1 疾患概要■ 概念・定義脳クレアチン欠乏症（cerebral creatine deficiency syndromes：CCDSs）は、脳内クレアチンが欠乏することにより発症し、知的障害、言語発達遅滞、痙攣、自閉症スペクトラム、筋緊張低下を特徴とする遺伝性疾患である。CCDSsは、クレアチン産生障害によるアルギニン：グリシンアミジノ基転移酵素（AGAT）欠損症（MIM#612718）と、グアニジノ酢酸メチル基転移酵素（GAMT）欠損症（MIM#612736）、およびクレアチン輸送障害によるクレアチントランスポーター（SLC6A8）欠損症（MIM#300352）の3疾患からなる。とくに、AGAT欠損症、およびGAMT欠損症はクレアチン投与が症状改善に有効であり、治療法のある知的障害として、見逃してはいけない疾患である。 本症は2018年4月に小児慢性特定疾病に登録されている。■ 疫学SLC6A8欠損症は、男性の知的障害（IQ＜70）の0.3〜3.5％の原因と推定され、知的障害の単一遺伝子疾患として頻度の高い疾患の1つであるが、国内における症例の報告は10家系未満であり、わが国では未診断症例が多いと推測されている。AGAT欠損症は、世界でも極めてまれである。GAMT欠損症は、SLC6A8欠損症についで頻度が高く、110例以上の報告があるが、国内では1例のみ報告されている。■ 病因クレアチンは、グアニジノ基（HN=C（NH2）2）を持つグアニジノ化合物の1つである。クレアチンとATPは、クレアチンキナーゼにより可逆的にクレアチンリン酸とADPに変換する。脳におけるクレアチンの役割は不明な点も多いが、脳の機能や発達においてATPを的確に供給するための貯蔵庫としての機能以外に、神経修飾物質、神経伝達物質、抗酸化作用、細胞保護作用、骨や筋の成長促進作用、神経保護作用、視床下部に働き食欲や体重を調節する作用が報告されている。クレアチンは、食事の摂取によるものと、体内で生成されるものとがある。体内でのクレアチン生成は、グリシンアミジノ基転移酵素（L-arginine：glycine amindinotransferase：AGAT）とグアニジノ酢酸メチル基転移酵素（guanidinoacetate methyltransferase：GAMT）の2つの酵素により生成される。グリシン（glycine）はAGATによりアルギニン（L-arginine）のグアニジノ基を受け取り、グアニジノ酢酸（guanidinoacetate）とオルニチンになり、グアニジノ酢酸はGAMTによってメチル化され、クレアチンとなる。血液中のクレアチンの組織への取り込みやクレアチンの尿細管での再吸収はクレアチントランスポーター（SLC6A8）を介している（図1）。AGATとGAMTはそれぞれ、GATM遺伝子（15q21.1）とGAMT遺伝子（19p13.3）にコードされ、常染色体劣性（潜性）遺伝形式で男女とも発症する。SLC6A8は、SLC6A8遺伝子（Xq28）にコードされ、X連鎖性遺伝形式で主に男性に発症する。女性も男性に比べると一般に軽症ではあるが、さまざまな程度の症状を呈する。図1　クレアチン代謝経路画像を拡大する■ 症状知的障害（軽度〜重度）を主症状に、言語発達遅滞、痙攣、自閉症スペクトラム、筋緊張低下を特徴とする。運動異常（錐体外路症状）や行動異常を呈することもある。■ 予後合併症の程度によるが、生命予後は悪くないと推測される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）プロトン-MRスペクトロスコピー（1H-MRS）（図2）3疾患に共通の所見として、Crピークの低下を認める。2）尿・血清・髄液中のグアニジノ酢酸、クレアチン、クレアチニンの測定（表）スクリーニングとして有用である。とくに、知的障害のある男性患者では、尿中クレアチン/クレアチニン比上昇（mg/dL換算で、2以上）により、SLC6A8欠損症が強く疑われる。尿・血清のクレアチン、クレアチニンは検査会社で測定可能である。LC-MS/MSあるいはGC-MSを用いたグアニジノ酢酸を含めたグアニジノ化合物の代謝産物は研究室レベルで測定可能である。図2　脳クレアチン欠乏症候群の診断画像を拡大する表　脳クレアチン欠乏症の診断画像を拡大する3）遺伝子検査検査会社（かずさDNA研究所など）で解析可能である（本稿公開の時点では、保険収載されておらず、自費診療となる）。とくに、女性のSLC6A8欠損症では、唯一の診断方法である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）AGAT欠損症およびGAMT欠損症には、クレアチン補充療法が有効である。後者では、神経細胞毒性のあるグアニジノ酢酸の産生を抑えるために、オルニチン、安息香酸ナトリウムの併用、アルギニン摂取制限を行う。SLC6A8欠損症に対しては、クレアチン投与は有効ではないが、酵素活性が残存している可能性がある患者（とくに女児）ではクレアチン単独、あるいはアルギニンやグリシンとの併用が有効であるかもしれない。4 今後の展望SLC6A8欠損症に対しては、海外においては、サイクロクレアチンの臨床研究が始まっている。ホスホクレアチン、クレアミド（クレアチルグリシンメチルエステル）、クレアチンエチルエステル、ドデシルクレアチンエステル、S-アデノシルメチオニンなども可能性がある。また、タンパクの折りたたみに影響を与える遺伝子変異の場合、シャペロン療法が有効な可能性がある。5 主たる診療科小児科（小児神経内科）、児童精神科、神経内科、遺伝子診療部門（遺伝カウンセリング）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病 脳クレアチン欠乏症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）遺伝子医療実施施設検索システム（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会認定小児神経専門医（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ATR-X症候群研究班＆脳クレアチン欠乏症候群研究班（医療従事者向けのまとまった情報）Association for Creatine Deficiencies（クレアチン欠乏症協会の英文による医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（「遺伝性疾患情報サイト」英文による医療従事者向けのまとまった情報）Treatable Intellectual Disability（「治療できる知的障害について」英文による医療従事者向けのまとまった情報）1）van de Kamp JM, et al. J Med Genet. 2013;50:463-472.2）Kato H, et al. Brain Dev. 2014;36:630-633.3）野崎章仁ほか. 脳と発達. 2015;47:49-52.4）Mercimek-Mahmutoglu S, et al. GeneReviews. December 10;2015.5）Curt MJC, et al. Biochimie. 2015;119:146-165.公開履歴初回2019年09月10日

「薬価改定は2年に1回・偶数年」とインプットされている方は多いと思います。直近では2018年4月に薬価改定が行われました。では次は2020年4月…となるところですが、2019年10月に行われることがすでに厚生労働省から告示されています。また、告示と同日に、製薬会社や医薬品卸会社に対して、医療に支障を来さないよう安全供給を求める課長通知が出されています。医療用医薬品等の製造販売業者、卸売販売業者等においては、例えば、今般の薬価・材料価格改定の適用日前に、医療機関等における在庫の積み増しをあおり、限度を超えた買いだめに応ずること等により、結果として医療用医薬品等の供給不足等を招き、国民医療に支障を来すことのないよう厳に留意されたいこと。（2019年8月19日 厚生労働省医政局経済課長・厚生労働省保険局医療課長通知）イレギュラーな薬価改定の理由は、消費増税によって医療機関が医薬品の購入時に支払う消費税が増加するため、市場実勢価格相当額に消費税相当額を上乗せして、医療機関が損をしないように補てんするためです。これまでの薬価改定では薬価が引き下げられる医薬品がほとんどでしたので、改定前は買い控えが発生していました。しかし、10月からは新薬創出加算品目や希少疾病薬などを中心とする37％もの品目の薬価が引き上げられるため、通常とは異なる「買いだめ、買い占め」現象が生じていることが報じられています。10月以降に薬価が引き上げられた医薬品を患者さんに調剤した場合は、引き上げられた薬価で一部負担金が計算されるため、9月の低い薬価のときに仕入れておくと、薬局は多少の利益を得ることができるためです。しかし、医薬品の大量の買いだめや買い占めが横行すると、本当に必要な病院や薬局に医薬品が供給されなくなる懸念があります。そのような混乱を避けるため、薬価や流通を管理する医政局経済課長と保険医療を管理する保険局医療課長の連名で、冒頭の通知が発出されました。「そんなこと言っても、安いんだったらやっぱり9月中に大量に仕入れたほうがいい」と思われるかもしれません。しかし、そのひと月の仕入れが急激に増えて支払額が大きくなるというのは、逆に経営の負担になることも考えられます。個人的には、このような価格改定にはあまり翻弄されず、必要なときに必要な量を仕入れる、という原理原則を守ることが大切ではないかと思います。今後は毎年改定を念頭に入れた仕入れ計画を2018年4月と2019年10月に薬価改定があるのなら、6ヵ月後の2020年4月の改定はないのでは？ と思う方もいらっしゃるかもしれませんが、「2019年10月の薬価改定は改定の回数にカウントしない」と明確に位置付けられています。よって、2020年4月の薬価改定は通常どおり行われるでしょう。2018年度から2020年度は3年連続で改定があり、さらに2021年度からは一部の医薬品では毎年改定が予定されています。頻回の改定があるのに在庫を多く抱えていると、経営の負担になる可能性もありますから、仕入れの際は長期的な視点が大切かと思います。また、薬価が改定されると、患者さんの一部負担金にも変更が生じる場合がありますので患者さんへの説明が必要でしょう。今回のような薬価引き上げはまれですが、薬価が引き上げられた医薬品を服用されている患者さんでは負担が大きくなるためトラブルになりかねません。過去にはアセトアミノフェンの原薬問題、抗インフルエンザウイルス薬の供給問題など、さまざまな理由によって医薬品の買いだめや買い占めが懸念されましたが、薬価改定でも起きるとは…。医療機関は本当にいろいろなことを考慮しながら仕入れをしなければいけないんだなぁ、としみじみ思ったうさこでした。

第11回　陰部・肛門部の痛み陰部や肛門部の痛みを訴えられる難治性の患者さんも、少なからず見られます。しかも、座位などを取ることで、常に圧迫刺激が加わるため、仕事に影響を及ぼすことも多くなります。そのため、愁訴が複雑になることもありますので、治療に苦労することも珍しくありません。今回は、この陰部・肛門部痛を取り上げたいと思います。陰部・肛門部の痛みを5分類で考える陰部・肛門部の痛みは、感染症に伴う痛み、がんに由来する痛み、不対神経節に由来する痛み、仙骨硬膜外癒着に由来する痛み、身体表現型疼痛障害に由来する痛みに分類されます。１）感染症に伴う痛み痔ろうなどの感染によって生じる炎症痛が挙げられます。臀部の圧迫などによって生じた、褥瘡の炎症症状に由来する陰部・肛門部の痛みも存在します。２）がんに由来する痛み直腸がんや、大腸がんなどの悪性腫瘍による皮膚浸潤転移、Douglas窩転移、仙骨転移などの由来によって生じる陰部・肛門部の痛みが代表的なものです。手術歴や、再発所見があれば診断できます。３）不対神経節に由来する痛み不対神経節は、人体の交感神経節の中で最も尾側に位置しており、仙骨と尾骨の接合部の前面正中の後腹膜腔に存在しています。上位から連なって、腰仙骨の前面へと左右に走行してきた交感神経幹が、ほぼ仙尾関節の前面の高さで1つになるため、不対神経節という名称が付いています。この神経節由来の痛みとして考えられるのは、痔疾や、直腸がん手術後および同部位の外傷後に持続する陰部・肛門部の痛みです。肛門からの内診によって、仙骨部に痛みを再現できることがあります。４）仙骨硬膜外癒着に由来する痛みその他、気を付けなければならない陰部・肛門部の痛みとしては、仙骨硬膜外癒着に由来する痛みがあります。スケートなどで尻もちを着くなどして、陰部・肛門部・臀部の痛みが生じ、2～3ヵ月経過しても痛みが緩和されない場合に、仙骨硬膜外腔組織の癒着が原因となることがあります。５）身体表現型疼痛障害に由来する痛み陰部や肛門部の痛みを訴える患者さんの中には、精神的ストレスが原因になることがあります。特別な器質的な原因もなく、座位での保持が困難で、一般のベッドではうまくフィットしないため、睡眠障害も認められます。このような場合には、心理社会的な要因が存在する、身体表現型疼痛障害に由来する痛みが認められることがありますので注意が必要です。次回は、痛みの治療について述べます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ148-149

　130万超の救急部門（ED）受診は、高齢者の薬物有害事象（ADE）と関連している。高齢者におけるアルツハイマー病（AD）有病率は増加しており、AD患者に処方される向精神薬のパターンにより、ADEの相加リスクが増加している。このような患者における向精神薬関連のADEついて、全国レベルの研究は十分とは言えない。米国・カリフォルニア大学のAryana Sepassi氏らは、高齢AD患者における向精神薬関連ADEの発生率と経済的負担について、非AD高齢者と比較し検討を行った。The Annals of Pharmacotherapy誌オンライン版2019年7月25日号の報告。　2013年に向精神薬関連のADEでEDを受診した高齢AD患者を対象に、イベント発生率および医療リソース利用率を調査するため、レトロスペクティブに分析した。ADとADEとの関連は、多重ロジスティック回帰を用いて分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・EDの受診がなかった2,049万2,554例に対し、EDを受診したAD患者は42万7,969例であった。・AD患者の1.04％において、1つ以上の有害事象が関連していた。・AD患者では、入院患者よりも頻繁に認められた（64.90％ vs.34.92％、p＜0.01）。・AD関連のADEの一般的な薬剤は、ベンゾジアゼピン、抗精神病薬、自律神経に影響を及ぼす薬剤（アドレナリン作動薬、抗ムスカリン薬、抗コリン薬）であった。・AD患者は、向精神薬関連ADEを経験する可能性が有意に高かった（OR：1.66、95％CI：1.20～1.82）。　著者らは「高齢AD患者は、非AD高齢者と比較し、向精神薬関連ADEおよびこれに関連する有害なアウトカムを頻繁に経験していた。このような高齢者に対し、向精神薬関連ADEを減少させるためのプロトコール開発が望まれる」としている。

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者では、ACE阻害薬やARB、β遮断薬の至適用量に性差があり、女性患者は男性患者に比べ、これらの薬剤の用量を減量する必要があることが、オランダ・フローニンゲン大学医療センターのBernadet T. Santema氏らが実施したBIOSTAT-CHF試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月22日号に掲載された。ACE阻害薬、ARB、β遮断薬の薬物動態には性差があることが知られているが、ガイドラインで推奨されているこれらの薬剤の用量は、HFrEFの男女でほぼ同量だという。左室駆出率が低下した心不全患者で仮説を検証　研究グループは、HFrEF患者におけるACE阻害薬、ARB、β遮断薬の至適用量には性差が存在するとの仮説を検証する目的で、BIOSTAT-CHF試験の事後解析を行った（欧州委員会［EC］の助成による）。　BIOSTAT-CHF試験は、プロトコールによってACE阻害薬、ARB、β遮断薬の投与開始または漸増が推奨される心不全患者を対象とした前向き観察研究で、欧州の11ヵ国が参加し、2010～12年に患者登録が行われた。今回の事後解析には、左室駆出率＜40％の患者のみが含まれ、試験開始から3ヵ月以内に死亡した患者は除外された。　主要評価項目は、全死因死亡および心不全による入院までの期間の複合とした。得られた知見は、アジアの11地域が参加した前向き観察研究であるASIAN-HF試験（男性3,539例、女性961例）のデータを用いて妥当性の検証が行われた。β遮断薬は推奨用量の60％、ACE阻害薬/ARBは40％が至適　HFrEF患者1,710例（男性1,308例、女性402例）が解析に含まれた。女性患者は男性患者よりも、ベースラインの平均年齢が高く（74［SD 12］歳vs.70［12］歳、p＜0.0001）、体重が軽く（72［16］kg vs.85［18］kg、p＜0.0001）、身長が低かった（162［7］cm vs.174［8］cm、p＜0.0001）が、BMIに差はなかった（27.3［5.8］vs.27.9［5.2］、p＝0.06）。　ガイドラインで推奨された目標用量へ到達した患者の割合は、ACE阻害薬/ARB（女性99例［25％］vs.男性304例［23％］、p＝0.61）およびβ遮断薬（57例［14％］vs.168例［13％］、p＝0.54）のいずれにおいても、男女間に差は認めなかった。　β遮断薬は、女性ではU字型のリスク曲線が示され、推奨される目標用量の約60％が至適用量であり、男性は推奨用量の30％と100％でリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、女性では推奨用量の約40％で複合エンドポイントのリスクが最も低く、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性は推奨用量の100％投与で最もリスクが低かった。これらの性差は、年齢や体表面積などの臨床的な共変量で補正しても存在していた。　ASIAN-HF試験のコホートは男女とも、BIOSTAT-CHF試験に比べ年齢が若く、体重が軽く身長が低かった。アジア人女性では、β遮断薬の用量と複合エンドポイントの関連は3次スプライン曲線を描き、推奨用量の40～50％でリスクが急激に低下し、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性では推奨用量の100％を投与した場合にリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、アジア人女性では推奨用量の約60％でリスクが最も低く、60％以上に増量してもそれ以上の保護効果を認めなかった。男性では、ACE阻害薬/ARBは推奨用量の50％以上を投与しないとほとんど効果はなく、用量の全体を通じて複合エンドポイントのリスクが女性よりも高かった。　著者は、「これらの知見は、女性患者にとって真に至適な薬物療法とは何かという疑問をもたらす。他の心血管疾患領域でも同様の調査を行う必要がある」としている。

　国立感染症研究所が9月6日付でまとめた感染症週報（8月19～25日）によると、全国の指定された医療機関（定点）約5,000ヵ所から報告されたインフルエンザおよび伝染性紅斑（リンゴ病）の報告数が、過去5年の同時期（前週、当該週、後週）と比較して「かなり多い」数値となっており、注意が必要だ。　インフルエンザは、全国総数では定点当たりで0.24（報告数：1,157）となり、都道府県別に見ると、前週に引き続き、沖縄県で突出して多く（定点当たり：13.21）、次いで大分県（同：0.47）、三重県（同：0.39）などとなっている。学校では新学期が始まって間もないが、患者数が急増している沖縄県をはじめ、東京都や埼玉県などの首都圏、九州地方などで学級閉鎖や学年閉鎖が報告されている。　伝染性紅斑は、小児科定点報告疾患だが、滋賀県（定点当たり：1.88）、長野県（同1.53）、福岡県（同1.43）などで多くなっている。　このほか、RSウイルス、咽頭結膜熱、A群溶血性レンサ球菌咽頭炎、感染性胃腸炎、ヘルパンギーナ、流行性耳下腺炎などの小児科定点報告疾患における定点当たり報告数が増加している。手足口病については、依然定点当たり報告数が多い状態で推移しているものの、減少傾向にある。

　遺伝性乳がん・卵巣がんの発症には、乳がん感受性遺伝子（BRCA遺伝子）の変異が大きく関わっている。アストラゼネカ株式会社が開催したメディアセミナー（共催）にて、吉原 弘祐氏（新潟大学 医学部産婦人科学教室 助教）が、生殖細胞系列BRCA（gBRCA）1/2>遺伝子変異の保有率に関する日本初の大規模調査であるJAPAN CHARLOTTE STUDY（以下、本研究とする）に関して、解説した。認定遺伝カウンセラー不足とその弊害　BRCA1、BRCA2はDNAの組み換え修復などの機能を有し、両親のどちらかがBRCA1あるいは2に病的変異がある場合、50％の確率で子に受け継がれる。その変異は卵巣がんなどの発症率を増加させるため、患者本人だけでなくその家族にも影響を与えうる。そのため遺伝子検査にあたっては、認定遺伝カウンセラー等によるカウンセリングが重要となる。　欧米ではガイドラインで、BRCA1/2遺伝子検査の実施を推奨しているが、日本では日常的に遺伝子検査を行う環境が整っていない。実際に、検査結果の説明などを担当する認定遺伝カウンセラーの数は全国で243人（2018年12月時点）にとどまっており、著しく不足している。また、カウンセラー不在の県もあるなど、地域にも偏りがある。　環境が整っていない日本では、卵巣がん患者におけるgBRCA1/2変異頻度に関するまとまったデータがきわめて少なかった。このような状況の中で行われた本研究は、日本初のBRCA1/2遺伝子変異に関する大規模調査である。日本初の大規模研究（JAPAN CHARLOTTE STUDY）　本研究では、日本人新規卵巣がん患者、約600例のgBRCA1/2変異陽性率とgBRCA1/2遺伝子検査前のカウンセリングに対する満足度を評価した。　gBRCA1/2変異陽性率は14.7％であり、欧米人を対象とした過去の研究報告と同程度であった。これまで、日本人のgBRCA1/2変異率は欧米人よりも低いという見方もある中で、注目すべき結果といえよう。また、gBRCA1/2変異は進行期のがんで見られることが多い。本試験においても進行卵巣がんの患者ではgBRCA1/2変異陽性率が24.1％と、早期卵巣がんよりも変異陽性率が高かった。　検査前のカウンセリングに対する満足度は、実施者の職種にかかわらず同等だったものの、検査結果がgBRCA1/2変異陽性もしくはVUSの場合、検査後のカウンセリングは全例、認定遺伝カウンセラーもしくは認定遺伝専門医が担当していた。認定遺伝カウンセラーの「ホスピタリティー」は、デリケートな内容を患者に告知する際にとても重要であるという。現状、臨床現場では遺伝子検査の結果を医師が患者に説明するケースが多いが、他の業務に追われる中で、医師がホスピタリティーにまで気を配ることは難しいケースが多々あるのではないだろうか。遺伝子検査が実施できる環境の整備　BRCA1/2陽性例にリスク低減卵管卵巣摘出術を実施した場合、実施していない場合と比べて、卵巣がんの発症率が80％低下し、全生存期間が有意に延長する。そのためBRCA1/2遺伝子検査を実施することでがんを予防できたり、治療の選択肢が増えたりするケースもあると考えられる。　卵巣がんを克服するために、治療の進歩は非常に重要であるが、それだけでなく、認定遺伝カウンセラーの育成など、遺伝子検査が実施できる環境を整えることも重要になってくるのではないだろうか。

　トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬として、日本における初のRNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬である、オンパットロ点滴静注2mg/mL（一般名：パチシランナトリウム）が9月9日に発売された。オンパットロは、Alnylam Japan（以下、アルナイラム）が国内で上市・販売する最初の製品である。オンパットロはTTRタンパク質の産生を阻害　トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーは、トランスサイレチンというタンパク質（TTRタンパク質）を作る TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患である。TTR遺伝子変異によりTTRタンパク質由来のアミロイド線維が形成され、末梢神経や心臓など全身の臓器・組織に蓄積して、治療困難な神経障害や心機能障害、自律神経障害等の多様な症状が現れる。徐々に歩行困難や寝たきりの状態になり、未治療であれば、発症後約10年で死に至ることもある。しかし、臨床症状が多様であり、疾患特異的な症状に乏しい場合もあるため、診断が遅れることも少なくない。患者数は全世界で約5万人とされ、障害発生率と死亡率は高い。　オンパットロは、遺伝子発現抑制（サイレンシング）という細胞内の自然なプロセスであるRNAiを応用した治療薬である。オンパットロは、疾患の原因となるTTRのメッセンジャーRNA（mRNA）を標的として開発され、TTRタンパク質の産生を阻害する、新たな作用機序を有する。RNAiの発見には、2006年にノーベル生理学・医学賞が贈られ、世界中でRNAiを応用した創薬研究が行われてきたが、細胞内に有効成分を届けるDDS（Drug Delivery System）が開発課題となっていた。アルナイラムでは脂質ナノ粒子に内包させる技術を採用し、RNAi治療薬として世界で初めて製品化に至った。＜製品概要＞製品名：オンパットロ点滴静注 2mg/mL一般名：パチシランナトリウム効果・効能：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー発売日：2019 年 9 月 9 日薬価：986,097円

　2019年6月、米国食品医薬品局（FDA）は10歳以上の2型糖尿病患者に対してGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドの適応を承認した。米国において小児2型糖尿病治療薬が承認されるのは、2000年のメトホルミン以来のことである。　わが国における『糖尿病診療ガイドライン2016』（日本糖尿病学会編･著）には、小児･思春期における2型糖尿病の治療薬について、メトホルミン（10歳以上）とグリメピリドを除いた薬剤は「『小児などに対する安全性は確立していない』ことを本人ならびに保護者に伝え、使用に際しては説明に基づいた同意を得るようにする」と記載されている。　NEJM誌8月15日号に、基礎インスリンの併用の有無を問わず、メトホルミンによる治療を受けている小児・思春期2型糖尿病患者にリラグルチドを追加投与することの有用性について検討した成績が発表されている（Tamborlane WV, et al. N Engl J Med. 2019;381:637-646.）。10～16歳の患者135例を、リラグルチドを最大1.8mg/日まで追加投与する群とプラセボ群に分け、26週間二重盲検試験を行い、その後、非盲検試験として26週間延長して追跡を行っている。リラグルチド投与群では26週でHbA1cが0.64ポイント低下し、プラセボ群では0.42ポイント上昇しており、その差は－1.06ポイント、52週では群間の差が－1.30ポイントとなった。リラグルチド投与群では、嘔気、嘔吐、下痢など消化器系の有害事象が投与開始8週目までに多かったものの、小児･思春期糖尿病患者においてGLP-1受容体作動薬を併用することの血糖コントロール改善に対する有用性が確認されたと結論付けている。　2型糖尿病では経年的に膵β細胞の容積が減少し、それに伴い、インスリン分泌能が低下する。その要因として、膵β細胞のアポトーシスや分化転換（trans-differentiation）が関与していると想定されている。膵β細胞が脱分化し、α細胞などの非β細胞に分化するのではないかというのである。マウスのデータではあるが、GLP-1が膵α細胞を分化転換させ、膵β細胞を新生させるという実験成績もある（Lee YS, et al. Diabetes. 2018;67:2601-2614.）。膵細胞の分化転換に重要な役割を担っていると推定されるGLP-1 の受容体は多くの臓器に存在している。さまざまな臓器においてGLP-1受容体を長期にわたって刺激することの安全性は確立されておらず、膵腫瘍の発生リスクに関しても一定の結論は得られていない。　臨床の現場において、新たに、有用性が高い革新的な治療を行うことは重要であろうが、保守的であっても、安全性の高い医療を心掛ける姿勢も忘れてはならないのではなかろうか。

第17回　ワルド検定はハザード比の95％CIと同じ？■ワルド検定（Wald test）ワルド検定は、説明変数がアウトカムに影響するかを検定する方法です。第15回、第16回の事例について、ワルド検定で処方薬剤や喫煙の有無が母集団において延命効果があったかを調べることができます。第15回、第16回の事例のワルド検定結果を表1に示します。表1　過去の事例のワルド検定結果p値＜0.05は有意差あり、p値≧0.05は有意差なしです。第15回の処方薬剤のp値≧0.05より、処方薬剤とプラセボでは死亡率を低下させることに差が見られなかったといえます。また、第16回の喫煙の有無もp値≧0.05より、非喫煙と喫煙では死亡率を低下させることに差が見られなかったといえます（表2）。表2　ハザード比と信頼区間（95％CI）第16回でハザード比の95％CIの結果から、処方薬剤の95％CIは0.071～2.116で1を挟んでいるので製品Aはプラセボに比べ延命効果があったといえない、そして、喫煙の有無の95％CIは0.087～2.654で同じく1を挟んでいることから、非喫煙は喫煙に比べ死亡率を低下させるとはいえないとしました。このようにワルド検定の解釈とハザード比の95％CIの解釈は同じになります。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション4　仮説検定の意味と検定手順セクション8　信頼区間による仮説検定セクション10　p値による仮説検定

自治医科大学から地域医療の現場を経て米国・スタンフォード大学に渡り、研究と教育に携わってきた池野 文昭氏。本拠地を米国に置きつつ、日本において医療アントレプレナー育成プログラムの普及、政府系研究開発機関の支援、医療ベンチャーキャピタルの経営など、八面六臂の活躍を見せる。さらに、業務の合間を縫って日本全国の医学部、工学部、文系学部に赴き、起業を志す学生を鼓舞する。精力的な活動の根底にあるのは「医療という切り口で日本をデザインしたい」との思い。米国から見た日本の起業家教育・医療ベンチャーの現状と問題点を鋭く語る。――日本の医療ベンチャーに多方面から関わっていらっしゃいますが、現状をどうご覧になりますか？日本の医療ベンチャー界隈は、完全に「バブル」の様相を呈しています。これまで、コンシューマ系、ソーシャル・ネットワーク系の企業に投資されていた資金が「医療系なら有望では」といった曖昧な基準で流れ込み、会社の価値に対して時価総額が上がり過ぎているベンチャーが多数あります。医療は、医師などの資格を持った人間が購入し使用する｢医業領域」、健康人が購入し使用する｢ウェルネス領域」、そして、その中間に位置する「患者が購入し、使用する領域」（介護、福祉関連など）に分けられます。このうち、｢ウェルネス領域｣は、当局の許可を得る必要がないため参入障壁は低いですが、その分、レッド・オーシャンかつ新しい市場なので、なかなか持続性のあるビジネスモデルをつくることができません。逆に｢医業領域｣は、その専門性により、参入障壁は非常に高いですが、一度壁を乗り越えれば国の制度にのっとり、それなりの市場獲得が期待できます。しかし、ここでも、昨今の医療費高騰のあおりを受けて保険償還価格は下がっており、決してバラ色の未来が待っているわけではありません。こうした状況にもかかわらず、医療ベンチャーに資金が集まる理由はいくつかあります。1つ目は、医療ベンチャーの目利きをするベンチャーキャピタル（VC）が、その役割を果たせていないこと。その原因は「人材」です。米国では医療VCにはM.D.やPh.D.保有者が一定の割合で在籍しています。医療・科学の専門家とビジネス・投資の専門家、ときにはその両方の専門性を持つ人材が判断するからこそ筋の良いものだけが残る。しかし、日本はまだそうなっていません。2つ目は、プレーヤーの変化です。これまでの医療機器開発は「医業領域から患者・健康人向け領域へ」という道筋をたどってきました。たとえば、かつて医療者しか使えなかった血圧計は、患者・健康人向けの製品として普及しました。つまり、専門家向け製品を作るプレーヤーしか市場にいなかったのです。それが、今はスマホアプリやゲームをはじめ、健康人向けを起点としたプロダクトが多数あります。プレーヤーが多様になったのと同時に、これらのIT企業への投資で利益を得てきたVCも一緒に市場に入ってきた。これは非常に良いことではあるのですが、市場規模を誤って判断し、本来の市場規模を無視した投資も行われるようになったと感じます。3つ目は、国策です。2018年に経済産業省が「世界で戦い、勝てるスタートアップ企業を生み出す」ことをうたって「J-Startup」プログラムを開始しました。ここでは「2023年までに企業価値または時価総額が10億ドル以上となる未上場・ベンチャー企業（ユニコーン）または上場ベンチャー企業を20社創出」という目標を検討しているそうです。官の後ろ盾を得てさらに資金が集まりやすくなっている、という構造です。ここで思い出すのが、2001年に小泉 純一郎内閣の「骨太の方針」の一環として掲げられた「大学発ベンチャー1000社計画」です。実際、2006年までに1,600近いベンチャーが立ち上がったのですが、その多くは立ち消えとなりました。国策としてのベンチャー支援は重要ですが、数だけを追っても意味がないことを学んでいないのです。「数」とともに「規模」目標も疑問です。ソーシャル・ネットワーク系、ゲーム系、シェアエコノミー、自動運転などの領域では、企業価値10億ドル超の「ユニコーン」輩出も十分ありうると思いますが、医療系でこの規模を目指せ、というのは無理があります。国内の医療市場を考えるとおかしな企業価値になってしまい、結局ベンチャー自身の首を絞めることを危惧しています。――こうした状況は続くのでしょうか？市場の実態に見合っていないバブルですから、いつかは弾けます。米国でもTheranos（セラノス）の例がありました。2003年、19歳の若手創業者による「指先から採取した一滴の血液で200種もの疾病を検査できる」という画期的なプロダクトアイデアを基に登場した同社は大きな注目を集め、一時は時価総額が90億ドル（約1兆円）にもなりました。しかし、2015年に検査技術に疑念を呈す報道が出て、過去の検査結果を偽造していたことがわかり、創業者は不正に市場から資金を調達した罪で有罪となる見込みです。上がり続ける期待と集まり過ぎた資金に、技術力が付いていかなかったがための悲劇です。日本でもこうした例が出て市場が一気に冷え込んでしまうのでは、と懸念しています。ただ、バブルは悪いことばかりではありません。大型の株式上場や資金調達は国内外の注目を集めますし、資金が集まることで研究開発の裾野も広がるでしょう。大切なのはバブルが弾けた後、きちんと「本物」が残ることです。そのために、本当に画期的なアイデアと技術力のあるベンチャーを見極め、適切な規模の資金を調達し、身の丈に合った成長を支援していかねばなりません。私自身が関わる会社は、そうした本当のVCの役割を果たしてきたつもりです。――残る「本物」とは、どういったベンチャーでしょうか？私自身は、高い研究開発力を基盤とし、資金も時間もかけてプロダクトを開発する、医業領域の「ディープテック」を応援したいと考えています。製薬などもここに含まれるでしょう。これらの事業は開発に時間もお金もかかり、投資的な妙味は薄いかもしれません。しかし、成功すれば治らなかった病気が治るなど本当に世界を変えることができます。加えて、これからはAI技術を使って開発精度やスピードが格段に向上する可能性があることも大きなプラス材料です。一方、ウェルネス領域のアプリなどのビジネスは初期投資が少なく、専門性や技術力もそこまでは要しない。米国でもダイエットアプリを手掛ける企業が数え切れないほど登場しています。同国ではBMIが30％超の人が3割もいて「痩せ」は巨大な市場です。でも、実際の効果はどうでしょう？ 1つのアプリでは効果が出ないので、次々にアプリを乗り換え、結果的に複数の会社のビジネスが成り立っている、というのが現状ではないでしょうか。これでは、ビジネスとしては成り立っていても、何ら社会に変化を与えていません。医療分野でビジネスをするなら、人を健康にし、社会を良い方向に変えることに寄与すべきだと思うのです。――日本でも多くのベンチャー支援や起業家教育に関わっていらっしゃいますね。日本のベンチャーを巡る環境に変化は出ていますが、米国とはまだ比べものになりません。例えるならば、オリンピック金メダリストと中学生代表くらいのレベル差がまだある。教育は非常に重要ですが成果が出るまで時間がかかりますし、ビジネスにも選挙の票にもなりにくいので後回しにされがちですが、今踏ん張って取り組めば、後からじわじわと効果が出てくるはずです。今、日本の15大学で客員教授を務め、帰国のたびに各地を回ってイノベーションにまつわる講義をしています。私が学生の頃は｢起業｣という選択はまったく現実味がありませんでしたし、ましてや「医師の起業」は、正気の沙汰ではないとされた時代です。しかし、今の学生は違います。起業を現実的な選択肢として捉える人が増えたことを実感します。ただ、起業は「手段」であって「目的」ではない。そこを勘違いしている方も多いので、「何の社会問題を解決するために起業するのか」と絶えず問い掛けるようにしています。――現役の医師に伝えたいことは？起業に興味がある方がいれば、ぜひトライしてみてほしい。もちろん向き不向きがありますから、皆にやれとは言いません。でも、皆さんは国内のトップライセンス、医師免許を持っています。仮に起業に失敗したとしても、食べてはいけるでしょう。その恵まれた立場を活かさない手はないと思うのです。このインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！私のPICKした記事Apple, Microsoft and Google to test new standard for patient access to digital health data – TechCrunch7月末に発表された「Apple、Google、Microsoftがヘルスデータに関する新標準規格をテストする」というニュース。日本でも健康診断結果や検査データを医療機関が共有したり、患者本人に閲覧・管理権限を与えたり、という試みは多く行われているが、規格統一やセキュリティの問題から、広がりに欠けるのが実情。巨大IT企業と米政府の推進で実用化にどこまで近づくか。関連サービスの広がりも期待できる。医師から関心も高く、多くのコメントが付いた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）は広がりやすい傾向にあり、診断時すでに55％の患者が遠隔転移を有するStageIVだとされる。全身治療が中心であるStageIVのNSCLCにおいて、ドイツ・ゲッティンゲン大学医療センターのJohannes Uhlig氏らは、National Cancer Database（NCDB）に登録された3万4,887例について解析し、全身治療単独よりも、原発腫瘍の外科的切除、もしくは体外照射療法または熱腫瘍アブレーション（EBRT/TA）との併用による、生存ベネフィット改善の可能性が示されたと発表した。JAMA Network Open誌2019年8月2日号掲載の報告。　研究グループは、StageIVのNSCLCの原発腫瘍に対する局所治療の追加が、全身治療単独よりも生存ベネフィットを上乗せするかを評価する検討を行った。NCDBの2018バージョンを後ろ向きに検索し、2010年1月1日～2015年12月31日に、病理組織学的にStageIVと診断されたNSCLCの患者を特定した。　2018年11月1日～2019年1月1日にデータを解析。（1）外科的切除＋全身治療（手術併用群）、（2）EBRT/TA＋全身治療（EBRT/TA併用群）、（3）全身治療単独について比較検討した。TAには、凍結療法とラジオ波凝固療法が含まれた。　主要評価項目は、全生存期間（OS）。多変量Cox比例ハザード回帰モデル法を用いて療法群間の比較検討を行い、その後に傾向スコアマッチング法にてEBRT/TA併用群と全身治療単独群について比較検討した。　なお治療割付は、人口統計学的因子およびがん特異的因子が関係しており、手術併用群への割付尤度は、オリゴメタスタシスのNSCLCで高かった。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした対象者は、3万4,887例であった。男性1万9,002例（54.4％）、年齢中央値68歳。・手術併用群835例、EBRT/TA併用群9,539例、全身治療単独群2万4,513例であった。追跡期間中央値は39.4ヵ月。・手術併用群のOSは他の2つの治療群と比べて有意に優れていた（EBRT/TA併用群に対するハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.57～0.67、p＜0.001、全身治療単独群に対するHR：0.59、95％CI：0.55～0.64、p＜0.001）。・EBRT/TA併用群のOSは全身治療単独群と比べて有意に優れていた（HR：0.95、95％CI：0.93～0.98、p＝0.002）。・交互作用の解析において、治療効果にはばらつきがあることが確認され、EBRT/TA併用は、T（腫瘍径）とN（リンパ節転移）が限定された腫瘍およびオリゴメタスタシスを有するStageIVの扁平上皮がんで、とくに生存ベネフィットをもたらした（HR：0.68、95％CI：0.57～0.80、p＜0.001）。・同患者における全生存率（EBRT/TA併用vs.全身治療単独）は、1年時点で60.4％ vs.45.4％、2年時点で32.6％ vs.19.2％、3年時点で20.2％ vs.10.6％であった。

　軽症～中等症の成人喘息患者の治療では、症状緩和のためのブデソニド/ホルモテロール配合薬の頓用は、低用量ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用に比べ、重度喘息増悪の予防効果が優れることが、ニュージーランド・Medical Research Institute of New ZealandのJo Hardy氏らが行ったPRACTICAL試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月23日号に掲載された。軽症の成人喘息患者では、発作時の単剤治療としての吸入コルチコステロイド（ICS）と即効性長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬は、短時間作用性β2刺激薬（SABA）による発作時治療に比べ、重度増悪の抑制効果が高いと報告されている。ICS/LABAとSABAの有用性を比較する無作為化試験　本研究は、ニュージーランドの15施設が参加した多施設共同非盲検無作為化対照比較試験であり、ブデソニド/ホルモテロール配合薬よる発作時治療と、低用量ブデソニド維持療法＋テルブタリン（SABA）頓用の併用治療の有用性を比較する目的で実施された（ニュージーランド保健研究会議［HRC］の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、患者が自己申告し、医師により喘息と診断され、割り付け前の12週間に発作時SABA治療単独、または発作時SABA治療＋低～中用量の吸入コルチコステロイドによる維持療法を行っていた患者であった。　被験者は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬（1噴霧中にそれぞれ200μgおよび6μgを含有、症状緩和のために必要時に1吸入）による治療を行うICS/LABA群、またはブデソニド（1噴霧中に200μg含有、1回1吸入、1日2回）＋テルブタリン（1噴霧中に250μg含有、症状緩和のために必要時に2吸入）による治療を行うSABA群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者は、割り付け時と4、16、28、40、52週時に受診した。　主要アウトカムは、intention to treat集団における患者1例当たりの重度増悪の年間発生とした。重度増悪は、喘息による3日間以上の全身性コルチコステロイドの使用、もしくは全身性コルチコステロイドを要する喘息による入院または救急診療部への受診と定義された。ICS/LABA群の重度増悪が31％減少、症状は同等でステロイド減量　2016年5月4日～2017年12月22日の期間に885例が登録され、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群に437例（平均年齢43.3［SD 15.2］歳、女性56％）が、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群には448例（42.8［16.7］歳、54％）が割り付けられた。　1例当たりの重度増悪の年間発生は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群がブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群に比べ、31％有意に低かった（絶対発生率：0.119 vs.0.172、相対値：0.69、95％信頼区間[CI]：0.48～1.00、p＝0.049）。　重度増悪の初発までの期間は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群が、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群よりも長かった（HR：0.60、95％CI：0.40～0.91、p＝0.015）。また、中等度～重度増悪の初発までの期間も、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群のほうが長かった（0.59、0.41～0.84、p＝0.004）。　治療失敗による投与中止の割合は、両群間に差はみられなかった（ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群9例、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群11例、相対リスク：0.84、95％CI：0.35～2.00、p＝0.69）。また、five-question version of the Asthma Control Questionnaire（ACQ-5、前週の喘息症状に関する5つの質問への回答で、0［障害なし］～6［最大の障害］点に分類）のスコアにも、すべての評価時点で両群間に差はなかった（平均差：0.06、－0.005～0.12、p＝0.07）。　ブデソニドの平均1日用量は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群のほうが少なかった（差：－126.5μg/日、95％CI：－171.0～－81.9、p＜0.001）。　1件以上の有害事象を発現した患者は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用群が385例（88％）、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用群は371例（83％）であった。最も頻度の高い有害事象は、両群とも鼻咽頭炎だった（154例［35％］、144例［32％］）。　著者は「これらの知見は、吸入コルチコステロイド/ホルモテロール配合薬による発作時治療は、軽症喘息患者への低用量吸入コルチコステロイド毎日投与の代替レジメンであるとする2019 Global Initiative for Asthma（GINA）の推奨を支持するものである」としている。

　4つの固定用量の薬剤を含む配合剤（ポリピル）は、主要心血管イベントの予防に有効であり、服薬順守が良好で有害事象も少ないことが、イラン・Tehran University of Medical SciencesのGholamreza Roshandel氏らが行ったPolyIran試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年8月24日号に掲載された。固定用量配合剤による治療（ポリピル戦略）は、心血管疾患の負担軽減の取り組みとして、とくに低～中所得国（LMIC）で提唱されている。追加効果をコホート内のクラスター無作為化試験で評価　本研究は、イラン北東部のゴレスタン州（若年死の33.9％が虚血性心疾患、14.0％が脳卒中の地域）で行われた大規模な前向きコホート研究内で実施されたクラスター無作為化試験である（Tehran University of Medical Sciencesなどの助成による）。　対象は、Golestan Cohort Study（GCS）に参加した40～75歳の集団であった。村落をクラスターとし、非薬物的な予防介入（最小ケア）に加えポリピルを1日1錠投与する群（ポリピル群）または最小ケアのみを行う群（最小ケア群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為割り付けは、英国のバーミンガム大学の統計学者が、イランの現地の研究チームとは独立に行った。　非薬物的な予防介入（健康な生活様式に関する教育研修［低塩・低糖・低脂肪の食事、運動、体重管理、タバコや麻薬の不使用］）は、現場の医療チームが、3ヵ月時および6ヵ月時に、その後は6ヵ月ごとに行った。　ポリピルは2つの種類が用いられた。ポリピル1には、アスピリン81mg、アトルバスタチン20mg、ヒドロクロロチアジド12.5mg、エナラプリル5mgが含まれた。フォローアップ中に咳嗽が発現した患者は、エナラプリルの代わりにバルサルタン40mgを含有するポリプロ2に切り換えた。　主要アウトカムは、主要心血管イベント（急性冠症候群による入院、致死的心筋梗塞、突然死、心不全、冠動脈血行再建術、非致死的/致死的脳卒中）の発現とし、治療割り付け情報を知らされていないGCSフォローアップ・チームにより中央判定が行われた。主要心血管イベントを34％抑制、NNTは34.5　2011年2月22日～2013年4月15日の期間に、6,838例が登録された。ポリピル群が3,421例（120クラスター）、最小ケア群は3,417例（116クラスター）であった。平均年齢はポリピル群が59.3歳、最小ケア群は59.7歳、女性はそれぞれ1,761例（51.5％）、1,679例（49.1％）であった。ポリピル群の服薬順守率中央値は80.5％（IQR：48.5～92.2）だった。　フォローアップ期間中に主要心血管イベントを発症したのは、ポリピル群が3,421例中202例（5.9％）と、最小ケア群の3,417例中301例（8.8％）に比べ有意に少なかった（補正後ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.55～0.80）。1件の主要心血管イベントを予防するのに要する治療必要数（NNT）は34.5（95％CI：25.9～56.1）であった。　ポリピル群の服薬順守が良好な集団に限定すると、主要心血管イベントのリスク低下は、最小ケア群と比較して、さらに改善され（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、1件の主要心血管イベントの予防に要するNNTは20.7（95％CI：17.5～26.5）だった。　ポリピル群における主要心血管イベントの発症に関して、心血管疾患の既往歴のある集団（HR：0.61、95％CI：0.49～0.75）と既往歴のない集団（0.80、0.51～1.12）の間に、有意な交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.19）。　有害事象の頻度は両群でほぼ同等であった。5年のフォローアップ期間中に頭蓋内出血が21件（ポリピル群10件、最小ケア群11件）認められた。医師によって確定診断された上部消化管出血は、ポリピル群で13件、最小ケア群で9件みられた。　結果を踏まえて著者は、「ポリピル戦略は、とくにLMICにおいて、心血管疾患の管理における有効な追加要素とみなされる可能性がある」としている。

　統合失調症患者は、一般集団と比較し喫煙率が3倍で、喫煙関連疾患の影響を受けやすいといわれている。イスラエル・テルアビブ大学のIsrael Krieger氏らは、統合失調症患者の喫煙と慢性閉塞性肺疾患（COPD）および虚血性心疾患（IHD）の累積発症率について、健常な喫煙者と比較し評価を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2019年8月6日号の報告。　統合失調症患者1万502例とマッチした健常な喫煙者1万502例を対象に、COPDおよびIHDの累積発症率を評価するため、コホート研究を設計した。両群間のオッズ比（OR）および累積発症率を比較するため、階層ロジスティック回帰とカプランマイヤー回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・臨床的および人口統計学的要因で調整した後、統合失調症喫煙患者は、健常な喫煙者と比較し、COPD診断率が高かった（OR：2.14、95％CI：1.51～3.01、p＜0.001）。・統合失調症喫煙患者では、COPD累積発症率の急速な増加が認められたが、IHD累積発症率は、健常な喫煙者と比較し低下していた。　著者らは「統合失調症患者では、COPDリスクが高いことが示唆された。この影響は、喫煙パターンの違いにより潜在的に説明が可能である。本調査では、統合失調症患者のIHDを過小評価している可能性があり、さらなる調査が必要と考えられる」としている。

近年、肺がん治療は急速に進化し、生命予後も顕著に改善している。しかし、肺がん患者におけるがん悪液質の発症頻度は高く、その生命予後への影響は現在においても大きい事が報告されている。肺がんと悪液質の発現と、その弊害について、静岡県立静岡がんセンターの内藤 立暁氏に聞いた。肺がんにおける悪液質はどのような形で現れるのでしょうか。進行肺がんを有する患者さんは、診断の時点で半数以上ががん悪液質を有していますが、そのことは本人も、家族も、診療している医療従事者も気づいていない場合が多いようです。がん悪液質を有する肺がん患者さんは、身体機能が低下し、化学療法の副作用が多く、生存期間が短いことがわかっています。したがって、化学療法などによって腫瘍を制御することはできても、全体的にみると臨床転帰は悪いということをしばしば経験するのです。このような患者さんにおいては、がん悪液質の存在をできるだけ早く診断し、適切な栄養療法や運動療法などの支持療法を併用することで、がん治療を長く継続でき、身体機能も維持されるのではないかと考えられています。肺がんと悪液質について今までの研究について教えていただけますか。私たちは、70才以上の高齢の進行肺がんの患者さん60例の体重、骨格筋量、身体機能、日常生活動作を定期的に測定する観察研究「進行肺癌を有する高齢者の日常生活動作の観察研究」（UMIN000009768）を実施しました。画像を拡大するその結果、がんの診断の時点で約6割（58％）の患者さんが悪液質の基準（スライド参照）を満たし、3割（28％）の患者さんが前液質の状態（2～5％の体重減少）にありました。つまり、約9割は初診時に前悪液質以上の状態だったことになります。表に示すように、診断の時点において、前悪液質あるいは悪液質の患者さんは、PS良好で、食欲もあり、体格や食欲についても非悪液質の患者さんと大差はなく、外見上は非常に鑑別の難しい状態にあります。体重減少という簡単な指標に注目することで、これだけ多くの患者さんで栄養障害が潜在的に存在していることがわかるのです。ちなみに、1年後には状況はさらに悪化し、8割程度が悪液質の基準を満たしてしまいます。画像を拡大するこの研究の副解析で、高齢の肺がん患者さんにおいて、がんの診断から死亡に至るまで、どのような順序で体の変化が生じるかを調査しました。体重減少以外にどのような身体的なイベントが起きるのでしょうか。さまざまイベントが起きますが、その発現には順番があります。各イベント発現の中央値をみると、体重減少は進行がんの早期、最初のイべントとして起きます。それに続いて起こるのが歩行機能障害です。抗がん剤治療開始後3ヵ月の段階で、半数以上の患者さんに歩行機能障害が起きています。約半年で筋力（握力）低下し、約１年後には要介護状態となります。また要介護から約半年後に、死亡の最終イベントが生じます。画像を拡大する画像を拡大するがんの治療では生存に目が行きがちですが、その間に体重減少から始まるさまざまな身体的イベントが起こっていることが、この観察研究でおわかりいただけるのではないかと思います。悪液質が起こることによる弊害は？同じ研究のステージIVの集団の解析から、診断時に悪液質であった患者さんは、そうでなかった患者さんに比べると、同じ生存期間であっても要介護状態の方が顕著に多いことがわかります。つまり、悪液質の患者さんは健康寿命も短いのです。画像を拡大するまた、がん悪液質の存在は医療依存度にも関連があります。非悪液質患者さんの診断から１年間の入院日数は60日間であるのに対し、悪液質患者さんは92日間も入院しています。1年間で1ヵ月も入院期間が長いことが明らかになりました。それに伴い、悪液質患者さんの医療費は年間150万円、非悪液質患者さんよりも多くなります。その医療費の追加分の内訳は、合併症による予定外受診や緊急入院、緩和治療に対する用途が多くを占めていました。このようなところにも悪液質の弊害は表れています。画像を拡大する肺がんの中でも悪液質の発現には違いがあるのでしょうか。腫瘍熱を有していたり、血清CRP値の高い症例では、慢性的炎症とそれに伴うサイトカインの分泌などから、がん悪液質を起こしやすいと考えられています。高齢者の肺がんでは、悪液質をケアし身体機能を良好に保ちつつ、がん治療を行うことが必要ですね。その通りです。これらの研究結果から、特に高齢者の担がん患者さんにおいては、管理栄養士、理学療法士、看護師、医師が連携し、栄養サポートやリハビリを組み合わせた支持医療を提供していくことが重要と考えています。このようながん悪液質に対する集学的支持医療は、患者さんの生命予後の延長だけでなく、機能予後の改善も期待できるのではないかと思います。1）内藤立暁, 髙山浩一, 田村和夫 日本がんサポーティブケア学会2019年3月2）森 麻理子, 青山 高, 内藤 立暁ほか 日本病態栄養学会誌.2017：20：205-213.3）Naito T. Evaluation of the True Endpoint of Clinical Trials for Cancer Cachexia. Asia Pac J Oncol Nurs.2019;6:227-233.4）Naito T, Okayama T, Aoyama T, et.al. Unfavorable impact of cancer cachexia on activity of daily living and need for inpatient care in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer in Japan: a prospective longitudinal observational study. BMC Cancer.2017;17:800.5）Naito T, Okayama T, Aoyama T, et.al. Skeletal muscle depletion during chemotherapy has a large impact on physical function in elderly Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer. BMC Cancer.2017;17:571.

第3回　皮膚科の手技今回の皮膚科編では、ダーモスコピーによる診療をメインに、手掌や足底のメラノーマと色素性母斑（ほくろ）や疣贅、色素斑との鑑別、最新のダーモスコープを使用した診療法、皮膚科でよく行われる陥入爪の手技などを学習します。初回では、見逃してはいけないメラノーマについて、その特徴を症例とともに解説していきます。ダーモスコピーではどのように見えるのか、診断する際のポイントなど丁寧かつ詳細に説明していきます。解説は外川 八英氏（千葉大学大学院医学研究院皮膚科学）、監修はへき地・離島医療の助っ人ゲネプロ。【皮膚科 1】わかりやすいメラノーマの鑑別法

　錐体外路症状（EPS）は、抗精神病薬で一般的にみられる副作用である。しかし、抗うつ薬治療後のEPSに関する症例報告もある。抗うつ薬がEPSを引き起こすメカニズムは十分にわかってはいないが、ドパミン作動性経路へのセロトニン入力が関与している可能性が高い。オーストリア・グラーツ医科大学のSabrina Morkl氏らは、抗うつ薬治療に関連するEPSについて評価を行った。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2019年8月7日号の報告。　抗うつ薬治療に関連するEPSを評価するため、精神科入院患者における重度の薬物反応をシステマティックに記録した多施設薬物監視プログラム（AMSP研究）のデータを用いて、レビューを行った。15症例を特定し、類似性の検出およびリスク因子の特徴付けを行った。　主な結果は以下のとおり。・1994～2016年の間に、抗うつ薬治療後にEPSが発現した患者の報告は15症例であった。・SSRI単独治療で7例、SSRI併用治療で6例のEPS発現が認められた。・エスシタロプラム治療で最も多くEPSが認められた（5例）。・最も一般的なEPSは、非定型のジスキネジアで6例、次いでアカシジアの4例であった。・EPSの平均発症年齢は、54.93±17.9歳であった。・EPSは、任意の投与量で発症し、男女とも同様の頻度で認められた。　著者らは「抗うつ薬治療によるEPSは、重要かつ珍しい副作用である。臨床医は、この悪影響に注意を払い、早期の警告サインを注意深く監視する必要がある」としている。

　入院や施設への入所、がんなど他疾患の発症をきっかけに、高齢者が一次予防のために服用していたスタチンを中止した場合、継続した場合と比較して心血管イベントによる入院リスクが増加した。フランス・ピティエ-サルペトリエール病院のPhilippe Giral 氏らは、75歳まで一次予防目的でスタチンを服用していた高齢者の心血管転帰に対するスタチン中止の影響を、大規模コホート研究により評価した。European Heart Journal誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告より。　本研究は、フランスの国民医療データベースを使用した人口ベースのコホート研究。2012～14年に75歳になり、CVDの既往がなく、過去2年間にスタチンの総投薬量に対する実服薬量の割合（medication possession ratio：MPR）が80％以上だったすべての人が対象とされた。　スタチンの中止は3ヵ月連続の服用なしと定義され、アウトカムとして心血管イベントによる入院が設定された。スタチンを中止した場合と継続した場合を比較するハザード比は、ベースライン時点と時間依存共変量（心血管薬の使用、併存疾患、フレイル指標）の両者を調整する周辺構造モデルを用いて推定された。　主な結果は以下のとおり。・12万173人が平均2.4年追跡され、うち1万7,204人（14.3％）がスタチンを中止し、5,396人（4.5％）が心血管イベントのために入院した。・スタチン中止に関連した要因は、フォローアップ期間中の入院（調整オッズ比［aOR］：最大3.28）、高度看護施設への入所（aOR：2.66）、転移性の固形がん（aOR：2.22）、経管あるいは経口栄養摂取の開始（aOR：2.13）などであった。・スタチンを中止した場合の調整ハザード比は、全心血管イベント（1.33、95％信頼区間［CI］1.18～1.50）、冠動脈イベント（1.46、95％CI：1.21～1.75）、脳血管イベント（1.26、95％CI：1.05～1.51）、その他の血管イベント（1.02、95％CI：0.74～1.40）であった。・ベースライン時の糖尿病の有無によって、スタチン中止の心血管イベントによる入院への影響をサブグループ解析した結果、糖尿病有（3万3,617例、うち中止3,857例）の調整ハザード比は1.14（95％CI：0.89～1.44）、糖尿病無し（8万6,566例 、うち中止1万3,347例）は1.41（95％CI：1.23～1.62）であり、糖尿病有の場合のスタチン中止による影響は統計的に有意ではなかった。　75歳以上が一次予防として服用していたスタチンを中止することは、心血管イベントによる入院リスクが33％増加することに関連していた。研究者らは、本研究が後ろ向きの観察研究である点を限界として挙げ、ランダム化比較試験を含むさらなる研究が必要としている。また、糖尿病患者におけるサブグループ解析結果については、ベースライン時点で糖尿病があった場合にもともと心血管リスクが高いことで部分的に説明できる可能性があるとし、より詳細な研究が必要とまとめている。