メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は、皮膚軟部組織感染症や医療処置に関連した感染症の原因として頻度が高い微生物である。MRSA保菌者では除菌することによって、手術部位感染症、繰り返す皮膚感染症、集中治療室における感染症のリスクを減らすことが過去の研究で示されている。MRSAを保菌している入院患者は退院後の感染リスクが高いことが知られており、今回、これらの患者に対する衛生教育や除菌療法の有用性を検討した研究が発表された。　本研究は、MRSA保菌者に対して退院後に除菌療法を行うことで、MRSA感染症を減らすことができるかどうかを検討した多施設共同ランダム化比較試験である。30日以内の入院をしていた18歳以上のMRSA保菌者を対象とし、①衛生教育を行う群と、②衛生教育に加え除菌療法を行う群に割り付けて、退院後1年以内のMRSA感染のリスクや入院リスクを評価した。除菌療法は、4%クロルヘキシジンを用いた入浴あるいはシャワー、0.12%クロルヘキシジンを用いた口腔洗浄、2%ムピロシンの鼻腔内塗布を施行した（5日間を月2回、6ヵ月間）。その結果、per-protocol集団におけるMRSA感染症の発生率は衛生教育群で9.2%に対し、衛生教育＋除菌群で6.3%だった。MRSA感染リスクは衛生教育＋除菌群で約30%低下し（ハザード比 0.70、95%信頼区間：0.52～0.96、p=0.03）、1例の感染を予防するための治療必要数（NNT）は30だった。除菌のレジメンをしっかり遂行できた群では、感染率はより低率だった。　本研究で、MRSA保菌者に対する退院後の除菌療法は、MRSA感染リスクを30%程度低下させることが示された。同時に、再入院のリスクやあらゆる原因による感染症のリスクも低下させており、有用な介入である可能性が高い。軽微な副反応しか認めなかった点も、介入を後押しする根拠の1つとなる。　しかしながら、除菌療法の煩雑さを考えるとMRSA保菌者全員に対して実施するのは現実的ではないと思われる。MRSA感染リスクの高いグループ、再入院リスクの高いグループが同定され、それらのグループに対して除菌療法を実施することができれば、さらに高い治療効果を見込めると考える。本治療の成功の鍵となるのが除菌レジメンの高い遵守率であり、患者自身、あるいは介護者の高い意識や努力が求められる治療法である。

クレジットカードは資産形成の敵資産形成を行ううえで、守りを固めることは必須です。この場合の守りとは「節約」を意味します。そして守りを固める目的は、投資の原資となるタネ銭を貯めることです。一方、タネ銭を貯めるといっても、なかなか一筋縄ではいかないことが多いかもしれません。それほど苦労せずにタネ銭を貯める手法として、最もオーソドックスなのは給与天引き貯金です。給与天引き貯金に関しては、このコーナーの第1回　資産形成、最初の一歩はタネ銭からで詳述しています。今でも私は給与天引き貯金を実践していますが、その効果は折り紙付きです。資産形成とはまったく無縁の医師に勧めてみても、しっかり実践できれば失敗例はほとんどありません。しかし、タネ銭を貯めるためには、給与天引き貯金だけでは不十分だと思います。クレジットカードは使用しない！給与天引き貯金以外にも、タネ銭を貯める手法はいくつかあります。そのうちの1つは、できるだけクレジットカードを使用しないことです。多くのクレジットカード発行会社が、大盤振る舞いなポイント付与を武器にして、顧客を囲い込む戦略をとっています。一見すると、現金で購入するよりもクレジットカードを利用して購入したほうが、消費者のメリットは大きい印象を受けます。もちろん、その商品を購入するという行為だけを見ると、クレジットカードはポイントが付くので、現金購入よりも有利であることに異論はありません。しかし、1ヵ月単位で見ると損得勘定が逆転します。クレジットカードと現金を比較すると、購入に対する心理的ハードルは圧倒的にクレジットカードのほうが低いのです。このため、クレジットカードを多用していると、ついつい余計な買い物をしてしまうという大きな落とし穴があります。最近ではキャッシュレス決済が推奨されているため、クレジットカードだけではなく、QRコード決済も使用できるようになってきました。キャッシュレス決済自体は非常に便利なのですが、購入に対する心理的ハードルが下がり過ぎてしまうので、気を付けないと財布のひもが緩みます。これは本当に注意するべき点だと思います。クレジットカードは業者の販促ツール実は商品を売る事業者側の視点では、クレジットカードを導入する最大のメリットは消費者の財布のひもを緩めることにあります。クレジットカード会社への支払手数料率は、最も低いところでも3.24％です。少し古いデータですが、経済産業省の商工業実態基本調査によれば、小売企業における売上高営業利益率は平均2.1％でした。売上高営業利益率よりも高い手数料率を支払ってまでクレジットカードを導入するメリットは、それだけ売上増加が見込めるからです。つまり、小売業者にとってクレジットカードは販売促進ツールなのです。このため、クレジットカードを利用していると無駄遣いを助長してしまう危険性が高まります。ポイントで得しているように見えても、1ヵ月単位では浪費している可能性が高いのです。数％のポイントを免罪符にして、ばんばん必要性の高くないモノを購入するのは得策ではありません。このように、クレジットカードなどのキャッシュレス決済は、タネ銭を貯めるうえでは大きなマイナスポイントになります。無駄遣いを回避するためには、できるだけクレジットカードの利用を控えて、現金払いに徹することを推奨します。タネ銭を貯めるためには現金払いに徹しようキャッシュレス化が進行する日本の社会で、クレジットカードなどのキャッシュレス決済を回避することは、どんどん難しくなってきています。社会の趨勢に逆行して現金払いを続けることは、かなりの心理的負担を感じることでしょう。しかし、他人と同じことをしていては、集団から抜け出すことはできません。本当にタネ銭を貯めたいと思っている方は、クレジットカードなどのキャッシュレス決済から距離を置いて、現金払いに徹するべきだと考えています。

第7回　目標下限値と減薬の考え方、認知機能・ADL簡易評価法の活用術Q1 目標下限値を下回った場合はどのようにしますか？ 減薬すべきですか？HbA1c値が目標下限値を下回った場合は、まず低血糖が起きていないかをチェックすることが大切です。体のふらふら感、頭のくらくら感、めまい、脱力感など低血糖症状が食前にないかどうかを問診します。血糖自己測定ができる場合は、いつもと違った症状がある場合も血糖を測定します。できない場合は、ブドウ糖をとって症状が改善するかどうかをみます。また、低血糖は朝5～6時に起こりやすいと報告されていますので、この早朝の時間に血糖をチェックすることを勧めます。これらをチェックした結果低血糖がなければ、現在の処方を継続する形でいいと思います。ただし、目標下限値を下回った場合、SU薬は半分に減量すること、インスリンの場合は１～2単位減量できないかを検討します。低血糖リスクのある薬剤を減らすことは、将来の重症低血糖のリスクを減らすことにつながります。また、下限値を下回った場合は、HbA1c値が血糖を反映できているかどうかを調べます。腎不全などがある場合、HbA1cは、赤血球の代謝に変化が起こり、低めになりやすくなります。この場合、グリコアルブミンを一度測定し、解離がないかどうかをみるとよいでしょう。Q2 血糖コントロール設定のための認知機能・ADL評価を、もっと簡単に行う方法はありますか？血糖コントロール目標を設定するために、認知機能はMMSEや改訂長谷川式認知症スケール、手段的ADLはLawtonの指標または老研式活動能力指標、基本的ADLはBarthel の指標などを使って評価することが理想ですが、外来診療においてこうした評価を短時間で、かつ同時に行うことは難しいことも多いと思われます。そこで、簡単な21の質問で認知機能と生活機能をできる質問票であるDASC-21(地域包括ケアのための認知症アセスメントシート)の短縮版として、血糖コントロール目標設定のためのカテゴリー分類が可能な認知・生活機能質問票（DASC-8）を開発しました1)。DASC-8は記憶、時間見当識、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL（トイレ、食事、移動）の８つの質問からなっています。また、MMSE、Lawton指標、Barthel の指標で評価した場合を基準としたROC解析でも、カテゴリーIとII＋III、またはカテゴリーI＋IIとIIIをそれぞれカットオフ値：10/11点、16/17点で高い精度で弁別できることが示されました（ROC面積>0.90、感度＞0.80、特異度＞0.80）。DASC-8の８つの質問を4段階で評価して合計点を出し、10点以下はカテゴリーI、11～16点はカテゴリーII、17点以上はカテゴリーIIIと分類できます（表１）。このようにDASC-8を用いて簡易に高齢者糖尿病のカテゴリー分類を行い、血糖コントロール目標を設定できるようになりました。画像を拡大するDASC-8の質問票（表２）とその使用マニュアルは日本老年医学会ホームページのお役立ちツールに掲載されており、臨床または研究に使用する場合は自由にダウンロードすることが可能です。画像を拡大するDASC-8は原則、メディカルスタッフ、介護職、または医師が、対象の方をよく知る家族や介護者に、患者さんの日常生活の様子を聞きながら、認知機能障害や生活機能障害に関連する行動の変化を評価します。家族や介護者に質問することができない場合には、患者さんに日常生活の様子を質問しながら、実際の場面を想定した追加の質問をしたり、様子を観察したりしながら患者さんの状態を評価します。したがって、DASC-8は、メディカルスタッフが医師の診察前に患者さんの生活のことを聞きながら行うのがいいと思います。こうした質問の仕方も含めて、DASC-8の使用マニュアルに記載されていますので、必ず使用マニュアルを読んでから、活用していっていただきたいと思います。Q3 DASC-8による分類は血糖コントロール目標の設定以外にも使えますか？DASC-8は認知・生活機能質問票であり、高齢者を認知機能とADLの評価に基づいて３つのカテゴリーに分類している、という点を改めて考えると、さまざまなことに応用することができます。カテゴリーIIは手段的ＡＤＬ低下の状態なので、買い物や食事なども障害されている可能性もあり、食事療法を見直すきっかけになります。手段的ＡＤＬ低下はフレイルが進行する段階で起こってくることが多いので、フレイルがあるかどうかをJ-CHS基準または基本チェックリストで調べることもできます（第5回参照）。フレイルがある場合には、レジスタンス運動を含む運動療法や、タンパク質を十分に摂取する食事療法などの対策を講じます。また、外出をしなくなっている場合はうつ状態かどうかもチェックする必要があります。カテゴリーIIでは軽度認知障害（ＭＣＩ）以上の認知機能障害がある可能性があります。したがって、服薬やインスリン注射などのアドヒアランスをチェックすることが大切です。アドヒアランス低下がある場合には、治療の単純化を行います。すなわち、多剤併用の場合は薬剤の種類を減らすだけでなく、服薬回数を減らしたり、服薬タイミングをそろえたりすることを行います。カテゴリーIIIでは、中等度以上の認知症があることが考えられるので、減薬・減量の可能性を考慮します。とくに食事が不規則な場合、厳格すぎる血糖コントロール（HbA1c 6.5％未満）や体重減少がある場合は服薬数を減らしたり、ＳＵ薬やインスリンなどを減量したりすることができないかを検討したほうがよいでしょう。社会サポートの有無や介護保険認定の有無を調べることも大切です。介護認定を申請するとカテゴリーIIは要支援、カテゴリーⅢは要介護と認定され、デイケアなどの運動のサービスなどを受けることができる場合があります。このように、DASC-8による評価は、認知機能やＡＤＬの評価に加えて、フレイル、うつ、低栄養、服薬アドヒアランス低下、社会サポート低下をさらにチェックすることで、高齢者総合機能評価（ＣＧＡ）に役立てることができます。1）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.

今回は脈拍と血圧の異常について考えてみます。脈拍と血圧の異常からは循環の異常を察知します。バイタルサインに加え、患者さんを観察することにより循環の異常に気付くことがあるでしょう。循環の異常がある時、患者さんにはどのような変化が起こるのでしょうか。症例を通して考えたいと思います。患者さんBの場合経過──185歳、男性。75歳の時に急性心筋梗塞※1を発症し、当時カテーテル治療を受けました。その時から抗血小板薬を内服しています。81歳の時には、脳梗塞のため2週間入院しました。後遺症は軽く済み、自宅では、つたい歩きで過ごしていましたが、最近は訪問診療を受けていました。本日、薬剤師であるあなたがいつもの薬を届けるため患者さん宅を訪れると、そこにはぐったりとして顔色が真っ青になった患者さんがベッドのうえに横たわっていました。「いつもはもっと元気な方なのに...」とあなたが思っていると、家族（妻）から「今日は朝から特に具合が悪そうなんです。最近は調子が悪くて。いつもの薬はきちんと飲んでいたんですが...」と相談されました。※1 急性心筋梗塞冠動脈の狭窄や閉塞により心筋の血流が減少して起こる心筋壊死。冠動脈の動脈硬化に起因する場合が多い。本症例では、カテーテルを用いて狭窄病変を広げることで、直接的に再開通を図るカテーテル治療を行った。経過──2「顔色が真っ青でぐったりしている。そんなに暑くないのに額に汗もかいている。熱でもあるのかな？」そう思ったあなたは、バイタルサインをチェックしてみることにしました。「まず脈を測ってみよう」と患者さんの手をとると、その手はとても冷たくジットリと湿っていました。「まさか...」と思って額に手をあてたその時、「まさかショック!?」額にあてた手が感じ取ったのは、発熱ではなく、とても冷たい汗でした。ショックとはちまたで言う、びっくりして衝撃を受けることではありません（笑）。医療の場での「ショック」とは、「循環不全によって、重要臓器や細胞へ十分な血液が供給されなくなり、これらの機能異常が出現する臨床症候群」と定義されます。循環（circulation）は救急のABCのうちの「C」ですが、それが臓器の機能異常を来すほど悪くなっている状態です。経過──3「循環」に異常があるかもしれないと思ったあなたは、急いでバイタルサイン〈表1〉を確認してみました。脈は弱く110回/分の頻脈で、血圧も低下していました。「Bさん、大丈夫ですか？」と話しかけると眼を開けますが、すぐに疲れきったように眼を閉じてしまいます。家族（妻）の話では、この1週間ほどみぞおちのあたりの痛みがあり、あまり食事が摂れていなかったそうです。便はゆるく泥状で、真っ黒な状態が続いていました。観察とバイタルサインよりバイタルサインの異常は「頻呼吸・頻脈・血圧の低下・意識レベルの低下」でした。ABCで考えると、気道に異常はなく、呼吸については頻呼吸がありますがSpO2は良好な値ですので低酸素の状態ではなさそうです。頻脈と血圧の低下があり循環の異常があります。さて、循環不全・ショックの診断基準〈表2〉についてお話ししましょう。原因が何であれ、循環不全の状態になると診断基準にあるような徴候が見られます。大きな変化は血圧の低下（大項目）ですが、ショックの初期には身体の代償機転が働いて血圧が低下していない場合があるため、小項目にあるような所見を素早く察知することが重要です。心拍数増加・脈拍微弱血圧が低下すると脈拍は弱くなります。さらに重要臓器に血液を送ろうとするために多くの場合、頻脈となります。爪床毛細血管の refilling 遅延末梢循環不全のため、毛細血管再充満時間が延長します。自分の爪を押してみてください。爪の下にある皮膚がピンク色から白く変化しますね〈写真1〉。3秒以上圧迫してそれを解除するともとのピンク色に戻ります〈写真2〉。圧迫を解除してからもとのピンク色に戻るまでの時間を毛細血管再充満時間（capillary refilling time; CRT）といい、CRTが2秒以上のとき異常である（＝末梢循環不全がある）と判断します。これは救急隊が現場でよく使う手技の1つです。とても役に立つ手技ですが、外気温などの影響を受けやすいので注意が必要です。意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿脳や腎臓への循環不全の結果、意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿の所見がみられます。皮膚蒼白と冷汗、または39℃以上の発熱血圧が低下し、交感神経が過緊張の状態となると、末梢の血管は収縮し冷汗が出ます。これは末梢血管を収縮させて重要臓器の血流を維持しようとする生体反応といえます。また、敗血症性ショックとなると感染症ですから当然高熱となります。診断基準からわかるように、ショックの状態か否かは、バイタルサインと身体の観察により判断できます。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対する初の抗体医薬としてよりも、高額医薬品であることに何かと注目が集まったデュピルマブが、わが国で上市して間もなく1年を迎える。米国のAD臨床試験では、治験医師による全般的評価（IGA）スコア1以下（皮膚病変が消失またはほぼ消失）が、デュピルマブを含む薬剤の承認基準となっている。米国・ノースウエスタン大学フェインバーグ医学院のJonathan I. silverberg氏らは、デュピルマブはプラセボと比較し、複数の評価基準で統計的に有意な効果がみられたことを明らかにした。著者らは、「臨床試験におけるエンドポイントをIGA≦1とするのは、臨床的に意味のあるデュピルマブの治療効果を著しく過小評価している」とまとめている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2019年2月21日号掲載の報告。　研究グループは、治療終了時にIGA＞1の患者におけるデュピルマブの治療効果を、ADの所見、症状およびQOLをさまざまな評価基準を用いて検討した。対象者は局所治療で効果不十分の中等症～重症AD患者（IGA≧3）。16週にわたって行われた2つの無作為化二重盲検試験「LIBERTY AD SOLO 1」および「LIBERTY AD SOLO 2」における、デュピルマブ300mgを2週に1回（q2w）投与群とプラセボ投与群の事後解析を行った。　評価項目は、湿疹面積・重症度指数（EASI）、そう痒数値評価スケール（NRS）、AD病変が占める体表面積（BSA）、患者自身による湿疹評価（POEM）、および皮膚の状態に関するアンケート（DLQI）での改善度であった。　主な結果は以下のとおり。・16週時点でIGA＞1の患者は、デュピルマブq2w群：278/449例（年齢中央値36.0歳）、プラセボ群：396/443例であった。・16週時点でIGA＞1の患者において、デュピルマブはプラセボと比較し、各評価項目で有意な改善が認められた。　EASI：－48.9％ vs.－11.3％（p＜0.001）　そう痒NRS：－35.2％ vs.－9.1％（p＜0.001）　BSA：－23.1％ vs.－4.5％（p＜0.001）　POEMスコア≧4ポイント改善：57.4％ vs.21.0％（p＜0.001）　DLQIスコア≧4ポイント改善：59.3％ vs.24.4％（p＜0.001）

　65歳未満での過体重や肥満は、認知症発症率の増加に影響することが示唆されているが、65歳以上での過体重や肥満では、逆説的であるといわれている。認知症診断前の体重減少、喫煙や体重減少を引き起こす疾患の影響が、相反する結果をもたらしている可能性がある。英国・エクセター大学のKirsty Bowman氏らは、65～74歳の英国プライマリケア集団における認知症診断前の体重減少、短期または長期のBMIとの関連について検討を行った。Age and Ageing誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　認知症と診断されていない、ベースライン時にがん、心不全、合併症のない非喫煙者25万7,523例（A群）およびこれらの交絡因子を有する16万1,927例（B群）を対象に14.9年までフォローアップを行った。死亡率は、競合ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・A群では、9,774例が認知症と診断された。繰り返し体重測定を行っていた患者の54％において、診断前までの10年間で2.5kg以上の体重減少が認められた。・10年未満の肥満（30.0kg/m2以上）または過体重（25.0～29.9/m2）は、22.5～24.9/m2と比較し、認知症発症率の減少が認められた。・しかし、10～14.9年までの肥満は、認知症発症率増加と関連が認められた（ハザード比[HR]：1.17、95％信頼区間[CI]：1.03～1.32）。・長期の分析では、過体重の保護的関連は消失した（HR：1.01、95％CI：0.90～1.13）。・B群では、6,070例が認知症と診断されており、肥満は、短期または長期の認知症リスク低下との関連が認められた。　著者らは「喫煙、がん、心不全、多発性疾患のない65～74歳における肥満は、長期の認知症発症率の増加との関連が認められた。短期間では、逆説的な関連が認められたことが、相反する結果をもたらした可能性であると考えられる。高齢者の認知症リスクに対する肥満や過体重の保護効果に関する報告は、とくに認知症診断前の体重減少を反映している可能性がある」としている。■関連記事レビー小体型認知症とアルツハイマー病における生存率の違い～メタ解析脂肪摂取と認知症リスクに関するメタ解析中年期以降の握力低下と認知症リスク～久山町研究

　血液中に含まれるマイクロRNA（miRNA）をマーカーとして、13種類のがんを同時診断する検査システムの開発が進み、実用化が近づいている。2019年3月1日、都内で「1滴の血液や尿で、がんが分かる時代へ」と題したメディアセミナーが開催された（共催：日本臨床検査薬協会、米国医療機器・IVD工業会）。落谷 孝広氏（国立がん研究センター研究所分子細胞治療研究分野）が登壇し、自身が開発のプロジェクトリーダーを務めるmiRNAによるリキッドバイオプシーの精度や、実用化に向けた動きなどについて解説した。miRNAはctDNAと何が違うのか　リキッドバイオプシーの解析対象としては、米国を中心に開発の進む血中循環腫瘍DNA（ctDNA）が知られている。ctDNAなどの従来の腫瘍マーカーが、がん細胞のアポトーシスに伴って血液中で検出されることと比較し、miRNAはがん細胞の発生初期から血液中を循環するため、より早期の診断が可能だという。　本邦では、「体液中マイクロRNA測定技術基盤開発プロジェクト」が2014年から始動。国立がん研究センター（NCC）、国立長寿医療研究センター（NCGG）が保有するバイオバンクを活用し、膨大な患者血清等の検体を臨床情報と紐づけて解析、血中miRNAをマーカーとした検査システムの開発に取り組んできた。miRNA、13がん種について高い感度で診断可能なことを確認　日本人に多い13種類のがん（胃がん、大腸がん、食道がん、膵臓がん、肝がん、胆道がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膀胱がん、神経膠腫、肉腫）をターゲットとして、対照群を含めて約5万3,000検体（2019年2月現在）が解析された。その結果、たとえば乳がんの場合、5つのmiRNAの組み合わせによって、感度97%/特異度92%で診断できることが確認された1)。「特異度92％というのは、乳がんではない100人のうち、8人が乳がんと診断される（偽陽性）ということ」と落谷氏。「100%でない限り、もちろん過剰診断には留意しなければならない。しかし非侵襲的であることも含め、次の検査につなげる早期のスクリーニングツールとしては、非常に有力だといえる」と話した。　その他、卵巣がん（感度99%/特異度100%）2)、膵がん（98%/94%）、大腸がん（99%/89%）、膀胱がん（97%/99%）3)、前立腺がん（96%/93%）など、いずれもmiRNAのマーカーとしての高い感度が確認されている。miRNAは認知症や脳卒中のマーカーとしても有望　これらの研究成果をもとに、現在4社が実用化に向けて開発を進めている。血液検体から13種類のがんを全自動で検出するための機器、検査用試薬や測定キットなどが開発中だという。また、今回の研究結果とこれまでのmiRNA関連の研究結果を機械学習に入れ込み、全部で2,655種類あるmiRNAの中から、現状では、およそ500種類程度をチェックするがんの診断モデルが構築されている。このモデルは、判別精度をより高めるためのブラッシュアップが続けられているという。　miRNAはエクソソームに内包されており、エクソソームは分泌元となる細胞の特徴を反映することから、がん以外の疾患のマーカーとしても活用が期待される。本プロジェクトではすでに、認知症と脳卒中で有望な結果がでている。認知症では、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体認知症をmiRNAは高感度で判別した。また、症例数が少ないデータではあるが、軽度認知機能障害32例で、半年後の認知症への進行の有無が100%の確率で予測されている4)。さらに、これまで有力なマーカーが確認されていない脳卒中のリスクマーカーとしてもmiRNAは有用であることが確認され、近く発表が予定されている。（2019年12月25日　記事の一部を修正いたしました）

　直接監視下治療（DOT）は、1990年代初頭から結核の標準治療とされるが、患者や医療サービス提供者にとっては煩雑である。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのAlistair Story氏らは、スマートフォンを利用するビデオ監視下治療（VOT）はDOTよりも有効であり、簡便で安価な結核治療の監視アプローチであることを示した。WHOは、2017年、DOTの代替法としてVOTを条件付きで推奨したが、無作為化対照比較試験がほとんどないためエビデンスのグレードは低いという。Lancet誌オンライン版2019年2月21日号掲載の報告。イングランドの22施設が参加、治療監視の完遂率を比較　本研究は、VOTのDOTに対する優越性の検証を目的とする解析者盲検無作為化対照比較試験であり、2014年9月～2016年10月の期間にイングランドの22施設で患者登録が行われた（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、年齢16歳以上、肺または肺外の活動性結核に罹患し、各施設の規定でDOTが適格と判定された患者であった。スマートフォンの充電設備がない患者は除外された。　被験者は、VOT（毎日、スマートフォンのアプリケーションを用いて遠隔監視を行う治療）またはDOT（週に3～5回、自宅、地域［薬局など］または診療所で直接監視下に行う治療）を受ける群に無作為に割り付けられた。DOTでは、医療従事者などが治療の監視を行い、患者は毎日、自分で薬剤を投与した。VOTは、ロンドンからの集中型の医療サービスにより提供された。　VOTでは、患者が動画を撮影して送信し、研修を受けた治療監視者が、パスワードで保護されたウェブサイトを介してこれらの動画を評価した。また、患者は、動画で薬剤の有害事象を報告するよう奨励された。スマートフォンとデータプランは担当医から無料で提供された。　主要アウトカムは、試験登録から2ヵ月の期間における予定された治療監視の80％以上の完遂とした。intention-to-treat（ITT）解析および限定解析（1週間以上の監視が行われた患者のみを含む）を行った。ITT解析：70％ vs.31％、限定解析：77％ vs.63％　226例が登録され、VOT群に112例、DOT群には114例が割り付けられた。全体として、英国以外の国で出生した若年成人が多かった。また、ホームレス、禁固刑、薬物使用、アルコールや精神的健康の問題の経歴を持つ患者の割合が高かった。1週間以上の監視を完遂した患者は、VOT群が101例（90％）と、DOT群の56例（49％）に比べ多かった。　ITT解析では、2ヵ月間に予定された治療監視の80％以上を完遂した患者の割合は、VOT群が70％（78/112例）と、DOT群の31％（35/114例）に比べ有意に良好であった（補正後オッズ比[OR]：5.48、95％信頼区間[CI]：3.10～9.68、p＜0.0001）。　限定解析でも、80％以上を完遂した患者は、VOT群が77％（78/101例）であり、DOT群の63％（35/56例）と比較して有意に優れた（補正後OR：2.52、95％CI：1.17～5.54、p＝0.017）。　VOT群は、試験期間を通じて80％以上の完遂率が高い状態が継続したが、DOT群は急速に低下した。また、最長6ヵ月の全フォローアップ期間における予定監視の完遂率は、VOT群が77％（1万2,422/1万6,230件）であったのに対し、DOT群は39％（3,884/9,882件）と、有意な差が認められた（p＜0.0001）。限定解析でも、VOT群が有意に良好だった（83％ vs.61％、p＜0.0001）。　有害事象は、VOT群の32例から368件、DOT群の15例から184件が報告された。両群とも胃痛・悪心・嘔吐の頻度が高く、VOT群で16例（14％）、DOT群では9例（8％）に認められた。　1回の投与に要する時間は、医療サービス提供者および患者ともVOT群のほうが短く、患者1例当たりの6ヵ月間の費用はVOT群のほうが低額であった。　著者は、「VOTは、さまざまな状況にある多くの患者にとってDOTよりも好ましく、薬剤投与の監視において受け入れやすく有効であり、より安価な選択肢となる可能性がある」としている。

　食事内容の選択や食事量を考えることは重要である。同様に “食べるタイミング”も吸収時間の影響から注目されているが、実は、体内物質の分泌が深く関わっているという。2019年3月1～2日に第53回糖尿病学の進歩が開催され、田中 逸氏（聖マリアンナ医科大学代謝・内分泌内科教授、糖尿病センター長）が「GLP-1に着目した食事療法の時間代謝学を考える」と題して講演した。食事時間とGLP-1を考える　糖尿病食事療法の基本は個別的に適正な総エネルギー量と栄養バランスである。田中氏は「そこに、時間の概念を取り入れた代謝学（食事の時刻、摂食速度、食べる順序など）を実践することも大切」とし、「Second and third meal phenomenonには、GLP-1が関与している」と、GLP-1と食事療法の深い関わりを作用機序から提唱した。　GLP-1には、インスリン分泌促進やグルカゴン分泌抑制以外にも、脂肪分解や脂肪肝の減少を促進したり、心機能を保護したりする効果がある。また、SGLT2阻害薬とは異なり、GLP-1は骨格筋における筋組織の血流増加やGLUT4の発現増加を促し、脂肪異化は促進するものの筋肉異化は起こさない。これより、「脂肪は落としたいけど筋肉は維持させたい患者に対しても効果がある」と、GLP-1がサルコペニアの観点からも有用であることを示した。GLP-1の分泌を促す食事とは？　GLP-1は小腸下部のL細胞と呼ばれる細胞に存在し、ブドウ糖やタンパク質、脂肪など様々な食事成分の刺激を受けて分泌が促されるものであり、普通に食事をとっても分泌される。そこで、同氏はそのメカニズムを有効活用すべく「さらに分泌量を増加させる食事のとり方」について、2008年に発表されたDIRECT試験における地中海式ダイエットを用いて解説。地中海式料理はオリーブオイル、魚介類、全粒穀物、ナッツ、ワインなどを多く含むのが特徴的で、これらには１）一価飽和脂肪酸、２）多価不飽和脂肪酸、３）食物繊維が豊富である。同氏は、“先生方から地中海式料理とはなにか？”という質問をよく受けるそうだが、「上記3つの栄養素を多く含みGLP-1の分泌を高める食事」と答えているという。朝食がGLP-1分泌に重要　インスリンの働きを妨害する因子である遊離脂肪酸（FFA：free fatty acid）は朝食前に最も高値を示す。そのため、朝食後は血糖値も上昇する。しかし、2回目の食事となる（1日3食きちんと食べている場合）昼食時には、朝食後に追加分泌されたインスリンのおかげでFFAが低下し、インスリンの効きが良くなっているため、食後血糖値の上昇が抑えられる。ところが、朝食をとらずに昼食をとると、FFAは高値のままであるため、食後血糖値が上昇してしまう。また、糖尿病患者の多くはインスリン分泌速度が遅いが、朝に分泌されたGLP-1が昼食時のインスリン分泌速度を高めるという研究1）結果もある。これを踏まえ、「朝食の摂取が昼食前と夕食前のGLP-1濃度を上昇させ、昼食後、夕食後のインスリン分泌も速める。したがって、昼食後と夕食後の血糖値改善のためにも朝食をとるのは重要である」と同氏は朝食の重要性を強調した。GLP-１濃度と朝食後の血糖上昇抑制の関係　朝食をとることで昼食前と夕食前のGLP-１濃度がかさ上げされることは前述の通りである。ここで“朝食前の時点からすでにGLP-１が高ければさらに有利では？”という疑問が湧いてくるのではないだろうか？朝食後の血糖改善には乳清タンパク（whey protein）が効果的であるという報告2）がある。乳清タンパクは牛乳内に20％程度含まれている物質で、これをSU剤もしくはメトホルミン服用中の2型糖尿病患者を対して、朝食３０分前に50g投与したところ、朝食前からインスリンや活性型GLP-１の分泌量が上昇して血糖が改善した。また、ほかの試験報告3）からは、朝食中より朝食前の摂取が効果的であることも明らかになった。　朝食前の乳清タンパク摂取の効果は今後さらに検討する必要がある。最近の同氏の検討では、『もち米玄米』などの全粒穀物を日々の食事に取り入れることも朝食前のGLP-1を上昇させる可能性があるという。　最後に、同氏は「食事療法の基本は適正なエネルギー量と適正な栄養素のバランスであるが、GLP-１など体内ホルモンの分泌量をより増加させることも重要と考えられる。その意味でも朝食をしっかり摂取することが、昼食・夕食時の血糖上昇に影響を及ぼし、1日の血糖改善につながる」と締めくくった。

　高血圧は急性期脳卒中によくみられ、不良なアウトカムの予測因子である。大規模な降圧試験でさまざまな結果が示されているが、超急性期の脳卒中に関する高血圧のマネジメントについては不明なままだった。著者らは、経皮型ニトログリセリン（GTN）が、発症後超早期に投与された場合に、転帰を改善するかどうかについて検討した。90日後の修正Rankin Scaleスコアを評価　研究グループ「The RIGHT-2 Investigators」は多施設共同の救急隊員による救急車内でのシャム対照無作為化試験を行った。被験者は、4時間以内に脳卒中を発症したと考えられ、FAST（face-arm-speech-time）スコアは2または3、収縮期血圧値が120mmHg以上の成人だった。被験者を無作為に2群に分け、GTN群には経皮型GTNを投与し（5mg/日を4日間）、シャム群にはシャム処置を、いずれも救急隊員が開始し、病院到着後も継続した。救急隊員は治療についてマスキングされなかったが、被験者はマスキングされた。主要アウトカムは、90日後の7段階修正Rankin Scale（mRS）による機能的アウトカムのスコアだった。評価は治療についてマスキングされた追跡調査員が電話で行った。分析は段階的に行い、まずは脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）と診断された患者について（コホート1）、次に被験者全員を対象に無作為化した患者について行った（コホート2）。機能的転帰に有意差なし、死亡や重大有害イベントも低下せず　試験は、2015年10月22日～2018年5月23日にかけて、英国8ヵ所の救急車サービス拠点から救急隊員516人、被験者数1,149例（GTN群は568例、シャム群581例）が参加して行われた。無作為化までの時間の中央値は71分（IQR：45～116）。被験者のうち虚血性脳卒中を発症したのは52％（597例）、脳内出血は13％（145例）、TIAは9％（109例）、脳卒中類似症例は26％（297例）だった。GTN群の入院時点の血圧値はシャム群と比べて、収縮期血圧値が5.8mmHg（p＜0.0001）、拡張期血圧値が2.6mmHg（p＝0.0026）、それぞれ低かった。コホート1において、最終的に脳卒中またはTIAと診断された被験者におけるmRSスコアに有意差はみられなかった。GTN群の同スコアは3（IQR：2～5）、シャム群も3（同：2～5）、不良なアウトカムに関する補正後commonオッズ比（acOR）は1.25（95％信頼区間[CI]：0.97～1.60）で、両群間に有意差はみられなかった（p＝0.083）。コホート2でも、GTN群のmRSスコアは3（同：2～5）、シャム群も3（同：2～5）で、acORは1.04（95％CI：0.84〜1.29）と同等だった（p＝0.69）。死亡（治療関連の死亡：GTN群36例vs.シャム群23例、p＝0.091）や重大有害イベント（188例vs.170例、p＝0.16）といった副次的アウトカムも、両群で差はみられなかった。本研究での降圧効果は、十分であったか？　本研究では、脳卒中が疑われる患者に対する搬送中の経皮型ニトログリセリン（GTN）の投与は、機能的アウトカムを改善しないことが示された。死亡率や重大有害イベントの発生リスクも低減しなかった。患者の登録時の収縮期血圧値が平均163mmHg前後、拡張期血圧値が平均92mmHg前後であり、GTN群ではシャム群に比較して、収縮期血圧値で5.8mmHg、拡張期血圧値で2.6mmHg低下しているが、この程度の血圧低下では、機能的転帰は改善しないとも考えられる。層別解析では、登録時の収縮期血圧値が、140mmHg以下の2群間で、GTN群の転帰がやや良好な傾向がみられるため、超急性期における降圧のさらなる強化療法について、検討の余地があると思われる。

ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義ライソゾームは細胞内小器官であり、不要となった組織や細胞の構成成分である糖脂質や糖蛋白を取り込んで加水分解する働きを持つ。ライソゾーム病は、ライソゾームに局在する酵素活性が失われることを病因とし、基質が分解されず蓄積するため、種々の臓器の肥大と機能障害を引き起こす。ライソゾーム病の特徴は、進行性であること、蓄積物質により罹患臓器が異なること、重症度は患者によりさまざまで、それぞれ発症時期や障害臓器範囲、症状が異なることである。このライソゾーム病の1つにライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（LAL-D）がある。LAL-D（OMIM 278000）は、LIPA遺伝子変異によりLDL受容体を介して細胞内に取り込んだコレステロールエステルやトリグリセリドを加水分解する酵素であるライソゾーム酸性リパーゼ（lysosomal acid lipase：LAL）の活性が低下し、全身の臓器のライソゾーム内にコレステロールエステルとトリグリセリドが蓄積する常染色体劣性遺伝疾患である1、2)。■ 疫学LAL-Dは臨床的に2つの主要な表現型を呈する。乳児型のウォルマン病（WD）と小児・成人型のコレステロールエステル蓄積症（CESD）である。LAL活性がWDでは完全欠損、CESDでは部分欠損である。その発生頻度は、WDは50万人に1人と推定されている。CESDで最も高頻度にみられる遺伝子異常は、LIPA遺伝子エクソン8のsplice junction mutation（c.894G>A；E8SJM-1G>A）であるが、CESD発症率はドイツでのE8SJM-1G>A変異頻度から4万人に1人と推定されている。しかし、実際の報告では13～30万人に1人と推定よりも少なく、未診断例が相当数いると考えられる1、2)。両病型とも性差はない。日本を含むアジアでのCESD発症頻度はいまだ不明である。最近、日本の症例報告をまとめた論文が発表されている3）。■ 病因乳児型のWDはより重症であり、LAL活性が欠損している。小児・成人型のCESDはLAL活性が1～12％と低下している。この2つの疾患は完全に分かれるものではなく、中間型も存在し、疾患の連続性がある。LIPA遺伝子の変異は、2つの表現型でほとんどが共通しないが、数ヵ所共通の変異が報告されている2)。LAL-DのうちCESDの病態を示す（図）。LDLコレステロールは、LDL受容体を介して細胞に取り込まれ、ライソゾームへ輸送される。LIPA遺伝子異常によりLAL活性が低下すると、ライソゾーム内の脂質が分解されずコレステロールエステル/中性脂肪が蓄積してライソゾームが肥大化し、細胞が膨張する。この結果、小滴性脂肪沈着が生じる。また、細胞内で遊離コレステロール放出量が低下し、HMG-CoAの抑制が不十分となり、細胞内でのコレステロール産生の抑制ができずに増加する。さらに、LDL受容体発現がある程度抑制され、LDLコレステロール取り込みが低下し、血中LDLの上昇がみられる。このため動脈硬化の促進、心血管障害が生じる1)。WDではLAL活性が完全に欠損するため、ライソゾーム内の脂質がまったく分解されず、細胞内に遊離コレステロールが放出されなくなる。このためLDL受容体発現の抑制ができず、LDL取り込みが亢進し、ライソゾーム内にコレステロールエステルがさらに蓄積し、血中LDLは上昇しない1)。画像を拡大する■ 症状、分類および予後WDはライソゾーム内への著しい脂質蓄積を生じ重症化する。肝不全、脾腫、骨髄不全、呼吸障害、小腸吸収不全、下痢、重度成長障害など重度で多彩な症状を呈し、生後半年までに死亡する。副腎石灰化は診断的価値が高い。CESDではライソゾーム内への脂質蓄積は、WDより緩徐である。そのため発症は遅く、成人期まで症状が現れないこともある。一般的に肥満は少ない。肝腫大（99.3％）、脾腫大（74％）、持続的な高トランスアミナーゼ血症、脂質異常症（LDLコレステロール高値、HDLコレステロール低値）を来し、進行すれば肝硬変症（門脈圧亢進症、食道静脈瘤）、脳血管障害、虚血性心疾患を引き起こす。89％は12歳未満で発症し、死亡例の約半数は21歳未満であるため、早期発見が重要である。過半数は肝不全が死因である1、2)。なぜ肝線維化の進行が早いのかについては、大量に蓄積したコレステロールエステルが肝線維化を促進する、線維化の進行防止に重要な役割を持つライソゾーム関連NK細胞が酸性リパーゼ活性低下によって阻害される、などの説があるが明らかにはなっていない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）潜在的にLAL-Dが含まれる可能性がある疾患を表1に示す1)。非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）や家族性高コレステロール血症（FH）と思われる症例の中には、LAL-D患者が潜在化している可能性があり、注意を要する。ALT値はNAFLDと同程度であるが、FHと同程度の高いLDL値と、NAFLDより低めのHDL値が目安になるかもしれない（表2）。LDL高値症例のうち、家族性高コレステロール血症の遺伝子異常を持たない症例に対し、肝機能障害やHDL低値、非肥満などを参考にLAL-Dをスクリーニングする試みも報告されている4)。また、減量しても肝機能が改善しないNAFLD症例で、後にLAL-Dと診断された症例も報告されており、治療に反応しないNAFLD症例には注意を要する5)。診断には小滴性脂肪沈着（Oil Red O染色など脂肪染色で強く染まる）、泡沫状マクロファージといった特徴的な肝組織学的所見やLAL酵素活性測定、LIPA遺伝子解析が有用である1、6、7)。とくにLAL酵素活性測定は商業ベースのラボでは実施していないが、新生児マススクリーニング用の濾紙血で測定可能であり、診断に有用である6)。WDは急速に全身状態が悪化する致死的疾患であり、またCESDは診断がついていない症例が潜在する可能性がある。上記の症状や所見を手掛かりに、積極的に診断していく必要がある。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）HMG-CoA阻害薬は、CESD患者の脂質異常症改善にある程度効果がみられることがあるものの、肝病変は通常改善しない。肝移植は肝硬変合併例で行われてきたが、長期的なデータが限られていることや、移植後の合併症が懸念される。他のライソゾーム病で試みられている造血幹細胞移植においても、長期的なデータが限られていることや、造血系起源の細胞にのみ影響することから根治治療にはならない。同様にケミカルシャペロン療法や基質合成抑制療法もLAL-Dの治療法としては確立されていない。遺伝子組換えヒトLALが開発され、WDとCESDに対する酵素補充療法 セベリパーゼ・アルファ（商品名：カヌマ点滴静注）の治験として、WDを対象とした第II/III相試験8)およびCESDを対象とした第III相臨床試験（ARISE trial）9)が行われ有効性、安全性が示され、わが国では2016年5月に薬価収載（保険適用）になった。主な副作用はアナフィラキシーを含む投与時反応である。4 今後の展望わが国におけるLAL-Dの診断例はきわめて少ない。WDは急速に進行し重症化するため、診断が遅れると致死的になる恐れがある。CESDは他疾患と診断されたまま潜在化する可能性がある。LAL-Dが疑わしい患者に対しては積極的にLAL活性の測定を行い、診断される必要がある。また、LAL-Dと診断しえた症例が増えることで、わが国における本疾患の発生率や臨床的特徴がより明らかになると思われる。5 主たる診療科WDは乳児期発症の致死的疾患であり、またCESDは小児期に多くが発症することから小児科が、この疾患をみる主たる診療科になるものの、CESDは成人期発症例もあること、治療の進歩により長期生存例が増えてくれば、消化器内科においても診療されることになると考えられる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報Online Mendelian Inheritance in ManのLAL-Dの概要（医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センターの酸性リパーゼ欠損症の概要（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ライソゾーム病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）全陽. 肝胆膵. 2014;69:445-453.2）Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58:1230-1243.3）Ikari N, et al. J Nippon Med Sch. 2018;85:131-137.4）Draijer LG, et al. Atherosclerosis. 2018;278:174-179.5）Himes RW, et al. Pediatrics. 2016;138:e20160214.6）Dairaku T, et al. Mol Genet Metab. 2014;111:193-196.7）Kuranobu N, et al. Hepatol Res. 2016;46:477-482.8）Jones SA, et al. Mol Genet Metab. 2015;114:S59.9）Burton BK, et al. N Engl J Med. 2015;373:1010-1020.公開履歴初回2017年3月7日更新2019年3月12日

現在、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）改正に向けて議論が続けられています。薬機法は、2013年に薬事法から改正されました。その附則で「施行後5年をめどに法律の見直しを行う」と規定されており、昨年から見直しが始まりました。定期点検的であると思われていた見直し作業ですが、厚生科学審議会の医薬品医療機器制度部会により出された「薬機法等制度改正に関するとりまとめ」というとりまとめが大きな論点になり、議論が長引いています。議論されている項目のうち、薬局や薬剤師に関連が強い項目としては、以下のようなものがあります。服薬状況の把握や薬学的知見に基づく指導を、調剤時のみならず薬剤の服用期間を通じて行うことを薬剤師法上で義務化する。薬局を地域連携薬局と専門医療機関連携薬局の2類型化する。製品への添付文書の同梱を廃止し、電子的方法による提供を基本とする。今回の議論の中で、薬剤師に投薬時のみならず、服用期間を通じた継続的な服薬状況の把握や服薬指導の実施が義務付けられる見込みです。そうなると、次回の来局時に症状や副作用を確認するのではなく、薬剤師が主体的に服薬中の患者さんにアプローチして、必要があれば医師へ情報提供する必要があります。では、服薬中の患者さんのフォローとは、具体的にどのようなことで、そこからどのような効果が得られるのでしょうか。明治薬科大学 公衆衛生・疫学研究室の赤沢 学氏らによる、投薬後に患者さんのフォローを行った研究では、下記のような活動結果があったと報告されています。薬剤師が長期処方患者に対し、投薬後から次回受診までの間に、患者の服薬状況や症状変化の確認、治療に関する悩みの解消に取り組んだ。データを集計した61例のうち、1年間にイベントの発生が1回以上あったのは約40％の25例であった。61例のうち、解析対象となった40例において、SOAP形式の「P（Plan）」の記録は計438件であった。その438件のうち、次回介入時に「前回のP」のとおりに確認しているのは計357件（約80％）であり、薬剤師による確認は計画に沿って実施できていた。（2019年2月21日付　PHARMACY NEWSBREAK抜粋）薬剤師による服薬中の患者さんへのフォローが行われたことで、何もフォローしなかった場合には見過ごされていたであろうイベントを、かなりの割合で発見することができています。発生したイベントの内容は、副作用が17件、重複投与・相互作用が4件、その他（検査値の増悪や痛みの出現など）が51件で、薬剤師が中間介入することで患者さんのQOL、アドヒアランスが向上したケースは多かったと想像できます。この研究データは現在解析中で、今年6月ごろに報告会を実施すると報じられていますので、その報告を楽しみにしたいと思っています。この赤沢氏の研究のように、服薬中の患者さんのフォローを行いつつその結果を評価するには、SOAP形式での薬歴記載、とくにその中で「P（Plan：計画）」の記載による計画の伝達が必須であると思われます。そのためには、前回の投薬時にどのような「S（Subjective：主観的な情報）」や「O（Objective：客観的事実）」から「A（Assessment：導き出される評価）」を考え、どのような「P」が必要と考えたのか、という記録を確実に残す必要があります。現時点では改正薬機法の細部は未定ですが、まずは薬剤師が「介入の必要性を考え、その根拠を記す」ことから、今後の、そして本来の薬剤師業務が始まるのではないかと思います。

第6回　「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」をどう使う？Q1 なぜ、高齢者の血糖コントロール目標が発表されたのですか？糖尿病の血糖コントロールに関しては、かつては下げれば下げるほどよいという考え方でした。ところが、ACCORD試験などの高齢者を一部含む大規模な介入試験によって、厳格すぎる血糖コントロールは細小血管症を減らすものの、重症低血糖の頻度を増やし、死亡に関してはリスクを減らさずに、むしろ増やすことが明らかになりました。さらに、重症低血糖は、死亡だけでなく、認知症、転倒・骨折、ADL低下、心血管疾患の発症リスクになることがわかってきました。また、軽症の低血糖でもうつ状態やQOL低下をきたすことも報告されています。すなわち、低血糖は老年症候群の一部を引き起こすのです。また、低血糖は高齢者で起こりやすくなり、とくに重症低血糖は80歳以上の高齢者でさらに増えることがわかっており、低血糖の弊害の影響を大きく受けるのは高齢者ということになります。生物学的には高齢者においても血糖コントロールは糖尿病合併症を減らすと考えられますが、心血管を含めた合併症を予防するためには少なくとも10年間以上の良好な血糖コントロールを要すると思われます。とすると、平均余命が短い高齢者では厳格な血糖コントロールの意義が相対的に小さくなることになります。平均余命の推定は困難なことが少なくありませんが、高齢者の死亡リスクは疾患やそのコントロール状況よりもむしろ機能状態、すなわち認知機能やADLの状態によって決まることがわかっています。認知機能、ADL、併存疾患などで糖尿病を3つの段階に分けると、機能低下の段階が進むほど、死亡リスクが段階的に増えていくので、血糖コントロール目標は柔軟に考えていく必要があるのです。また、高齢者に厳格なコントロールを行うと、重症低血糖のリスクだけでなく、多剤併用や治療の負担も増えることになります。一方、血糖コントロール不良（HbA1c 8.0%以上）は網膜症、腎症、心血管死亡だけなく、認知症、転倒・骨折、サルコペニア、フレイルなどの老年症候群のリスクにもなることにより、高齢者でもある程度はコントロールしたほうがいいことも事実です。こうしたことから、米国糖尿病学会（ADA）、国際糖尿病連合（IDF）は平均余命や機能分類を3段階に分けて設定する高齢者糖尿病の血糖コントロール目標を発表しました。本邦でもこうした高齢者糖尿病の種々の問題から、高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会が発足し、2016年に高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されました（第4回参照）。Q2 「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標」のわかりやすい見かたとその意味について教えてください。日常臨床において、上記の図を見ながら高齢者糖尿病の血糖コントロール目標(HbA1c値)を設定するのは複雑で大変であるという意見もあります。そこで、私たちが行っている方法を紹介します。図1の簡単な血糖コントロール目標の設定を参照してください。1）まず、75歳以上の後期高齢者でインスリン、SU薬など低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合を考えます。この場合、カテゴリーIの認知機能正常で、ADLが自立している元気な患者と、カテゴリーIIの軽度認知障害または手段的ADL低下の患者の目標値は全く同じで、HbA1c 8.0%未満、目標下限値はHbA1c 7.0%。この数字だけでも覚えておくといいと思います。目標下限値がHbA1c7.0%というのはIDFの基準と全く同じであり、HbA1c 7.0%をきると重症低血糖、脳卒中、転倒・骨折、フレイル、ADL低下または死亡のリスクが高くなるという疫学データに基づいています。2）つぎに中等度以上の認知症または基本的ADL低下があるカテゴリーIIIの患者の場合は、(1)に＋0.5％で、HbA1c 8.5%未満で目標下限値はHbA1c 7.5%です。中等度以上の認知症とは、場所の見当識、季節に合った服が着れないなどの判断力、食事、トイレ、移動などの基本的ADLが障害されている場合で、誰がみても認知症と判断できる状態の患者です。HbA1c 8.5%未満としているのは、8.5%以上だと、肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症のリスクが上昇し、さらに上がると高浸透圧高血糖状態（糖尿病性昏睡）のリスクが高くなるからです（第3回参照）。3）65～75歳未満の前期高齢者で、低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合は、まず元気なカテゴリーIの場合を考えます。この場合は(1)から－0.5％で、HbA1c 7.5%未満、目標下限値はHbA1c 6.5%となります。すなわち、7.0％±0.5％前後です。前期高齢者では、カテゴリーが進むにつれて0.5％ずつ目標値が上昇していき、カテゴリーIIIでは後期高齢者と同じHbA1c 8.5%未満、目標下限値はHbA1c 7.5%です。4）つぎは低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用していない場合で、DPP-4阻害薬、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬などで治療している場合です。この場合、血糖コントロール目標は従来の熊本宣言のときに出された目標値と同様で、カテゴリーIとIIの場合はHbA1c 7.0%未満、カテゴリーIIIの場合はHbA1c 8.0%未満で、目標下限値はなしです。このように、低血糖のリスクの有無で目標値が異なるのはわが国独自のものです。わが国では医療保険などでDPP-4阻害薬などが使用できる環境にあるので、低血糖のリスクが問題にならない場合は、「高齢者でも良好なコントロールによって合併症や老年症候群を防ごう」という意味だと解釈できます。

　日本を含めたアジアでよくみられるブルガダ症候群に対する植え込み型除細動器（ICD）の適応は、以前と比べて変わってきており、どの症例で本当にICDが必要なのかの判断はいまだに難しい。オランダ・エラスムス大学医療センターのAdem Dereci氏らが、メタアナリシスの結果をJACC.Clinical Electrophysiology誌2019年2月号に報告している。　本研究の目的は、ICDが植込まれたブルガダ症候群患者の予後を要約することである。ブルガダ症候群は、心臓伝導障害や突然死につながる心室性不整脈の発生リスクが高いことで知られる。臨床的な予後、適切および不適切なICD治療、そしてICD治療による合併症についてすべて要約したものはない。22の研究から1,539例のデータを抽出　オンラインのMEDLINEデータベースを用いて、2017年12月までに発表された報告が抽出され、ブルガダ症候群に対するICD植込み後の臨床成績と合併症に関する828の研究が調べられた。それらを慎重に評価した結果、22の研究から1,539例がメタアナリシスに組み込まれた。ICDの適切作動は100患者・年当たり3.1　1,539例の平均年齢は45歳、18%が女性で、79%の患者は一次予防目的、21%の患者は二次予防目的でICDが植込まれていた。4.9年の平均フォローアップ期間中、適切および不適切ICD作動は、100患者・年あたりそれぞれ3.1、3.3であった。　100患者・年あたりの心臓関連死亡率は0.03で、非心臓関連死亡率は0.3であった。100患者・年あたりのICDに関連した合併症は、リードの不具合が1.6、精神的な合併症が1.3、感染症が0.6、リードの移動が0.4、その他の合併症が0.6であった。リードの不具合、心房細動に伴う不適切作動の評価にはより長期の評価が必要　ブルガダ症候群の患者で、心室性不整脈のリスクが高いと判断された患者は、ICD治療からかなりの恩恵を受ける可能性があり（100患者・年当たり3.1）、ICDの植込み後の心臓関連死亡率と非心臓関連死亡率は低い。ただし、不適切なICDによる治療とICDに伴う合併症は重篤な問題となりうる。　今回の研究では患者の平均年齢が45歳であり、平均フォローアップ期間が5年程度しかないことは、ICDのリードの長期使用に伴う合併症や心房細動による不適切作動が十分に評価されていないことを示唆している。また、ブルガダ症候群のリスク評価手法はこれらの論文が発表された頃とは変わってきており（たとえばEPSの有効性は今では疑問視されている）、個別の症例に応じたリスク評価が必要と考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　プライマリケアにおいて尿路感染症（UTI）と診断された高齢患者では、抗菌薬の非投与および待機的投与は、即時投与に比べ血流感染症および全死因死亡率が有意に増加することが、英国・Imperial College LondonのMyriam Gharbi氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年2月27日号に掲載された。大腸菌（Escherichia coli）による血流感染症の約半数が、原疾患としてのUTIに起因し、高齢患者はリスクが高いとされる。また、自然治癒性の疾患（上気道感染症など）では抗菌薬の「非投与」「待機的または遅延投与」は重度の有害アウトカムとはほとんど関連しないが、若年女性のUTI患者ではわずかだが症状発現期間が延長し、合併症が増加するとの報告がある。しかし、これらの研究は症例数が少なく、その一般化可能性は限定的だという。投与開始時期と血流感染症、入院、死亡との関連を評価　研究グループは、イングランドにおける高齢UTI患者への抗菌薬治療と重度有害アウトカムとの関連の評価を目的に、住民ベースの後ろ向きコホート研究を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］などの助成による）。　英国のClinical Practice Research Datalink（2007～15年）のプライマリケアのデータを、イングランドの全入院情報を含むhospital episode statisticsおよび死亡記録と関連付けた。2007年11月1日～2015年5月31日の期間に、プライマリケア医を受診し、下部UTI疑い、または確定診断が1回以上なされた65歳以上の患者15万7,264例が解析の対象となった。　主要アウトカムは、UTIのインデックス診断日から60日以内の血流感染症、入院ならびに平均入院期間、全死因死亡率とした。抗菌薬の即時投与（初回UTI診断時または同日）、待機的投与（初回UTI診断から7日以内）、非投与の患者に分けて比較した。とくに85歳以上の男性患者でリスクが高い　全体の平均年齢は76.7（SD 9.2）歳で、22.1％が85歳以上、78.8％が女性であった。UTIエピソード31万2,896件（15万7,264例）のうち、7.2％（2万2,534件）で抗菌薬処方の記録がなく、6.2％（1万9,292件）では遅延投与の処方が記録されていた。　初診時に処方された抗菌薬（27万1,070件）は、トリメトプリム（54.7％）が最も多く、次いでnitrofurantoin（19.1％）、セファロスポリン系（11.5％）、アモキシシリン/クラブラン酸（9.5％）、キノロン系（4.4％）の順であった。　初回UTI診断から60日以内に、1,539件（0.5％）の血流感染症エピソードが記録されていた。血流感染症の発症率は、初診時に抗菌薬が処方された患者の0.2％に比べ、初診から7日以内の再診時に処方された患者は2.2％、処方されなかった患者は2.9％であり、いずれも有意に高率だった（p＝0.001）。　主な共変量で補正すると、抗菌薬の即時投与群と比較して、待機的投与群（補正後オッズ比[OR]：7.12、95％信頼区間[CI]：6.22～8.14）および非投与群（8.08、7.12～9.16）は、いずれも血流感染症を経験する可能性が有意に高かった。　また、抗菌薬即時投与群と比較した血流感染症の有害必要数（number needed to harm：NNH）は、非投与群が37例と、待機的投与群の51例よりも少なく、非投与のリスクがより高いことが示された。これは、抗菌薬即時投与群では発症しないと予測される血流感染症が、非投与群では37例に1例、待機的投与群では51例に1例の割合で発症することを意味する。　入院の割合は、待機的投与群が26.8％、非投与群は27.0％と、いずれも即時投与群の14.8％の約2倍であり、有意な差が認められた（p＝0.001）。平均入院日数は、非投与群が12.1日であり、待機的投与群の7.7日、即時投与群の6.3日よりも長かった（p＜0.001）。　60日以内の全死因死亡率は、即時投与群が1.6％、待機的投与群が2.8％、非投与群は5.4％であった。死亡リスクは、60日のフォローアップ期間中のどの時期においても、即時投与群に比べ待機的投与群（補正後OR：1.16、95％CI：1.06～1.27）および非投与群（2.18、2.04～2.33）で有意に高かった。　85歳以上の男性は、血流感染症および60日以内の全死因死亡のリスクが、とくに高かった。　著者は、「イングランドでは、大腸菌による血流感染症が増加していることを考慮し、高齢UTI患者に対しては、推奨される1次治療薬の早期の投与開始を提唱する」としている。

　抗精神病薬の長時間作用型持効性注射剤（LAI）は、主に統合失調症スペクトラム障害における服薬アドヒアランス不良を改善するために用いられる。スペイン・バルセロナ大学のIsabella Pacchiarotti氏らは、双極性障害（BD）および/または統合失調感情障害（SAD）に対する抗精神病薬LAIとプラセボまたは経口剤を比較した利用可能なエビデンスの要約を行った。European Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年2月12日号の報告。　長時間作用型の抗精神病薬と疾患名（BD、SAD、躁病［maniaまたはmanic］、双極性うつ病）を検索ワードとし、2018年3月28日までの研究を6つのデータベースより検索した。BDにおけるいくつかの臨床アウトカムについてLAIとの比較を行ったピアレビュー二重盲検試験、またはレトロスペクティブ評価期間と同じプロスペクティブなオープンミラー試験を含めた。統合失調症とSADを区別することなく、混合して評価した試験は除外した。　主な結果は以下のとおり。・プールされた症例数は、642例であった。・重複および包括除外基準により除外したところ、15試験が抽出された。内訳は、二重盲検試験6件、オープンラベル試験9件であり、対象患者別では、BDが13件、SADが2件であった。・LAIには、躁病の予防効果が認められたが、うつ病の再発予防効果は認められず、うつ症状を悪化させる可能性が示唆された。・リスペリドンLAIは、プラセボと比較し、気分症状/躁症状に効果的であるが、うつ症状の再発には効果が認められなかった。・SAD患者に対するパルミチン酸パリペリドンの追加および単剤療法は、精神病性症状、うつ病性症状、躁病性症状への効果が認められた。・試験登録時に躁病エピソードを有していた双極I型障害（BD-I）患者に対するアリピプラゾールLAIは、うつ病エピソードを誘発することなく、躁病エピソードの再発までの期間を有意に延長させた。　著者らは「LAI治療は、BDおよびSADに対し効果的かつ忍容性の高い維持療法であり、うつ病よりも躁病の予防に優れた有効性を示すことが示唆された。LAIは、躁病エピソードが強い、アドヒアランス不良なBD-I、SAD患者において、第1選択薬となりうる」としている。■関連記事双極性障害の再発エピソード、持効性注射剤の効果は統合失調症または双極性障害患者におけるアリピプラゾール経口剤と持効性注射剤の服薬アドヒアランスの比較日本におけるアリピプラゾールの経口剤と持効性注射剤の併用期間に関する分析

第11回　リスク比とオッズ比の違いは？厚生労働省の疫学調査結果や、学会から発表されるガイドライン、そして医学論文でもよく目にする「リスク比（risk ratio）もしくは相対危険度（relative risk：RR）」。そして、リスク比とよく似た指標で「オッズ比（odds ratio：OR）」があります。名前が違うので、もちろんこれら2つの意味も異なりますが、この2つの指標の違いについて理解しているつもりでも混乱してしまうことがよくあります。今回は、この「リスク比とオッズ比の違い」について解説します。■リスク比（相対危険度）とはリスク比というのは、「ある状況下に置かれた人と、置かれなかった人とで、ある疾患にかかる危険度（リスク）の比を表すもの」といえます。ですから、ここでのリスクは、ある疾患にかかる割合（確率）のことです。たとえば、表1で喫煙する人は喫煙しない人と比べて、どれくらい高い割合で心血管疾患（脳卒中、心筋梗塞など）が原因で死亡するかを調べたとしましょう。表1　調査開始後10年間に心血管疾患で亡くなった人の割合（喫煙vs.非喫煙）この結果から、喫煙する人と喫煙しない人で、心血管疾患が原因で死亡した人の割合を計算してみましょう。理解しやすいように表2に分割表を作成しました。表2　表1の調査の分割表表2によれば、喫煙する人と喫煙しない人で心血管疾患が原因で死亡した人の割合は、喫煙者で7％、非喫煙者で3％となりました。喫煙者が非喫煙者に比べてどれくらい高い割合で、心血管疾患が原因で死亡するのかを知るには、喫煙者での割合を、非喫煙者の割合で割ればよいのです。「7（％）÷3（％）」で2.3になります。この値が「リスク比（risk ratio）」です。このようにリスク比は、とても簡単に求められますが、大切なことはリスク比の求め方ではなく、その解釈の仕方です。この事例では、リスク比は2.3ということから、「心血管疾患が原因で死亡する喫煙者のリスク（割合）は非喫煙者に比べ2.3倍である」と解釈できることになります。これが相対危険度で、医学論文では「RR＝2.3」と表記されることもあります。このようにリスク比（相対危険度）の解釈は簡単です。その値が高いほど、ある状況下にある人は、その状況下にない人に比べて、ある疾患にかかるあるいはある疾患で死亡する危険度がより高くなると解釈できるのです。■オッズ比とはオッズは、競馬など賭け事でよく使われますので、こちらもなじみのある言葉です。オッズの意味は、「ある状況が他の状況に比べて起こりやすい割合（確率）」ということです。先ほどの事例を用いてオッズ比について解説します。喫煙者の心血管疾患での死亡者数を非喫煙者の死亡者数で割った値を「オッズ（odds）」といいます。同様に、喫煙者で死亡しなかった人数を非喫煙者の死亡しなかった人数で割った値もオッズといいます。表3をご覧ください。表3　事例のオッズ比算出のための分割表表にあるように心血管疾患が原因での死亡者数（死亡あり）に着目すると、喫煙者の死亡者数（700人）は非喫煙者の死亡者数（300人）に比べ2.3倍、すなわち、死亡者数オッズは2.3です。死亡しなかった人数（死亡なし）に着目すると、喫煙者は9,300人、非喫煙者の9,700人に比べると0.96倍、すなわち、非死亡者数オッズは0.96となります。ここからが大切なところですが、死亡者数（死亡あり）オッズと非死亡者数（死亡なし）オッズの比を「オッズ比（odds ratio）」といいます。オッズ比は2.3÷0.96で算出しますので、2.4となります。オッズ比の値は2.4となったので喫煙の有無は、心血管疾患による死亡の影響要因といえそうです。ここで重要なのは、「喫煙者が心血管疾患で死亡するリスクは、非喫煙者に比べ2.4倍だと言ってはいけない！」ということです。絶対に間違ってはいけません。つまり、喫煙は健康によくないことはわかりますが、喫煙者は非喫煙者と比べて何倍くらい心血管疾患で死亡する可能性が高いのか、ということはわかりません。なぜならば、「心血管疾患で死亡した人での喫煙に関するオッズ」と「死亡しなかった人での喫煙に関するオッズ」からは、「喫煙するとどのくらい心血管疾患で死亡する危険性が高まるのか」は導き出すことができず、それはリスク比（相対危険度）でしか解釈できないからです。このように解説していくと、オッズ比はリスク比と比べると臨床ではあまり使い道がないように思われるかもしれません。しかし、実際の臨床研究の論文では、オッズ比はよく使われています。このように理解しにくいオッズ比が、なぜ臨床研究で使われているのか疑問を持たれる方もいると思います。それはそれなりに、オッズ比の活用法があるからということです。次回は、この「オッズ比の活用法について」を解説します。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第2回　リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈第4回　ギモンを解決！一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）

先日、とある薬局が調剤業務の自動化の実証実験を行うとの報道がありました。報道によれば、各種調剤機器の導入で薬剤師の業務を効率化できる見込みであり、その分対人業務に力を入れられるようになることが期待されているようです。3年以上議論されている対人業務への流れ将来的な対人業務の充実に関しては、本年予定されている医薬品医療機器等法の改正において、「服用期間を通じた継続的な薬学的管理と患者支援」、「医師等への服薬状況等に関する情報の提供」などといった議論がされており、2015年に策定された「患者のための薬局ビジョン～『門前』から『かかりつけ』、そして『地域』へ～1）」でも、基本的な考え方の1つに「～対物業務から対人業務へ～」と記載されています。対人業務が重要視されている一方で、調剤機器の活用などを含めた業務効率化についても議論されており、「薬機法等制度改正に関するとりまとめ2）」には以下のように記載されています。第3 薬剤師・薬局のあり方　2.具体的な方向性（4）対人業務を充実させるための業務の効率化質の高い薬学的管理を患者に行えるよう、薬剤師の業務実態とその中で薬剤師が実施すべき業務等を精査しながら、調剤機器や情報技術の活用等も含めた業務効率化のために有効な取組の検討を進めるべきである。※厚生労働省　薬機法等制度改正に関するとりまとめp.8（平成30年12月25日 厚生科学審議会 医薬品医療機器制度部会）より引用薬剤師に期待されている対人業務を行うためには、対物業務における機械化について、調剤ロボットの活用なども含め、今まで以上に検討していく必要があります。今回の報道の内容は、今後求められる薬剤師の業務と関連づけてみると、より興味深いのではないでしょうか。機械にどこまで任せるのかは人と同等の議論が必要もっとも、業務の一部を機械化するとしても、薬剤師法第19条の存在を忘れてはいけません。（調剤）第19条　薬剤師でない者は、販売又は授与の目的で調剤してはならない。ただし、医師若しくは歯科医師が次に掲げる場合において自己の処方せんにより自ら調剤するとき、又は獣医師が自己の処方せんにより自ら調剤するときは、この限りでない。以下略ここでの「調剤」が何を意味するのかという論点はありますが、薬剤師でなければ「調剤」はできません。そのため、対物業務から対人業務へという流れで、今まで薬剤師が行ってきた業務の一部を非薬剤師に任せるとして、どの業務をどのような形でどこまで任せることができるかなどが議論になっています。薬剤師業務を機械やロボットなどが担う場合には、人と違って議論しづらいかもしれませんが、処方箋の受付から薬剤の交付、服薬指導まで、一連の流れに一切薬剤師が関わらないとなると問題がありそうです。対人業務の充実を図る中で、ロボットなどの導入による機械化が進むのは好ましいことかと思います。しかし、機械による業務については、運用をどうするのかなどだけでなく、人に任せる場合と同様の議論が必要であることを意識しておくべきです。機械化しても責任は薬剤師にある今回報道された薬局でも、その辺りを踏まえて導入しているはずですので、皆さんの薬局などで機械化を進める場合にも、その問題を意識して運用を検討する必要があるでしょう。任せられる業務に関しては、人と機械で差があることが想定されますが、いずれの場合であっても、薬剤師が行うのと同等またはそれ以上の安全性確保が必要でしょうし、薬剤師は、何らかの形で監督しなければならないでしょう。また、一部の業務を機械が行ったとしても、その責任は、機械の操作や調剤、監査に関わった薬剤師などが担うと考えられますので、その点も踏まえた検討をしておくことが適切と考えられます。参考資料1）厚生労働省　患者のための薬局ビジョン～『門前』から『かかりつけ』、そして『地域』へ～2）厚生労働省　薬機法等制度改正に関するとりまとめ（平成30年12月25日 厚生科学審議会 医薬品医療機器制度部会）

動画解説施設での配薬与薬ミス防止のための意見を川添先生が募集したところ、全国の薬剤師や介護職の皆さんから多くのアイデアや資料が届きました。今回はそこで寄せられた意見をもとに川添先生が考えた配薬与薬ミスを防ぐ6段階の心構えについてお話しします。全国の仲間が実践する明日からの仕事に役立つヒントが満載です！