高齢化は、認知症者数の増加につながる。しかし、米国や他の高所得国における近年の研究では、認知症の年齢別リスクが過去25年間で減少している可能性があることが示唆されている。認知症の有病率やリスクの現在および今後の人口動向を明らかにすることは、患者、家族、国家プログラムにおいて重要な意味を持つ。米国・ミシガン大学のKenneth M Langa氏らは、2000年と2012年の米国における認知症有病率の比較を行った。JAMA internal medicine誌2017年1月号の報告。　米国で代表的なHealth and Retirement Study（HRS）のデータより、2000年（1万546人）と2012年（1万511人）の65歳以上の米国人口縦断調査を行った。認知症は、HRS認知尺度を毎年実施し、自己回答者と代理人を分類するための方法で検証された。ロジスティック回帰を用いて、2000年と2012年の認知症有病率の変化に関連する社会経済的および健康的変数を特定した。　主な結果は以下のとおり。・コホートの平均年齢は、2000年75.0歳（95％CI：74.8～75.2歳）、2012年74.8歳（95％CI：74.5～75.1歳）であった（p＝0.24）。女性の割合は、2000年58.4％（95％CI：57.3～59.4％）、2012年56.3％（95％CI：55.5～57.0％）であった（p＜0.001）。・65歳以上の認知症有病率は、2000年11.6％（95％CI：10.7～12.7％）、2012年8.8％（95％CI：8.2～9.4％、年齢および性別で標準化：8.6％）であった（p＜0.001）。・教育年数の多さが認知症リスク低下と関連しており、2000年と2012年で教育年数は11.8年（95％CI：11.6～11.9年）から12.7年（95％CI：12.6～12.9年）へ有意に増加していた（p＜0.001）。・認知症有病率は、米国高齢者の心血管リスクプロファイル（たとえば、高血圧、糖尿病、肥満の有病率）の年数が、年齢、性別で調整した後でも有意に増加していたにもかかわらず、低下していた。　著者らは「米国における認知症有病率は、2000年から2012年にかけて有意に減少していた。認知症有病率の低下には、教育年数の増加が一部関連していたが、有病率低下に寄与する社会的、行動的、医学的要因は明らかになっていない。認知症の発症や有病率の傾向を継続的にモニタリングすることは、将来的な社会的影響を評価するために重要である」としている。関連医療ニュース アルツハイマー病へ進行しやすい人の特徴は 認知症の世界的トレンドはどうなっているか 軽度認知障害、5年後の認知症発症率は

　痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、標準治療に加えて低体温療法を行うことで神経保護効果が得られるのか。フランス・ベルサイユ総合病院のStephane Legriel氏らが多施設共同非盲険無作為化試験を行った結果は、90日アウトカムについて有意な差は認められないというものであった。低体温療法の抗てんかん作用および神経保護効果は、動物モデル試験で認められ、ヒトにおいても超難治性てんかん重積患者にアジュバント療法として用いられている。さらに、これまで脳梗塞や脳出血、脳外傷といったてんかん重積状態の基礎的疾患において、神経保護治療としての検証が行われているが、結果は概して否定的なものであった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。270例について標準治療＋低体温療法 vs.標準治療単独の無作為化試験　研究グループは無作為化試験にて、痙攣性てんかん重積状態の患者への標準治療＋低体温療法が、標準治療単独（対照）と比較して、良好な神経学的アウトカムをもたらすかを調べた。試験は、2011年3月～2015年1月にフランスの11ヵ所のICUで行われ、人工換気療法を受ける痙攣性てんかん重積状態の急性・重症患者270例が無作為化を受け、268例（低体温療法群138例、対照群130例）が解析に包含された。低体温療法は、無作為化後できるだけ速やかに深部体温を、32～34℃を目標に低下し24時間維持した。　主要アウトカムは、90日時点の良好な機能アウトカムで、グラスゴー転帰尺度（GOS、範囲：1～5、1は死亡、5は神経学的障害なしまたはわずか）のスコア5で定義した。主な副次アウトカムは、90日死亡率、脳波（EEG）で確認したてんかん重積状態への進行、1日目の難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（全身麻酔に不応）、90日目の機能的後遺症とした。90日時点のGOSスコア5の患者は1.22倍増大も有意差は示されず　結果、90日時点でGOSスコア5であった患者は、低体温療法群67/138例（49％）、対照群56/130例（43％）であった（補正後共通オッズ比：1.22、95％信頼区間[CI]：0.75～1.99、p＝0.43）。　初日におけるEEG確認てんかん重積状態への進行率は、低体温療法群11％と対照群22％より有意に低かった（オッズ比：0.40、95％CI：0.20～0.79、p＝0.009）。しかし、その他の副次アウトカムについては群間の有意差は認められなかった。　有害事象（全グレード含む）の発生頻度（1つ以上）は、対照群（77％）と比べて低体温療法群（85％）のほうが高かった。

　冠動脈疾患（CHD）がアルツハイマー病（AD）における認知機能低下を加速させるかどうかを、ドイツ・ボン大学のMarkus Bleckwenn氏らがプライマリケアでの前向き縦断的コホート研究で検討したところ、CHDは晩期発症型の高齢認知症患者における認知機能低下に有意に影響を及ぼすことが認められた。心血管疾患の予防が認知症の進行に影響するかもしれない。The British journal of general practice誌オンライン版2016年12月19日号に掲載。　本研究は、ドイツの6都市における一般診療科における多施設コホート研究である。参加者は、軽度～中等度のprobableアルツハイマー型認知症または混合型認知症の患者で（118例、平均年齢85.6±3.4歳、範囲80～96歳）、CHDの評価は家庭医の診断に従った。認知機能は、6ヵ月ごとに最大3年間、家庭訪問時にミニメンタルステート検査（MMSE）と臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SoB）を用いて測定した。観察期間中の死亡も記録した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、65例（55％）がCHDを有しているか、心筋梗塞に続く心臓の異常があった。・CHDの存在は、認知機能の低下を約66％加速し（MMSE、p＜0.05）、認知機能を約83％低下させた（CDR-SoB、p＜0.05）が、生存には影響しなかった。

　多発性硬化症再発患者において、ヒト化抗CD20モノクローナル抗体ocrelizumabはインターフェロンβ-1aよりも、疾患活動性および進行を有意に抑制することが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のStephen L Hauser氏らによる、2つの第III相国際多施設共同無作為化試験OPERAIとOPERAIIの結果で、NEJM誌オンライン版2016年12月21日号で発表された。多発性硬化症にはB細胞が関与していることが知られる。ocrelizumabはCD20＋B細胞を選択的に減少する作用を有している。2つの第III相試験で96週投与、年間再発率を評価　多発性硬化症再発患者計1,656例（OPERAIでは32ヵ国141施設で821例、OPERAIIでは24ヵ国166施設で835例）が、それぞれの試験で無作為に2群に割り付けられ、ocrelizumab 600mg静注を24週ごとに投与、またはインターフェロンβ-1a 44μg皮下注を週3回投与した。　試験治療期間は96週間。主要エンドポイントは、年間再発率であった。ocrelizumab群の年間再発率が46～47％低下　結果、ocrelizumab群の年間再発率は、両試験において有意に低下した。OPERAIでは、0.16 vs.0.29（ocrelizumab群が46％低下、p＜0.001）、OPERAIIでも、0.16 vs.0.29（ocrelizumab群が47％低下、p＜0.001）であった。　事前規定のプール解析の結果、12週時点で確認された障害進行を呈した患者の割合は、ocrelizumab群がインターフェロンβ-1a群より有意に低かった（9.1％ vs.13.6％、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.45～0.81、p＜0.001）。24週時点でも同様に有意な低下が確認された（6.9％ vs.10.5％、HR：0.60、95％CI：0.43～0.84、p＝0.003）。　ガドリニウム増強MRIT1強調画像で確認した平均病変数は、OPERAIではocrelizumab群0.02に対しインターフェロンβ-1a群0.29でocrelizumab群の病変数は94％少なく（p＜0.001）、OPERAIIでは0.02 vs.0.42（同95％減少、p＜0.001）であった。　多発性硬化症機能複合（MSFC）スコア（歩行速度・上腕運動・認知機能を複合評価、zスコアがマイナス値は増悪を示し、プラス値は改善を示す）の変化は、OPERAIIではocrelizumab群がインターフェロンβ-1a群よりも有意に良好であった（0.28 vs.0.17、p＝0.004）。しかし、OPERAIでは有意差は認められなかった（0.21 vs.0.17、p＝0.33）。　注入に伴う反応は、ocrelizumab群において34.3％で認められた。重篤な感染症は、ocrelizumab群では1.3％、インターフェロンβ-1a群では2.9％報告された。腫瘍発生の報告は、ocrelizumab群0.5％、インターフェロンβ-1a群0.2％であった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる大規模かつ長期の試験を行い、ocrelizumabの安全性を評価する必要がある」とまとめている。

第16回 内科系フェローシップ選考の実際（前編）明けましておめでとうございます。今年も、臨床留学中の日本人医師として、日々のことや米国の循環器内科の最新事情などをお伝えしていきます。新年最初は、内科系のフェローシップ選考について書いてみたいと思います。米国では、内科のレジデンシー3年目の夏にフェローシップの選考が行われます。毎年7月頃から応募が始まり、12月にマッチングの発表があります。現在、内科のサブスペシャルティーのフェローシップには、循環器内科、内分泌内科、消化器内科、老年科、血液内科、血液/腫瘍複合プログラム、緩和医療、感染症内科、腎臓内科、腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病内科があります。面白いことに、神経内科は内科のサブスペシャルティーではありません。神経内科医になるには、医学生の段階で3年間の内科のレジデンシーではなく、4年間の神経内科に応募しなければなりません。具体的には１年間のpreliminaryと呼ばれる内科インターンを行い、その後3年間の神経内科のトレーニングを行います。米国人に聞いても、なぜこういう区分になっているかはわからないと言っていました。このpreliminaryという1年間の内科のトレーニングは、麻酔科、眼科などに進むレジデントも経験しなければなりません。さて、このフェローシップの応募ですが、毎年の詳細な統計が発表されています。2015～16年のデータによると、応募者数がポジションを上回っている（倍率が1.0倍以上）のは消化器、循環器、血液腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病などです。逆に、腎臓、感染症内科などは、ここ数年定員割れの状態が続いており、内科のレジデンシーを修了していない外国人を受け入れているプログラムもあるようです。一番人気は消化器内科で、466人に対して718人の応募があったようです。ちなみに循環器には、844人のポジションに対し1,108人の応募者がいたようです。選考する側は下記のような項目を使って、候補者の選別を行います。米国医学部卒業/外国医学部卒業出身大学レジデンシープログラム循環器フェローシップについては、米国の医学部の卒業者が93％の割合でポジションを得ている（マッチ）一方で、われわれのような外国の医学部卒業者のマッチ率は62％でした。つまり、外国の医学部を卒業しているというだけで、かなりのハンデがある一方、米国医学部卒業者が循環器のフェローシップに進むこと自体は、さほど難しいことではないと思われます。また、出身大学やレジデンシープログラムも重要で、Cleveland Clinic、 Stanford大学、Columbia大学などの医学部やレジデンシー出身だと、優秀と判断されて、面接に呼ばれる確率が上がります。USMLEの点数USMLEは医学生がレジデンシーとしての資格を得るために必要なテストです。USMLEは日本の国家試験と異なり、USMLEをすべてパスしてもレジデントを1～2年修了しない限り、米国医師免許を持てません（つまりUSMLEの合格＝米国医師免許ではないということです）。この点数が良ければ優秀と判断され、レジデンシーの際はUSMLEの点数がとくに重要ですが、フェローの選考でもUSMLEは重要で、点数による足切りも行われます。ビザの有無米国に滞在するのにビザが必要なことは、それだけで不利になります。ビザ保有者をまったく取らないというプログラムもたくさんあります。USMLE、ビザ、米国医学部出身かどうか、卒業年度などの項目は、回答がありかなしか、または数字（点数）ですから、コンピューター上でプログラムが条件を絞れば、候補者を選別することが容易です。われわれのいるカリフォルニア大学アーバイン校（UCI）のプログラムでは、外部の候補者向けに3つのポジションがあり、そこに400人程度の応募があるので、すべての応募者に目を通すのは不可能です。そこで、「USMLEの点数が230点以上」、「米国人（ビザ不要）」、「卒業後○年以内」などの条件を付けて、候補者を100～200人に減らし、そのうえで書類を見ていく作業に入ります。ですから、外国医学部卒業、ビザありなどの条件があると、いくら研究歴などにアピールする材料があっても、書類すら見てもらえない可能性があるわけです。次回は、実際の面接からマッチングの発表までの過程を取り上げたいと思います。

　認知症とせん妄の精神症状が合併すると、せん妄の診断は複雑化する。シンガポール・Tan Tock Seng病院のJennifer Abengana氏らは、認知症に合併したせん妄（DSD）患者において、BPSDの有無によりせん妄の発現および転帰の差異について検討を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年12月5日号の報告。　著者らは、特別なせん妄ユニットに入院したDSD高齢者における前向きコホート研究（2010年12月～2012年8月）を行った。患者背景、併存疾患、疾患重症度、せん妄発現、認知機能スコアに関連するデータを収集した。認知症の重症度は、Delirium Rating Scale Revised-98（DRS-R-98）とCognitive Assessment Method severity score（CAM-sev）を用いて評価した。患者は、行動心理学的障害に基づきBPSD＋群とBPSD－群に分類した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、BPSD合併例37例（21.3％）を含むDSD患者174例（84.4±7.4歳）。・DRS-R-98によるせん妄重症度と症状頻度は類似していたが、BPSD＋群では、多くは単一のせん妄発現であったが（40.5％ vs.21.9％、p＝0.07）、持続時間が有意に長かった（中央値：7日 vs.5日、p＜0.01）。・せん妄の解消により、BPSD＋群は、睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮の有意な改善を示し、BPSD－群では運動遅延を除くすべての非認知症が改善された。・BPSD＋群では薬理学的抑制がより頻繁であり（62.2％ vs.40.1％、p＝0.03）、高用量であった（CP換算：0.95±1.8 vs.0.40±1.2、p＜0.01）。　著者らは「BPSDは、認知症者のせん妄への脆弱性を増加させ、遅発性のせん妄に対する回復を遅らせる可能性がある。睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮は、せん妄の疑いを強めると考えられる」としている。関連医療ニュース せん妄に対する薬物治療、日本の専門家はどう考えているか せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 BPSDへの対応、どうすべきか

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

　大麻の使用は公衆衛生上の重要な問題であり、大麻が中枢神経系の神経伝達に作用することが知られている。フランス・Pole Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie du Grand NancyのThomas Schwitzer氏らは、複雑な精神現象における脳神経伝達異常の直接的なマーカーとして網膜機能を用いた、症例対照研究を行った。その結果、大麻の常用者では、網膜神経節細胞の活動電位伝導の遅れが認められたことを明らかにした。これは、視覚の変化を裏付けるものだという。著者は「大麻使用が網膜処理に影響を及ぼすことが認められた。大麻の中枢神経系に対する神経毒性作用が浮き彫りになったことは、公衆衛生の観点から重要と思われる」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年12月8日号掲載の報告。　研究グループは、2014年2月11日～10月28日の間に、大麻常用者28例［男性24例、女性4例、年齢中央値22歳（95％信頼区間[CI]：21～24歳）］と、健常対照24例［男性20例、女性4例、年齢中央値24歳（95％CI：23～27歳）］を対象に、網膜機能について調査した。　主要評価項目は、パターン網膜電図N95の振幅と潜時であった。　主な結果は以下のとおり。・教育年数とアルコール摂取年数で補正後、大麻常用者のパターン網膜電図N95の潜時は対照者と比較して、有意な延長が認められた（潜時中央値はそれぞれ98.6ms[95％CI：93.4～99.5]、88.4ms[85.0～91.1]、群間差中央値8.4ms[4.9～11.5]、p＜0.001、Wald検定）。・ROC曲線分析（曲線下面積0.84[95％CI：0.73～0.95]、p＜0.001）の結果、カットオフ値は91.13msで、大麻常用者と対照者の両方を正しく分類する感度は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、特異度は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。・また、陽性的中率は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、陰性的中率は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。

　米国高齢者がアルツハイマー病を予測する検査を受けたいのか、また検査が行動に影響を及ぼすかは不明である。米国・スタンフォード大学のMeera Sheffrin氏らは、代表的なサンプルを使用し、将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査を受けるかどうか、そのような検査を行うことが事前ケア計画にどのような影響を及ぼすかを調査した。Alzheimer's research & therapy誌2016年12月13日号の報告。　2012年のHealth and Retirement Study横断研究において、65歳以上の高齢者874人を対象に、アルツハイマー病の予測検査についての質問を行った。対象者は、将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査への受診意向を回答した。その後、仮にアルツハイマー病を発症することがわかった場合、事前ケア計画活動を実施するかを0～100で評価し、スコアが50超をその活動を実施する可能性が高いと定義した。アルツハイマー病の検査に対する受診意向に関連する特性、事前治療指示書の作成や家族との医療計画の話し合いの影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査への受診意向は、全体の75％（648人）であった。・受診意向は、人種や教育水準に影響を受けなかったが、75歳以下で高かった（OR：0.71、95％CI：0.53～0.94）。・仮にアルツハイマー病を発症することがわかった場合、事前ケア計画活動を実施する可能性が高かったのは81％であった。一方、すでに実施している人は15％のみであった。　著者らは「アルツハイマー病の予測検査は関心が高く、事前ケア計画の話し合いに患者を引き入れる機会となる可能性を示唆している」としている。関連医療ニュース 早期アルツハイマー病診断に有用な方法は アルツハイマーの早期発見が可能となるか 認知症になりやすい職業は

　子宮内MRI（iuMRI）は、胎児の脳異常の診断精度（diagnostic accuracy）と診断確度（diagnostic confidence）を改善し、多くの胎児で臨床管理の変更をもたらすとともに、妊婦の受容性も優れることが、英国・シェフィールド大学のPaul D Griffiths氏らが実施したMERIDIAN試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年12月14日号に掲載された。胎児脳異常の診断では、超音波検査の補助手段としてiuMRIが有望とされるが、相対的な診断能はよく知られていないという。胎児570人で、超音波とiuMRIを比較するコホート研究　MERIDIANは、iuMRIによる胎児脳異常の出生前診断の精度と確度の改善効果を検証するとともに、臨床効果や患者受容性を評価するプロスペクティブな多施設共同コホート研究（英国国立衛生研究所[NIHR]健康技術評価プログラムの助成による）。　対象は、年齢16歳以上で、妊娠18週以降に超音波検査で胎児の脳異常が疑われ、iuMRIが禁忌でない妊婦であった。iuMRIは、超音波施行後14日以内に行うこととした。反復走査は容認されたが、解析には初回走査の結果のみが用いられた。　得られた所見は、2つの評価委員会が別個にレビューし、アウトカム診断と比較することで診断精度および診断確度を評価した。アウトカム基準診断（outcome reference diagnoses：ORD）は、妊娠が継続され、子供が生存している場合は、生後6ヵ月までに臨床的な目的で行われた出生後神経画像検査で神経解剖学的に確定した。また、妊娠中絶、死産、新生児死亡の場合は、剖検または死後MRI、あるいはこれら双方で確認した。　診断確度の評価は、確度の程度を、ORDから得た正診率と比較することで行った。主診断（独立評価委員会が予後への影響が最も大きいと判定したもの）の診断確度をLikertスケールで評価し、高確度（70％、90％）および低確度（10％、30％、50％）に変換した。　2011年7月29日～2014年8月31日に、英国の6施設で患者登録が行われた。妊婦565例（胎児570例）が解析の対象となった。95％以上が「次回も、異常があればiuMRIを受ける」　妊婦の平均年齢は24.5歳（SD 4.5）、超音波検査からiuMRI施行までの期間は平均5.8日（SD 3.5）で、71％が1週間以内に実施されていた。単胎妊娠児が539例（95％）、多胎妊娠児が31例（5％）であった。胎児コホートは、妊娠18～＜24週の群（369例[65％]）と、24週以降の群（201例[35％]）に分けて解析した。　全体の診断精度は、超音波の68％（387/570例）に対し、iuMRIは93％（529/570例）と有意に優れた（差：25％、95％CI：21～29、p＜0.0001）。　超音波と比較して、iuMRIの診断精度は、妊娠18～＜24週群で23％（70 vs.92％、95％信頼区間[CI]：18～27、p＜0.0001）、妊娠24週以降群では29％（64 vs.94％、95％CI：23～36、p＜0.0001）優れた。超音波の診断精度は、妊娠18～＜24週群よりも妊娠24週以降群が低かった（70 vs.64％）が、iuMRIの診断精度は両群でほぼ同じであった（92 vs.94％）。　超音波とiuMRIがいずれも正診であったのは68％（385/570例）、いずれも誤診であったのは7％（39/570例）であった。超音波で誤診の胎児のうち、144例（25％）がiuMRIで正しい診断に修正された。超音波が正診で、iuMRIが誤診であった胎児は2例（＜1％）だった。　主診断の診断確度が高確度の割合は、超音波の82％（465/570例）に比べ、iuMRIは95％（544/570例）と高かった。低確度の割合は、超音波の18％に比し、iuMRIは5％と低かった。　ORDのデータが得られなかった胎児を含めた783人の解析では、iuMRIは49％（387/783例）で新たな診断情報を、少なくとも20％（157/783例）で予後情報の変化を、3例に1例以上で臨床管理の変更をもたらした。　また、95％以上の女性が、「次回の妊娠時に胎児の脳異常が見つかった場合にも、iuMRI検査を受けるだろう」と答え、高い患者受容性が示された。　著者は、「超音波検査で脳異常が疑われるすべての胎児は、カウンセリングや管理の決定の際に、より優れた情報を提供するために、iuMRIを受けるべきと考えられる」としている。

　認知症緩和ケア（palliative care）には、ファーストライン治療として心理社会的介入が含まれる。しかし、日本における認知症計画は、認知症緩和ケアによる推奨に反している。東京都医学総合研究所の中西 三春氏らは、日本のコミュニティケア環境における認知症患者のケアの質と認知症緩和ケアに対するprofessional caregiver（仕事として対価を得る介護提供者全般）の視点との関連性を検討した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年11月17日号の報告。　東京都内の329機関（居宅介護支援事業所：217件、小規模多機能型居宅介護：29件、グループホーム：83件）よりprofessional caregiver 2,116名から、2016年5月までに認知症と診断された3,603例についての横断的な紙ベースアンケートを実施した。介護の質に関する項目は、身体拘束、抗精神病薬の使用、QOLとした。認知症患者のQOLは、日本語版Alzheimer's Disease-Health Related Quality of Lifeを用いて評価した。認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症緩和ケアに関するアンケート日本語版を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症患者のQOLと正の関連を示した。・professional caregiverの知識と姿勢にかかわらず、身体拘束、抗精神病薬の使用は行われていた。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの視点は、認知症患者のQOLに好影響を及ぼす可能性がある。【訂正のお知らせ】本文タイトルおよび内容の一部に誤りがあったため、訂正いたしました（2017年1月10日）。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬処方減少へ、ポイントは看護師 アルツハイマー介護負担、日本と台湾での比較：熊本大学 認知症と介護、望まれる生活環境は

　現在、国内においては4種類のアルツハイマー型認知症（AD）治療剤が使用可能であるが、2011年までは1剤しか存在しなかった。京都大学の門原 公子氏らは、2011年の新規AD治療剤発売前後における日本人外来患者の処方動向を明らかにするため検討を行った。Neurology and therapy誌オンライン版2016年11月28日号の報告。　薬局請求データより、日本全国の外来処方データを分析した記述的研究を行った。対象患者は、2010年1月～2014年9月にAD治療薬（ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン）を初めて処方された20歳以上とした。AD治療薬を初めて処方された時期により、2010～11年（1）群と2012～14年（2）群に分け、それらの特徴およびAD処置について要約した。サブ解析として、1年以内の患者特性と投与中止または併用療法の変化との関係を、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・期間中、AD治療薬を処方された患者は10万3,592例（1群：2万8,581例、2群：7万5,011例）であった。・平均年齢（±SD）は、1群で79.6±7.4歳、2群で80.9±7.3歳であった。女性患者の割合は、1群で64.0％、2群で64.5％であった。・1群と2群で比較すると、単剤治療は99.0％から94.3％へ、ドネペジル治療は92.3％から59.6％へ、1年以内の治療中止は40.5％から41.5％へ変化していた。・サブ解析によると、85歳以上が1年以内の治療中止や併用療法への変更と強い関連が認められた。　著者らは「2011年以降、各AD治療薬の処方比率は変わっているが、2010～11年と2012～14年に処方を開始した患者の特徴に、明らかな変化は認められなかった」としている。関連医療ニュース 認知症になりやすい職業は 認知症に進行しやすい体型は 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か

　フィンランドの住民ベースの前向きコホート研究であるKuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Studyで、中等度～高頻度のサウナ浴が認知症およびアルツハイマー病のリスク低下と関連していたことが報告された。Age and ageing誌オンライン版2016年12月7日号に掲載。　本研究では、1984～1989年に42～60歳であった健康成人男性2,315人において、ベースライン時の調査でサウナ浴の頻度を質問した。認知症とアルツハイマー病のハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）は、潜在的な交絡因子の調整後、Cox回帰モデルで確認した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は20.7年（四分位範囲：18.1～22.6）で、それまでに204人が認知症、123人がアルツハイマー病と診断された。・年齢、飲酒量、BMI、収縮期血圧、喫煙、2型糖尿病、心筋梗塞の既往、安静時心拍数、血漿LDLコレステロールで調整後、サウナ浴が週に1セッションの男性と比較した認知症のHRは、週に2～3セッションの男性で0.78（95％CI：0.57～1.06）、週に4～7セッションの男性で0.34（95％CI：0.16～0.71）であった。・同様にアルツハイマー病のHRは、週に2～3セッションの男性で0.80（95％CI：0.53～1.20）、週に4～7セッションの男性で0.35（95％CI：0.14～0.90）であった。

　慢性的に治療している頭痛患者の服薬アドヒアランスをモニタリングするため、頭髪分析が有益なのかという可能性について、イタリアのモデナ・レッジョ・エミリア大学のAnna Ferrari氏らが評価した。本研究では、（1）頭痛患者の頭髪における23種類の薬剤検出率（2）患者が自己報告した薬剤と頭髪から検出された薬剤の一致度（3）患者自己報告の薬剤摂取量に頭髪から検出されたレベルが反映されているかについて分析を行った。European journal of clinical pharmacology誌オンライン版2016年11月20日号の報告。　対象は、頭髪サンプリング前の3ヵ月間に、下記薬剤を1剤以上毎日服薬することに同意した原発性頭痛患者93例。対象薬剤は、アルプラゾラム、アミトリプチリン、citalopram、クロミプラミン、クロナゼパム、delorazepam、ジアゼパム、デュロキセチン、fluoxetine、フルラゼパム、レボメプロマジン、levosulpiride、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミルタザピン、パロキセチン、クエチアピン、セルトラリン、トピラマート、トラゾドン、トリアゾラム、ベンラファキシン、ゾルピデム。各患者の詳細な薬剤歴と頭髪サンプルを収集した。頭髪サンプルは、液体クロマトグラフィー・エレクトロスプレー・タンデム質量分析法によって従来方式を用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・頭髪サンプルより、23種類すべての薬剤が検出された。・自己報告した薬剤と頭髪から検出された薬剤の一致度は、ほとんどの分析において優れていた（p＜0.001：Cohen's kappa）。・アミトリプチリン、citalopram、delorazepam、デュロキセチン、ロラゼパム、ベンラファキシンについては、用量と頭髪レベルとの間に有意な関連が認められた（p＜0.05：線形回帰分析）。　著者らは「頭髪分析は、頭痛患者の慢性的な薬物使用を収集するための特異なマトリクスであることが判明した。各患者の頭髪から検出された薬剤レベルは、服薬アドヒアランスに対する信頼できるマーカーであると考えられる」としている。関連医療ニュース 片頭痛予防にSSRIやSNRIは支持されない 疼痛治療「プラセボでも一定の効果が」臨床試験に課題も 片頭痛の予防に抗てんかん薬、どの程度有用か

　認知症患者に対する抗精神病薬の処方決定は医師により行われるが、その主導権は看護師や看護助手が握っていることが多い。そのため、抗精神病薬の使用を減少させるためには、看護師や看護助手の要求理由を理解する必要がある。オランダ・トウェンテ大学のSarah I M Janus氏らは、態度、考え、行動制御が要求の意図に影響を与えると考えられる計画的行動理論に基づいて、この要求に対する影響要因の概要を示し、処方を要求する行動に影響を及ぼすかを検討した。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年11月21日号の報告。　オランダの養護老人ホーム組織より、看護師および看護助手81人からオンライン調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・看護師や看護助手は、居住者およびスタッフに対し、抗精神病薬がもたらす良い効果に関する項目について頻繁に合意していた。・仕事の満足度が低い看護師や看護助手は、抗精神病薬を必要とする可能性が高かった。・抗精神病薬の治療効果や使用によりコントロールされていると感じることについて肯定的な考えを有する場合、コールする意向と正の関連が認められた。・すべての変数は、意向の分散（variance）の59％であった。・現在の職種と、実際の行動と関連していた。・因子寄与（explained variance）は25％であった。　著者らは「政策立案者は、利用可能なエビデンスに沿っていない居住者に対する抗精神病薬の肯定的な効果に対し、看護師および介護助手の考えに焦点を当てるべきであり、抗精神病薬の有効性は限定的であることを教育する必要がある」としている。関連医療ニュース 認知症者に対する抗精神病薬処方は地域差が大きい 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 認知症者への抗精神病薬投与の現状は

　軽度認知障害（MCI）から認知症への進行率を推定し、ドイツのプライマリケア診療における患者の潜在的リスク要因を特定するため、ドイツ・Berufsverband Deutscher NervenarzteのJ Bohlken氏らが検討を行った。Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie誌オンライン版2016年11月15日号の報告。　一般医師723人の診療より、2000～14年にMCIと診断された40歳以上の患者4,057例を対象とした。主要アウトカムは、診断から5年間のフォローアップ期間中のすべての認知症診断とした。交絡因子（年齢、性別、健康保険タイプ）により調整した後、MCIから認知症への進行を調査するために、Cox回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は、73.9歳であった。・男性は43.9％、民間保険加入者は5.2％であった。・5年間のフォローアップ後、女性の27.4％、男性の25.7％は認知症であった（p＝0.192）。・認知症割合は、60歳以下で6.6％、80歳超で39.0％と年齢とともに増加しており、ハザード比は1年ごとに増加していた（HR＝1.06）。・MCI診断後5年間で、4人に1人の患者は認知症を発症していた。・性別や健康保険タイプとは別に、年齢が認知症発症ハイリスクと関連していた。関連医療ニュース MRIで軽度認知障害からの進行を予測 MCIから初期アルツハイマー病を予測、その精度は MCIからAD、DLBへの進行を予測するには：順天堂大

第1回　【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？ 第2回　【認知症】どの薬をいつまで処方する？ 第3回　【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイント第4回　【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ 第5回　【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ 第6回　【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 第7回　【不随意運動】診方と伝え方 第8回　【めまい】中枢性を疑うポイントは？ 第9回　【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ 第10回　【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ 第11回　【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 第12回　【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 第13回　【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 第14回　【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 第15回　【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける 第16回　【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣 「いつまで認知症治療薬を使うのか？」「振戦はカルテにどう表現したら伝わる？」「身体所見の取り方にコツはあるのか？」などの神経内科の診療に関わる疑問や悩みをプライマリ・ケア医視点で前野哲博氏が厳選。神経内科のスペシャリスト井口正寛氏が、日常診療に役立つノウハウを交えてズバリ解決します！第1回【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？認知症の代表的な病型、アルツハイマー型とレビー小体型の違いを知っておくことは認知症診療の要です。今回はズバリ、この2つを含む代表的な4つのタイプの違いをコンパクトに解説。また早期発見のコツについてもレクチャーします。第2回【認知症】どの薬をいつまで処方する？認知症治療薬のスタンダードはコリンエステラーゼ阻害薬。ではどのように効果を判定して、いつまで薬を服用させるべきか？対症療法だからこそ気を付けるべきことを、スペシャリストからじっくり伺います。第3回【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイントパーキンソン病は珍しくない変性疾患ですが、その診断には、その他のパーキンソン症候群との鑑別が必須です。短い診察時間でも鑑別を進められるよう、要所に絞って特徴を捉えたいところ。今回は身体診察の実演も加えてパーキンソン病診断のキーポイントを解説します！第4回【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ これを押さえればパーキンソン病治療で迷わなくなる！専門医が実践する治療の原則を伝授します。L-ドパとドパミンアゴニストはどう使い分けるのか、パーキンソン病治療で必ず直面するウェアリング・オフにどう対応するか、具体的な処方術は必見です！第5回【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ とっさの判断が予後を左右する脳卒中。超急性期治療には、適応できれば予後が格段によい治療法も普及し、スクリーニングと早期発見の重要性は高まるばかりです。ウォークインで来院しても、油断できないTIAのリスクをどう評価するかもプライマリケアで必須のポイント。今回はとっさに使える簡便な評価スケールと初期対応を伝授します！第6回【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 今回は、最新の脳梗塞治療フローを解説。急性期から慢性期まで、プライマリケア医が知っておくべきポイントを伝授します。抗血小板薬の使い分けは必要？診療で気を付けるべき点は？アスピリンを予防投与に効果はある？など、脳梗塞治療に関する疑問をまとめて井口先生と解決します！第7回【不随意運動】診方と伝え方 不随意運動は分類が多くて苦手と感じる先生に朗報です！カルテの書き方だけでなく、本態性振戦とパーキンソン病の鑑別や分類ごとに具体的な処方術まで伝授。不随意運動診療のポイントを凝縮した10分は必見です！第8回【めまい】中枢性を疑うポイントは？ めまいは不定愁訴のようであっても、脳梗塞など中枢性疾患を確実に除外しなければ安心できません。中枢性めまいを見落とさずに診断するには？今回は、末梢性めまいの特徴と、中枢性めまいを疑ったときの身体診察について解説。プライマリケアで継続治療していいめまいと紹介すべき中枢性の鑑別ポイントを伝授します。第9回【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ てんかん診断は患者さんの生活を大きく変えてしまいます。正確に疑うために、まずは除外すべき疾患を押さえましょう。専門医はどんな対応を行っているのか、そして、プライマリケア医に求められることを解説します。運転免許の更新や停止については日常診療で接するプライマリケア医に必須の情報ですから必ず確認しておきましょう。第10回【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ てんかんの診断と薬剤の決定は基本的に専門医が行いますが、最新の治療戦略と薬剤選択を理解しておくことは、プライマリケア医にとっても有用です。薬物療法開始のタイミングや減量を考慮する時期、頻用される薬剤とその副作用など、てんかん治療の要所を解説します。重積発作への対処は、4ステップのシンプルな対応フローを伝授！いざというときも慌てず対応できるよう、確実に覚えておきましょう！第11回【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 片頭痛や緊張型頭痛などの、非器質性頭痛をどう鑑別するか。典型的な特徴に当てはまらない場合でも、問診で見分けられるポイントは意外と多いのです。部位、発症年齢、症状の程度や随伴症状など、鑑別の手がかりを6つの項目に分けて解説します。第12回【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、それぞれに治療薬は何を使う？トリプタン製剤の使い分け、片頭痛予防薬の選択基準、慢性の緊張型頭痛に用いるべき薬剤などを明解に解説します。治療が難しい群発頭痛では、専門医が重視する生活指導内容も伝授します。第13回【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 頭痛のレッドフラッグは6個。まずこれを冒頭で確認してください。とくに危険性の高い細菌性髄膜炎を疑う条件を紹介し、その他の髄膜炎との鑑別・治療の違いも解説。くも膜下出血の病像と、とくに注意すべき特徴、専門医に送る前にすべきことを伝授します。第14回【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 末梢神経障害というと、ギランバレー症候群を気にするプライマリケアの先生も多いですが、実はそれ以上に気を付けて発見してほしい疾患があります。膨大な鑑別疾患から気を付けるべき疾患を見分けるコツを伝授します。そのプロセスはシンプルかつ明快。今日から使えるスペシャリストの診断方法を番組でご確認ください！第15回【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける しびれはよくある訴えですが、稀にすぐに専門医に紹介すべき例が隠れています。この両者を見分ける条件を伝授。原因部位を3つに分類して数多い鑑別疾患をクリアに整理します。日頃から診る機会の多い中でも、レッドフラッグを見落とさず発見するワザを身に付けてください。第16回【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣遭遇することはめったにない一方、見落としたくないのが神経難病。プライマリケアの現場でどんなことに気を付ければ、発見の糸口になるのでしょうか。異変に気付くためにスペシャリストは何に注目して診察を進めているか解説します。診察の時系列に沿って専門医の思考回路をたどることで、観察のポイントを押さえましょう！

　臨床神経学の新しい時代の幕開けを告げる論文かもしれない。もっとも筆者は精神科医であり、神経学者からみれば素人みたいなものだ。東大にいると優秀な神経学者と親しく交流する機会が多く、彼らの頭脳明晰さには舌を巻く。きちんと解説できるだろうか…。一方で、万人に対してわかりやすく書くことは私の得意とする部分だと思い引き受けた。読み返すとやや劇画調だがご容赦いただきたい。　時は21世紀、社会的に影響の大きな疾患の多くは予防や治療が確立されつつある。しかし、アルツハイマー型認知症となると別だ。いまだ謎が残るこの病気は、アミロイドカスケード仮説に基づいて説明がなされる。アミロイドが蓄積し、その後タウ蛋白が細胞内に蓄積し、認知症になるというものだ。アミロイドの病理がこの病気の本質であり、タウはほかにもさまざまな疾患でみられる。　現在われわれが手にしている「薬」は、病気の本質であるアミロイドにはまったく関係のない薬である。たとえば、コリン系を賦活して脳を元気にすることで認知機能の改善を目指したりするのだ。本丸であるアミロイドを目標とした創薬は長くなされているが、絶望的なまでに失敗が続いている。そもそも、発症のずいぶん前からアミロイドはすでに蓄積しているので、この戦いは容易には勝たせてもらえないことは明らかだ。　ところで近年、生体での脳内のタウの可視化ができるようになりつつあり、タウは正常高齢者でも蓄積していくが、アミロイドが存在すると側頭葉内側からあふれ出し、全脳へと広がっていくことがわかってきた。実はこれは、ドイツの偉大な神経病理学者Braak氏が前世紀に予言した通りの広がり方であったのだ。となれば、タウを抑えることで病気を抑えられるのではないか、という新しい戦略に基づいた創薬が可能かもしれないと、世界中が色めき立っている。　今回の報告は残念なものであった。タウ凝集阻害剤は、中程度以上のアルツハイマー型認知症の患者に対しては効果を持たなかった。だが安心してよい、まだこの物語は始まったばかりである。　最後に一言。歴史を振り返ってみれば、変性疾患の研究ではわが国は巨人を輩出してきた。独断で挙げると、前頭側頭型認知症（大成氏）、レビー小体型認知症（小阪氏）、そしてアルツハイマー型認知症（井原氏、杉本氏、岩坪氏ら）である。神経学者たちの真摯な研究姿勢を知るものとしては、日本から再びチェンジメーカーが現れるに違いないと、私は確信している。

　健忘または非健忘な認知障害を伴う軽度認知障害（MCI）患者の海馬体積（HV）により、アルツハイマー病（AD）と競合するレビー小体型認知症（DLB）の可能性のある認知症リスクを予測するため、米国・フロリダ大学のKejal Kantarci氏らが検討を行った。Neurology誌2016年11月号の報告。　2005～14年にベースラインでMRI試験に参加したメイヨークリニックアルツハイマー病研究センターのMCI患者160例を対象に、毎年臨床評価を行った。HVは、FreeSurfer（5.3）を用いて、3T MRIから分析した。海馬委縮は、ADと診断された患者の個別コホートにおける測定分布の中で最も正常な10パーセンタイルより決定した。潜在的なDLB、ADへの進行の部分分布ハザード比は、競合するリスクを考慮し推定した。　主な結果は以下のとおり。・中央値2.0年（範囲：0.7～8.1年）の経過観察中に、MCI患者の20例がDLBに進行し（13％）、61例がADに進行した（38％）。・競合するリスクを考慮した後、ADに進行する海馬委縮に対する正常HVの推定部分分布ハザード比は、0.56（95％CI：0.34～0.91、p＝0.02）であった。・年齢調整およびMCIサブタイプを含めた後、probable DLBへの進行に対する海馬委縮に対する正常HVの推定ハザード比は、4.22（95％CI：1.42～12.6、p＝0.01）であった。　著者らは「保存された海馬量は、MCI患者のADと競合する可能性の高いDLBのリスク増加と関連していた。HV保存は、とくに非自閉症の特徴を有するMCI患者において、ADに対する前駆期DLBをサポートすることができる」としている。関連医療ニュース MCIからAD、DLBへの進行を予測するには：順天堂大 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標 MCIから初期アルツハイマー病を予測、その精度は

　ロイコメチルチオニニウムビス（LMTM）の第III相臨床試験の結果は否定的なものであり、軽度～中等度アルツハイマー病に対するLMTMのアドオン療法の有益性は示されなかった。カナダ・ダグラス精神保健大学研究所のSerge Gauthier氏らが、LMTMの安全性および有効性を評価する15ヵ月間の無作為化二重盲検比較試験の結果、報告した。先行研究で、塩化メチルチオニニウム（＝メチレンブルー：酸化型メチルチオニニウムの塩化物）は、タウ凝集阻害作用を有し、アルツハイマー病に対し単独療法で有効である可能性が示唆されている。LMTMはメチルチオニニウムの安定還元体で、塩化メチルチオニニウムより溶解性や吸収性が良好で、塩化メチルチオニニウムと同様、in vitroおよび遺伝子導入マウスモデルにおいて選択的タウ凝集阻害剤として作用することが確認されていた。なお、軽度のアルツハイマー病患者を対象としたLMTMの18ヵ月間の臨床試験の結果がまもなく報告される予定である。Lancet誌オンライン版2016年11月15日号掲載の報告。LMTM併用による認知機能およびADLの変化を評価　本試験は、16ヵ国（欧州、北米、アジア、ロシア）の大学および民間研究病院115施設において実施された。対象は、90歳未満の軽度～中等度アルツハイマー病患者で、他のアルツハイマー病治療薬を併用している患者も組み込まれた。ただし、メトヘモグロビン血症に関する警告のある薬剤を服用中の患者は除外された。　対象患者は、LMTMを75mg1日2回投与群（75mg群）、同125mg1日2回投与群（125mg群）または対照群（尿または便の変色に関して盲検化を維持するためLMTMを4mg1日2回投与）に、疾患重症度・地域・アルツハイマー病治療薬併用の有無・PET撮影の可否で層別化して3対3対4の割合で無作為割り付けされた。　主要評価項目は、アルツハイマー病評価尺度の認知機能スコア（ADAS-Cog）およびアルツハイマー病共同研究日常生活動作質問票スコア（ADCS-ADL）の、65週時におけるベースラインからの変化であった。修正intention-to-treat集団を対象として解析が行われた。LMTMの有効性は確認されず　2013年1月29日～2014年6月26日に、891例が無作為割り付けされた（75mg群268例、125mg群266例、対照群357例）。　主要評価項目に関して、どの群も治療効果は認められなかった。ADAS-Cogスコアの変化量は、対照群6.32（354例、95％信頼区間[CI]：5.31～7.34）に対し、75mg群－0.02（257例、95％CI：－1.60～1.56、p＝0.9834）、125mg群－0.43（250例、95％CI：－2.06～1.20、p＝0.9323）であった。ADCS-ADLスコアの変化量は、それぞれ－8.22（95％CI：－9.63～－6.82）、－0.93（95％CI：－3.12～1.26、p＝0.8659）、－0.34（95％CI：－2.61～1.93、p＝0.9479）であった。　75mg群および125mg群の安全性については、消化器および泌尿器系の有害事象の頻度が高く、投与中止理由としても最も多かった。臨床検査値異常で最も頻度が高かったのは、臨床的に重要ではないヘモグロビン濃度の用量依存的減少であった。アミロイド関連画像異常が確認された患者は1％未満（8/885例）であった。