先日久しぶりに心が折れる診察をした。認知症疑いで初診した母と娘さんの診察の途中で、その母は「個人情報をなぜ言わねばならない」と立腹され、席を立たれたのだ。そこで娘さんに残ってもらい、認知症診断の道筋を説明したが、納得されなかった。「問診されるのはここだけでなくどこでもそうか？ どうして血液やMRIなどの画像検査で診断できないのか？」と質問されてから帰られた。要は、「個人情報になることに触れられたくない人がいる。当方には不可欠な質問でも、虎の尾を踏みかねない」ということだ。われわれには当然過ぎるが、生活の自立困難、従来のレベルからの低下が認知症診断のコアである。だから個人情報レベルに立ち入らざるを得ない。しかしこれは自分たち医療者に限った常識と思わなくてはいけないか？と考えた。これまでの脳ドックの課題この画像診断だが、件の母娘の発言に出るように、世間では浸透し、高く信頼されているようだ。だから基本的にMRIとMRAを基本とした脳ドック施設が全国に1,000以上もあるのも頷ける。ただ従来は、その診断内容は比較的限られていた。脳出血や梗塞のような脳血管障害、脳萎縮には私も関心がある。しかし実際には、奇形や腫瘍などもときにあるが、数が一番多いのは副鼻腔炎だそうだ。またMRAでは未破裂動脈瘤がしばしば発見されるが、これはありがたい。ところで私の周囲に関する限りでは、脳ドックに行くことで認知症の危険性を知りたいという声が実は大きい。ところがこれは、従来アンメットニーズであったようだ。というのは、まず受診者の年齢が主に30～50代と比較的若い。それだけに海馬を始めとする側頭葉内側の萎縮などは時期尚早であろう。それ以上に、脳ドックの医師、多くは脳外科や脳神経内科さらに放射線科の医師にとって、認知症はこれまでは馴染みが薄かったと思われる。つまりアルツハイマー病、レビー小体型認知症、あるいは前頭側頭型認知症などは、ドックの診察において数も重要性もさほど大きなものではなかったかもしれない。それだけに従来はレポート作成において注目が少なかったかもしれない。30代から始まる脳萎縮さて先ごろ、ジョンズ・ホプキンス大学放射線科の森 進氏と『認知症を止める　「脳ドック」を活かした対策　異変（萎縮・血管）をつかんで事前に手を打つ』という書を出版した。この本では、森氏が日本人2万5,000人の脳健診データを基に作成した健康人の脳MRI/MRA画像データが基本になっている。ここには、中年期からの脳健康管理には、画像の数値化が不可欠とする森氏の考え方が基盤にある。アルツハイマー病など認知症の脳画像所見が検討されるときには、海馬を始めとする側頭葉内側、あるいは脳幹背側の萎縮などが問われがちだ。しかし森氏の考え方は、これらとは違う。脳全体としての萎縮は30代に前頭葉から始まり、また側頭葉や海馬は60代になって萎縮が目立ってくるという。そこで皮質（灰白質）だけではなく、白質を含めた脳全体の変化に注目したそうだ。そして脳構造の総和が反映され、撮影条件の差の影響を受けにくい脳室の容積が指標にされた。だから森進式の脳ドックのレポートには、脳質容積の測定結果を基にした結果が示される。ここが最大の特徴だろう。「認知症基本法」成立、予防のためのMRI/MRA活用へところで、この6月「認知症基本法」が成立した。これは今後認知症施策の根幹になっていくだろう。この特徴は、「予防」と「共生」にあるといわれてきた。ところが、さまざまにアイデアが出てきている「共生」に対して、「予防」は、その効果やエビデンスが弱いとされてきた。アルツハイマー病なら予防の本星は、脳脊髄液中のアミロイドβや、そのPET画像であろう。しかし患者さんの身体的負荷や経済的負担から、それらは容易ではない。だからそれらが少ないMRI/MRAは注目されるだろう。しかも「世界中で健常者のMRI/MRA所見が沢山あって正常が確立しているのは日本だけだろう」と森氏は言う。そうはいっても、まだ個人の数十年にわたる縦断的なMRI/MRA所見がそろっているわけではない。言うまでもなく望ましいのは、同一個人の縦断データ、つまり正常段階から認知症段階までの経時的な脳画像である。私は地域で、10年余り、MRI/MRA所見など認知症発症のリスクの縦断調査をしたことがある。その時の経験からして、ざっくり15年、1,000人以上の縦断データがあれば、認知症予測が多少とも正確にできるのではないかと思う。それが整えば、中年期以降のある一時点における脳画像所見があれば、将来の認知症発症をある程度の精度で予測することが可能になるかもしれないという意味である。おわりに、冒頭に紹介した母娘さんが期待するような、いわばオールマイティの診断能力を有するMRI/MRA所見の判読とその臨床応用は、そう簡単ではないだろう。けれども脳ドックにおいて自分のMRI/MRA所見を知り、中年期から生活習慣病等のリスクに備えていくなら、認知症予防とまで行かずとも、その発症の先延ばしは可能になると考える。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行はすでに3年以上経過しているが、流行が長期化するほど既感染者が増加し、コロナ後遺症（コロナ罹患後症状、Long COVID）のリスクも上がる。コロナ後遺症は、倦怠感や認知機能障害といった精神神経障害が年単位で持続する場合もある。　国立精神・神経医療研究センターの高松 直岐氏らの研究チームは、こうしたコロナ後遺症の病態解明と新規治療法開発につなげるため、COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築を実施している。中間解析の結果、コロナ後遺症による有意な心理社会的機能障害の予測因子は、退職経験、主婦層、COVID-19罹患への心配や抑うつが中等度以上、ワクチン接種2回以下であることが示された。6月22～24日に横浜にて開催された第119回日本精神神経学会学術総会にて、高松氏が発表した。　本レジストリ、PSCORE-J（Psychiatric Symptoms for COVID-19 Registry Japan）の研究の正式名称は「COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築と病態解明及び新規治療法の開発に資する研究」。同センターの久我 弘典氏が研究代表を務める。COVID-19急性期患者（前向き）と過去にCOVID-19に感染した患者（後ろ向き）で16歳以上の人を対象に登録目標数1,000例とした、国内の多施設共同研究である。対象者に、頭部MRIや血液検査、認知機能検査（MOCA-J）、罹患後症状の重症度評価（CGI-S）などの医師による診察、および、スマートフォンを使って患者が自己回答する心理検査（ePRO）を定期的に実施した。対象者への「新型コロナウイルス後遺症の影響で、日常的な生活がこれまでと明らかに違いますか？」という質問で、当てはまる人をケース群、当てはまらない人をコントロール群とした。　本研究の医師の診察による予備的解析結果は以下のとおり。・ケース群43例、コントロール群29例の計72例が解析された。ケース群は女性67％、平均年齢44.9歳（SD 11.9）、コントロール群は女性66％、平均年齢42.1歳（SD 9.7）。・コロナ後遺症の重症度を臨床全般印象重症度スコアCGI-S（スコア範囲：1［正常］～7、スコアが高いほど重症）で評価したところ、コントロール群は29例すべて正常（1点）であったが、ケース群では、精神疾患の境界線上（2点）1例、軽度（3点）13例、中等度（4点）10例、顕著（5点）8例、重度（6点）10例であった。・抑うつをPHQ-9スコアで評価したところ、コントロール群は大半が正常だったのに対し、ケース群はCGI-Sで評価された重症度に比例してPHQ-9の重症度が高くなった。・ケース群では女性のほうが男性よりも有意に重症度が高い人が多かった。　ePROを使った患者アンケートでは、コントロール群115例、ケース群121例の計236例の結果が得られた。この回答を多変量解析し、コロナ後遺症による心理社会的機能障害の予測因子とオッズ比（OR）を推定した。主な結果は以下のとおり。・「COVID-19による退職経験がある」はOR：44.9、95％信頼区間[CI]：5.66～355.1（p＜0.001）であった。・「主婦である」はOR：83.3、95％CI：3.15～2204.3、p＝0.008であった。・「COVID-19感染が心配である（中等度）」はOR：11.9、95％CI：1.48～96.2、p＝0.020、「同（重度）」はOR：56.1、95％CI：5.97～527.3、p＜0.001であった。・「抑うつ（PHQ-9スコア）が中等度」はOR：7.02、95％CI：1.76～28.0、p＝0.006、「同（重度）」はOR：12.3、95％CI：2.53～60.2、p＜0.001であった。・「ワクチン接種が2回以下」はOR：14.2、95％CI：3.77～53.7、p＜0.001であった。　高松氏は、本結果の制限として、対象者が国立機関の精神科を受診した比較的重症度の高い集団であるため、現時点では本邦の全体集団を表すものではないことを挙げつつ、今後の展望としてさらに被験者のリクルートを拡大する意向を示した。

　抗CGRPモノクローナル抗体は、片頭痛治療において顕著な有効性および忍容性が認められているが、高齢者に対する使用データについては、臨床試験では暗黙の年齢制限があり、リアルワールドのエビデンスも限られていることから、十分であるとは言えない。スペイン・バルセロナ大学のAlbert Munoz-Vendrell氏らは、65歳以上の片頭痛患者を対象に抗CGRPモノクローナル抗体であるエレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブの安全性および有効を評価するため、検討を行った。その結果、リアルワールドにおける65歳以上の片頭痛患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、安全かつ効果的な治療法であることを報告した。The Journal of Headache and Pain誌2023年6月2日号の報告。　本研究は、スペインの頭痛治療施設18施設からプロスペクティブにデータを収集し、レトロスペクティブに分析を実施した観察研究である。対象は、抗CGRPモノクローナル抗体による治療を開始した65歳以上の片頭痛患者。主要エンドポイントは、治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛に数の減少および副作用の発生とした。副次的エンドポイントは、頭痛の軽減、治療3ヵ月および6ヵ月後の薬剤投与頻度、治療反応率、患者報告による転帰の変化、治療中止理由とした。サブ分析として、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少と副作用発現率を薬剤間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は162例（年齢中央値：68歳、範囲：65～87歳、女性の割合：74.1％）であり、脂質異常症（42％）、高血圧症（40.3％）、糖尿病（8％）、心血管虚血性疾患（6.2％）などの既往歴が認められた。・治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛の数の減少は、10.1±7.3日であった。・副作用が認められた患者の割合は25.3％、いずれも軽症で、血圧上昇は2例のみであった。・患者報告では、頭痛および薬剤の投与頻度の有意な減少が報告され、転帰の改善が認められた。・1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少率別の患者割合は、以下のとおりであった。　●1ヵ月当たりの片頭痛日数30％以上減少：68％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数50％以上減少：57％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数75％以上減少：33％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数100％減少：9％・治療6ヵ月後の治療継続率は、72.8％であった。・片頭痛日数の減少は、各薬剤同様であったが、フレマネズマブの副作用発現率は低かった（7.7％）。

　エーザイとBiogen（米国）は2023年7月7日、米国商品名「LEQEMBI」注射100mg/mL溶液（一般名：lecanemab）について、アルツハイマー病治療薬としてフル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請を米国食品医薬品局（FDA）が承認したことを発表した。今回の「LEQEMBI」のフル承認は、エーザイの大規模グローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータに基づいている。　「LEQEMBI」は、アミロイドベータ（Aβ）の可溶性（プロトフィブリル）および不溶性凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、継続的に蓄積される最も神経毒性の高いAβ（Aβプロトフィブリル）をターゲットとして除去し、既存のプラークを除去するとされる。2023年1月6日にFDAより迅速承認を取得しており、さらに6月には臨床第III相Clarity AD検証試験の結果が本剤の臨床上のベネフィットを示すエビデンスであることを、FDAの末梢・中枢神経系薬物諮問委員会（PCNS）が全会一致で支持していた。今回の承認により、「LEQEMBI」は、アルツハイマー病の進行を抑制し、認知機能と日常生活機能の低下を遅らせることを示し、フル承認を取得した世界初かつ唯一の治療薬となる。　また、「LEQEMBI」のFDAフル承認を受け、メディケア＆メディケイド・サービスセンターは、本剤に対する幅広いメディケアでの保険適用が可能となったことに加え、簡便なデータ提出プロセスを含む、レジストリの詳細について発表した。

あの市立大津市民病院院長がテレビにこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。7月7日金曜日の夜、テレビ東京系列の報道番組「ガイアの夜明け」のテーマは、「病院経営」でした。「病院を再生せよ！〜医療崩壊の危機との闘い〜」のタイトルで取り上げられていたのは、この連載でも何度も書いた、昨年医師の大量退職があった大津市民病院でした。「第121回　大量退職の市立大津市民病院その後、今まことしやかに噂されるもう一つの“真相”」で書いた、昨年赴任した日野 明彦院長の奮闘ぶり（院長なのに脳外科手術や外来診療も行っていました）を伝えており、それはそれで見ごたえはあったのですが、肝心の京都府立医大と京大との間の軋轢や、市立大津市民病院の医療圏での立ち位置については、あまり掘り下げていませんでした。最後、ヒューマンな感じで前向きに終わらせるのはテレビ番組の定石ですが、「第148回　相変わらず自己犠牲と滅私奉公で医療を行うコトー、日本の医療提供体制の“汚点”を描く映画『Dr.コトー診療所』」でも書いた、“赤ひげ”を未だに美化してそこに解決策があるかのように報じる、日本の医療報道（とくにテレビ）の限界も感じました。さて、今回は7月6日（現地時間）に米国食品医薬品局（FDA）が正式承認した、エーザイと米国バイオジェン社が共同開発したアルツハイマー病治療薬・レカネマブ（LEQEMBI）について書いてみたいと思います。レカネマブをFDAが正式承認レカネマブは、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβプラークに対するヒト化IgG1モノクローナル抗体で、アミロイドβの脳内への蓄積を抑制する効果があるとされる薬剤です。2023年1月6日、856例を対象とした第II相臨床試験で、レカネマブの投与によりアミロイドβ（Aβ）プラークの減少が確認されたことに基づいて、迅速承認されていました（「第143回　アルツハイマー病治療薬「レカネマブ」FDA迅速承認を聞いて頭をもたげたある疑問、「結局高くつくのでは？」参照）。この時FDAは臨床効果を検証する確認試験のデータを要求。これに対してエーザイは、2022年11月に結果を発表していた第III相臨床試験（Clarity AD試験）のデータに基づく一部変更承認申請を行いました。FDAは確認試験により臨床上の利点が証明されたと判断、迅速承認から正式承認に切り替えたわけです。この正式承認によって、レカネマブはアルツハイマー病の進行スピードを緩やかにする効果を証明した世界初の医薬品となりました。症状の進行を7ヵ月半遅らせる効果先週、7月7日に急遽開かれたメディア・投資家説明会でエーザイの内藤 晴夫最高責任者（CEO）は「アリセプトの研究開始から約40年を経て、アルツハイマー病の根本病理に関わる治療薬を開発し、まず米国の患者に届けられるのは、製薬産業に身を置くものとして大きな喜びだ」と語りました。さらに、Clarity AD試験の主要評価項目、重要な副次評価項目、QOL関連評価項目を示し、「このすべての評価項目において、高度に統計的な有意差を持って有効性が示された。P値で0が4つ並んでるというのは、私も長くこの業界に身を置いているが、見たことも聞いたこともないような圧倒的な統計的有意性である」と、レカネマブの有効性を強調しました。主要評価項目となった認知機能と日常生活動作をみるCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of boxes）で、レカネマブの効果は対プラセボで27％の悪化抑制、P値＝0.00005（小数点以下にゼロが4つ）でした。ちなみに、27％の悪化抑制とは、推計では症状の進行を7ヵ月半、遅らせる効果だそうです。適応はアルツハイマー病の治療で軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者正式承認での適応は、迅速承認の時と同様、アルツハイマー病の治療で、軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者とされました。また用法用量は、Aβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを2週間に1回点滴静注です。なお、投与開始前に、ベースライン時の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目投与前）が必要とされます。最も一般的な副作用は、静注に関連する副作用、浮腫やヘモジデリン沈着を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）、頭痛とのことです。米国での薬価は年2万6,500ドル今回の承認で米国の高齢者の多くが加入するメディケアで保険適用が始まりました。なお、米国での薬価は年2万6,500ドル（約380万円）です。この価格は、同社が2021年に開発するも効果が限られ、正式承認されなかったアデュカヌマブ（「第62回　アデュカヌマブFDA承認、効こうが効くまいが医師はますます認知症を真剣に診なくなる（前編）」、「第63回　同（後編）」参照）の当初価格（5万6,000ドル）の約半額ですが、高額なことに変わりはありません。この高い薬価に対し、米国では医療費増につながる危険性がすでに指摘されています。7月8日付の日本経済新聞は、「米国の認知症患者は600万人以上いるとされる。非営利団体の米KFFは、高齢者の5%が今回の薬価で使用した場合、メディケアの支出が年89億ドルと予測。メディケア全体の保険料が増額される懸念がある」と書いています。日本承認後に待ち受ける2つの高いハードルさて、レカネマブの日本での承認はどうなるでしょう。エーザイは日本でも2023年1月に薬事承認を申請、医薬品医療機器総合機構（PMDA）が優先審査の品目に指定しています。7月7日の説明会でエーザイの担当者は、「審査状況は非常に順調。レカネマブだけではなく、AβのPETの検査薬のMCIへの適応についても、順調に審査が進んでいる。9月までには承認を取得できると考えている」と話していました。日本でも9月までに承認され、年内には薬価が決まる可能性が高いとなると、アルツハイマー病の早期患者やMCIの患者が普通に使えるようになると考えてしまいますが、なかなかハードルは高そうです。一つは検査体制です。使用にはAβ病理所見の確認が必要で、そのためのPET検査または脳脊髄液検査を行わなければなりません。ARIAなどの副作用のチェックにも定期的なMRI検査が必要なため、処方できる医療機関は当面は相当限られそうです。もう一つは薬価です。米国で年間約370万円の薬価が付いたということは、日本の薬価も年間300万円前後になると予想されます。国内の認知症患者数は2025年には約730万人になると推定されており、アルツハイマー病の早期患者とMCI患者に限っても、レカネマブの対象になる患者は相当な数になると考えられます。根本治療薬ではなく、単に進行を遅らせるだけの薬剤に年間300万円も使う必要があるのか……。医療財政の面からも使用に関して何らかの制約が出てくる可能性もあります。そう考えると、レカネマブが日本で発売されても、使いたくても使えない認知症患者が多数出るという、深刻なドラッグ・ラグ問題が起こるかもしれません。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと割増となる医療・介護費をどう考えるかもう1点気になるのは、以前にも書いた次の問題です。それは、「アルツハイマー病の進行を遅らせるということは、結果その人のアルツハイマー病の罹患期間を長くしてしまい、最終的にその人にかかる医療・介護費が高くついてしまうのではないか」ということです。エーザイCEOの内藤氏がいつも強調するように、アルツハイマー病やMCIの人のレカネマブ投与中の社会的価値（内藤氏はかつて「レカネマブの米国における治療を受ける患者1人当たりの社会的価値は年間3万7,600ドル」と話していました）は確かに上がり、介護者の負担も減るかもしれませんが、いずれは中等度・重度に移行していきます。罹患期間が長くなることで、1人当たりのトータルの医療費・介護費はこれまでよりも相当かさむ結果になると考えられます。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと、一生で考えると割増となってしまうだろう医療・介護費をどう考えればいいのか……。医療経済学者にとっては、研究に値するかなり興味深いテーマだと思います。

　中年期以降の排便習慣と認知症との関連について国立がん研究センター中央病院の清水 容子氏らが解析した結果、男女とも少ない排便回数および硬い便が高い認知症リスクと関連することが示された。Public Health氏オンライン版2023年6月29日号に掲載。認知症発症リスク、排便回数1回/日と比較して3回/週未満でハザード比1.79　本研究は、介護保険の認定記録を用いたコホート研究で、JPHC研究における8地区で排便習慣を報告した50～79歳の参加者を対象に、2006～16年の認知症の発症について調査した。生活習慣因子や病歴を考慮したCox比例ハザードモデルを用いて、男女別にハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　中年期以降の排便習慣と認知症との関連について解析した主な結果は以下のとおり。・男性1万9,396人中1,889人、女性2万2,859人中2,685人が認知症と診断された。・排便回数について、1回/日と比較した多変量調整HR（95％CI）は男性、女性の順で以下のとおり（傾向のp値：男性＜0.001、女性0.043）。　2回/日以上：1.00（0.87～1.14）、1.14（0.998～1.31）　5～6回/週：1.38（0.16～1.65）、1.03（0.91～1.17）　3～4回/週：1.46（1.18～1.80）、1.16（1.01～1.33）　3回/週未満：1.79（1.34～2.39）、1.29（1.08～1.55）・便の硬さについて、正常な便と比較した調整HR（95％CI）は男性、女性の順で以下のとおり（傾向のp値：男性0.0030、女性0.024）。　硬い便：1.30（1.08～1.57）、1.15（1.002～1.32）　非常に硬い便：1.84（1.29～2.63）、2.18（1.23～3.85）

病状進行を抑制し、認知機能や日常生活機能の低下を遅らせることが第III相試験（Clarity AD）で裏付けられたことを受けて、エーザイとバイオジェンのアルツハイマー病薬lecanemab（商品名：LEQEMBI）が米国で晴れて承認されました1,2,3）。これまでは取り急ぎの承認でしたが、今回フル承認（traditional approval）に至ったことで同国政府の公的保険メディケアの支払対象になる道が開けます4）。メディケアの受給者は65歳以上の高齢者です。ゆえに、高齢者に多いアルツハイマー病の治療のほとんどはメディケアの支払い対象となります。lecanemabの取り急ぎの承認が不動になったら、医師が治療の経過を記録して提出することを条件に同剤の費用を負担するとメディケアは先月発表しています。ただし全額負担ではありません。同剤の薬価は1年当たり2万6,500ドル（約378万円）です。メディケアは同剤の費用の約80％を支払います。残りの20％ほどを患者は自腹か何らかの手段で捻出する必要があります。米国のもう1つの公的保険メディケイドの受給対象でもある一部の低所得の患者は自己負担が一切なく同剤を使えますが、保険がメディケアだけという患者の同剤使用の1年あたりの自腹出費は6,600ドル（約94万円）にも達します5,6,7）。その額はメディケア受給者の所得中央値の5分の1ほどに相当します。日本でlecanemabは今年1月16日に承認申請されて承認審査段階にあります。今回の米国フル承認までのFDAの扱いと同様に国内でも優先審査されており、間もなく9月までには承認される見込みです。いわゆる“太り過ぎ”レベルのBMIのほうがむしろ死亡率が低い話は変わって肥満未満の太り過ぎの人の死亡率は高くなく、どちらかというとむしろ低いことを示した試験結果を紹介します。試験では米国の成人約50万人を体重指標BMIで9つに区切って中央値9年（0～20年）の経過を比較しました。その結果、BMIが30以上で肥満の域の人では適正とされるBMI範囲（22.5～24.9）の人に比べてさすがに死亡率が高かったものの、肥満域未満の太り過ぎの範囲のBMIの人の死亡率は高くありませんでした8）。BMIが肥満の域に達していない範囲で高い人の死亡率はむしろ低く、BMIが25～27.4の人の死亡率はBMIが22.5～24.9の人より5％低いことが示されました9）。BMIが肥満域により近い27.5～29.9の人はなんともっと死亡率が低く、22.5～24.9の人の死亡率を7％下回りました。病気が原因の体重減少の影響を排除することを目的として追跡開始2年以内の死亡例を除外して解析しても同様の結果となりました。目下の分類で太り過ぎの域にあるBMIの人がそれ以下のBMIの人に比べてより健やかと今回の結果をもって結論するのは時期尚早であり、さらなる検討が必要です。今回の結果から言えることは、BMIは死亡率のうってつけの指標というわけではなさそうということであり、脂肪の体内分布などの他の指標の考慮も必要なようです9,10,11）。カロリー制限時の代謝低下を防ぐホルモンを同定太っていることを一概に不健康と決めつけることはできませんが、体重を減らすことは病気治療の有効な手段の1つでもあります。たとえば、食事のカロリーを抑えて体重を減らすことは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）治療の有効な手立ての1つですし、2型糖尿病患者のインスリンの効きを良くする効果もあります。しかし多くの人の体重減少はたいてい長続きしません。エネルギー消費を抑えるように体が順応してしまうことがその一因ですが、その順応の仕組みはこれまでよくわかっていませんでした。GDF15というホルモンを高脂肪食のネズミに与えると肥満が減り、GDF15の受容体であるGFRALを介した摂食（あるいは食欲）抑制のおかげで血糖値推移が改善することが先立つ研究で知られています。エネルギー消費を抑えてしまう順応をそのGDF15が食い止め、カロリー制限中でもエネルギー消費が維持されるようにする働きを担うことがカナダ・マクマスター大学のチームによる研究で示されました12）。GDF15を与えたマウスの体重は摂取カロリーが同じのGDF15非投与マウスに比べて減り続け、その作用は脂肪ではなく筋肉でのエネルギー消費亢進によることが判明しました。人ではどうかを今後の研究で検証する必要があります。人でのGDF15の働きを調べることで食事に気を付けても体重がなかなか減らない人に有益な手立てをやがて生み出せるかもしれません13）。また、肥満治療として注目を集めるGLP-1標的薬との相乗効果も期待できそうです。今回の研究には肥満治療のGLP-1標的薬を他に先駆けて世に送り出したNovo Nordiskが協力しています。参考1）「LEQEMBI®」（レカネマブ）、アルツハイマー病治療薬として、米国FDAよりフル承認を取得 / エーザイ2）FDA Converts Novel Alzheimer's Disease Treatment to Traditional Approval / PRNewswire3）FDA Grants Traditional Approval for LEQEMBI? （lecanemab-irmb） for the Treatment of Alzheimer's Disease / PRNewswire4）US FDA grants standard approval of Eisai/Biogen Alzheimer's drug / Reuters5）Annual Medicare spending could increase by $2 to $5 billion if Medicare expands coverage for dementia drug lecanemab / UCLA Health6）Explainer: Who is eligible for the new FDA-approved Alzheimer's drug? / Reuters7）Arbanas JC, et al. JAMA Intern Med. 2023 2023 May 11. [Epub ahead of print]8）Visaria A, et al. PLoS One. 2023;18:e0287218. 9）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist10）‘Overweight’ BMI might be set too low / Nature11）No increase in mortality for most overweight people, study finds / Eurekalert12）Dongdong Wang D, et al. Nature. 2023;619:143-150.13）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist

　更年期のホルモン補充療法の使用経験は、それが55歳以下の時点であっても、あらゆる原因による認知症およびアルツハイマー病の発症と有意な関連があり、投与期間が長くなるほど関連性が増強することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のNelsan Pourhadi氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年6月28日号で報告された。デンマークのコホート内症例対照研究　研究グループは、デンマークにおける更年期ホルモン療法と認知症との関連を、ホルモン療法の種類、投与期間、年齢別に評価する目的で、全国規模のコホート内症例対照研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　2000年の時点で50～60歳のデンマーク人女性で、認知症の既往歴がなく、更年期ホルモン療法の禁忌もない集団から、2000～18年の期間に認知症を発症した5,589例（年齢中央値70歳［四分位範囲[IQR]：66～73］）と、年齢をマッチさせた対照5万5,890例（70歳［66～73］）を同定した。　主要アウトカムは、あらゆる原因による認知症の発症（初回診断または認知症治療薬の初回使用で定義）であり、補正後ハザード比（HR）とその95％信頼区間（CI）を算出した。連続投与、周期的投与でも正の相関　ホルモン療法を受けたことがない女性と比較して、エストロゲン-プロゲスチン療法（エストロゲン全身投与、エストロゲン膣内投与、プロゲスチン単独、エストロゲン-プロゲスチン併用療法）を受けた女性は、あらゆる原因による認知症の発症率が高かった（HR：1.24、95％CI：1.17～1.33）。　また、ホルモン療法の期間が長くなるに従ってHRは大きくなり、投与期間が1年以内の場合は1.21（95％CI：1.09～1.35）、12年以上になると1.74（95％CI：1.45～2.10）であった。　連続投与レジメン（HR：1.31、95％CI：1.18～1.46）および周期的投与レジメン（1.24、1.13～1.35）の双方で、エストロゲン-プロゲスチン療法は認知症の発症と正の相関が認められた。　さらに、55歳以下でホルモン療法を受けた女性（HR：1.24、95％CI：1.11～1.40）でも、エストロゲン-プロゲスチン療法と認知症の発症には関連がみられ、65歳以降に発症した遅発型認知症（1.21、1.12～1.30）やアルツハイマー病（1.22、1.07～1.39）に限定しても、同様の知見が得られた。　著者は、「更年期のホルモン療法への曝露は、閉経年齢前後の短期的な使用であっても、すべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症と関連した」とし、「これらの知見が更年期ホルモン療法の認知症リスクへの実際の影響によるものなのか、あるいはホルモン療法を必要とする女性の根本的な素因を反映しているのかを明らかにするには、さらなる研究を要する」と指摘している。

　認知症予防に対するコーヒーおよび紅茶の摂取の可能性について調査した研究結果は、現状では一貫性が得られていない。ノルウェー科学技術大学のDenise Abbel氏らは、中年成人を対象に紅茶または各種コーヒーの摂取とその後の認知症リスクとの関連およびこの関連に性別、ApoE4が及ぼす影響を調査するため、本研究を実施した。その結果、コーヒー摂取の習慣とその後の認知症リスクとの関連に対し、摂取するコーヒーの種類が影響を及ぼしている可能性が示唆された。Nutrients誌2023年5月25日号の報告。　対象は、ノルウェーHUNT研究の参加者7,381人。ベースライン時の毎日のコーヒーおよび紅茶の摂取量は、自己報告アンケートにより収集した。22年後、70歳以上の対象者に対し、認知機能検査を実施した。　主な結果は以下のとおり。・コーヒーおよび紅茶の摂取量が一般的な場合、認知症リスクとの関連は認められなかった。・コーヒーの摂取量が0～1cup/日の場合と比較し、煮出しコーヒーを8cup/日以上摂取した女性では認知症リスクの上昇が認められ（オッズ比[OR]、95％信頼区間[CI]：1.10～3.04、p for trend＝0.03）、他の種類のコーヒーを4～5cup/日摂取した男性では認知症リスクの低下が認められた（OR：0.48、95％CI：0.32～0.72、p for trend＝0.05）。・煮出しコーヒーと認知症リスク上昇との関連性は、ApoE4非キャリアのみで認められた。・性別またはApoE4キャリアの違いは、相互作用に関する強い統計学的エビデンスとはいえなかった。・紅茶の摂取と認知症リスクとの関連は認められなかった。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）抗体は、新しい片頭痛予防薬である。また、米国においてCGRP受容体拮抗薬であるatogepantが片頭痛予防薬として承認された。中国・首都医科大学のWenfang Sun氏らは、将来の臨床試験の参考となるよう、さまざまな用量の抗CGRPモノクローナル抗体およびatogepantを含む片頭痛治療に対する有効性および安全性を評価するため、ネットワークメタ解析を実施した。その結果、すべての抗CGRP薬は片頭痛予防に効果的であり、とくにフレマネズマブ225mg/月、エレヌマブ140mg/月、atogepant 60mg/日は、副作用リスクが低く、効果的な介入であることが示唆された。The Clinical Journal of Pain誌オンライン版2023年6月2日号の報告。　2022年5月までに公表された文献をPubMed、Embase、およびコクランライブラリーより検索した。対象には、反復性または慢性片頭痛患者を対象にエレヌマブ、フレマネズマブ、eptinezumab、ガルカネズマブ、atogepantまたはプラセボによる治療を評価したランダム化比較試験（RCT）を含めた。主要アウトカムは、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少、50％治療反応率、有害事象数とした。バイアスリスクの評価には、Cochrane Collaboration toolを用いた。　主な結果は以下のとおり。・24件の文献を分析対象に含めた。・有効性に関しては、すべての介入がプラセボよりも優れており、統計学的に有意な差が認められた。・もっとも効果的な介入は、以下のとおりであった。【1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少】　フレマネズマブ225mg/月（標準化平均差[SMD]：－0.49、95％信頼区間[CI]：－0.62～－0.37）【50％治療反応率】　フレマネズマブ225mg/月（相対リスク：2.98、95％CI：2.16～4.10）【急性投薬日数の減少】　エレヌマブ140mg/月（SMD：－0.68、95％CI：－0.79～－0.58）・有害事象に関しては、ガルカネズマブ240mg/月およびフレマネズマブ675mg/四半期を除き、すべての治療においてプラセボとの統計学的な優位性は認められなかった。・有害事象による治療中止に関しては、介入群とプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）モノクローナル抗体であるフレマネズマブは、多くの第II相および第III相試験において片頭痛患者に対する有効性および忍容性が確認されている。近畿大学の西郷 和真氏らは、反復性片頭痛（EM）患者を対象とした国際共同第III相試験（HALO EM試験）および日本と韓国で実施された第IIb/III相試験のサブグループ解析を実施し、日本人EM患者におけるフレマネズマブの有効性および安全性を評価した。その結果、フレマネズマブは、日本人EM患者にとって効果的かつ忍容性の高い予防薬であることが確認された。Journal of Pain Research誌2023年5月18日号の報告。　両試験共に、適格基準を満たした患者をベースライン時にフレマネズマブ月1回投与群、フレマネズマブ四半期1回投与群、プラセボ群に1：1：1でランダムに割り付けた。主要エンドポイントは、初回投与12週間後における28日間当たりの平均片頭痛日数のベースラインからの平均変化とした。副次的エンドポイントは、障害や薬物使用などを含むその他の有効性の評価とした。　主な結果は以下のとおり。・日本人EM患者は、HALO EM試験で75例、日韓第IIb/III相試験で301例が含まれた。ベースライン時の治療特性は、両試験で類似していた。・主要エンドポイントのANCOVA分析では、フレマネズマブ月1回投与群および四半期1回投与群のいずれにおいても、プラセボ群と比較し、28日間当たりの平均片頭痛日数の有意な減少が認められた。・最初の4週間における主要エンドポイントのMMRM分析においても、同様の結果が認められ、フレマネズマブの効果発現の早さが示唆された。・副次的エンドポイント分析においても、主要エンドポイントの分析を裏付けていた。・フレマネズマブは、忍容性が高く、日本人EM患者での新たな安全性上の懸念は認められなかった。

　高血糖状態が続くと、アルツハイマー型認知症の原因となる「アミロイドβ」が溜まりやすくなり、認知症発症リスクが高まるとされる。糖尿病患者が認知症リスクを減らすために目標とすべき血糖コントロールはどの程度か。オーストラリア・National Centre for Healthy AgeingのChris Moran氏らの研究がJAMA neurology誌2023年6月1日号に掲載された。　1996年1月1日～2015年9月30日の期間中、50歳以上の2型糖尿病を有するKaiser Permanente Northern California統合医療システムの会員を対象とした。期間中のHbA1c測定が2回未満、ベースライン時の認知症有病者、追跡期間3年未満の者は除外した。データは2020年2月～2023年1月に解析された。　参加者はHbA1c値が6％未満、6～7％未満、7～8％未満、8～9％未満、9～10％未満、10％以上に該当する割合に基づいて分類された。検査回数が増え、新たな測定値が追加されるごとに、血糖値の累積状態を再計算した。主要アウトカムは認知症の発症で、診断は国際疾病分類第9改訂版のコードを用いた。Cox比例ハザード回帰モデルにより、年齢、人種および民族、ベースラインの健康状態、HbA1c測定回数を調整した上で、累積血糖曝露と認知症との関連を推定した。　主な結果は以下のとおり。・計25万3,211例が登録され、参加者の平均年齢は61.5（SD 9.4）歳、53.1％が男性であった。追跡期間の平均は5.9（SD 4.5）年であった。・測定されたHbA1c値の50％超が9～10％未満または10％以上であった参加者は、50％以下であった参加者と比較して認知症リスクが高かった（9～10％未満の調整後ハザード比[aHR]：1.31［95％信頼区間[CI]：1.15～1.51］、10％以上のaHR：1.74［95％CI：1.62～1.86］）。・対照的に、6％未満、6～7％未満、7～8％未満が50％超の参加者は認知症リスクが低かった（6％未満のaHR：0.92［95％CI：0.88～0.97］、6～7％未満のaHR：0.79［95％CI：0.77～0.81］、7～8％未満のaHR：0.93［95％CI：0.89～0.97］）。　研究者は「HbA1c値が9％以上の期間が長い成人で認知症リスクが最も高かった。これらの結果は、高齢の2型糖尿病患者に対して現在推奨されている緩やかな血糖目標値を支持するものである」としている。

　さまざまな問題が指摘されているにもかかわらず、抗精神病薬が認知症患者に対し、依然として一般的に処方されている。北里大学の斉藤 善貴氏らは、認知症患者に対する抗精神病薬の処方状況および併用薬の種類を明らかにするため、本検討を行った。その結果、認知症患者への抗精神病薬の処方と関連していた因子は、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用であった。著者らは、抗精神病薬の処方の最適化には、正確な診断のための地域の医療機関と専門医療機関の連携強化、併用薬の効果の評価、処方カスケードの解決が必要であるとしている。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2023年5月26日号の報告。　対象は、2013年4月～2021年3月に受診した認知症外来患者1,512例。初回外来受診時に、人口統計学的データ、認知症のサブタイプ、定期処方薬の調査を行った。抗精神病薬の処方と、紹介元、認知症のサブタイプ、抗認知症薬の使用、多剤併用、潜在的に不適切な薬物（PIM）の使用との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬が処方されていた認知症患者は11.5％であった。・認知症のサブタイプで比較すると、レビー小体型認知症患者は、他のすべての認知症サブタイプの患者よりも、抗精神病薬の処方率が有意に高かった。・併用薬については、抗認知症薬使用、多剤併用、PIM使用の患者において、これらの薬物を使用していない患者と比較し、抗精神病薬処方の可能性が高かった。・多変量ロジスティック回帰分析では、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用が、抗精神病薬の処方と関連していることが示された。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）と左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の患者における脳卒中既往と心血管イベント（心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞）発生率を調べたところ、左室駆出率にかかわらず、脳卒中既往のある患者はない患者に比べて心血管イベントリスクが高いことが示された。英国・グラスゴー大学のMingming Yang氏らが、European Heart Journal誌オンライン版2023年6月26日号で報告。　本研究は、HFrEFとHFpEFの患者が登録されていた7つの臨床試験のメタ解析である。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中既往があったのは、HFrEF患者2万159例中1,683例（8.3％）、HFpEF患者1万3,252例中1,287例（9.7％）であった。・左室駆出率に関係なく、脳卒中既往のある患者は血管合併症が多く、心不全も悪化していた。・HFrEF患者では、心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞の複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり18.23（95％信頼区間[CI]：16.81～19.77）に対し、既往なしで13.12（95％CI：12.77～13.48）であった（ハザード比[HR]：1.37、95％CI：1.26～1.49、p＜0.001）。・HFpEF患者では、複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり14.16（95％CI：12.96～15.48）に対し、既往なしで9.37（95％CI：9.06～9.70）であった（HR：1.49、95％CI：1.36～1.64、p＜0.001）。・脳卒中既往ありの患者では、複合アウトカムの各項目の頻度が高く、またその後の脳卒中リスクは2倍だった。・脳卒中既往ありの患者は、心房細動患者の30％が抗凝固療法を受けておらず、動脈疾患患者の29％がスタチンを服用していなかった。また、HFrEF患者の17％、HFpEF患者の38％が収縮期血圧をコントロールされていなかった（140mmHg以上）。　著者らは、「脳卒中既往のある心不全患者は心血管イベントリスクが高く、ガイドライン推奨の治療を行っていない患者をターゲットにすることが、この高リスク集団の予後を改善する方法かもしれない」と考察している。

　日本人高齢者における乳製品摂取と認知症発症リスクとの関連について東北大学のYukai Lu氏らが調査したところ、総乳製品摂取量が多いほど認知症発症リスクが低いという用量反応関係は確認できなかったが、相対的に少ない摂取量（第2五分位）で認知症発症リスクが低い可能性が示された。また、乳製品別の摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、牛乳では低い摂取頻度（月1～2回）で認知症発症リスクが低い可能性が示された。さらに、ヨーグルトでは毎日摂取すると認知症発症リスクが低い一方、チーズでは毎日摂取するとリスクが高い可能性が示唆された。European Journal of Nutrition誌オンライン版2023年6月19日号に掲載。牛乳摂取頻度が低いと認知症リスク低、チーズの毎日摂取はリスク高　著者らは、65歳以上の障害のない日本人高齢者1万1,637人を最長5.7年間（平均5.0年間）追跡した大崎コホート2006研究を用いて、認知症発症と乳製品摂取の縦断的解析を行った。牛乳、ヨーグルト、チーズの摂取量に関するデータは、有効な食品摂取頻度調査票を用いて収集した。総乳製品摂取量は、牛乳、ヨーグルト、チーズの1日摂取量の合計として算出し、男女別に5分位（低いほうからQ1～Q5）に分類した。各乳製品の摂取頻度は「摂取しない」「月1～2回」「週1～2回」「週3～4回」「ほぼ毎日」の5群に分類した。認知症発症の多変量ハザード比（HR）と95％信頼区間（95％CI）をCox比例ハザードモデルにより推定した。　牛乳、ヨーグルト、チーズの摂取量と認知症発症リスクについて調査した主な結果は以下のとおり。・5万8,013人年の追跡期間中に946人が認知症を発症した。・1次解析において、総乳製品摂取量と認知症発症リスクの関連については、Q1を基準とすると、Q2では認知症発症リスクのわずかな減少が認められた（完全調整HR：0.90、95％CI：0.73～1.10）が、Q3～Q5はQ1と同じレベルで、傾向性もみられなかった（p for trend＝0.937）。このことから、低い総乳製品摂取量（Q1）で認知症発症リスクが低いことと関連している可能性が示された。・牛乳の摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、月1～2回摂取する人は、摂取しない人と比べて認知症発症リスクが低かった（完全調整HR：0.76、95％CI：0.57～1.02）が、傾向性はみられなかった（p for trend＝0.989）。このことから、低い牛乳摂取頻度（月1～2回）は認知症発症リスクが低いことと関連している可能性が示された。・ヨーグルトの摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、毎日摂取する人で認知症発症リスクが低かった（完全調整HR：0.89、95％CI：0.74～1.09）。・一方、チーズを毎日摂取する人は認知症発症リスクが高かった（完全調整HR：1.28、95％CI：0.91～1.79）。・最初の2年間の認知症発症例を除外した感度分析での結果は1次解析結果と一致し、さらにヨーグルト摂取は認知症発症リスクと逆相関する可能性が示された（p for trend＝0.025）。　本研究で示唆されたヨーグルト摂取頻度が高いと認知症発症リスクが低い可能性について、著者らは「このベネフィットがヨーグルト摂取そのものによるのか、あるいは健康的な食事パターンの一部としてなのかを確認するためには、さらなる研究が必要」としている。

4億6千万円の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国が承認静注投与1回きりでその値段約4億6千万円（320万ドル）1）の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国食品医薬品局（FDA）が承認しました2,3）。米国のバイオテクノロジー企業Sarepta Therapeutics社が開発し、4～5歳の歩けるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）小児に使うことが承認されました。商品名はELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）です。DMDは筋肉が痩せ衰えていく難病で、筋肉細胞が正常でいられるようにするのを助ける蛋白質ジストロフィン（dystrophin）を失わせる遺伝子変異を原因とします。歩行や走ることが困難になる、よく転ぶようになる、疲労、学習障害/困難、心筋の支障による心臓の不調、肺機能を担う呼吸筋の衰えによる呼吸困難などの症状がジストロフィンの欠損のせいで生じます。DMDと関連する筋肉の衰えはたいてい3～6歳で見受けられるようになり、重症度や予後は一様ではありませんが、20～30歳代の若さで心臓や呼吸器の不全で命を落とすことが少なくありません。承認されたELEVIDYSはジストロフィンのいくつかの部分を寄せ集めた小振りなジストロフィン（shortened form of dystrophin）を作る遺伝子を筋肉細胞に届けてジストロフィン機能の不足を補います。ELEVIDYSが作る小振りなジストロフィンはその商品名を冠してElevidys micro-dystrophinと呼ばれます。4億円を優に超える値段であるからにELEVIDYSはDMD小児の気の持ちよう、身のこなし、移動の自由などをよほど改善することが確認済みなのかといえばそうではなく、患者を生きやすくしうるそのような臨床的有用性（clinical benefit）はまだ立証されていません。ではFDAは何をよりどころにしたかというとElevidys micro-dystrophin発現の様子です。4～5歳のDMD小児の骨格筋でのElevidys micro-dystrophin発現上昇が無作為化試験結果で裏付けられており、その年齢のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇は臨床的有用性とどうやら結びつくとFDAは判断してELEVIDYSを取り急ぎ承認しました。承認申請に含まれる唯一の二重盲検無作為化試験の被験者全般の結果では運動機能の検査NSAA総点数の変化は残念ながらプラセボと有意差がつきませんでした。NSAAは立位、歩行、椅子や床から立ち上がること、片足立ち、段差の上り下り、仰向けから座った状態に移ること、跳躍、走ることなどの17項目を検査します。しかし4～5歳の被験者に限るとNSAA改善はプラセボをより上回っており、Elevidys micro-dystrophinの発現が多いこととNSAAの改善の関連を支持する結果が得られています4）。とはいえその結果はあらかじめ計画されていたわけではない後付（Post hoc）解析に基づくものです。よってせいぜいが仮説を生み出す試みに過ぎず解釈には注意を要するとの慎重な立場をFDAのスタッフは示しました。ところが、FDAの新薬承認審査部門を仕切るPeter Marks氏にとってその結果はもはや説得力十分（compelling）なものでした。4～5歳のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇と予後がどうやら関連しうることがそのサブグループ解析で支持されており、総合的に見てELEVIDYSの取り急ぎの承認は妥当であると同氏は結論づけました5）。ELEVIDYSの予後改善効果を立証するための試験をFDAはSarepta社に課しており、EMBARKという名称のその試験6）はすでに進行中です。被験者組み入れはすでに目標数に達しており、結果は今年中に判明します。EMBARK試験の主要転帰は投与後1年（52週後）時点のNSAA総点数の変化です。NSAAは点数が大きいほど良好なことを意味し、最低は0点で最高は34点です。0点は17の検討項目のどれもできない最悪な状態、34点はどれも難なくこなせる最良の状態です。FDAはEMBARK試験の結果が判明したら急いで検討し、必要とあらば用途の変更や承認の取り消しなどの手段が講じられます。もしEMBARK試験が目標を達成したらELEVIDYSを年齢制限なく使えるようにするつもりだとFDAはSarepta社に先立って通知しており、来年早くにその用途拡大を実現させたいとSarepta社のかじ取り役のDoug Ingram氏は言っています7）。参考1）US FDA approves Sarepta's gene therapy for rare muscular dystrophy in some kids / Reuters2）FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy / PRNewswire3）Sarepta Therapeutics Announces FDA Approval of ELEVIDYS, the First Gene Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy / BUSINESS WIRE4）FDA Briefing Document / FDA5）CENTER DIRECTOR DECISIONAL MEMO / FDA6）EMBARK試験（Clinical Trials.gov）7）Spotlight On: Elevidys eking past FDA for DMD is d?j? vu all over again for Sarepta / FirstWord

　抗認知症薬であるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に関連する有害事象（ADE）の発生率は、5～20％と推定されており、さまざまな症状が認められる。しかし、各抗認知症薬のADEプロファイルの違いを検討した報告は、これまでなかった。帝京大学の小瀬 英司氏らは、抗認知症薬とADEプロファイルに違いがあるかを検討した。Die Pharmazie誌2023年5月1日号の報告。　医薬品副作用データベース（JADER）に基づき、データを収集した。2004年4月～2021年10月のADEデータを分析するため、レポートオッズ比（ROR）を用いた。対象薬剤は、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンとした。最も発生頻度の高い有害事象の上位10件（徐脈、食欲不振、意識喪失、発作、変性意識状態、転倒、せん妄、嘔吐、失神、横紋筋融解症）を選択した。主要アウトカムはRORとし、副次的アウトカムは抗認知症薬に関連するADEの発現年齢および発生までの期間とした。　主な結果は以下のとおり。・70万5,294件のレポートを分析した。・ドネペジルでRORが最も高かったのは、横紋筋融解症（ROR：2.40、95％信頼区間[CI]：2.031～2.825）であり、次いで食欲不振（ROR：2.01、95％CI：1.770～2.285）、発作（ROR：1.54、95％CI：1.345～1.765）、徐脈（ROR：1.53、95％CI：1.367～1.716）、失神（ROR：1.33、95％CI：1.137～1.562）であった。・ガランタミンでRORが最も高かったのは、意識喪失（ROR：1.89、95％CI：1.643～2.183）であり、次いで徐脈（ROR：1.50、95％CI：1.321～1.713）であった。・リバスチグミンでRORが最も高かったのは、嘔吐（ROR：2.01、95％CI：1.733～2.323）であり、次いでせん妄（ROR：1.63、95％CI：1.407～1.900）、転倒（ROR：1.42、95％CI：1.219～1.647）であった。・メマンチンでRORが最も高かったのは、意識喪失（ROR：3.03、95％CI：2.634～3.480）であり、次いで転倒（ROR：3.01、95％CI：2.593～3.495）、変性意識状態（ROR：2.13、95％CI：1.823～2.480）、失神（ROR：2.05、95％CI：1.710～2.452）、発作（ROR：1.81、95％CI：1.542～2.113）、横紋筋融解症（ROR：1.68、95％CI：1.385～2.033）であった。・薬剤ごとに有害事象は発生率に違いが認められた。・徐脈、意識喪失、転倒、失神の発生率に有意な違いが認められた。・カプランマイヤーによる累積ADE発生率では、ドネペジルは発生までの時間が最も遅く、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンは、ほぼ同様であることが確認された。

頭蓋内爆発音症候群と心停止を繰り返した男性Unsplashより使用「頭蓋内爆発音症候群」について皆さんご存じでしょうか。ネットでいろいろな情報が手に入る時代になったため、昔と比べると知名度が上がったと思います。寝入る直前や目覚めた直後に短時間の大きな幻聴が発生する病態で、原因、誘因、治療法など、とりあえずわかっていないことが多い現象です。Hayreh SS.Exploding head syndrome: new observations.Eur J Neurol. 2020 Nov;27(11):2333-2335.この論文のMethodsには興味深いことが書いていました。「この観察研究では、私の個人的な頭蓋内爆発音症候群の経験を記述し、その意義について論じる―――」。…おおお、なんと頭蓋内爆発音症候群になったのが著者本人とな！ ちなみにこの著者の方、Wikipediaにも掲載されるくらい有名だったアイオワ大学眼科名誉教授です。2022年に逝去されています。自分自身を症例報告化してしまうケースは、希少疾患で時にみられる手法ですが、この著者はなかなか大変な症状だったそうです。彼は、頭蓋内爆発音症候群にかかっている間、洞不全症候群による一過性の心停止を繰り返し経験していたそうです。この2つの病態、通常おそらく関係ないだろうなと思われます。しかし、彼が心臓ペースメーカーを装着したところ、心停止と頭蓋内爆発音症候群の両方が、まったく出なくなったそうです。実は、洞不全症候群と頭蓋内爆発音症候群の関連については2012年に韓国で報告があります1)。結局のところ、この関連はよくわかっていません。脳の血流が賦活することが、何らかの刺激因子になっていると考えられています。遭遇することはないかもしれませんが、洞不全症候群の患者さんが頭蓋内爆発音症候群で困っている場合、「不整脈の治療によって症状が改善するかもしれない」を頭の片隅に入れておきましょう。1）Kim HY, et al. A Case of Sick Sinus Syndrome Presenting as Exploding Head Syndrome. J Korean Sleep Res Soc. 2012;9:61-63.

　アルツハイマー病または認知機能低下と辛い食物摂取や身体活動とは、関連があるといわれているが、その調査は十分に行われていない。韓国・順天郷大学校のJaeuk Hwang氏らは、身体活動の緩和効果の条件下における辛い食物とアルツハイマー病関連の記憶力低下または全体的な認知機能低下との関連を調査した。その結果、辛い食物摂取は、アルツハイマー病関連の認知機能低下（エピソード記憶）の予測因子であり、とくに身体活動量の低い高齢者では悪化する可能性があることを報告した。Scientific Reports誌2023年5月16日号の報告。　対象は、認知症でない高齢者196人。対象者の辛い食物摂取、アルツハイマー病関連の記憶および全体的な認知機能、身体活動などを含む包括的な食事と臨床評価に関するデータを収集した。辛さは、「辛くない（対照）」「少し辛い」「非常に辛い」の3段階に層別化し、独立変数として分析に用いた。辛さのレベルと認知機能との関連を評価するため、重回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・辛さレベル別の割合は、「辛くない」93人、「少し辛い」58人、「非常に辛い」45人であった。・高レベルの辛さは、対照群と比較し、記憶力低下（β＝－0.167、p＜0.001）または全体的な認知機能低下（β＝－0.122、p＝0.027）と有意な関連が認められたが、記憶力以外では認められなかった。・6つの変数（年齢、性別、アポリポ蛋白Eε4対立遺伝子陽性率、血管リスクスコア、BMI、身体活動）を追加し、辛さレベルと記憶または全体的な認知機能との関連を緩和する効果を調査するため、重回帰分析を繰り返した。・身体活動には、高レベルの辛さと記憶（β＝0.209、p＝0.029）または全体的な認知機能（β＝0.336、p＝0.001）の影響に対する緩和効果が検出された。・サブグループ解析では、高レベルの辛さと記憶（β＝－0.254、p＜0.001）および全体的な認知機能（β＝－0.222、p＝0.002）の低下との関連は、身体活動量の低い高齢者でみられるものの、身体活動量の多い高齢者では認められなかった。

　韓国・延世大学校のJu Yeong Lee氏らが実施した後ろ向き出生コホート研究において、円形脱毛症（AA）を有する母親から出生した児は、AAに関連する併存疾患リスクが高いことが示された。母親のAAと児の自己免疫疾患や炎症性疾患、アトピー性疾患、甲状腺機能低下症、精神疾患の発症に関連がみられ、著者は「臨床医や保護者は、これらの疾患が発生する可能性を認識しておく必要がある」と述べている。AAは自己免疫疾患や精神疾患と関連することが知られているが、AAを有する母親の児に関する長期アウトカムの調査は不足していた。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年5月24日号掲載の報告。　研究グループは、韓国の全国健康保険サービス（Nationwide Health Insurance Service）のデータベースと、出生登録データベースを用いて後ろ向き出生コホート研究を実施した。　対象は、2003～15年にAA（ICD-10コードL63に基づく）を診断名として3回以上受診した母親から出生したすべての児6万7,364例（AA群）と、AAと診断されていない母親から出生した児（対照群）67万3,640例であった（1対10の割合で、出生年、性別、保険の種類、所得レベル、居住地をマッチング）。　対象児について出生から2020年12月31日まで追跡し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、甲状腺疾患、精神疾患の発症※と母親のAAとの関連について、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて評価した（共変量：出生年、年齢、保険の種類、所得レベル、居住地、母親の年齢、分娩形態、母親のアトピー性皮膚炎の既往歴、自己免疫疾患の既往歴）。解析は、2022年7月～2023年1月に行った。※：AA、全頭型脱毛症/汎発型脱毛症（AT/AU）、白斑、乾癬、炎症性腸疾患（IBD）、関節リウマチ（RA）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、バセドウ病、橋本病、注意欠如・多動症（ADHD）、気分障害、不安症の発症。　主な結果は以下のとおり。・AA群は対照群と比較して、以下の発症リスクが有意に高かった。　-AA（調整ハザード比[aHR]：2.08、95％信頼区間[CI]：1.88～2.30）　-AT/AU（同：1.57、1.18～2.08）　-白斑（同：1.47、1.32～1.63）　-アトピー性疾患（同：1.07、1.06～1.09）　-甲状腺機能低下症（同：1.14、1.03～1.25）　-精神疾患（同：1.15、1.11～1.20）・AA群のうち、AT/AUを有する母親から生まれた児5,088例は、AT/AU（aHR：2.98、95％CI：1.48～6.00）および精神疾患（同：1.27、1.12～1.44）の発症リスクが高かった。