シンガポールでは、2020年2月、新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019、COVID-19）の3つの小規模感染者集団（cluster）―中国からの団体旅行、社内会議、教会―が特定された。同国保健省のRachael Pung氏らの研究チームは、これらの集団の疫学的および臨床的な調査の結果を、Lancet誌オンライン版2020年3月16日号で報告した。COVID-19の36例中17例でSARS-CoV-2陽性　研究チームは、COVID-19と確定診断された患者との面談および入院診療記録を用いて疫学および臨床データを収集した。同時に、実地調査を行い、原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）への接触機会や、可能性のある伝播経路を追跡した。　2020年2月15日現在、36例のCOVID-19患者が確認され、検疫で425人の濃厚接触者が見つかっている。患者は、3つの小規模感染者集団（A群［中国からの団体旅行者と小売店店員］11例、B群［社内会議出席者］20例、C群［教会訪問者］5例）と関連していた。36例のうち17例がSARS-CoV-2陽性で、2例（いずれもC群）が症状発現の14日前に中国へ旅行していた。A群の2例とB群の17例は、居住または旅行先の国の保健当局によって報告された。潜伏期間中央値4日、家族内2次感染までの間隔3～8日　感染伝播データの解析では、個々の小規模感染者集団内の初発患者は確実には特定できなかったが、A群では2件の小売店の店員と観光案内人が、2例のCOVID-19患者が見つかった中国広西チワン族自治区からの団体旅行者と接触していた（2020年1月22または23日）。C群では、5例の行動が重複したのは2020年1月19日のみで、この日に全員が同じ教会を訪れており、ここで曝露した可能性が最も高い。　B群では、報告された行動の詳細から、国際的な企業の会議中に感染した可能性が最も高いと推測された。この会議は、2020年1月20～22日に開催され、19ヵ国の支社から少なくとも111人が参加した。中国本土からの参加者17人が含まれ、このうち少なくとも1人は武漢市から来訪していた。結果として、直近の中国への渡航歴のない6人がSARS-CoV-2陽性となった。また、会議のプログラムには、事業発表会や研修会のほか、小分科会形式の討論、食事付きの歓迎会、チーム育成のためのゲーム、市内バス見学などが含まれた。　家族内感染者集団を除くと、19例から推定感染時期と発症日の情報が得られた。潜伏期間中央値は4日（IQR：3～6）であった。家族内の3次感染の可能性（初発患者ではない患者からの感染）を考慮しなければ、家族内の初発患者から2次感染患者までの発症間隔は3～8日だった。また、未知の1例の初発患者が個々の感染者集団で感染爆発の種をまいたと仮定すると、感染の31％が1人の患者（B群の53歳、男性、英国人）と関連し、32例では前方感染はないことがわかった。発熱と咳が高頻度、症状は早期消退するも検査陽性で入院長期化　SARS-CoV-2陽性の17例（年齢中央値40歳［IQR：36～51］、女性59％）では、発熱（15例、88％）と咳（14例、82％）が最も頻度の高い症状であった。咽頭痛は8例（47％）に認めた。母親から感染した生後6ヵ月の男児（A群）は、入院後に最初のスパイク状の発熱が発現するまで無症状だった。胸部X線画像上の肺陰影は入院時に8例（53％）にみられ、入院中にさらに4例で発現した。入院中にリンパ球減少（＜1.1×109/L）が6例、血小板減少（＜150×109/L）が4例に認められた。症状発現から入院までの期間中央値は4日（IQR：3～9）だった。　ほとんどの患者は合併症がなく、症状は数日で消退した。鼻咽頭スワブを用いたPCR検査でSARS-CoV-2陽性が持続したため、入院が長期化した（入院期間中央値6日、範囲：3～9）。鼻プロングによる酸素供給を要する患者が1例、挿管と集中治療を要する急性呼吸窮迫症を呈する患者が2例みられ、4例がロピナビル・リトナビルによる実験的治療を受けた。2020年3月7日現在、3つの小規模感染者集団に死亡例はない。軽症例を含む患者との濃厚接触者で、積極的症例探索を　これらの知見を踏まえ、著者は、「SARS-CoV-2は市中感染の可能性があり、武漢市の封鎖や旅行制限の前に、中国からの旅行者が多かった国では、COVID-19の国内小規模感染者集団が存在すると推測される」と考察し、「各国は、一般的な肺炎やインフルエンザ様疾患の患者、および体調が優れない中国からの旅行者との接触者を監視することで、COVID-19の国内小規模感染者集団の検出と封じ込めの強化に重点的に取り組む必要がある。感染者集団を封じ込め、感染拡大を防ぐには、軽症例との接触を含め、患者との濃厚接触者において積極的症例探索（active case-finding）を行うことが重要である」と述べている。

はじめに前回は、「がん免疫にはT細胞が最も重要だ」という話をしました。とくにT細胞が抗原提示細胞やがん抗原と出合って活性化し、その活性化したT細胞がまたがん細胞と出合って攻撃するという、T細胞活性化の7つのステップを説明しました。画像を拡大する今回はこの中で、「免疫チェックポイント阻害薬（ICI）」がどうやって効果を発揮しているのか」について解説します。T細胞が抗原と出合うときに活性化がコントロールされる前回説明した7つのステップの中に、「T細胞が抗原と出合う」ステップが2つあります。途中の抗原提示細胞と出合うステップと、最終的ながん細胞と出合うステップですね。この出合うステップにおいてT細胞は相手の細胞と接触します。この接触面は「免疫シナプス」と呼ばれており、実はここでT細胞はさまざまなコントロールを受けています。T細胞には「T細胞受容体（TCR）」というものがあり、これを用いて相手の細胞の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に乗った抗原を認識し、相手の細胞と接触して先ほど出てきた免疫シナプスを形成します。ちょっと信じ難いことに、このTCRには10の18乗通りといわれるくらいの無数のレパートリーがあり、その一つひとつを「T細胞クローン」と呼んでいます。T細胞クローンにこれだけ無数のレパートリーがある理由は、「さまざまな抗原を認識する」ためです。そうでないと、外からやってくる無数の細菌やウイルスなどの抗原に対応できません。しかし、「がん抗原を含む特定の抗原を認識できるTCRを持つT細胞クローン」というのは、無数のレパートリー中のごく一部です。決してすべてではありません（図2）。つまり、すべてのT細胞クローンががん抗原を認識してがん細胞を攻撃するわけではなく、一部のクローンのみが認識して攻撃しています。このような仕組みによって、「さまざまな抗原に対応でき」、かつ「すべてのT細胞クローンが活性化するわけではない」というコントロール機構が備わっています。画像を拡大するそして、ヒトの身体というのは本当に慎重で、免疫が暴走しないような、さらなるコントロール機構を持っています。実は、TCRで抗原を認識した際、TCRからT細胞に活性化刺激が入りますが、実はT細胞に入る刺激が1つだけの場合はT細胞が活性化できないようになっています。必ず「共刺激」が必要です。刺激が1つではだめで、もう1つ一緒に刺激するものが必要、というところから共刺激と呼んでいる、という非常にシンプルなネーミングです。この共刺激の代表例に、「CD28」という分子があります。抗原提示細胞などに出ているCD80やCD86という分子とT細胞上に出ているこのCD28が免疫シナプスの接触面で結合することでT細胞に活性化刺激が“もう1つ”入ります（図3）。つまりTCRがMHCに乗ったがん抗原を認識して入るTCRからの活性化刺激と、CD28を代表とする共刺激の2つがそろってT細胞は活性化するのです（図3）。画像を拡大するところが、このCD28はなかなか強烈な共刺激でして、過去に「CD28刺激を治療に応用できないか？」という発想で治験がなされたそうですが、使用直後から強烈な炎症が起きて治験は中止になってしまったそうです1）。免疫チェックポイント分子と抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体の作用機序CD28刺激の例からもわかるように、免疫の暴走は恐ろしいことになります。ですので、われわれの身体はさらなる「コントロール機構」を備えています。本当に慎重なのですね…。とくに、免疫シナプスでT細胞をコントロールするCD28のような分子をほかにも多く持っており、それらをまとめて「免疫チェックポイント分子」と呼んでいます（図4）2）。画像を拡大する「免疫チェックポイント分子はCTLA-4やPD-1だけだ」と思われている方がいるかもしれませんが、実は判明しているだけでたくさんあることが図4からおわかりいただけると思います。T細胞の活性化を促す自動車のアクセルのような免疫チェックポイント分子もあれば、抑制するブレーキのような免疫チェックポイント分子もあります（図4）。臨床応用されている抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体は、いずれもブレーキ役の免疫チェックポイント分子を標的にしています。つまり、CTLA-4やPD-1/PD-L1という分子は、本来われわれの身体に備わっているT細胞が暴走しないよう抑制しているブレーキであり、抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体はこのブレーキを外してT細胞を活性化し、活性化したT細胞ががん細胞を攻撃している、というわけです。ただし、これらの薬剤はちょっとずつ作用機序が異なっています。CTLA-4という分子は主にT細胞が抗原提示細胞と出合うステップで働くブレーキだといわれています。T細胞の活性化にCD28の共刺激が必要、ということを紹介しましたが、このCTLA-4という分子はCD28の結合相手であるCD80/CD86と非常に強く結合し、本来CD28が結合する分子を強奪してしまいます。結果としてCD80/CD86と結合できなくなったCD28からの共刺激が入らず、T細胞が抑制されてしまいます（図5のA）。画像を拡大する一方でPD-1はPD-L1/L2と結合することで、抗原を認識した際に入るTCRからの活性化刺激を抑えています。ただし、最近はCD28からの共刺激も抑えているという報告もあるなど、少しややこしい議論もありますが（図5のB）、主にT細胞ががん細胞と出合うステップで働いているとされています。したがって、抗CTLA-4抗体は抗原提示細胞と出合うステップでのT細胞の活性化抗PD-1/PD-L1抗体は最終的にがん細胞と出合うステップでのT細胞の活性化をそれぞれ促し、活性化したT細胞ががん細胞を攻撃して効果を発揮しています。「がん免疫編集」に話を戻して第1回にお話しした「がん免疫編集」を覚えているでしょうか？3）この「がん免疫編集」に免疫チェックポイント分子、ICIを当てはめて考えてみたいと思います。第1回では、臨床的な「がん」の状態は、がん細胞が免疫系から逃れている「逃避相」にある、と紹介しました。ぴんときた方もおられるかもしれませんが、がん細胞は逃避機構の1つとしてこのCTLA-4やPD-1/PD-L1という免疫チェックポイント分子を上手に利用して、免疫系から逃れています。そしてこれらを阻害するICIは、この逃避機構を壊して「がん免疫編集」で言うところの、がん細胞と免疫系とが平衡状態にある「平衡相」、そしてもしかしたらがん細胞が排除される「排除相」にまで逆戻しをしている、ということで話をまとめることができます。細かい話はまだいろいろありますが、これ以上は深入りせず、次回はがん免疫療法の効果予測バイオマーカーの話をしながら、がん免疫の理解を深めていきたいと思います。1）Suntharalingam G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1018-1028.2）Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.3）Schreiber RD, et al. Science. 2011;331:1565-1570.

　凍結手袋（frozen gloves）は、抗がん剤治療に伴う手足などの末梢神経障害の予防に有用なのか。オランダ・Maxima Medical Center Eindhoven and VeldhovenのA.J.M. Beijers氏らは、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）に対する凍結手袋の予防効果を検討した無作為化試験を行い、凍結手袋を着用した患者と非着用患者でEORTC QLQ-CIPN20スコアに差はみられなかったものの、着用により手の神経障害症状が軽減され、QOLの改善が示されたと報告した。ただし著者は、「今回の試験では着用群の3分の1が治療終了前に試験を中止しており、その点で留意が必要である」と述べ、「今後の研究では、CIPN予防について四肢低体温法に力を注ぐべきであろう」とまとめている。Annals of Oncology誌2020年1月号掲載の報告。 抗がん剤治療中に凍結手袋を着用する群と着用しない群に無作為に割り付け　研究グループは、患者のQOLに影響を及ぼすCIPNを予防するため、化学療法中の凍結手袋着用の有効性および安全性を検討した。2013年2月～2016年5月に腫瘍内科でオキサリプラチン、ドセタキセルまたはパクリタキセルによる治療を開始するがん患者を、治療中に凍結手袋を両手に着用する（FG）群と着用しない（対照）群に無作為に割り付けた。　CIPNおよびQOLは、ベースライン（t0）、3サイクル後（t1）、化学療法終了時（t2）および化学療法終了6ヵ月後（t3）の4時点で、EORTC QLQ-CIPN20およびQLQ-C30を用いた患者の自己報告に基づき評価した。 　抗がん剤の末梢神経障害に対する凍結手袋の予防効果を検討した主な結果は以下のとおり。・各群90例、計180例が登録された。ほとんどが大腸がんまたは乳がんの治療を受けた。・FG群において、31例（34％）は主に不快感のため試験を中止した。・intention-to-treat解析では、FG群と対照群との間でEORTC QLQ-CIPN20スコアに重要な差は示されなかったが、FG群は対照群と比較して、指/手のチクチク感（β＝－10.20、95％信頼区間[CI]：－3.94～－3.14、p＝0.005）、手の力の低下による瓶やボトルを開ける際の問題（β＝－6.97、95％CI：－13.53～－0.40、p＝0.04）が減少した。・per-protocol解析でも同様の結果で、指/手のうずくような痛みや灼熱感（β＝－4.37、95％CI：－7.90～－0.83、p＝0.02）および手のけいれん（β＝－3.76、95％CI：－7.38～－0.14、p＝0.04）が減少した。・t1での指/手のチクチク感の差異は、臨床的に関連していた。・FG群は対照群よりQOL（β=4.79、95％CI：0.37～9.22、p＝0.03）および身体機能（β＝5.66、95％CI：1.59～9.73、p＝0.007）が良好であった。・用量減量による差異は観察されなかった。

　東北大学の石川 智史氏らは、日本人女性における周産期の抗うつ薬処方率や処方パターンについて、調査を行った。Journal of Affective Disorders誌2020年3月1日号の報告。　妊娠前180日～産後180日の抗うつ薬処方率を調査するため、大規模管理データベースを用いて評価した。妊娠開始日および出産日は、アルゴリズムを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、女性3万3,941人。・抗うつ薬が1剤以上処方されていた女性は、妊娠前180日～産後180日の期間で451人（133/1万分娩）、妊娠中では241人（71/1万分娩）であった。・抗うつ薬の処方率は、妊娠初期および中期に減少し、産後に増加した。・妊娠前に抗うつ薬を処方されていた339人中、妊娠中に抗うつ薬を中止した女性は151人（44.5％）であった。・研究期間中に最も頻繁に処方された抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（356人、105/1万分娩）であり、次いで三環系/非三環系抗うつ薬（101人、30/1万分娩）であった。・妊娠初期にパロキセチンを1回以上処方されていた57人中13人（22.8％）は、パロキセチン25mg/日超で処方されていた。・妊娠前180日～産後180日に2種類以上の抗うつ薬を同時に処方されていた女性は、57人（17/1万分娩）であった。・本研究の限界として、処方された抗うつ薬が実際に使用されたとは限らない点、妊娠中に中絶または死産した女性は含まれていない点が挙げられる。　著者らは「日本では、出産前および産後の女性に対し、さまざまな抗うつ薬が処方されていた。また、妊娠した女性の約半数は、妊娠後に抗うつ薬での治療を中止していた。出産可能年齢の女性は、リスクやベネフィットのプロファイルに応じて、適切な抗うつ薬を選択する必要がある」としている。

　日本循環器学会は2020年3月13日、「2020年改訂版　弁膜症治療のガイドライン」を学会ホームページで公開した。診断や薬物治療も含めて弁膜症における診療全体に言及するとの意味から、これまでの「弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン」（2012年に一部改訂版が発行）から名称が変更され、全面改訂が行われている。弁膜症治療のガイドラインは欧米人との体格差を考慮した基準を提示　改訂された弁膜症治療のガイドラインでは、僧帽弁閉鎖不全症（MR）については、新たに心房性機能性MRの概念が導入されたほか、重症一次性MRの手術適応の判断において、日本独自の参考値が示された。無症候の場合の左室機能低下のマーカーとしてのLVEFやLVESDは、これまで欧米患者のデータに基づくものが使用されてきた経緯がある。今回、小柄な日本人に当てはめる場合の参考値として、BSA≦1.7m2の症例では LVESD index≧24mm/m2が提示された。　大動脈弁閉鎖不全症（AR）についても、慢性重症ARの手術適応の判断において、日本人観察研究のデータなどから体格差を考慮した左室サイズの基準を提案している。LVESDの基準は、ESC/ACC/AHAでともに＞50mmとされているが、今回の弁膜症治療のガイドラインでは＞45mmとしている。LVEDDについては、ESCでは＞70mm、ACC/AHAでは＞65mmとされており、本ガイドラインでは＞65mmが採用された。弁膜症治療のガイドラインはTAVI vs.SAVRで患者背景や解剖学的安全性を重視　大動脈弁狭窄症（AS）について、改訂された弁膜症治療のガイドラインでは重症度評価のためのフローチャートを掲載。真の重症ASを見逃すことのないよう、また中等度ASへの不必要な介入を防ぐことを目的に、SViやLVEFから診断を進められるよう構成されている。　　重症ASの手術適応では、欧米のガイドラインが有症候性のみをTAVIの適応としているのに対し、今回の弁膜症治療のガイドラインでは無症候性でも適応となりうる（例：LVEF＜50%、very severe ASなど）とした点が大きな特徴となっている。　TAVI vs.SAVRの推奨については、欧米では年齢やSTSスコアの基準が設けられているのに対し、本ガイドラインではそれらは示されなかった。年齢に加え、手術リスクや弁の耐久性、フレイルなどのさまざまな要素を加味し、患者の希望も尊重したうえで、最終的には弁膜症チームで決定することが重要であることを強調している。　ただし、弁膜症治療のガイドラインとして優先的に考慮する大まかな目安としては、80歳以上TAVI、75歳未満SAVRとされている。また、選択の目安としてTAVI、SAVRそれぞれを考慮する具体的な因子が一覧表化されている。弁膜症治療のガイドラインは5つのCQを設定し、システマティックレビューを実施　改訂された弁膜症治療のガイドラインでは、従来のガイドラインに採用されているが実際にどの程度のエビデンスがあるのか疑問が残る項目や、いまだ議論が残る項目を、クリニカルクエスチョン（CQ）として5つ取り上げ、システマティックレビューの結果に基づき、推奨の強さとエビデンス総体の強さが示されている。5つのCQは、以下の通り：CQ 1　無症候性重症一次性MRで左室収縮末期径（LVESD）＜40mmかつ左室駆出率（LVEF）＞60％、心房細動も肺高血圧もない症例の早期手術は推奨すべきか？CQ 2　 LVEFの保たれた（≧50％）無症候性重症ARに、LVESD index＞25mm/m2で大動脈弁手術を推奨すべきか？CQ 3　 LVEFの保たれた無症候性超重症ASに早期手術は必要か？CQ 4　左心系弁手術の際、軽症のTRであっても弁輪拡大が高度（＞40mmもしくは＞21mm/m2）な場合は三尖弁形成を加えるべきか？CQ 5　生体弁置換術後の心房細動例に直接経口抗凝固薬（DOAC）は使用可能か？

　COVID-19のアウトブレークを踏まえ、公衆衛生上のリスクとイベントに対する既存の健康安全保障能力を評価する目的で182ヵ国の国際保健規則（IHR）年次報告を解析した結果を、スイス・世界保健機関（WHO）のNirmal Kandel氏らが報告した。世界各国のアウトブレークに対する予防、検知および対応の能力は大きく異なっているが、半数の国は高い運用即応性を備えており、COVID-19を含む衛生緊急事態に対して、効果的に対応できることが示唆されたという。IHRで強調されているように、感染症のアウトブレークなど公衆衛生上のリスクを管理するためには、事象を予防、検知し、対応する公衆衛生対策が不可欠である。解析を踏まえて著者は、「COVID-19に関する国家の即応能力を十分理解するには、地域リスク評価からの知見が必要である。また、アウトブレークの制御に対するグローバルな即応を強化するには、単一ではなく複数国家での能力構築（capacity building）と協力（collaboration）が必要である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2020年3月18日号掲載の報告。182ヵ国の2018年国際保健規則年次報告などを解析　研究グループは、182ヵ国のIHR年次報告と各国の年次報告関連データを用い、（1）予防（prevent）、（2）検知（detect）、（3）対応（respond）、（4）管理（enabling function：資源と調整能力）、（5）運用準備（operational readiness）の5項目の能力について、2018年のデータを解析し、各国を5段階（レベル1：最低～レベル5：最高）で評価した。　WHOが定める6地域レベルでのデータも同様に解析した。約半数が公衆衛生上の緊急事態に対する運用準備能力あり　予防能力あるいは対応能力がレベル1または2は、それぞれ52ヵ国（28％）および60ヵ国（33％）で、その多くは低～低中所得国であった。一方、予防能力あるいは対応能力がレベル4または5は、それぞれ81ヵ国（45％）および78ヵ国（43％）で、これらの国々は運用準備が整っていることが示唆された。　138ヵ国（76％）では、他の項目と比較して検知のスコアが高かった。44ヵ国（24％）は、感染症アウトブレークなどを含む公衆衛生上のリスクと事象に対する有効な管理能力がなく（レベル1が7ヵ国［4％］、レベル2が37ヵ国［20％］）、102ヵ国（56％）は管理能力がレベル4または5であった。　32ヵ国（18％）は、運用即応性が低く（レベル1が2ヵ国［1％］、レベル2が30ヵ国［17％］）、104ヵ国（57％）は新興感染症のアウトブレークに対する予防、検知および管理の運用準備ができていた（レベル4が66ヵ国［36％］、レベル5が38ヵ国［21％］）。

　肝臓でのPCSK9産生を阻害する低分子干渉RNA（siRNA）製剤のinclisiranは、6ヵ月ごとの皮下投与によりLDLコレステロール値を約50％低下させることが認められた。ただし、プラセボと比較してinclisiranは穿刺部位の有害事象の発現が多かった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのKausik K. Ray氏らが、inclisiranの2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の解析結果を報告した。これまでの研究で、inclisiranは少ない投与頻度でLDLコレステロール値を持続的に低下させることが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2020年3月18日号掲載の報告。inclisiranの有効性をORION-10およびORION-11試験で評価　研究グループは、最大耐量のスタチン療法を受けているにもかかわらずLDLコレステロールが高値のアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者（ORION-10試験）、ならびにASCVDまたはASCVDと同等のリスクを有する患者（ORION-11試験）を対象に、inclisiran（284mg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、1日目、90日目、その後は6ヵ月ごとに540日間、皮下投与した。　各試験の主要評価項目は、ベースラインから510日目までのLDLコレステロール値の変化率（プラセボで調整）と、ベースラインから90日後および最大540日までのLDLコレステロール値の時間調整済み変化率であった。inclisiranの6ヵ月ごと皮下投与で、LDLコレステロール値が約50％低下　ORION-10試験で1,561例、ORION-11試験で1,617例が無作為化された。ベースライン時の平均（±SD）LDLコレステロール値は、それぞれ104.7±38.3mg/dL（2.71±0.99mmol/L）および105.5±39.1mg/dL（2.73±1.01mmol/L）であった。　510日目に、inclisiran群ではLDLコレステロール値が、ORION-10試験で52.3％（95％信頼区間[CI]：48.8～55.7）、ORION-11試験で49.9％（46.6～53.1）低下し、時間調整済み変化率はそれぞれ53.8％（51.3～56.2）および49.2％（46.8～51.6）であった（いずれもプラセボとの比較のp＜0.001）。　有害事象は、両試験ともinclisiran群とプラセボ群で概して類似していた。穿刺部位の有害事象は、プラセボ群と比較してinclisiran群で高頻度（ORION-10試験：2.6％ vs.0.9％、ORION-11試験：4.7％ vs.0.5％）であったが、いずれも軽度であり、重度または持続性の有害事象は確認されなかった。

　メルクバイオファーマは、2020年3月25日、MET遺伝子エクソン14（METex14）スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬テポチニブ（商品名：テプミトコ）について、厚生労働省から製造販売承認を取得したと発表。テポチニブの全奏効率は42.4％、奏効期間中央値は12.4ヵ月　今回のテポチニブの承認は、METex14スキッピング変異のあるNSCLCを対象とした国際共同第II相VISION試験の結果に基づくもの。同試験でのテポチニブの全奏効率は独立判定委員会（IRC）による評価で42.4％、奏効期間中央値は12.4ヵ月であった。また、テポチニブの副作用のほとんどはGrade1または2であり、死亡に至った副作用が1例（急性呼吸不全）認められた。Gradeを問わず10％以上の件数が報告された副作用は、末梢浮腫（53.8％）、悪心（23.8％）、下痢（20.8％）、および血中クレアチニン増加（13.8％）、低アルブミン血症（10.8%）、およびアミラーゼ増加（10.0%）であった。　テポチニブのコンパニオン診断薬は、同様に承認となったArcher METコンパニオン診断システムで、血液検体、腫瘍組織検体のどちらでも利用可能。製品概要製品名：テプミトコ錠250mg一般名：テポチニブ塩酸塩水和物効能又は効果：MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌用法及び用量：通常、成人にはテポチニブ塩酸塩水和物として1回500mgを1日1回食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。国内製造販売承認取得日：2020年3月25日製造販売：メルクバイオファーマ株式会社

　2020年3月25日、第一三共株式会社は「化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」の効能・効果で、HER2に対する抗体薬物複合体（ADC）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ点滴静注用100mg）の製造販売承認を取得した。　トラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性は、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）治療を受けたHER2陽性の再発・転移を有する乳がん患者を対象としたグローバル第II相臨床試験（DESTINY-Breast01、北米、欧州および日本を含むアジアで実施）の結果により確認された。独立中央判定委員会による奏効率は60.9％、奏効期間中央値は14.8ヵ月であり、持続的な腫瘍縮小効果が示されている。トラスツズマブ デルクステカンを条件付き早期承認制度のもとで迅速承認、使用上の留意事項発出　トラスツズマブ デルクステカンは、日本において医薬品条件付き早期承認制度のもと優先審査品目に指定され、2019年9月に製造販売承認を申請していた。米国では、米国食品医薬品局（FDA）より迅速審査のもとで2019年12月に「転移性の乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能又は転移性乳がん」を適応として承認され、2020年1月より販売を開始している。　なお、厚生労働省では、トラスツズマブ デルクステカンは臨床試験において間質性肺疾患があらわれ、死亡例が報告されていること、国内での臨床試験症例が限定的であることから、同日（2020年3月25日）付で使用にあたっての留意事項を発出。適正使用を求めている。・製品名：エンハーツ点滴静注用100mg・一般名：トラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）・効能・効果：化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）・用法・用量：通常、成人にはトラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）として1回5.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。・承認条件：1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。2. 化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者を対象に実施中の第III相試験における本剤の有効性及び安全性について、医療現場に適切に情報提供すること。3. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。・製造販売承認取得日：2020年3月25日・製造販売元：第一三共株式会社

　ワルファリンはあまりにも有名な抗凝固薬であり、直接経口抗凝固薬（DOAC）もワルファリンとの非劣性試験を行っており、血栓塞栓症の予防薬としてのベンチマークとなっています。多くの薬剤師がその説明に慣れているのではないかと思いますが、スタンダードとされるその効果はどの程度で、なぜPT-INRを2.0～3.0くらいで管理する必要があるのか根拠を示しながら服薬指導できているでしょうか。今回は、意外に正確に即答するのが難しいワルファリンに関するエビデンスを紹介します。ワルファリンは脳卒中リスクを対照群に比べて60％、抗血小板薬に比べて40％低下ワルファリンの血栓塞栓症予防効果は、数多くの試験で示唆されています。非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防効果についてまとめたメタ解析がありますので、押さえておくとよいでしょう1）。この解析には29試験、合計2万8,044例の被験者が含まれており、その平均年齢は71歳で、平均フォローアップ期間は1.5年です。6試験、2,900例の解析によるワルファリン服用群の脳卒中の相対リスクは、抗血栓薬を服用していない対照群と比べて64％低下（95％信頼区間[CI]：49％～74％）、死亡率は26％低下しています。一方、8試験、4,876例の解析による抗血小板薬服用群の脳卒中の相対リスクは、対照群と比べて22％低下（95％CI：6％～35％）しています。また、12試験、1万2,963例の解析によるワルファリン群の脳卒中の相対リスクは、抗血小板薬群と比べて39％低下（95％CI：22％～52％）しています。対照群と比べて約60％、抗血小板薬群と比べて約40％の脳卒中リスク低減というのはとても大きな効果で、DOACが出るまでスタンダードとされていた理由もうなずけます。ただし、試験の前提としてワルファリンの用量が調整されていたことは留意しておくべきで、現実においても当然同様に必要です。上記解析では、抗血小板薬はワルファリンより小さいとはいえ、一定の脳卒中予防効果を示しています。しかし、日本人の非弁膜症性心房細動患者において、アスピリン150～200mg/日投与群と抗血小板薬や抗凝固薬を服用しないプラセボ群を比較した試験（JAST）では、アスピリンは脳卒中予防に対して有効でなかったうえに、中間解析で重篤な出血が増加して試験中止になっているため、推奨されているわけではありません2）。不整脈により生じる脳卒中予防でワルファリンがよく用いられるのにそういった背景があることを知っていると、説明で役に立つかもしれません。PT-INR 2.0～3.0管理群は1.5～1.9管理群よりも有意に深部静脈血栓塞栓症再発が少ないワルファリンの薬効評価では、血液の凝固速度を表すPT-INRの数値をみます。日本血栓止血学会によれば、ワルファリンによる一般的な抗凝固療法では2.0～3.0に管理するとあります。通常の標準値は1.0前後で、それより数値が大きいほど血が止まりにくくなるため、内出血や鼻血、歯茎からの出血などが生じやすくなります。なぜ2.0～3.0がよいのかについては、静脈血栓塞栓症予防におけるINRコントロールの最適値を検討した研究があります3）。ワルファリン治療を3ヵ月以上行っている静脈血栓塞栓症患者738例を、INR 1.5～1.9の低強度管理群とINR 2.0～3.0の通常強度管理群に1：1に割り付け、有効性と安全性を比較しています。主要アウトカムは静脈血栓塞栓症再発および出血です。その結果、深部静脈血栓塞栓症の再発は、INR 1.5～1.9管理群では16回（1.9/100人・年）、INR 2.0～3.0管理群では6回（0.7/100人・年）と有意差があり、ハザード比は2.8（95％CI：1.1～7.0）でした。一方で、重大な出血、全出血発生頻度はともに両群間に有意差はありませんでした。管理が不十分だと塞栓症リスクが3倍近く上昇することは知っておくとよいでしょう。さらに、PT-INRの目標値1.5～2.0と2.0～3.0で比較した別の研究においても、一貫性のある結果が得られており、目標値の妥当性がよくわかります。逆に3.0を超えても予防効果が用量依存的に上がるわけではなく、出血性リスクが高くなるのであくまでも基準値を目指すのがよいということになります4）。抗凝固療法などの予防薬は患者さん自身に治療効果が見えづらくてアドヒアランスが低下しがちです。どの程度の出血傾向があれば注意すべきなのかという目安を伝えることはもちろん重要ですが、治療しない場合と比べてどの程度の効果が期待できて、どのくらいの目標値で管理するとそれがリスクを避けながら最大化されるのかをしっかりと説明できるとよいと思います。そのようなときに、これらの知見をお役立ていただければ幸いです。1）Hart RG, et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867. 2）Sato H, et al. Stroke. 2006;37:447-451. 3）Kearon C, et al. N Engl J Med. 2003;349:631-639. 4）Crowther MA, et al. N Engl J Med. 2003;349:1133-1138.

三百十六の段　プレゼンを鍛える総理大臣ごっこ中島「報告を聴く相手は忙しいのだから、要領よくやってくれ」若者「いつも中島先生にそう言われているので、心掛けてはいるのですけど」中島「そういえば先生は、ちょうど救急外来の発表することになっとったんやな」若者「そうなんですよ」中島「ちょうどいい機会なんで、僕を安倍総理と思ってプレゼンしてみよか」若者「なんですか、それ？」中島「相手を総理大臣と思ったら、要領よく適度な緊張感でしゃべれるやろ」若者「それはそうかもしれませんけど」中島「〇〇先生。総理大臣の安倍です。救急外来について教えてください」若者「い、いきなり総理大臣になっちゃうんですか！」やってみてわかりましたが、総理大臣ごっこというのは、意外に効果があります。中島「2次救急ではどのように患者さんを診ているのですか？」若者「患者さんがやってきたらですね、まずは最初に救急隊のほうからその方の倒れていた状況とか聴いて、もし御家族がついて来ていたら外で待ってもらって、できたらその間に、初診の人だったら受診手続きを」中島「相手は総理大臣や、そんな長い話は聴かんぞ。なんでも5秒以内や！」若者「救急隊から引き継いで、僕らは検査とか病歴とか問診とか」中島「順番が無茶苦茶や。それに病歴と問診は同じやないか」5秒以内というのは、長ったらしい内容を早口で言え、ということではありません。結論を先に言って、相手を飽きさせないことが大切です。中島「『まずは病歴と身体診察をした後に検査を行います』やろ！」若者「さすが中島先生、うまいですね」中島「中島先生やなくて安倍総理大臣や、今は」若者「わかりました、総理大臣。問診、診察、検査の順です」中島「検査とはどのようなものですか。総理大臣にもわかるように教えてください」若者「たとえば発熱の患者さんだったら、いろいろ感染症とか肺炎とか髄膜炎とかが疑われるので、血液培養とか、それと炎症の程度をみるために、白血球数とかCRPという血液中の……」中島「何っ！　プーチン大統領から電話が？　ちょっと席を外させてもらうよ」若者「総理、待ってください！　プーチンさんは後でいいです！」中島「君が言いたいのは、血液・尿検査と心電図と画像検査ですか？」若者「そ、そうです」中島「なぜ私のほうが良く知っているんですかね」若者「総理、すみません」中島「それに『とか』をたくさん使うと、プレゼンのピントがぼけますよ」若者「気を付けます」ごっこ遊びをすると、いつの間にか役に没入してしまいます、不思議なことに。中島「では画像検査とは具体的にどのようなものですか」若者「頭部外傷の患者さんだったら、頭部CTとか、胸部レントゲンも肺炎を疑った場合には必要になってきて、時にはMRIもですね、どうしても撮らなくてはならない時は上の先生と相談した上で」中島「おや、トランプ大統領が来たみたいなんで、今日はこの辺で」若者「ちょ、ちょっと待ってください、総理。いきなりトランプ大統領ですか！」中島「端的に単純レントゲン、CT、MRIということですか？」若者「そうです。総理、ありがとうございます」中島「『画像検査は大きくわけて3つあります』と最初に言うと、相手の注意をひきつけることができますね」若者「仰る通りです、総理！」もう若者にとっての中島は、総理大臣以外の何者でもないようです。中島「それでは治療の事についてお聞きします」若者「ぜひお願いします」中島「胃がんがあったら、手術して胃をとってしまうのですか？」若者「いやいや、そんなことまでは救急室ではやりません。というか、できません」中島「そうすると主に簡単な創傷処置とか投薬とかですか？」若者「その通りです」中島「急ぐ投薬にはどのようなものがありますか？」若者「急ぐ投薬ですか。それは例えば、血圧の下がっている人は脱水とか敗血症とか考えてですね、輸液とか血圧を上げるお薬を使うために、まず静脈ルートというか、薬を入れるために腕の静脈から……」中島「習近平国家主席から至急の電話が来たみたいです」若者「ちょ、ちょっと待ってください。国家主席は待たせておきましょう」中島「あの人を待たせると後がややこしいからな。皆そうだけど」若者「5秒、5秒だけでいいです」中島「じゃあ疾患と治療をセットで言ってください。〇〇には△△とか」若者「あの肺炎だったらCTRXとかですね、感染症には抗菌薬をいって」中島「肺炎も感染症のうちではないのですか？」若者「そ、そうです」中島「じゃあ私が疾患を言うから、先生の治療を教えてください。低血糖には？」若者「グルコースです」中島「アナフィラキシーには？」若者「アドレナリンです」中島「痙攣発作には？」若者「ジアゼパムです」中島「やればできるじゃないですか」若者「ありがとうございます。総理！」アホらしい「ごっこ遊び」ですが、効果は抜群！読者の皆さんも、ぜひ試してみて下さい。最後に1句　5秒だけ　5秒ください　安倍総理！

第8回：ようやく開けた米国への道、生じた迷いと葛藤さて、前回までにお話ししたとおり、臨床の合間を縫って地道に勉強を続け、2011年3月にECFMG certificateを取得しました。そうなれば、次は意気揚々と米国のResidencyのMatchingに参加するのが通常です。ところが私は、その段階に及んで「そもそもなぜ留学したいのか？」という根本的な動機がわからなくなり、その後数年にわたって右往左往することになりました。2011年6月に栃木県の足利赤十字病院に赴任し、カテーテル治療の勉強を開始したところでもありました。せっかくやり始めたのに、米国でResidentから、しかも内科からやることに、当時はメリットを感じられませんでした。それよりも、カテーテル治療医としてトレーニングポジションで留学をすることのほうが圧倒的に魅力的でした。そのような心持ちだったため、ResidencyのMatchingに参加することもなく、一方で、同年9月に東京海上日動メディカルサービス主催のN programと呼ばれる臨床留学の国内選考会に参加するも、1次選考会で惨敗という結果でした。ひとえに、志望動機がはっきりしないこと、圧倒的な英語力の欠如が要因でありました。選考基準にはTOEFL試験が使用されていて、ボーダーラインは120点満点中100点でしたが、当時の私の英語力は80点程度で、USMLE Step CSに合格したとはいえ、会話力、リスニング力は全くの力不足を痛感しました。さらに、カテーテル治療のポジションにスッと入り込めるほどアメリカは甘くはなく、国際学会に参加する度に著名な先生の名刺をいただいてはポジションを交渉するということを繰り返していましたが、なかなか難しいのが実情でした。当時、日本では行われていなかったMitral Clipという経皮的僧帽弁形成術を直接見ようとバージニア大学まで赴き、直接ポジションの交渉も行いましたが、それもやはり難しかったです。一方、大学の先輩方は欧州のカテーテル治療の留学を盛んに行っている時期で、目標となる人はたくさんいましたが、学会でお会いした欧州の先生方と交渉したもののなかなかうまくいきませんでした。以前と異なり、パリでのテロ事件勃発以降、国の治安等の問題から無給ではなかなか雇いづらく、多くの場合funding sourceが問題となりました。そのため、例えば今いる病院から給料をもらい続けられるならば採用してもいい、といった具合でした。実際には、それも難しく、企業からのサポートもなく、Grantを取れるほどの実績もないため、非常に難しい道のりでした。今への道しるべになった2人の恩師とりあえず留学したい、ということで始めたUSMLEへの挑戦。苦労してようやく資格を取ったのに、何がしたいのかわからず模索する日々、ただひたすら循環器内科医、カテーテル治療医としての業務に追われる月日が続きました。しかし一方で、その後につながる幸運な出会いもこの時期にありました。そのうちの1人が香坂 俊先生で、香坂先生の指導の下で臨床研究を始めることになったのです。臨床研究は本来日々の業務の合間にやるものだとも教わりました。もう1人は、足利赤十字病院の沼澤 洋平先生で、症例報告や臨床研究は学会発表で終わらせてはならず、論文にして広く世間に発表することで初めて役に立つことになるとも教わりました。実際、形になった論文で学位を取ることができました。日々の業務を丁寧にこなす中で自然と湧き出たClinical questionを解決すべく、過去の文献を検索し、さらにデータベースを用いて実際に統計的に証明するというClinical researchは、非常に自分に合っている気がしました。かつての自分は、有名な医学雑誌を毎週読んでいれば十分と思っていましたが、Clinical researchをすることで、さらに詳しく調べようとすることから知識が深まり、患者さんへの治療にもフィードバックされている手応えがありました。また、論文は留学に際して初対面の人に対して名刺代わりになると教わったこともあり、臨床だけでなく、研究、論文作成にも力を入れるようになりました。足利赤十字病院に赴任して数年経過し、可能な専門医を取得したり、学位を取得したりしているうちに、気付けば2017年になっていました。Column画像を拡大するCOVID19は米国、ニューヨークでも流行ってきており1)、私の働いている病院でも、全体として待機的手術、外来をすべて閉鎖し、全医療資源 (とくに術後ICUや人工呼吸器)をCOVID19対策に注入しようとしています。われわれ内科レジデントはまさに渦中の最中、最前線で働かなければならず、若年者があっという間にARDSになってしまう症例も経験することから、少なからず身の恐怖を感じます。また、COVID19は留学にも影響を与えているようです。3月19日現在、VISAの申請を大使館が受け付けていない状況であり2)、米国全体として渡航禁止の状況であることから、迂闊に帰国できません。1人でも犠牲者が少なく済み、一刻も早く事態が収束することを願います。1）https://public.flourish.studio/visualisation/1438279/?fbclid=IwAR1kZP36l-xPyGXGYeuDIsXuHd4-nWeFb4w7e1qwTj8CLz7J3X8OPAL5nnY2）https://www.ustraveldocs.com/jp_jp/index.html?firstTime=No

2019年末に中国湖北省武漢で最初の症例が確認された新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界各地への感染が急速に拡大しており、世界保険機関（WHO）はパンデミック（世界的大流行）と認定した。国内でも医療機関や行政の関連機関により懸命な対策が進められている。コロナウイルスの種類コロナウイルスは、ヒトに日常的に感染するウイルスと動物から感染する重症肺炎ウイルスの2つのタイプに分類される。ヒトに日常的に感染するコロナウイルスはこれまで4種知られており、風邪の原因の10～15%を占めている。そして、ほとんどの子供はこれらのウイルスに6歳までに感染するとされている。一方で、重症肺炎ウイルスには、2002年末に中国広東省から広まった重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）および2012年にサウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、さらに2019年の新型コロナウイルス（SARS-CoV遺伝子と80%程度の類似性があることからSARS-CoV-2と命名された）が含まれる。COVID-19の臨床的特徴COVID-19は2020年3月22日現在、世界で30万人以上が感染し、さらに感染が拡大しているという驚異的な勢いで蔓延しており、致死率は2%程度とされている。感染者数はSARSやMERSに比べるとはるかに多いが、致死率はSARSで10%、MERSは34%であることからCOVID-19は最も低いといえる。SARSの感染源はキクガシラコウモリ、MERSはヒトコブラクダとされており、COVID-19の感染源はまだ不明であるが、SARSとよく似ていることからおそらくコウモリと考えられている。このように動物の種を超えて感染するコロナウイルスは重症化しやすい。COVID-19やSARSの感染経路は、患者と濃厚に接触することによる飛沫感染、ウイルスに汚染された環境にふれることによる接触感染が考えられているが、MERSは限定的であるとされている。新型コロナウイルスの実体コロナウイルスはプラス鎖一本鎖のRNAをゲノムとして持つウイルスで、感染すると上気道炎や肺炎などの呼吸器症状を引き起こす。コロナウイルスはそのRNAゲノムがエンベロープに包まれた構造を持ち、感染にはウイルス表面に存在する突起状のタンパク質（スパイクタンパク質）が必要である。スパイクタンパク質は感染細胞表面の受容体に結合することで、ウイルスが細胞内に取り込まれ感染するが、SARS-CoV-2の受容体はアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体であり、SARS-CoVの受容体と同じである。スパイクタンパク質は王冠（crown）に似ていることから、ギリシャ語にちなみコロナcoronaと名付けられた。COVID-19治療の現状通常1つの薬を開発するには10年以上の年月と300億円以上の費用が必要とされており、SARSやMERSなどのこれまでの重症肺炎コロナウイルス感染症に対する特異的な治療法はいまだになく、ワクチンや抗ウイルス薬も開発されていない。そのため、COVID-19に対しても現状では熱や咳などの症状を緩和するという対症療法が中心である。しかし、エイズウイルスであるHIV感染症やエボラ出血熱に対して有効性の認められた薬やインターフェロン療法がSARSやMERSに対しても有効であったことから、COVID-19での利用も検討されている。治療薬・ワクチンの開発動向現在、COVID-19に対する治療薬の開発は大手製薬会社を中心に世界的に精力的に進めれられている。ワクチンの開発も急速に進められているが、従来の組換えタンパク質や不活化ウイルスを抗原とするワクチンは製造用のウイルス株や組換え株を樹立するのに時間がかかるうえに、安定的に製造できる工程を確立するのにさらに時間がかかる。一方で、近年の次世代シークエンサー技術の進歩によりウイルスのゲノム情報が簡単に解読されるようになった。およそ3万塩基長のSARS-CoV-2の全ゲノム情報も、2020年1月中旬に中国の研究チームが公表した。そのため、ゲノム情報を利用した新たな治療法の開発も進められている。最も早く臨床試験が始まりそうなのが、米国アレルギー・感染症研究所とModerna社が開発しているメッセンジャーRNA（mRNA）をベースにしたワクチンである。遺伝子発現の流れにおいては、ゲノムDNAからmRNAが転写され、mRNAからタンパク質が翻訳される。タンパク質ではなく、ウイルス表面のスパイクタンパク質をつくるmRNAを細胞に接種するとスパイクタンパク質が産生され、それを抗原とする免疫が誘導される。mRNAは化学合成できるため、ゲノム情報が公開されてから治験薬を製造するまでにわずか40日程度であったとされている。さらに、国内ではDNAワクチンというスパイクタンパク質を発現するDNAを接種するという特徴ある開発研究も、大阪大学とバイオベンチャーのアンジェス、さらにタカラバイオが加わって行われている。しかし、このような抗体を利用する手法では、抗体依存性感染増強という、初感染よりも再感染のほうが重篤な影響を及ぼす危険性があることも指摘されており、大規模な臨床試験が必要とされる。そこで、抗体を利用せずにゲノム情報を利用した治療法として、近年、siRNA（small interfering RNA）によるRNA干渉（RNA interference, RNAi）法による核酸医薬品開発が進められている。siRNAとはsiRNAは21塩基程度の小さな二本鎖RNAであり、化学合成できる。siRNAはヒト細胞内でRISC（RNA-induced silencing complex）と呼ばれる複合体に取り込まれて一本鎖化し、その片方のRNA鎖と相補的な配列を持つRNAを切断する。コロナウイルスのようにRNAをゲノムとして持つウイルスに対しては、ゲノムから産生されたタンパク質を標的とするよりもゲノムRNAを標的にするほうがより直接的な効果が期待できる。実際、RNA干渉は植物・菌類・昆虫などではRNAウイルス感染から自身を守る生体防御機構として働く。siRNA核酸医薬品開発の最前線米国Alnylam Pharmaceuticals社が開発した世界で最初のsiRNA核酸医薬品はアミロイドニューロパチーの原因遺伝子を抑制するものであり、2018年に米国・欧州で承認され、2019年には日本でも承認された。Alnylam Pharmaceuticals社は、Vir Biotechnology社と共同で、すでにSARS-CoV-2に対する350種類以上のsiRNA候補を設計・合成しその有効性のスクリーニングを開始し、肺への送達システムも開発しているようである。また、筆者らのグループは、siRNAの配列選択法はきわめて重要であることを明らかにしており、内在の遺伝子発現にはほとんど影響を及ぼさず、感染したコロナウイルスのみを特異的に抑制するsiRNA配列を選択できる方法論を開発している。そのような方法を用いれば、たくさんのsiRNAをスクリーニングする最初のステップを回避でき、開発の時間をさらに短縮することができる。siRNA核酸医薬品への期待感染症は、過ぎてしまえば忘れられてしまう疾患である一方で、SARS-CoV-2のように、SARS-CoVの改変型ともいえるウイルスが再燃してパンデミックをひき起こす場合もある。そのため、どこまで開発に時間と費用を使えるか、すなわち、いかに効率よく感染症治療薬を開発できるかは全人類にとってきわめて重要な課題といえる。siRNA核酸医薬品は、ゲノム情報に基づいて比較的短時間で、かつ副作用を回避して特異性の高い医薬品を開発できる可能性があり、新しい時代の医薬品として大きな期待を寄せている。講師紹介

　不眠症や睡眠薬使用に関連する交通事故のリスクおよび、これらのリスク因子が性別や年齢によってどのような影響を受けるか、カナダ・ラヴァル大学のCharles M. Morin氏らが調査と検討を行った。Sleep誌オンライン版2020年2月29日号の報告。　対象は、不眠症の有無を問わない3,413人の成人（平均年齢：49.0歳、女性の割合：61.5％）。対象者の睡眠パターン、睡眠薬の使用、交通事故について、5年間連続して毎年調査した。　主な結果は以下のとおり。・交通事故の重大なリスクは、不眠症（HR：1.20、95％CI：1.00～1.45）および日中の倦怠感（HR：1.21、95％CI：1.01～1.47）で認められた。・不眠症またはその結果として起こる昼間の問題は、報告された交通事故の40％に対し、何らかの影響を及ぼしていることが示唆された。・睡眠薬の慢性的な使用（HR：1.50、95％CI：1.17～1.91）および定期的な使用（HR：1.58、95％CI：1.16～2.14）は、高い事故リスクと関連していた。同様に、不眠症および日中の過度な眠気を報告した若い女性において関連が認められた。　著者らは「不眠症や睡眠薬の使用は、それらによって残存する昼間の倦怠感や集中力の低下などにより、交通事故の重大リスクと関連している。不眠症や日中の過度な眠気を報告する若い女性では、とくに注意が必要であることが示唆された」としている。

　日本循環器学会（代表理事：小室 一成）と日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、合同で『糖代謝異常者における循環器病の診断・予防・治療に関するコンセンサスステートメント』を作成、発刊した。本ステートメントは、糖尿病と循環器病の密接な関連に鑑み、その病態、治療、予後に関する国内外の最新のエビデンスを踏襲し、双方の専門医が情報共有および相互理解のための指針、さらには両診療科間の紹介基準の提供といった幅広い臨床場面での利活用を想定している。糖尿病の合併症を防ぐための相互理解　イントロダクションでは、糖尿病の治療の最大目的を合併症の発症予防と健康寿命の延伸とした上で「糖尿病と循環器病はその病態から予後にいたるまで極めて密接に関連することから、両診療科にまたがるクリニカルプラクティスの現状と最新のエビデンスについての相互理解を深め、それらを適切に日常臨床へ応用することが、治療目標を達成するうえで必要不可欠」と記載。また、本ステートメントが「より良質な医療を提供し、それぞれの予防・治療目標を適切に達成するための指針となることを期待する」と結んでいる。本ステートメントの目次1.診断（1）糖代謝異常（2）循環器疾患2.予防・治療（1）糖代謝異常者における大血管障害（冠動脈疾患・末梢動脈疾患）の予防・治療（2）糖代謝異常者における心不全の予防・治療（3）糖代謝異常者における心房細動の治療3.紹介基準（1）糖尿病専門医から循環器専門医への紹介基準（2）循環器専門医から糖尿病専門医への紹介基準

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のCT画像の特徴についてさまざまな論文が公表されているが、まとまった文献レビューはまだない。今回、南カリフォルニア大学ケック医科大学のSana Salehi氏らが、PubMed、Embase（Elsevier）、Google Scholar、世界保健機関のデータベースから系統的に文献を検索、レビューし、その結果を報告した。American Journal of Roentgenology誌オンライン版2020年3月14日号に掲載。　主なレビュー結果は以下のとおり。・COVID-19の初期のCT画像では、すりガラス陰影（GGO）が両側肺野、多葉性に末梢または後部に分布し、主に下葉に見られた。・初期のCT画像で、GGOに浸潤影が重なった非定型の所見が少数の患者（主に高齢者）に見られた。・まれに中隔肥厚、気管支拡張症、胸膜肥厚、胸膜下病変が見られた（主に後期）。・胸水、心膜液、リンパ節腫脹、cavitation、CT Halo sign、気胸が疾患の進行とともにまれに見られることがある。・中期のCT画像では、GGOの数・大きさの増加、GGOの多巣性浸潤影への進行、中隔肥厚、crazy-paving pattern（すりガラス陰影内部に網状影を伴う所見）が見られ、症状発現後10日前後でCT所見が最も重症となった。・COVID-19患者がICUに移る最も多い原因は急性呼吸窮迫症候群であり、この患者集団の主な死因である。・臨床的改善に相当する画像所見は通常、発症後14日目以降に見られ、浸潤影が徐々に解消され、病変や関わる葉の数が減少する。

　高度薬剤耐性結核症患者の治療において、ベダキリン＋pretomanid＋リネゾリド併用療法による26週間の治療は、治療終了から6ヵ月時のアウトカムが良好な患者の割合が90％と高く、有害事象は全般に管理可能であることが、南アフリカ共和国・ウィットウォータースランド大学のFrancesca Conradie氏らの検討（Nix-TB試験）で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年3月5日号に掲載された。高度薬剤耐性結核患者の治療選択肢は限られており、アウトカムは不良である。pretomanidは、最近、超多剤耐性（XDR）肺結核症（イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロン系抗菌薬、および1剤以上の注射薬［アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン］に抵抗性）または複雑型多剤耐性（MDR）肺結核症（イソニアジド、リファンピシンに抵抗性で、治療に反応しない、または副作用で治療が継続できない）の成人患者の治療において、ベダキリンおよびリネゾリドとの併用レジメンが、「限定的集団における抗菌薬および抗真菌薬の開発経路（Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs）」の下で、米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ている。経口3剤の有用性を評価する非盲検単群試験　本研究は、結核菌に対する殺菌活性を有し、既知の耐性がほとんどない3つの経口薬の併用の有用性を評価する非盲検単群試験であり、現在も南アフリカの3施設で追跡調査が継続されている（TB Allianceなどの助成による）。　対象は、XDR結核症、および治療が奏効しなかったか、副作用のために2次治療レジメンが中止されたMDR結核症の患者であった。　ベダキリンは、400mgを1日1回、2週間投与された後、200mgを週に3回、24週間投与された。pretomanidは200mgを1日1回、26週間投与され、リネゾリドは1,200mgを1日1回、最長26週間投与された（有害事象によって用量を調節した）。　主要エンドポイントは、不良なアウトカムの発生とし、細菌学的または臨床的な治療失敗、あるいは治療終了から6ヵ月までの追跡期間中の再発と定義した。6ヵ月時に、臨床症状が消失し、培養陰性で、不良なアウトカムに分類されなかった患者を良好なアウトカムとした。XDR例とMDR例で、有効性に差はない　2015年4月16日～2017年11月15日の期間に109例（XDR例71例、MDR例38例）が登録された。ベースラインの年齢中央値は35歳（範囲：17～60）、男性が52％、黒人が76％であった。HIV陽性例が51％で、胸部X線画像で空洞形成が84％にみられ、BMI中央値は19.7（12.4～41.1）であった。　intention-to-treat（ITT）解析では、治療終了から6ヵ月時に11例（10％）が不良なアウトカムを呈し、98例（90％、95％信頼区間[CI]：83～95）が良好なアウトカムであった。修正ITT解析およびper-protocol解析でも結果はほぼ同様であった。XDR例の良好なアウトカムの患者は63例（89％、79～95）、MDR例では35例（92％、79～98）だった。　不良なアウトカムの11例のうち、死亡が7例（6例は治療期間中に死亡、1例は追跡期間中に不明な原因により死亡）で、治療期間中の同意撤回が1例、追跡期間中の再発が2例、追跡不能が1例であった。　治療期間中に、全例で1つ以上の有害事象の発現または増悪が認められた。重篤な有害事象は19例（17％）にみられ、HIV陽性例と陰性例で頻度は類似していた。リネゾリドの毒性作用として予測された末梢神経障害が81％に、骨髄抑制は48％に発現し、頻度は高かったものの管理可能であったが、リネゾリドの減量または中断が多かった。　著者は、「XDRおよびMDRという治療困難な結核症で90％という高い治療成功率が達成された。これは薬剤感受性結核症における標準治療（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）の成績とほぼ同等である」としている。

　さまざまなサブタイプの乳がんに対する2つの術前治療レジメンの効果を比較した多施設前向き無作為化試験GeparOctoにおいて、ドイツ・ケルン大学病院のEsther Pohl-Rescigno氏らが遺伝子変異の有無別に2次解析したところ、BRCA1/2遺伝子変異のある患者で病理学的完全奏効（pCR）率が高いことが示された。JAMA oncology誌オンライン版2020年3月12日号に掲載。　GeparOctoは、intense dose-denseエピルビシン＋パクリタキセル＋シクロホスファミド（iddEPC）とweeklyパクリタキセル＋非ペグ化リポソームドキソルビシン（PM）の2つの術前治療レジメンの効果を比較した無作為化試験で、2014年12月～2016年6月に実施された。PM群に割り付けられたトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者にはカルボプラチンが追加された（PMCb）。本試験では2群間に差は認められなかった。今回、著者らはBRCA1/2および他の乳がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異の有無による治療効果を検討した。　本研究は2017年8月～2018年12月に、GeparOctoの対象患者945例のうち914例におけるBRCA1/2遺伝子および16種の乳がん素因遺伝子の変異について、ケルンのCenter for Familial Breast and Ovarian Cancerで遺伝子解析を実施した。主要評価項目は、生殖細胞系列変異の有無別にみた術前治療後のpCR（ypT0 /is ypN0）を達成した患者の割合。　主な結果は以下のとおり。・914例の乳がん診断時の平均年齢は48歳（範囲：21～76歳）であった。・pCR率は、BRCA1/2遺伝子変異陽性患者（60.4％）が陰性患者（46.7％）より高かった（オッズ比[OR]：1.74、95％CI：1.13～2.68、p＝0.01）。一方、BRCA1/2遺伝子以外の乳がん素因遺伝子の変異はpCR率と関連がみられなかった。・BRCA1/2遺伝子変異陽性のTNBC患者でpCR率が最も高かった。・TNBC患者において、BRCA1/2遺伝子変異陽性は、PMCb群（74.3％ vs. 陰性47.0％、OR：3.26、95％CI：1.44～7.39、p＝0.005）およびiddEPC群（64.7％ vs. 陰性45.0％、OR：2.24、95％CI：1.04～4.84、p＝0.04）の両群ともpCR率に関連していた。・BRCA1/2遺伝子変異陽性は、HR陽性ERBB2陰性乳がんにおける高いpCR率とも関連していた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の国内発生の初期から本感染症患者の診療にあたってきた国立国際医療研究センター（NCGM）は、3月23日にメディア勉強会を開催し、アメリカ国立衛生研究所（NIH）と共同で抗ウイルス薬remdesivir（ギリアド・サイエンシズ）の医師主導治験を行うと発表した。勉強会ではNCGMの国際感染症センター長の大曲 貴夫氏が、治験の概要と今後の展開について説明した。どれがCOVID-19の標準治療薬として有望か　大曲氏は冒頭で高齢男性のCOVID-19症例を呈示し、「発症から重症化への進行が速いのが特徴」と述べ、人工呼吸器をつけて容体が好転し装置を外すまで1ヵ月を要したという。また、COVID-19では、致死率が高齢になるほど上がるとの中国の報告を示した。　現在、わが国で検討中の候補薬は、抗HIV薬ロピナビル・リトナビル（商品名：カレトラ）、インフルエンザ治療薬ファビピラビル（同：アビガン）、吸入ステロイド薬シクレソニド（同：オルベスコ）、セリンプロテアーゼ阻害薬ナファモスタット（同：フサンほか）/カモスタット（同：フオイパンほか）、抗ウイルス薬remdesivir（日本未承認）の5剤であり、ウイルスの増殖を抑える機能を持つ治療薬が期待されている。今後、「薬剤の不用意な使用を控えるために、まず標準治療薬を決めることが重要」と同氏は治験の意義を説明した。　今回、治験で使用されるremdesivirは、ウイルスRNA産生の減少を引き起こし、RSウイルス、コロナウイルスなどの1本鎖RNAウイルスに対し抗ウイルス活性を示すことが見いだされている。実際、2019年のエボラ出血熱流行時に使用され、安全性プロファイルも確立されている。また、SARS-CoV-2を含む複数のコロナウイルスでの抗ウイルス活性も示されているという。アダプティブCOVID-19治療試験の概要　remdesivirの治験は、本剤の安全性および有効性を検証する他施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較臨床試験で実施され、「アダプティブCOVID-19治療試験」（ACTT）と呼称されている。また、試験の特徴としては、アダプティブであるので、別の治療法が有効であると判明した場合、その治療法が新たな試験的治療法と比較するための対照群となる点である。　ACTTは、日本だけでなくアメリカ、韓国、シンガポールなど約75の医療機関で実施される国際多施設共同試験であり、当初の被験者数は440例とされている（ただし新治療群の追加により再計算もあり得る）。主要評価項目は15日における被験者の臨床状態で判断され、その評価項目は死亡、入院（5態様）、入院なし（2態様）など8項目で評価される。　試験の選択基準では、COVID-19感染を示唆する症状で入院している患者で試験手順などを順守・同意する患者などが対象となる（ALT/AST高値、eGFR50未満または透析者、妊娠または授乳中などの患者は除外される）。　治験介入は2群で実施、被験者は無作為化され実薬またはプラセボの投与を受ける。実薬は1日目に200mg負荷用量を静脈内投与され、入院期間中に100mg維持用量が1日1回静注投与される。治験の結果は、ギリアド・サイエンシズ社から公表される予定。　今回の治験以外にもNCGMでは、COVID-19の包括的治療・研究開発戦略として症状により段階的にシクレソニド、remdesivir、ファビピラビル、ナファモスタット、 救命治療（免疫調整薬など）などによる治療の研究を行う。　大曲氏は、最後に本症の患者登録による観察研究に触れ「1人1人の患者登録が大事になる。患者からの細かい情報が今後の研究を進展させるので、登録をお願いしたい」と期待をこめた。