抗体カクテルに過大な期待かける菅首相こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末は、渋谷のPARCO劇場に、宮藤 官九郎作・演出の「愛が世界を救います（ただし屁が出ます）」を観に行きました。劇場内はマスク着用で私語禁止というなかなかに厳しい環境でしたが、相変わらずの、くだらなくて笑い満載の芝居（クドカンによればロックオペラだそうです）を楽しんできました。もっとも、底に流れるテーマは、分断と多様性で、過激な笑いとともに提示されるクドカンのメッセージには考えさせられるものがありました。劇場の斜向かいは、「予約なしワクチン接種」で話題となった渋谷区立勤労福祉会館で接種初日だったのですが、観劇後は既に大混乱は収まっていました。それにしても、ワクチン接種を高齢者優先にしたことは最善だったのでしょうか。検証し直す必要もありそうです。さて、今回は菅 義偉首相が治療法の切り札として過大とも言える期待をかける抗体カクテル療法、中外製薬のロナプリーブについて考えてみたいと思います。ロナプリーブ投与可能場所がどんどん拡大菅首相は8月17日、緊急事態宣言とまん延防止等重点措置の対象県拡大を説明する記者会見で、抗体カクテル療法について「重症化リスクを7割も減らすことができる画期的な薬です。政府としては、十分な量を確保しており、今後、病院のみならず、療養するホテルなどでも投薬できるよう、自治体と協力を進めていく方針」と述べ、投与可能場所の拡大を大きくアピールしました。翌18日には、宿泊療養施設・入院待機施設での投与を認める事務連絡が発出されています。その1週間後、8月25日の記者会見でも菅首相は、「新たな中和抗体薬は、重症化を防止する高い効果があります。既に1,400の医療機関で1万人に投与しています。これまで入院患者のみを対象にしていましたが、多くの人に使いやすくなるよう、外来で使うことも可能とし、幅広く重症化を防いでいきます」と述べ、同日、今度は一定の条件を満たした医療機関において、外来診療による日帰りでの投与も認める事務連絡を発出しました。7月の承認段階では入院患者限定でしたが、投与可能な施設がどんどん広がっていったわけです。軽症や中等症の自宅療養の患者が激増する中、発症前〜中等症Iに有効とされるこの薬に過大な期待をかけざるを得ない、菅首相と政府の苦しい事情が透けて見えます。外来にまで拡大された日の翌日、8月26日に中外製薬がロナプリーブに関するメディア等向け説明会を電話会議形式で開きました。発症7日以内の軽症、中等症1で重症化リスク因子を持つ人対象抗体カクテル療法は、2種類の抗体を混ぜ合わせて投与することで、新型コロナウイルスの働きを抑える薬剤です。アメリカのトランプ前大統領の治療にも使われ（「第27回　トランプ大統領に抗体カクテル投与　その意味と懸念」参照）、去年11月に米食品医薬品局（FDA）が緊急使用を許可しました。ちなみにこの緊急使用許可は改定され、この8月から抗体カクテルは濃厚接触者等、コロナウイルスに曝露した一部の未発症の人にも使用できるようになっています。日本では、開発した米国のバイオテクノロジー企業、リジェネロン・ファーマシューティカルズ社と契約したロシュ社とライセンス契約を結んだ中外製薬が承認申請を行い、厚生労働省が7月19日に特例承認をしています。添付文書の効能・効果には、「臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと」とされています。また、「用法・用量に関連する注意」には「臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない」と書かれています。つまり、発症から7日以内の軽症・中等症Iの患者で重症化リスク因子を持つ人が対象ということになります。なお、承認時の評価資料などによれば、これまでに報告されている有効性は、入院および重症化・死亡の抑制（70％以上）、 症状改善までの期間短縮（約4日）、ウイルス量の減少（高ウイルス群で抑制効果）などとなっています。濃厚接触者への適応拡大や皮下注射も検討中と中外製薬26日の中外製薬のメディア等向け説明会では、奥田 修代表取締役社長が出席し、「デルタ株がまん延し、治療薬の需要が世界的に高まっているが、日本政府からの要請に応じて、必要な供給量を確保したい」と述べ、政府が容認した外来診療での投与に対応するためにも必要な量を確保する考えを示しました。また、今後は米国で認められている濃厚接触者に対する予防的投与について適応拡大として申請する方向で国と協議していることや、点滴に限定して認められている投与方法について皮下注射でも使えるよう申請を検討する考えも示しました。さらに、同社は米アテア社が創製し、ロシュ社と共同開発した経口タイプのRNAポリメラーゼ阻害薬「AT-527」も軽症から中等症の患者を対象に国内で最終段階の治験を進めており、2022年に申請予定であることも明らかにしました。ロナプリーブの日本の確保量は本当に十分なのか？説明会に同席し、新型コロナ感染症の現状とロナプリーブについて説明した東邦大学医学部の舘田 一博教授は「ロナプリーブが承認され、その有効性が確認されてきている。臨床の先生方から、本当に多くの期待が寄せられてきている。外来投与ができるようになり、自宅などで経過を観察しなければならないような、まさに使ってほしい人たちに投与できるのは大きい」と述べ、説明会は全体として新型コロナウイルス感染症の今後の治療に期待を抱かせる内容でした。しかし、気になった点もいくつかありました。一つはロナプリーブの確保量です。2021年5月に中外製薬がロナプリーブの2021年分確保について日本政府と合意した際、「年内20万人分、当面7万人分」という報道がありました。その後、7月の承認の際や、菅首相の記者会見の際などに確保量についての質問が度々行われてきたのですが、明確な数字は公表されていません。この日も奥田社長は「具体的な数字は政府との契約上明かすことはできない。政府と連携しながら、必要な供給量をロシュ社から確保するため努力している」と述べるにとどまりました。なお、8月17日の記者会見で菅首相は確保量について質問を受けた際、具体的な数字は示さず、「政府としては十分な量を確保しています。これは私が指示して確保しています」と述べています。「私が」とわざわざ強調している点が気になります。投与場所を拡大し、軽症、中等症Iに広く使えるようにしたのに、途中で“弾切れ”になったのでは、首相のメンツは丸つぶれです。誰も“十分な量”の具体的な数字を明かさない、明かせないのは、国（首相）が過度な要求をし、中外製薬が供給元のロシュとタフな交渉をしているからかもしれません。年内20万人分という数字は今の感染状況を考えると、いかにも足りない気がします。抗体カクテル療法の普及・定着がある程度進んだ段階で、ワクチンのように「足りません」という事態にならなければいいのですが…。対象患者はロナプリーブまで辿りつけるか？もう一つ気になったのは、本当に必要とする患者に、タイムリーに抗体カクテル療法が提供されるのか、というデリバリーの問題です。適応は発症7日以内の軽症、中等症Iの患者ですが、現在、この状態の患者の多くが自宅療養を余儀なくされ、コロナを治療する医療機関にアクセスできない状況です。重症化リスクのある人に、悪化する前、あるいは発症7日を過ぎる前に、ロナプリーブを点滴静注できる医療機関や施設の早急の整備が求められます。しかし、現実には、自宅待機が長引き、入院した段階では発症1週間が過ぎてしまっている人が少なくありません。ロナプリーブにはアナフィラキシーの報告もあり、厚生労働省は投与施設に24時間健康観察を十分にできる体制を確保するよう求めています。病院のベッドが中等症、重症で埋まっている現状では、宿泊療養施設・入院待機施設などで対応するしかありませんが、この人材不足のなか、24時間体制の構築は難しいところです。今回の説明会で舘田教授は「ロナプリーブ・ステーションのような施設も必要だ」と話していましたが、ロナプリーブを本当に効果的に使うには、“野戦病院”的施設の検討に加え、軽症者治療に特化した治療ステーションの整備も必要でしょう。ワクチン同様、結局は高齢者優先になってしまうのでは？最後に、もう1点気になったのは、投与対象に「発症7日以内の軽症、中等症Iで重症化リスク因子を持つ人」と、「重症化リスク因子」が入っている点です。単純に考えれば、重症化リスク因子のあるなしにかかわらず、軽症、中等症Iに打ってしまえばいいわけですが（濃厚接触者への適応拡大も検討中ですし）、そうはできないのは、確保量や投与場所、そして費用の問題があるからでしょう。重症化リスク因子は、65歳以上、悪性腫瘍、COPD、慢性腎臓病、2型糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満（BMI 30以上）、喫煙などとなっています。そうすると、結局、ワクチン接種と同様、高齢者が優先されるケースが多くなり、若者はまた後回しにされる状況が起きてくるかもしれません。デルタ株の蔓延に伴い、基礎疾患がなくても重症化する人も増えています。そうした状況の中、「ロナプリーブを打っていれば…」という人が、若年者を中心に増えていくことが懸念されます。それもこれも、「確保量」と「デリバリー」次第です。そもそも「十分な確保量」があるなら、重症化リスク因子は大目に見て、軽症者にもどんどん投与して欲しいものです。ところで、現在は国費で賄われているロナプリーブ投与ですが、仮に新型コロナが5類感染症となり、治療が保険診療になれば、自己負担は3割負担で約6万円（米国での医療費約20万円）と高額になるかもしれません。そうなった時にこの治療法が現場でどう使われるかも気になるところですが、それについてはまた機会を改めて書きたいと思います。

　要介護者のいる家庭や高齢者施設での感染問題で知られる疥癬は、ヒゼンダニが皮膚に寄生することで生じる伝染性皮膚疾患である。承認されたOTC薬はなく、承認された処方薬にも潜在的な耐性などの欠点があるが、土壌放線菌由来のマクロライド系殺虫剤スピノサドが、同治療薬として有効であることが示された。　米国・LSRN ResearchのJeffrey C. Seiler氏らが2つの無作為化試験の結果を解析し、4歳以上の被験者において、スピノサド0.9％懸濁液の1回局所投与が有効であったことを明らかにした。著者は、「スピノサド0.9％懸濁液は標的局所療法として、ほかに選択肢がほぼない医師や患者にとって新たな疥癬治療の選択肢となる」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2021年8月12日号掲載の報告。　研究グループは、2つの対照臨床試験の結果を統合して、疥癬の根絶におけるスピノサド0.9％懸濁液局所投与の有効性を評価した。各試験には、インデックス被験者（疥癬症状が認められる世帯内で最年少の家族）とそれ以外の家族（1世帯最大5人）が包含され、被験者はスピノサド0.9％または溶媒（vehicle）を1回局所投与された。　主要有効性評価項目は、28日目における疥癬が完全に治癒したインデックス被験者の割合であった。追加した有効性評価項目は、臨床的治癒、顕微鏡的治癒、病変数であった。　主な結果は以下のとおり。・28日目に完全治癒を達成したインデックス被験者の割合は、スピノサド0.9％群と溶媒群で同等ではなかった（それぞれ78.1％ vs.39.6％、p＜0.0001、n＝206例）。・追加の有効性解析により、スピノサド0.9％の一貫した治療効果が確認された。・安全性に関するシグナルは観察されなかった。・スピノサド0.9％は角質層（すなわちダニが潜み繁殖する場所）にも到達するため、疥癬の効果的な治療法になる可能性が示唆された。　本研究は、同等性を評価するために少数サンプルサイズを使用しており、結果は限定的である。

　認知症の症状が65歳以前に発現する若年性認知症については、信頼できる推定有病率が明らかとなっていない。有病率の推定は、政策立案時に適切な医療環境を組織するうえで必要となる。オランダ・マーストリヒト大学のStevie Hendriks氏らは、若年性認知症の世界的有病率の推定を試みた。JAMA Neurology誌オンライン版2021年7月19日号の報告。　1990年1月～2020年3月に公表された若年性認知症の有病率に関する人口ベースの研究を、PubMed、Embase、CINAHL、PsycInfoのデータベースよりシステマティックに検索した。65歳未満の認知症有病率に関するデータを含む研究を独立した2人のレビュアーによりスクリーニングし、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。30～34歳から60～64歳まで、5歳刻みの年齢層における若年性認知症の有病率を推定した。有病率の推定値をプールするため、変量効果メタ解析を実施した。結果は、世界標準人口による年齢調整を行った。性別、認知症サブタイプ、研究デザイン、世界銀行の分類に基づく経済状態によるサブグループ分析およびメタ解析により、不均一性を評価した。主要アウトカムは、5歳刻みの年齢層における若年性認知症の推定有病率とした。　主な結果は以下のとおり。・95件の研究についてシステマティックレビューを行い、74件（276万379例）をメタ解析に含めた。・研究は、主に欧州で実施されており、アジア、北米、オセアニアでの研究は、より高年齢層が対象であった。・人口10万人当たりの年齢調整推定有病者数は、30～34歳で1.1人、60～64歳で77.4人であった。・30～64歳の人口10万人当たりの年齢調整推定有病者数は119.0人であり、世界の30～64歳の有病者数では390万人に相当する。・サブグループ解析では、男女の有病率は類似していた。　●男性の粗推定値：人口10万人当たり216.5人　●女性の粗推定値：人口10万人当たりの293.1人・一方、高所得国では、高中所得国および低中所得国と比較し、有病率が低かった。　●高所得国の粗推定値：人口10万人当たり663.9人　●高中所得国の粗推定値：人口10万人当たり1,873.6人　●低中所得国の粗推定値：人口10万人当たり764.2人・メタ解析では、研究間の不均一性に年齢範囲（p＜0.001）、サンプルサイズ（p＜0.001）、研究デザイン（p＝0.02）が有意な影響を及ぼしていることが示唆された。　著者らは「30～64歳における若年性認知症の年齢調整推定有病率は、人口10万人当たり119.0人であることが本システマティックレビューおよびメタ解析により明らかとなったが、低所得国やより若年層での有病率を推定するには、依然として不十分なままであった。これらの結果は、政策立案時に適切な医療環境を組織するうえで役立つであろう」としている。

　聖マリアンナ医科大学と、株式会社MICINは、患者中心の医療実現を見据えた、ICT技術を活用したデジタルトランスフォーメーション（DX）に関する両社の協業活動について、戦略的包括協定を締結した。　同協定は、聖マリアンナ医科大学とMICINが各々のリソースや強みを活かし、医薬品等の開発における治験・臨床研究領域、並びに専門医療の提供において、ICT技術の活用を通し、DXの実装および推進をすることで、患者を中心とした治験の実施や地域デジタル医療のモデル作成を目的としている。　聖マリアンナ医科大学が有する「医療現場（附属病院・クリニック等）」や地域医療機関とのリレーション、医療業務ノウハウと、MICINが強みとするオンライン診療やICT技術を結集することで、治験や臨床研究プロセス並びに専門医療の提供に関するプロセス（地域医療）の実装および検証によるDXの推進、さらにはDXに関わる標準業務手順書など関連資料の整備を進めていく計画。　協業の第一歩として、治験におけるオンライン診療の実装や、説明同意プロセスを遠隔で実施するトライアルを既に開始。現在、MICINの、decentralized clinical trials （DCT）支援システム「MiROHA」のオンライン診療機能を用いて、聖マリアンナ医科大学病院腫瘍内科で、遠隔での治験スクリーニング検査を実施する体制を整備した。現在治験が進行中である。

　片頭痛の予防治療において、小分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体作動薬atogepantの1日1回経口投与はプラセボと比較して、12週間の片頭痛日数および頭痛日数を減少させ、片頭痛急性期治療薬の使用日数やQOLも良好であり、有害事象の頻度は同程度であることが、米国・MedStar Georgetown University HospitalのJessica Ailani氏らが実施した「ADVANCE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年8月19日号に掲載された。3用量を評価する米国の無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、atogepantの3つの用量の1日1回経口投与の有効性と安全性の評価を目的とする第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2018年12月～2020年6月の期間に、米国の128施設で患者登録が行われた（Allerganの助成を受けた）。　対象は、年齢18～80歳、初回受診前の3ヵ月間に片頭痛が毎月4～14日発現し、予防治療の対象として適切と見なされた患者であった。また、参加者は、前兆の有無を問わず片頭痛罹患期間が1年以上で、発症年齢が50歳未満とされた。被験者は、atogepant 10mg、同30mg、同60mgを12週間、1日1回経口投与する群またはプラセボ群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　910例（atogepant 10mg群222例、同30mg群230例、同60mg群235例、プラセボ群223例）が登録され、このうち安全性の評価に902例、有効性の評価には873例（修正intention-to-treat［mITT］集団）が含まれた。805例（88.5％）が試験を完了した。　安全性評価集団の平均年齢は41.6歳（範囲 18～73歳）、多くが女性（88.8％）であり、平均BMIは30.6、過去3ヵ月間における片頭痛発現の月平均日数は7.4日だった。スクリーニング時に、99.3％が片頭痛急性期治療薬の使用を、70.3％が過去に片頭痛の予防治療を行ったことを報告した。片頭痛日数/月がプラセボより1.2～1.7日減少　mITT集団の各群におけるベースライン時の片頭痛発現の月平均日数は7.5～7.9日であった。主要エンドポイントである「ベースラインから12週間までの1ヵ月当たりの平均片頭痛日数の変化」は、atogepant 10mg群が－3.7日、30mg群が－3.9日、60mg群が－4.2日であり、プラセボ群は－2.5日であった。ベースラインからの変化のプラセボ群との平均差は、atogepant 10mg群が－1.2日（95％信頼区間[CI]：－1.8～－0.6）、30mg群が－1.4日（－1.9～－0.8）、60mg群は－1.7日（－2.3～－1.2）だった（プラセボ群との比較でいずれもp＜0.001）。　副次エンドポイントに関しては、「1ヵ月当たりの頭痛日数」「1ヵ月当たりの片頭痛急性期治療薬の使用日数」「1ヵ月当たりの片頭痛日数の3ヵ月間の平均値がベースラインから50％以上低下した患者の割合」「片頭痛特異的QOL質問票（MSQ ver 2.1）の役割機能制限ドメイン」の結果が、いずれもatogepantの3つの用量群でプラセボ群に比べ有意に良好であった（すべてp＜0.001）。また、「片頭痛活動障害・ダイアリー指標（AIM-D）の日常活動実施能力ドメインのスコア」と「AIM-Dの身体障害ドメインのスコア」は、10mg群ではプラセボ群と差がなかったものの、30mg群と60mg群は有意に優れた。　有害事象は、atogepant群では52.2～53.7％に発現し、プラセボ群では56.8％にみられた。atogepant群で最も頻度の高い有害事象は、便秘（3用量群で6.9～7.7％）、悪心（4.4～6.1％）、上気道感染症（3.9～5.7％）であった。atogepant群で認められた重篤な有害事象は、10mg群の気管支喘息発作1例および視神経炎1例であった。　著者は、「片頭痛予防におけるatogepantの効果と安全性を明らかにするには、より長期で大規模な臨床試験が求められる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のデルタ株の猛威に社会が混乱している。とくに小児などの低年齢層のCOVID-19感染者数の増加により、新学期を前に学校・塾などの教育機関は、生徒を受け入れるべきか、リモートで授業を行うべきかの判断に悩み、その扱いは全国的に感染の強弱もあり一律ではない。　こうした状況の中で国立感染症研究所は、「乳幼児から大学生までの福祉施設・教育機関（学習塾等を含む）関係者の皆様への提案」を8月26日に公開した。　提案では、教職員の感染予防法の習熟やICTの活用の推進、ワクチン接種、体調確認アプリの活用など具体的な取り組みが示されている。中学生以上では部活などで広がる可能性　はじめに代表的な所見として下記の8つを示している。・10代以下の感染者数が増加傾向にある。保育所・幼稚園において、これまで保育士・教員における感染の検出が主であったが、園児の感染例が増加している・とくに小学生を中心とする授業の場で、教職員を発端とした、比較的規模の大きなクラスターが複数発生した・小学校において、児童を端緒とした、同じクラス内などの規模の小さな感染伝播は多く見受けられたが、児童間の感染伝播が規模の大きなクラスターに至ったケースは確認できなかった・障害児通所支援事業所での感染が各地で散発しており、長期化する場合がある・学習塾における比較的規模の大きなクラスターが散見される・中学生以上では、部活動など・寮生活において、適切なマスク着用や身体的距離の確保などの感染予防策の不十分な生徒・学生間の長時間に渡る交流が、感染伝播に寄与していた。とくに部活動などにおいて、最近は大会や遠征時のクラスターが複数発生した・感染しても無症状・軽症が多く行動範囲も広い大学生は市中で感染が拡大する要因の一部を占める・とくにデルタ株流行後、小児から家庭内に広がるケースが増えている予防は、今までの感染予防策の徹底とワクチン接種の両輪で　次に共通する対策に関する提案として、具体的な事項が示されている。・初等中等段階ではやむを得ず学校に登校できない児童生徒などに対する学びの保障を確保することを主目的として、加えて高等学校・大学ではオンライン（オンデマンド）の促進により、理解をより高める側面を含めて、ICTなどを活用した授業の取組を進める・教職員（塾を含む）それぞれがCOVID-19の感染経路に基づいた適切な予防法、消毒法について習熟し、園児・児童・生徒・学生、保護者、自施設に出入りする関係者に対して正しく指導できるようにする・上記を目的とした、地域の感染管理専門家（感染管理認定看護師など）からの指導・協力を仰ぐ体制を構築する・教職員、園児・児童・生徒・学生は、全員が出勤・登園・登校前の体調の確認、体調不良時のすみやかな欠席連絡および自宅待機時の行動管理をより徹底する。中学生以下の有症時には受診を原則とする・各施設の健康管理責任者は、当該施設の教職員、園児・児童・生徒・学生がCOVID-19の検査対象になった場合の情報を迅速に把握する。対象者の検査結果判明まで、範囲を大きく、たとえばクラス全体として、園児・児童・生徒・学生・教職員などに対して感染予防に関する注意喚起を厳重に行う・対象者が陽性となった場合の施設のスクリーニング検査の実施と施設内の対策は保健所からの指示に従う。流行状況などによって、保健所による迅速な指示が困難な場合には、クラス全体など幅広な自宅待機と健康観察、有症状時の医療機関への相談を基本に対応する。体調確認アプリ（例：N-CHAT）や抗原定性検査の活用は、施設における発生時の自主的な対応として有用である・教室、通学バス（移動時全般）、職員室などにおける良好な換気の徹底に努める。施設内では、効率的な換気を行うための二酸化炭素センサーの活用も推奨される・塾では児童・生徒・学生・講師などの体調管理を徹底した上で、密にならない工夫とともに換気の徹底（とくに入れ替わり時。場合によって二酸化炭素センサーの活用）、リモート授業の活用も検討することが推奨される・人の密集が過度になるリスクが高いイベント（文化祭、学園祭、体育祭など）においては延期や中止を検討し、感染リスクの低い、あるいはリスクを低減できると考えられたイベントについては事前の対策を十分に行う・教職員は、健康上などの明確な理由がなければ、新型コロナワクチン接種を積極的に受ける・部活動については日々の体調の把握や行動管理への注意を基本とした活動を行う一方で、やむを得ず県境をまたいだ遠征が必要な場合には、2週間前から引率者、児童・生徒における上記注意事項の遵守を強化し、出発前3日以内（できるだけ出発当日）を目途に、抗原定量検査あるいはPCR検査を受ける・大会遠征時には教職員を含む引率者や児童・生徒ともに、競技外での他校との交流は部活動の範囲に留める・これまで以上に保健所との連携（報告や相談）を強化する。保健所が多忙を極める場合、とくに発生時の対応については、当センター（感染研）は保健所と連携を取りながら施設へ助言を行うことも可能である

　東京医科歯科大学は8月30日付のプレスリリースで、同大の附属病院を受診した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者から検出されたデルタ株から、N501S変異を有する新たなデルタ株の市中感染事例を確認したと発表した。N501S変異を有するデルタ株は、世界では8例報告されており、国内ではこれが初めての確認例となる。　東京医科歯科大学の武内 寛明准教授ら研究チームは、同大附属病院に入院もしくは通院歴のあるCOVID-19患者由来検体のSARS-CoV-2全ゲノム解析を進める中で、8月中旬のCOVID-19患者から検出されたデルタ株から、アルファ株主要変異（N501Y）の類似変異であるN501S変異を有する新たなデルタ株の市中感染事例を確認した。患者に海外渡航歴はなく、国内において新たな変異を獲得した可能性が極めて高いという。　新型コロナウイルスの変異株を巡っては、関東圏を中心とする感染伝播の増大に関わったとされるアルファ株とデルタ株の共存がしばらく続いていたが、直近のスクリーニング検査における陽性率は、各地でデルタ株が9割を超える状況と推計されており、現在は一部の地域を除きアルファ株からほぼ置き換わったと考えられている。　N501S変異を有するデルタ株については、世界で8例報告されており、国内ではこれが1例目となるが、東京医科歯科大は「現時点においては、変異発生要因の判断が難しく、さらなる性状解析と疫学調査が必要」と説明している。

　アルナイラムジャパン株式会社は、急性肝性ポルフィリン症（AHP）の治療薬としてギボシランナトリウム（商品名：ギブラーリ皮下注）189mgを8月30日に発売した。本治療薬は、わが国における2成分目のRNA干渉（RNAi）治療薬で、同社が国内で上市・販売するパチシランナトリウム（同：オンパットロ）に続く、2番目の製品となる。急性肝性ポルフィリン症は確定診断に10年以上もかかるケースも　急性肝性ポルフィリン症は、遺伝子変異により肝臓内のヘム産生に必要な特定の酵素が欠如することで生じ、これによりヘム生成の途中段階で作られる神経毒性を持つ物質（ポルフィリン体など）が蓄積することで、重症かつ原因不明の腹痛、嘔吐および痙攣などの急性かつ消耗性の発作を特徴とする、遺伝性のまれな代謝性疾患。20～30代の女性に多く、発作中に麻痺や呼吸停止を引き起こす可能性もあることから、生命を脅かす危険もある。また、多くの患者で発作と発作の間も持続する疼痛などの持続症状を伴い、日常機能や生活の質（QOL）に悪影響を及ぼすとされている。急性肝性ポルフィリン症はその症状などから、婦人科疾患、ウイルス性胃腸炎、過敏性腸症候群（IBS）、虫垂炎などの他の疾患と診断されることもあり、他の疾患と診断された症例の約1/4で、急性肝性ポルフィリン症治療には必要のない、侵襲性の高い開腹手術などの処置が行われたとする国内データも報告されている。また、確定診断までの期間が10年以上に及ぶケースもあり、鑑別の難しさが課題となっている。ギボシランナトリウムは急性肝性ポルフィリン症の発作などを減少　急性肝性ポルフィリン症の治療薬であるギボシランナトリウムは、アミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）を標的とするRNAi治療薬。ALAS1のメッセンジャーRNA（mRNA）を特異的に低下させることで、急性肝性ポルフィリン症の急性発作やその他の症状の発現に関連する神経毒性を減少させる。第III相ENVISION試験において、ギボシランナトリウムはプラセボと比較して、入院、緊急訪問診療、自宅における静脈内ヘミン投与を要するポルフィリン症の発作率を有意に低下させることが示された。　わが国では、2020年6月に希少疾病用医薬品に指定され、優先審査の対象となり2021年6月にアルナイラムジャパンが製造販売承認を取得した。海外では、2019年11月に米国食品医薬品局（FDA）の承認取得を、2020年3月に欧州医薬品庁（EMA）より治療薬承認を受け、ブラジル、カナダなどでも承認を受けている。製品概要製品名：ギブラーリ皮下注189mg一般名：ギボシランナトリウム効果・効能：急性肝性ポルフィリン症用法・用量：通常、12歳以上の患者には1ヵ月に1回ギボシランとして2.5mg/kgを皮下投与する製造販売承認：2021年6月23日　薬価収載：2021年8月12日　発売日：2021年8月30日薬価：500万6,201円製造販売元：アルナイラムジャパン株式会社

　新型コロナウイルス感染のすべてが解明されているわけではない。予防ワクチンの副反応もすべてが解明されているわけではない。生命現象は複雑精妙な調節系であり、基本原理は未知である。実際に疾病にかかってみる、あるいは実際にワクチンを受けてみる、ことにより反応を実証的に積み重ねていかないと正解にはたどり着けない。法律、規制のYes/Noはヒトが決めることができる。しかし、規制当局が承認した薬剤、ワクチンがすべての症例に有効、安全であるわけではない。アストラゼネカ（AZ）ワクチン（ChAdOx1 nCoV-19）では血栓症の発症がファイザー、モデルナワクチンよりも多いように報道されている。AZワクチンによる血栓症についても実態を正確に把握する必要がある。NEJMは、世界で最も信頼されている医学雑誌である。本研究は約1,600万人の50歳以上の症例と約800万人の50歳以下の、最低1回AZワクチンを受けた症例からワクチンによる血栓症を疑われた294例の専門家による解析結果である。実際に、ワクチンによる免疫血栓症（vaccine induced immuno-thrombosis：VIIT)を疑われた症例のうち、170例は確実にVIIT、50例はVIIT疑いとされた。VIIT発症者の中間年齢は48歳、ワクチン接種から発症までの期間の中間値は14日であった。リスクの高い症例を事前予測する性別などのリスク因子を明確にすることはできなかった。VIITによる死亡率は22％であった。死亡率の高い症例は脳静脈洞血栓症、経過中の血小板減少、経過中のフィブリノゲン減少などであった。本研究は英国における経験である。健常者のワクチン接種により致死的合併症が起こることを容認できないヒトもいるかもしれない。VIITの死亡率22％を容認できないヒトもいるかもしれない。世の中にはいろいろな考えるのヒトがいるものだ。しかし、2千万人以上のワクチン接種の経験を速やかに論文発表してpublic domainにする英国には強さを感じる。結果を数値にして公表してしまえば、メディアでも国会でも数値を客観的事実として共有するのみである。　大東亜戦争初戦にてマレー沖にて最新鋭戦艦プリンス・オブ・ウェールズと巡洋戦艦レパルスが日本海軍航空隊により沈没されたことに首相チャーチルは戦慄したという。しかし、時の政府にとって不利な結果を即座に議会に報告している。一見、不利に思えることでも事実を公表することによって道がひらかれる。AZワクチンのVIIT発症リスクは事実であるが、英国におけるラフな発症率は200程度/2,000万人以上でリスクは少ない。新型コロナ感染拡大を抑えるためには早急なワクチン接種が必要で、VIITリスクはワクチンのメリットに比較すれば著しく少ない。事実は数値にて社会で共有することが大事である。

第119回：COVID-19再拡大で大学病院のマスクポリシーも変更

新型コロナウイルス感染（COVID-19）を経た人のデルタ変異株の感染しやすさは先立つ感染なしのPfizerワクチンBNT162b2接種2回完了者に比べてずっと低く、発症も入院もより免れていることがイスラエルの試験で示されました1)。試験ではイスラエル人およそ250万人のデータベースが解析され、今夏（6月1日～8月14日）のデルタ変異株感染率は先立つ新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染なしで今年初め（1～2月）にワクチン接種2回目を済ませた人の方が感染を経験したワクチン非接種の人に比べて6～13倍高いという結果が得られました。また、感染経験者は先立つ感染なしのワクチン接種完了者に比べてCOVID-19発症率はわずか27分の1、COVID-19関連入院率は8分の1で済んでいました。試験の結果は人間の生来の免疫系の優秀さを物語るものですが、Pfizerワクチンや他のCOVID-19ワクチンの重症化や死亡を防ぐ効果は健在です。ワクチンを接種していない人がワクチン接種の代わりにあえて感染するなどもってのほかであり、そんなことをすれば死人がでるでしょう2)。被験者のCOVID-19関連死亡は一例もなく、今回の試験でも幸いにしてワクチンは重病を防ぐ効果を依然として維持していることが伺えました。感染経験とワクチン接種が組み合わさればデルタ変異株をいっそう寄せ付けなくなることも示されました。感染経験があってワクチンを1回接種した人の再感染率は感染経験のみでワクチン非接種の人に比べておよそ半分で済んでいたのです。その結果は、感染経験がある人へのPfizerやModernaのmRNAワクチン2回接種の必要性の検討を前進させるでしょう。SARS-CoV-2感染経験があればワクチン接種推奨の対象外ということにはいまのところなってはおらず、米国は感染を経験した人も決まりの回数のワクチンを接種することを推奨しています。日本でも感染経験がある人に決まりの回数が接種されています3)。しかし今回の試験結果によると感染を経験した人へのmRNAワクチンの接種はひとまずは1回で十分かもしれません。Scienceのニュースによると、ドイツ、フランス、イタリア、イスラエルなどでは感染を経験した人へのワクチン接種はひとまず1回きりとなっています2)。感染経験者がワクチンを1回接種すれば現在出回るどのワクチンもそれだけでは到達し得ない防御レベルを身につけうるとScripps Researchの著名研究者Eric Topol氏は述べています2)。参考1）Comparing SARS-CoV-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections. medRxiv. August 25, 2021.2）Having SARS-CoV-2 once confers much greater immunity than a vaccine-but no infection parties, please / Science3）厚生労働省「新型コロナワクチンQ＆A」

　産後うつ病は、世界における主要な公衆衛生上の問題であり、臨床的優先事項として挙げられている。名古屋大学の松尾 聖子氏らは、妊娠前の睡眠時間と産後うつ病との関連について、調査を行った。Archives of Women's Mental Health誌オンライン版2021年7月13日号の報告。　日本の産婦人科病院12施設より収集した2014～18年に出産した女性の臨床データを用いて、多施設共同レトロスペクティブ研究を実施した。対象女性1万5,314人を妊娠前の睡眠時間に応じて5群に分類した（6時間未満、6～7時間、7～8時間、8～9時間、9時間以上）。妊娠前の睡眠時間が産後1ヵ月間のエジンバラ産後うつ病質問票（EPDS）のスコアに影響を及ぼすかを判断するため、単変量および多変量回帰分析を行った。また、産後うつ病リスクが、妊娠前の睡眠時間に応じて分類された女性において、以前の出産経験の有無により異なるかについても評価した。　主な結果は以下のとおり。・出産前の睡眠時間が6時間未満および6～7時間の女性における高EPDSスコア（9以上）の調整オッズ比（aOR）は、7～8時間の女性と比較し、以下のとおりであった。　●6時間未満のaOR：2.08（95％CI：1.60～2.70）　●6～7時間のaOR：1.41（95％CI：1.18～1.68）・高EPDSスコアのリスクは、睡眠時間が1時間増加すると約14％減少した。・睡眠時間の短さと高EPDSスコアとの関連は、初産の女性よりも出産経験のある女性のほうが顕著であった。　著者らは「妊娠前の睡眠時間の短さは、産後うつ病リスクと関連しており、この問題は、初産よりも出産経験のある女性において、より重要であった。産後うつ病リスクが高い女性を特定するためにも、妊娠前の睡眠時間に関する情報を収集する必要がある」としている。

　トリプタンやエルゴットなどの片頭痛に特異的な治療薬（migraine-specific medication：MSM）を含む急性期治療薬の過度な使用は、薬物乱用頭痛の出現など健康への悪影響につながる可能性がある。米国・Geisel School of Medicine at DartmouthのStewart J. Tepper氏らは、反復性および慢性片頭痛患者における急性期治療薬（とくにMSM）の減少に対するエレヌマブの効果について調査を行った。The Journal of Headache and Pain誌2021年7月23日号の報告。　2つのエレヌマブの研究（反復性片頭痛患者955例および慢性片頭痛患者667例を対象とした試験とその後続試験）における二重盲検治療段階のデータを用いて、事後分析を行った。対象患者には、エレヌマブ（70または140mg）またはプラセボの月1回皮下投与を行った。毎日の急性期治療薬（MSMおよび非MSM）の使用については、治療開始4週前（ベースライン期間）から治療期間終了まで電子日誌を用いて記録した。アウトカムは、ベースライン時の急性頭痛薬使用患者における1ヵ月当たりの急性頭痛薬使用日数の変化、ベースライン時のMSM使用患者における1ヵ月当たりのMSM使用日数の変化、ベースライン時の非MSM使用患者における1ヵ月当たりの非MSM使用日数の変化として、測定を行った。　主な結果は以下のとおり。・すべての急性頭痛薬使用患者のうち、反復性片頭痛患者の60％、慢性片頭痛患者の78％に対し、ベースライン時のMSM使用が確認された。・反復性片頭痛患者を対象とした研究における二重盲検前と比較した4、5、6ヵ月目の各アウトカムは、以下のとおりであった。　●急性頭痛薬使用患者における1ヵ月当たりの急性頭痛薬使用日数の変化　　プラセボ群：1.5日、エレヌマブ70mg群：2.5日、エレヌマブ140mg群：3.0日　●MSM使用患者における1ヵ月当たりのMSM使用日数の変化　　プラセボ群：0.5日、エレヌマブ70mg群：2.1日、エレヌマブ140mg群：2.8日　●非MSM使用患者における1ヵ月当たりの非MSM使用日数の変化　　プラセボ群：2.3日、エレヌマブ70mg群：2.6日、エレヌマブ140mg群：2.7日・慢性片頭痛患者を対象とした研究における二重盲検前と比較した3ヵ月目の各アウトカムは、以下のとおりであった。　●急性頭痛薬使用患者における1ヵ月当たりの急性頭痛薬使用日数の変化　　プラセボ群：3.4日、エレヌマブ70mg群：5.5日、エレヌマブ140mg群：6.5日　●MSM使用患者における1ヵ月当たりのMSM使用日数の変化　　プラセボ群：2.1日、エレヌマブ70mg群：4.5日、エレヌマブ140mg群：5.4日　●非MSM使用患者における1ヵ月当たりの非MSM使用日数の変化　　プラセボ群：5.9日、エレヌマブ70mg群：6.4日、エレヌマブ140mg群：6.6日・MSM使用日数の減少効果は、両研究の後続試験においても持続していた。・エレヌマブは、反復性片頭痛および慢性片頭痛のいずれにおいても、プラセボと比較し、MSM使用患者の1ヵ月当たりのMSM使用日数がベースラインから50％以上、75％以上、100％減少が認められる患者の割合が高かった。　著者らは「エレヌマブ治療は、反復性片頭痛および慢性片頭痛のいずれにおいても、急性頭痛薬、とくにMSMの使用を有意に減少させ、その効果が持続することが示唆された」としている。

　アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を減少させる可能性のある抗がん剤（mTOR/PI3K阻害薬や代謝拮抗薬など）を投与している患者では、他の抗がん剤の投与患者と比べて有意にSARS-CoV-2感染率が低かったことが、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMichael B. Foote氏らのコホート研究で示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年8月19日号に掲載。　本研究ではまず、Library of Integrated Network-Based Cellular Signaturesのデータベースを使用し、細胞株全体でACE2遺伝子の発現低下に関連する抗がん剤を特定した。次に、COVID-19パンデミック中にMemorial Sloan Kettering Cancer Centerでがん治療を受けていた1,701例の後ろ向きコホートについて、ACE2を減少させる抗がん剤での治療がSARS-CoV-2感染のオッズ比（OR）と関連があるかどうかを検討した。対象は、がんの積極的治療を受け、2020年3月10日～5月28日にSARS-CoV-2検査を受けた患者で、主要アウトカムはACE2を減少させる可能性のある抗がん剤による治療とSARS-CoV-2検査陽性との関連とした。　主な結果は以下のとおり。・抗がん剤治療を受けているがん患者1,701例（平均年齢±SD：63.1±13.1歳、女性：949例、男性：752例）のSARS-CoV-2感染率を調べた。・抗がん剤治療後の遺伝子発現シグネチャーのin silico解析により、細胞株全体でのACE2減少に関連する91の化合物が特定された。・全コホートのうち215例（12.6％）が、mTOR/PI3K阻害薬（エベロリムス、テムシロリムス、alpelisib）、代謝拮抗薬（デシタビン、ゲムシタビン）、有糸分裂阻害薬（カバジタキセル）、その他のキナーゼ阻害薬（ダサチニブ、クリゾチニブ）の8つの薬剤で治療されていた。・ACE2を減少させる抗がん剤を投与した患者の多変量解析（交絡因子を調整）では、215例中15例（7.0％）がSARS-CoV-2検査陽性、他の抗がん剤を投与した患者では1,486例中191例（12.9％）が陽性だった（OR：0.53、95％CI：0.29～0.88）。・この関連は、がんの種類やステロイド使用を含んだ多変量解析や、複数の特徴に基づくペア患者を分析した傾向スコアマッチング多変量回帰感度分析でも確認された。・ゲムシタビン投与はSARS-CoV-2感染の減少と関連していた（OR：0.42、95％CI：0.17～0.87）。

　米国・カリフォルニア州における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染者についての分析で、ワクチン未接種者はワクチン接種完了者と比較して感染率が4.9倍高く、入院率は29.2倍高かった。同地域ではデルタ株への感染が広がり、感染者の約9割と最も優勢となっていた。米国疾病予防管理センター（CDC）のMorbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）8月24日号での報告。デルタ株感染が広がる中での死亡率はワクチン未接種者0.6％、接種完了者0.2％　本解析では、ワクチン接種完了者を2回投与のワクチン（Pfizer-BioNTech社、Moderna社）の場合2回目投与後14日以上、1回投与のワクチン（Janssen社）の場合初回投与後14日以上経過した人と定義。ワクチン接種未完了者は2回投与のワクチンで初回投与後14日以上経過あるいは2回目投与後14日未満、1回投与のワクチンで初回投与後14日未満の人と定義された。　COVID-19に関連する入院は、SARS-CoV-2感染が確認された日から14日以内に発生した入院と定義。COVID-19に関連する死亡は、SARS-CoV-2感染が確認された日から60日以内に発生する死亡、またはCOVID-19が死亡原因として報告されている死亡と定義された。　デルタ株の感染が広がる中、ワクチン接種完了者の感染・入院・死亡率などを解析した主な結果は以下の通り。・2021年5月1日から7月25日までの間の、16歳以上の住民における4万3,127件のSARS-CoV-2感染者のうち、1万895人（25.3％）がワクチン接種完了者、1,431人（3.3％）がワクチン接種未完了者、3万801人（71.4％）はワクチン未接種者だった。・7月25日時点でのワクチン接種完了者のうち、55.2％がPfizer-BioNTech社、28.0％がModerna社、16.8％がJanssen社のワクチンを接種していた。・入院、ICU入室、人工呼吸器を使用した患者の割合は、未接種者（7.6％、1.5％、0.5％）および未完了者（6.2％、1.0％、0.3％）と比較して完了者（3.2％、0.5％、0.2％）で低かった（p＜0.001）。・入院およびICU入室患者における年齢中央値は、未接種者（49歳[35.0～62.0]、56歳[41.0～66.0]）と比較して、未完了者（59歳[46.0～72.0]、65歳[57.0～80.0]）および完了者（64歳[53.0～76.0]、64歳[54.0～76.0]）で高かった（p＜0.001）。・デルタ株の感染が広がる中で死亡率は、未接種者（0.6％、176人）および未完了者（0.5％、7人）と比較して、完了者（0.2％、24人）で低かった（p＜0.001）・死亡例について、完了者24人のうち6人が、HIV感染、がん、肝移植などの免疫不全状態にあった。死亡例の年齢中央値は未接種者（63歳[51.5～79.5]）と比較して、未完了者（74歳[58.0～80.0]）および完了者（78歳[63.5～87.5]）で高かった（p=0.01）。・本解析では、期間中7日ごとに年齢調整感染率と入院率を算出した。5月1日時点で、ワクチン未接種者の年齢調整感染率（人口10万人当たり35.2）は完了者（4.2）の8.4倍、年齢調整入院率（4.6）は完了者（0.46）の10.0倍であった。・7月25日時点で、ワクチン未接種者の年齢調整感染率（315.1）は完了者（63.8）の4.9倍、年齢調整入院率（29.4）は完了者（1.0）の29.2倍であった。・5月1日から7月25日までの間のデルタ株感染者の割合は、完了者で8.6％から91.2％へ、未完了者で0％から88.1％へ、未接種者では8.2％から87.1％へ増加した。・5月時点では、完了者と未完了者と比較して未接種者でCt値中央値が低い傾向がみられた。しかし7月には、ワクチン接種状況による差異は認められなかった。

　全国的に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のデルタ株による感染者数が増加している。デルタ株の特徴は、広範かつ強力な感染力であり、陽性者も従来の高齢者や基礎疾患のある者から若年・中年層へと変化している。こうした社会環境の中で、新学期を控え、子供たちをこのまま就学をさせてよいかどうか、社会が揺れている。　8月25日に開催された厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード（第49回）の資料で、「3～18歳の新型コロナウイルスの感染場所等」が示された。自宅と学校とではどちらで感染数が多いか　調査はHER-SYSデータを用いて、年齢階級別（3～5歳、6～12歳、13～15歳、16～18歳）の感染場所について、それぞれの割合を算出した。なお、感染場所の入力率が非常に少ないという点に留意が必要（期間は2021年4月1日～2021年7月22日）。また、COVID-19陽性者のうち、17.8％が感染場所抽出可能であり、そのデータを利用した。　調査の結果、下記の事項が判明した。・3～15歳は自宅での感染が多かった。・児童・生徒については、年齢が上がるほど学校などでの感染が多くなっていた。・4月～7月にかけて直近になるほど、児童・生徒の学校などでの感染の割合は低くなっており、自宅での感染の割合が高くなっていた。・幼児（3～5歳）の感染場所は、自宅が最も多く、続いて福祉施設（児童）・学校などでの感染が多かった。　年齢階級別による感染の多い場所は下記の通り（上位2つ）。・3～5歳：自宅（59.8％）、福祉施設［児童］（19.8％）・6～12歳：自宅（76.6％）、学校など（14.6％）・13～15歳：自宅（60％）、学校など（33％）・16～18歳：学校など（45.7％）、自宅（39.4％）　以上より、3～15歳は自宅での感染が多かったが、児童・生徒は年齢が上がるほど学校などでの感染が多かった。

　認知刺激が強い労働に従事している人々は、認知刺激が弱く受動的な労働に就いている人々と比較して、高齢期の認知症のリスクが低く、中枢神経系の軸索形成やシナプス形成を阻害する血漿タンパク質のレベルが低下していることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのMika Kivimaki氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年8月18日号で報告された。3つの解析を行うマルチコホート研究　研究グループは、認知刺激が強い労働と、後年の認知症リスクの関連を評価し、この関連に関与するタンパク質生合成経路の特定を目的にマルチコホート研究を行った（NordForskなどの助成を受けた）。　本試験では、英国、欧州、米国のデータを用いて次の3つの解析が行われた。（1）解析1：認知刺激と認知症の関連、対象はIPD-Work consortium（individual participant data meta-analysis in working populations）による7つの人口ベースの前向きコホート研究の参加者10万7,896人、（2）解析2：認知刺激とタンパク質の関連、対象はWhitehall II試験の参加者の無作為抽出標本2,261人、（3）解析3：タンパク質と認知症の関連、対象はWhitehall II試験の参加者の無作為抽出標本とARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）試験の参加者で合計1万3,656人。　認知刺激は、ベースライン時に能動的職務と受動的職務に関する標準的な質問票を用いて評価され、ベースラインおよびそれ以降は経時的に、仕事への曝露マトリックス指標を使用して評価された。また、Whitehall II試験の無作為抽出標本2,261人の血漿試料を用いて、4,953種のタンパク質の解析が行われた。　認知症発症者の平均追跡期間は、コホートによって13.7～30.1年の幅が認められた（全体の平均追跡期間は16.7［SD 4.9］年）。認知症発症者は、電子健康記録と臨床検査の反復で特定された。認知症の生物学的機序解明の手掛かりの可能性　認知刺激-認知症解析（解析1）に含まれた10万7,896人のベースラインの平均年齢は44.6（SD 9.5）歳で、6万2,816人（58.2％）が女性、4万5,080人（41.8％）は男性であった。2万9,243人（27.1％）が認知刺激が弱い仕事、5万724人（47.0％）が認知刺激が中等度の仕事、2万7,929人（25.9％）は認知刺激が強い仕事に従事していた。180万1,863人年の期間に、1,143人が認知症を発症した。　認知症のリスクは、強認知刺激職務従事者のほうが弱認知刺激職務従事者に比べて低く（1万人年当たりの認知症の粗発生率：強認知刺激職務群4.8件vs.弱認知刺激職務群7.3件、年齢と性別で補正したハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.65～0.92）、コホート間の異質性に有意な差は認められなかった（I2＝0％、p＝0.99）。　この関連は、教育や成人の認知症リスク因子（ベースラインの喫煙、大量アルコール摂取、運動不足、過緊張な仕事、肥満、高血圧、糖尿病罹患率）、認知症診断前の心代謝性疾患（糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中）の補正を追加しても、頑健性が保持されていた（全補正後HR：0.82、95％CI：0.68～0.98）。　また、弱認知刺激職務群の認知症リスクは、追跡開始から10年（HR：0.60、95％CI：0.37～0.95）および10年以降（0.79、0.66～0.95）にも観察され、認知刺激の職務曝露マトリックス指標による評価でも再現された（認知刺激の1標準偏差［SD］上昇当たりのHR：0.77、95％CI：0.69～0.86）。　多重比較による解析（解析2）では、強認知刺激職務群は弱認知刺激職務群に比べ、中枢神経系の軸索形成やシナプス形成を阻害するタンパク質のレベルが低かった（slit homologue 2［SLIT2、全補正後β〔タンパク質レベルの1SD上昇当たり〕：－0.34、p＜0.001］、炭水化物スルホトランスフェラーゼ12［CHSTC、全補正後β：－0.33、p＜0.001］、ペプチジルグリシンαアミド化モノオキシゲナーゼ［AMD、全補正後β：－0.32、p＜0.001］）。　これらのタンパク質は認知症リスクの増加と関連しており、1SD当たりの全補正後HRは、SLIT2が1.16（95％CI：1.05～1.28）、CHSTCが1.13（1.00～1.27）、AMDは1.04（0.97～1.13）だった（解析3）。　著者は、「認知刺激が、軸索形成やシナプス形成を阻害し認知症のリスクを高める可能性のある血漿タンパク質レベルの低下と関連しているとの知見は、認知症の根本的な生物学的機序の解明の手掛かりとなる可能性がある」としている。