠の添付文書を確認したところ、病名は効能または効果に記載されているものと相違なく問題ありません。用法・用量には、「1回2.5mgを片頭痛の頭痛発現時に経口投与する」とあり、「効果が不十分なときに1日の総投与量5mgまで」とありました。また、関連する注意事項には、「本剤は、頭痛発現時のみに使用し、予防的には使用しないこと」とあります。言い換えると、同剤は頭痛発現時のみ頓用できる薬剤です。定期的な投与である内服での請求は、頭痛発現時という要件に反し、かつ予防的に定期的服用をしていると判断され査定になったものと推測ができます。医師には、内服投与不可の薬剤であることを伝え、電子カルテの薬剤システムに内服処方不可のアラートが処方時に表示されるよう登録して査定対策としました。

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはその受容体に作用する4つのモノクローナル抗体は、慢性片頭痛を予防する新たな生物学的製剤として注目されている。台湾・弘光科技大学のChun-Pai Yang氏らは、慢性片頭痛に対する抗CGRP抗体の有効性および安全性について、従来治療薬との比較を行うため、ネットワークメタ解析を実施した。Neurotherapeutics誌オンライン版2021年9月27日号の報告。　慢性片頭痛患者を対象に抗CGRP抗体とA型ボツリヌス毒素製剤、トピラマート（従来治療薬）との比較を行ったランダム化比較試験（RCT）を検索した。すべてのネットワークメタ解析の手順は、frequentist modelを用いて行った。主要アウトカムは、1ヵ月当たりの片頭痛日数の変化および50％治療反応率とした。安全性は、受容性（脱落率）および有害事象の割合で評価した。　主な結果は以下のとおり。・13件のRCTより5,634例がネットワークメタ解析に含まれた。・eptinezumab 300mg単回投与は、1ヵ月当たりの片頭痛日数の改善効果が最も高かった（平均差：－2.60日、95％CI：－4.43～－0.77［対プラセボ］）。・フレマネズマブ（初回675mg、2回目225mg、3回目225mg）投与は、奏効率が最も高かった（オッズ比：2.96、95％CI：2.20～3.97［対プラセボ］）。・エレヌマブ140mg月1回投与は、急性片頭痛治療薬の減量に最も効果的であった（平均差：－2.50日、95％CI：－3.83～－1.17［対プラセボ］）。・安全性の分析では、ガルカネズマブ240mg月1回投与は、脱落率が最も低かった（オッズ比：0.43、95％CI：0.22～0.84）。・フレマネズマブ675mg月1回投与（オッズ比：1.44、95％CI：1.10～1.89）、ガルカネズマブ（初回240mg、以降120mg/月）（オッズ比：1.37、95％CI：1.02～1.84）、フレマネズマブ675mg単回投与（オッズ比：1.35、95％CI：1.00～1.83）は、プラセボ/対照群と比較し、有害事象の割合が有意に高かった。　著者らは「4つの抗CGRP抗体は、慢性片頭痛に対する従来の予防薬と比較し、優れた安全性、受容性、有効性プロファイルを有していることが確認された。しかし、いくつかの制限があることを踏まえ、本結果を慎重に検討する必要がある」としている。

　さまざまな国においてアルツハイマー病（AD）への対策が実施されており、アルツハイマー病患者における経済状況と死亡率との関係についての知見もアップデートすることが望まれている。神戸大学の小野 玲氏らは、レセプトデータを用いて日本人アルツハイマー病患者の死亡率に対する経済状況の影響を調査するため、レトロスペクティブコホート研究を実施した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2021年9月15日号の報告。アルツハイマー病患者において低所得と死亡率との関連が認められた　LIFE研究（Longevity Improvement and Fair Evidence study）に参加した13の地方都市より収集した2014年4月～2019年3月のレセプトデータを分析した。対象は、研究期間中に新たにアルツハイマー病と診断された65歳以上の患者とした。アウトカムは、フォローアップ期間中の死亡とした。経済状況は、家計収入により中高所得と低所得で評価した。低所得状況の指標となるデータは、アルツハイマー病診断時における限度額適用認定および標準負担額減額認定（医療費軽減カード）の利用より収集した。経済状況と死亡率との関連を調査するため、年齢、性別、チャールソン併存疾患指数、抗認知症薬の使用で調整し、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　アルツハイマー病の死亡率に対する経済状況の影響を分析した主な結果は以下のとおり。・期間中、新たにアルツハイマー病と診断された高齢者は、3万9,081例（平均年齢：83.6歳、女性の割合：67.1％）であった。・経済状況が低所得と分類されたアルツハイマー病患者は、3,189例であった。・交絡因子で調整した後、低所得と死亡率との関連が認められた（ハザード比：1.95、95％CI：1.84～2.07）。　著者らは「新たにアルツハイマー病と診断された日本人高齢者において、低所得と予後不良との関連が確認された。このような患者が利用する医療介護サービスを徹底的に調査し、改善を検討する必要がある」としている。