第57回　英語で「それでいいですか？」は？I’d like to meet you in 2 weeks’ time.Would that be OK with you?（2週間後に再診します。それでいいですか？）Sure, thanks!（もちろんです。ありがとうございます！）《例文1》Would that be OK with you if I take the blood sample again?（再度、採血を行うことになってもよいですか？）《例文2》Are you comfortable for me to start the procedure?（検査を始めても大丈夫ですか？）《解説》許可を得る際の質問方法はいろいろな表現がありますが、もっとも簡単な聞き方は“OK”を使って、“Are you OK with〜?”または“Is that OK with you?”と聞く方法です。また、「上手くいく」という意味の“work”を使って、“Does that work for you?”と聞くこともできます。もう少し丁寧に聞く場合には、“Are you comfortable with〜?”（〜で大丈夫ですか？）、“May I do〜?”（〜してもよいですか？）などの表現があります。そのほか、“Do you mind if I do〜?”という言い方もよく使われます。直訳すると、「私が〜をしたら嫌ですか？」という意味になり、“No”という返事が来た場合には「嫌ではないです（OKです）」という意味になることに注意しましょう。講師紹介

抗凝固薬は重度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の回復を助けると広く考えられてきましたが、英国での無作為化試験結果によるとどうやらそうとはいえず、むしろ有害かもしれません。英国全域で実施されている無作為化試験HEAL-COVIDの結果、退院COVID-19患者に経口の抗凝固薬・アピキサバン（apixaban）を投与しても死亡や再入院のリスクは残念ながら低下しませんでした1）。COVID-19患者のその病気との戦いは退院して一件落着というわけにはいかず、心臓、肺、循環器がしばしば絡む症状の新たな発生や悪化、俗に言うlong COVIDをおよそ5人に1人が退院後に被ります。命を落とす人も少なくなく、退院したCOVID-19患者の10人に1人を超える12％は半年以内に死亡しています2）。HEAL-COVID試験はCOVID-19患者のそういった長引く症状や死亡を予防するか減らしうる治療に目星をつけ、それらの治療がCOVID-19患者の長期の経過を改善しうるかどうかを調べることを目当てに実施されています。被験者はCOVID-19で入院した患者から募り、自宅へと退院する少し前にアピキサバン投与群か病院それぞれのいつもの退院後治療群（標準治療群）にそれら患者を割り振りました。アピキサバン投与群の患者は同剤を1日2回2週間経口服用しました3）。1年間の追跡の結果、アピキサバン投与群と標準治療群の死亡か再入院の発生率はほとんど同じでそれぞれ29.1％と30.8％であり、アピキサバンの死亡や再入院の予防効果は残念ながら認められませんでした。アピキサバンは抗凝固薬なだけにHEAL-COVID試験でも出血と無縁ではなく、同剤投与群402人のうち数名は大出血により同剤服用を中止しています。COVID-19患者の退院後の手当として有用と広くみなされていた抗凝固薬は実際のところ死亡や再入院を減らす効果はなく、むしろ危険らしいことを示した今回の試験結果をうけてCOVID-19患者への本来不要な同剤投与がなくなることを望むと試験主導医師Mark Toshner氏は言っています。今回の結果は無益な治療で患者に害が及ぶのを断ち切る重要な役割を担うことに加え、COVID-19患者の長い目でみた回復、すなわちlong COVIDの解消を助ける治療を引き続き探していかねばならないことも意味します1）。HEAL-COVID試験でもその取り組みは続いており、コレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）1年間投与の検討が進行中です。同剤は抗炎症作用があり、COVID-19患者にみられる炎症反応を緩和しうると目されています4）。long COVIDは本連載第140回で紹介したとおり英国では230万人、米国ではその10倍の2,300万人に達すると推定されており、その影響は医療に限らず雇用、障害年金、生命保険、家のローン、老後の備え、家計に波及します5）。それらをひっくるめてlong COVID が米国に強いる負担は4兆ドル近い（3.7兆ドル）とハーバード大学の経済学者David Cutler氏は予想しており6）、その額は実にサブプライムローン絡みの2000年代後半の大不況（Great Recession）の負担に匹敵します。目下のところCOVID-19といえば感染してすぐの時期に目が行きがちですが、感染がひとまずおさまった後の長患いの最適な治療をいまや急いで確立する必要があります1）。参考1）Blood thinning drug does not help patients recover from Covid / Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust2）About HEAL-COVID3）HEAL-COVID試験（Clinical Trials.gov）4）Blood Thinner Ineffective for COVID-19 Patients: Study / TheScientist5）Long Covid may be ‘the next public health disaster’ - with a $3.7 trillion economic impact rivaling the Great Recession / CNBC6）Cutler DM.The Economic Cost of Long COVID: An Update

　トリプルネガティブ（TN）およびHER2陽性乳がん患者において、術前化学療法により病理学的完全奏効を達成した場合は予後良好とされ、経皮的画像ガイド下吸引補助式乳房組織生検（VACB）により正確に判断することが可能である。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのHenry M. Kuerer氏らは、術前化学療法を受けたTNまたはHER2陽性の早期乳がん患者において、画像ガイド下VACBにより病理学的完全奏効と判定された場合に、手術を省略し放射線治療のみにできるかどうか検討した。The Lancet Oncology誌2022年12月号に掲載。　本試験は米国の7施設による多施設共同単群第II相試験で、対象はcT1-2N0-1M0のTNまたはHER2陽性乳がんの妊娠していない40歳以上の女性で、標準的な術前化学療法後、残存病変が画像上2cm未満の患者とした。画像ガイド下VACBで浸潤性・潜在性がんが確認されなかった場合、手術を省略し、標準的な全乳房放射線治療を行った。主要評価項目は、生検による同側乳がん再発率、安全性はVACBを受けた全患者を対象に評価した。　主な結果は以下のとおり。・2017年3月6日～2021年11月9日に50例が登録され、年齢中央値は62歳（四分位範囲：55～77）、TN乳がん21例（42％）、HER2陽性乳がん29例（58％）であった。・VACBにより31例（62％、95％信頼区間：47.2～75.4）に病理学的完全奏効を確認した。・これらの31例について、観察期間中央値26.4ヵ月（四分位範囲：15.2～39.6）時点で、同側乳がん再発は認められなかった。・生検関連の重篤な有害事象や治療関連死亡は発生しなかった。　この第II相試験の結果から、著者らは、術前化学療法後に画像ガイド下VACBで病理学的完全奏効が判定された患者には手術省略が可能と考察している。

　2022年11月10日、ブリストル マイヤーズ スクイブ主催により、「乾癬治療の課題と新たな治療選択肢～国内初のTYK2阻害剤登場の意義～」についてプレスセミナーが開催された。同セミナーで帝京大学医学部皮膚科学講座の多田 弥生氏は、乾癬を取り巻く社会課題として患者の生活の質（Quality of Life：QOL）に及ぼす影響について講演を行った。また、名古屋市立大学大学院医学研究科の森田 明理氏は、国内初の経口TYK2阻害剤として同年9月に承認されたデュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ錠）の開発経緯、作用機序や臨床試験の紹介に加え、同剤への期待を述べた。乾癬に伴うQOL低下には早期治療が重要　乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患であるだけでなく、関節炎、肥満、糖尿病など、患者の健康に影響する複数の併存疾患を伴う。「中でも患者が最も辛く思うのはQOL障害である」と多田氏は言う。　乾癬患者は皮膚症状による身体的影響だけでなく、自己肯定感の低下や再発の不安などの精神的影響や人間関係や社会的活動に消極的になるなどの社会生活への影響も受ける1）。すなわち、「感染するのではないか」「鱗屑により不潔なのではないか」という誤解や、皮疹や爪の変形、鱗屑を隠そうとして日常生活に制限を抱えるようになる。乾癬は、このようなスティグマ（特定の属性を持つ人に対するネガティブなレッテルを貼ること）を受けやすい疾患であり、罹病期間が長くなるとその可能性が高まると言う。「早期治療により、スティグマの原因をできる限り減らすことが重要」だ。　乾癬患者の多くは治療に対して、できるだけ早く、よりきれいにすることを望んでいる2）。しかし、乾癬治療の基本である外用薬は、塗布時間が長くなるとストレスを感じる患者が増加するという研究結果もある3）。多田氏は終わりに、「患者と相談し、症状やライフスタイルに合った治療法の選択が重要」と結んだ。国内初の経口TYK2阻害剤、デュークラバシチニブの作用機序　乾癬ではTNF-α、IL-17、IL-23といったサイトカインが関与し、ケラチノサイトの過剰な増殖が生じる。デュークラバシチニブは、これらのサイトカインのシグナル伝達を制御するJAKファミリーの1つであるTYK2の機能制御部位に結合し、分子内相互作用により触媒部位の構造を変化させ、ATPの結合を妨げることでTYK2の活性化を阻害する。デュークラバシチニブは選択性が高く、同じくJAKファミリーに属するJAK-1、JAK-2およびJAK-3には影響しない。良好な安全性プロファイルと有効性維持の可能性について言及　中等症～重症の局面型皮疹を有する乾癬患者を対象として、デュークラバシチニブ（1日1回投与）とプラセボおよび経口PDE4阻害薬アプレミラスト（1日2回投与）を比較した国際共同第III相試験 POETYK PSO-1試験（日本人含む）4）および海外第III相試験 POETYK PSO-2試験5）の結果は以下のとおり。・POETYK PSO-1試験の主要評価項目である投与16週のPASI 75※1およびsPGA 0/1※2達成率について、デュークラバシチニブ群（332例）では58.4％および53.6％が達成し、プラセボ群（166例）の12.7％および7.2％に対する優越性が認められた。また、副次評価項目としたアプレミラスト群（168例）との比較においても有意な有効性の改善が示された。・デュークラバシチニブ群のPASI達成率の改善は、投与52週目まで認められ、本剤の有効性は長期に持続する可能性が示された。・POETYK PSO-2試験において、投与24週目にPASI 75およびsPGA 0/1を達成した患者をデュークラバシチニブ群（118例）またはプラセボ群（119例）に再ランダム化したところ、52週目時点においてプラセボ群の31.3％がPASI 75改善率を維持し、23.5％がsPGA 0/1を維持していることが示された。・両試験の統合解析において、16週までの重篤な有害事象の発現割合は、デュークラバシチニブ群で842例中15例、1.8％であり、プラセボ群の419例中12例、2.9％やアプレミラスト群422例中5例、1.2％と比較して重篤な有害事象や死亡の増加は見られなかった6）。乾癬治療を改善する選択肢として期待　デュークラバシチニブは、「既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症」を効能又は効果として、11月16日に上市された。森田氏は「本剤は1日1回投与の経口薬で、注射剤よりも患者の負担が低い。他の治療法と併用することで、実臨床での乾癬治療が改善されることも期待される」と述べて講演を締めくくった。※1：皮疹の重症度がベースラインから75%改善した状態※2：医師による静的総合評価＜参考＞1）De Korte J, et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:140-147.2）根本治ほか. 日皮会誌. 2003;113:2059-2069.3）大久保ゆかりほか. 日皮会誌. 2007;117:2495-2505.4）社内資料：国際共同第III相臨床試験（IM011046試験）［POETYK PSO-1］（承認時評価資料）5）社内資料：海外第III相臨床試験（IM011047試験）［POETYK PSO-2］（承認時評価資料）6）第36回 日本乾癬学会学術大会 一般演題【治療2】99

　第108回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードが、11月30日に開催された。その中で鈴木 基氏（国立感染症研究所感染症疫学センター長）らのチームが、「献血時の検査用検体の残余血液を用いた新型コロナウイルスの抗体保有率実態調査」について結果を報告した。　本調査は、わが国における今夏の感染拡大を踏まえた市中での感染状況の把握を目的に、2022年11月6日～13日にかけて行われた。対象は、全国の日本赤十字社の献血ルームなどを訪れた献血者8,260人で、献血時の検査用検体の残余血液を用いて抗N抗体の有無が調べられた。日本全体および都道府県・男女・年齢群別の抗体保有率が解析されている。　なお、本調査の対象は全血献血または成分献血の基準を満たし、以下のいずれにも該当しない者とされた。・新型コロナウイルス感染症と診断または新型コロナウイルス検査で陽性になったことがあり、症状消失後（無症状の場合は陽性となった検査の検体採取日から）4週間以内・発熱および咳・呼吸困難などの急性の呼吸器症状を含む新型コロナウイルス感染症が疑われる症状や、味覚・嗅覚の違和感を自覚し、症状出現日から2週間以内および症状消失から3日以内・新型コロナウイルス感染者の濃厚接触者に該当し、最終接触日から2週間以内全国で26.5％が新型コロナ抗体保有、沖縄県が最高、長野県が最低　過去の新型コロナウイルス感染で獲得したとみられる抗N抗体を保有する人の割合は、全国平均で26.5％（95％信頼区間[CI]：25.6～27.5）であった。都道府県別にみると、最高は沖縄県の46.6％（95％CI：41.2～52.1）、最低は長野県の9.0％（95％CI：4.6～15.6）であった。＜抗体保有率（95％CI）の高かった都道府県（上位10都道府県）＞沖縄県：46.6％（41.2～52.1）大阪府：40.7％（34.7～46.9）鹿児島県：35.2％（28.8～42.0）京都府：34.9％（28.5～41.7）熊本県：32.9％（26.7～39.5）長崎県：31.9％（25.4～39.1）東京都：31.8％（26.1～37.9）神奈川県：31.6％（25.1～38.7）宮崎県：31.3％（25.0～38.0）香川県：30.9％（24.1～38.3）＜抗体保有率（95％CI）の低かった都道府県（下位10都道府県）＞長野県：9.0％（4.6～15.6）徳島県：13.1％（8.2～19.5％）愛媛県：14.4％（9.1～21.1％）新潟県：15.0％（9.3～22.4）岐阜県：15.5％（10.5～21.8）岩手県：16.5％（10.1～24.8）広島県：17.1％（11.9～23.6）島根県：18.5％（12.6～25.8）秋田県：18.7％（12.2～26.7）山形県：19.5％（12.6～28.0）男女による差はなく、年齢が高いほど抗体保有率が低い傾向　男女別の抗体保有率は、女性26.5％（95％CI：24.7～28.4）、男性26.5％（95％CI：25.4～27.7）で、年齢群別の抗体保有率は以下のとおりであった。＜年齢群別の抗体保有率（95％CI）＞16～19歳：38.0％（33.5～42.7）20～29歳：35.7％（23.8～38.8）30～39歳：33.6％（31.0～36.3）40～49歳：26.8％（24.9～28.8）50～59歳：21.3％（19.6～23.0）60～69歳：16.5％（14.4～18.8）　なお、今回の測定結果には献血ができない15歳以下や70歳以上の高齢者は含まれず、単純集計に基づく速報値であることなどから、結果の解釈には留意が必要としている。

　オミクロンBA.1およびBA.2変異株が優勢な時期のイングランドでは、重症化のリスクが高い新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の日常診療において、中和モノクローナル抗体ソトロビマブは抗ウイルス薬モルヌピラビルと比較して、28日以内の重症化の予防効果が優れ、60日の時点でも結果はほぼ同様であったことが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のBang Zheng氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年11月16日号で報告された。イングランドのEHRデータを用いたコホート研究　研究グループは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染し、COVID-19による重症転帰のリスクが高い患者において、重症化の予防効果をソトロビマブとモルヌピラビルで比較する目的でコホート研究を行った（UK Research and Innovation［UKRI］などの助成を受けた）。　本研究は、OpenSAFELY-TPPプラットフォーム（国民保健サービス［NHS］の電子健康記録［EHR］の解析のための、安全で透明性の高いオープンソースのソフトウエアプラットフォーム）を用いた実臨床コホート研究であり、イングランドの総合診療（GP）施設に登録している2,400万人から、患者レベルのEHRデータが取得された。　2021年12月16日以降に、ソトロビマブまたはモルヌピラビルによる治療を受けた、COVID-19による重症化リスクが高い成人COVID-19患者が対象となった。主要アウトカムは、治療開始から28日以内のCOVID-19による入院およびCOVID-19による死亡であった。さまざまな解析法で、矛盾のないほぼ同様の結果　2021年12月16日～2022年2月10日の期間に、3,331例がソトロビマブ、2,689例がモルヌピラビルによる治療を受けた。全体（6,020例）の平均年齢は52.3（SD 16.0）歳、58.8％が女性、88.7％が白人で、87.6％はCOVID-19ワクチンを3回以上接種していた。　治療開始から28日以内に、87例（1.4％）がSARS-CoV-2感染により入院または死亡した（ソトロビマブ群32例、モルヌピラビル群55例）。　居住地域で層別化したCox比例ハザードモデルでは、人口統計学的因子、高リスクコホート分類、ワクチン接種状況、暦年、BMI、その他の併存疾患で補正すると、ソトロビマブ群はモルヌピラビル群に比べ、COVID-19による入院または死亡のリスクが大幅に低かった（ハザード比[HR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.33～0.88、p＝0.01）。　傾向スコアで重み付けしたCoxモデル（HR：0.50、95％CI：0.31～0.81、p＝0.005）および完全ワクチン接種者に限定した解析（HR：0.53、95％CI：0.31～0.90、p＝0.02）でも、これと矛盾のない結果が得られた。また、他の因子の有無による層別解析でも、実質的な効果の修正は検出されなかった（交互作用検定のp値はすべて＞0.10）。さらに、この結果は、イングランドでオミクロンBA.2が優勢だった2022年2月16日～5月1日の期間に治療を受けた患者の探索的解析でもほぼ同様であった。　治療開始から60日以内（95例［1.58％］がCOVID-19で入院または死亡、ソトロビマブ群34例、モルヌピラビル群61例）の層別Cox回帰分析でも、ソトロビマブ群はモルヌピラビル群よりもCOVID-19による入院・死亡の予防効果が優れた（4つのモデルのHRの範囲は0.46～0.51、すべてp＜0.05）。　著者は、「これらの結果は、入院を要さないCOVID-19患者の治療において、モルヌピラビルよりもソトロビマブを優先する現行ガイドラインを支持するものである」としている。

　第1/2世代EGFR-TKIで増悪したEGFR陽性T70M陰性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、オシメルチニブの2次治療が有効性を示した。　第1/2世代EGFR-TKIのPD症例に対するオシメルチニブの2次治療は、T790M変異陽性例にのみ適用できる。反面、残りの半数のT709M陰性例は、オシメルチニブによる治療の恩恵を受けることができないのが現状である。　そのような中、第1/2世代EGFR-TKIおよびプラチナ化学療法耐性のEGFR陽性T70M陰性NSCLCに対するオシメルチニブ2次治療を評価するWJOG12819L/KISEKI試験が行われている。第63回日本肺癌学会学術集会では、奈良県立医科大学の武田真幸氏が、同試験の初回解析結果を発表した。なお、この試験は、わが国初の患者提案型医師主導試験である。　今回の解析は第1/2世代EGFR-TKIおよびプラチナ化学療法後PDとなった症例（T790M陰性）を対象にしたコホート2のみであった。同コホートの主要評価項目は中央判定委員会による奏効割合（RR）で、95％信頼区間（CI）の下限が9％を上回ることを基準とした。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である中央判定のRRは29.1％、95％CIは17.6〜42.9と、予め設定した閾値を上回り、主要評価項目を達成した。・無増悪生存期間中央値は4.07ヵ月、全生存期間は13.73ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は32.7％に発現したが、すべて既知のもので管理可能であった。　発表者の武田氏は、「この試験で第1/2世代EGFR-TKIで増悪したEGFR陽性T70M陰性NSCLCに対するオシメルチニブの有効性が示された。ただし、試験のLimitationとして症例数が限定されているため、標準治療であるドセタキセル±ラムシルマブよりも有益か否かは検証できない」と述べている。

　既治療の切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアテゾリズマブの単剤療法は、実臨床においても開発治験と同様の臨床効果を示すことが明らかとなった。　既治療の切除不能NSCLCにおいて、ドセタキセルに対し優越性を示したOAK試験の結果に基づき、アテゾリズマブの単剤療法は2次治療以降の治療選択肢となっている。しかし、開発治験における日本人データは限定されており、日常臨床での再現性は明らかではない。　そこで、日本の実臨床における同レジメンの安全性と有効性を検討する前向き試験J-TAILが行われている。第63回日本肺癌学会学術集会では、松坂市民病院の畑地治氏がJ-TAIL試験の最終解析を発表した。　対象はわが国の169施設で登録され、2次治療以降にアテゾリズマブを投与された切除不能NSCLC患者1,000例超。主要評価項目は18ヵ月生存（OS）率、副次評価項目にはOS、無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性などが設定された。AOK試験の適格患者（OAK-like）と非適格患者（OAK-unlike）に分けて解析している。　主な結果は以下のとおり。・全体で1,039例が登録され、安全性解析対象は1,002例、有効性解析対象（FAS）は1,000例であった。・登録患者にはPS2（10.7％）、PS3/4（1.4％）といった開発治験除外症例も含まれ、喫煙歴ありも75.6％含まれた。・主要評価項目である18ヵ月OS率は41.1％で、OAK試験の40.0％と同等の成績であった。・OS中央値はFAS全体で13.0ヵ月、OAK-like患者では17.7ヵ月、OAK-unlike患者では11.1ヵ月で、OAK-likeが最も良好であった。・PFS中央値はFAS全体で2.1％、OAK-like患者では2.6ヵ月、OAK-unlike患者では2.1ヵ月であった。・PD-L1発現と予後の関係をみると、OAK-like患者ではOS、PFSともPD-L1高発現で延長していたが、OAK-unlike患者ではPD-L1発現レベルとの関連は見られなかった。・ORRはFAS全体で8.8％、OAK-like患者では10.9％、OAK-unlike患者では7.5％で、OAK-likeが最も良好であった。・Grade3/4の有害事象（AE）は18.0％、Grade3/4の免疫関連AEは7.4％で報告されている。　アテゾリズマブ単剤によるNSCLCの2次治療は、実臨床でもOAK試験と遜色ない結果を示した。しかし、OAK-likeとOAK-unlike患者で予後は異なる傾向であった。また、OAK-unlikeにおいてはPD-L1発現と予後の間に関連は示されていない。

　治療抵抗性の幻聴を有する患者に対する治療として、反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）療法が注目されている。しかし、とくにクロザピン耐性症状が認められる患者における最適な刺激パラメータはよくわかっていない。フランス・リヨン大学のJerome Brunelin氏らは、治療抵抗性の幻聴を伴う統合失調症患者に対して、うつ病性障害への刺激パラメータが有用かどうかを調査するため、非盲検レトロスペクティブ研究を実施した。その結果、クロザピン耐性症状が認められる患者を含む治療抵抗性の幻聴に対し、低刺激rTMS療法（3週間で30セッション）は有用なアプローチであることが示唆された。International Journal of Clinical and Health Psychology誌2023年1～4月号の報告。　対象患者14例（クロザピン治療患者9例を含む）に対し、1Hz rTMS療法30セッションを3週間かけて実施した（セッション当たり360パルス、安静時運動閾値110％で60秒オン・30秒オフ、1日2セッション）。刺激は、左側頭頭頂接合部（国際10/20法に基づくT3-P3）をターゲットとして行った。　主な結果は以下のとおり。・rTMS療法後、幻聴評価スケールの有意な減少が認められた（－38.7±31.8％、p＝0.003）。・クロザピン治療患者9例においても同様に有意な効果が認められた（－34.9±28.4％、p＝0.01）。

＜先週の動き＞1.改正感染症法が成立、公的病院に病床確保義務／厚労省2.電子処方箋に必須、HPKIカード発行を病院一括申請で支援／日医3.「かかりつけ医」を定義、役割を法律に明記へ／厚労省4.現役世代の負担軽減のために社会保障制度改革を／財政諮問会議5.電子カルテへのランサムウエア被害から1ヵ月、復旧の遅れで患者は半減／大阪6.来年度の薬価改定に向け、議論開始／中医協1.改正感染症法が成立、公的病院に病床確保義務／厚労省新たな感染症に対応し、医療体制を強化するための感染症法改正案が12月2日に開かれた参議院本会議で与党や立憲民主党などの賛成多数で可決、成立した。改正法では、国や都道府県の権限を強化し、各都道府県は感染症対応の予防計画を医療計画などで定め、入院、発熱外来や検査の実施件数などの目標数値を設定する。また、都道府県が事前に医療機関と協議し、有事の際の病床確保などを約束する協定を締結しておき、感染症拡大時に病床提供を義務付け、守らない場合には、勧告や指示を行い、病院名を公表するなど、協定を守るように求めるもの。施行は第8次医療計画の策定に合わせて、令和6年4月1日となっている。（参考）感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律等の一部を改正する法律案の概要感染症法等の一部を改正する法律案について（参考資料）改正感染症法が成立、公的病院に医療提供義務づけ…従わなければ勧告・指示が可能（読売新聞）中核病院に病床確保義務　改正感染症法成立（産経新聞）地域の医療提供体制強化 改正感染症法など成立 参院本会議（NHK）2.電子処方箋に必須、HPKIカード発行を病院一括申請で支援／日医日本医師会は11月30日の記者会見で、電子処方箋に必須となるHPKIカード（医師資格証）の普及について、これまでの日本医師会の取り組みと、今後、医療機関に向けた支援策について公表した。来年から本格的に開始する電子処方箋の発行時には電子署名が必要となる。このためHPKIカードが必要となるが、医療機関の電子カルテにカードリーダーがなくても電子処方箋を発行できるようにセカンド電子証明書も発行できるように対応するほか、病院単位で一括申請・交付を行うことで、発行の迅速化（最短2週間）をするなど、すべての医師に対して発行を進めていくことを表明した。（参考）電子処方箋運用、HPKIの不安払拭へ　日医、病院向け方針を再周知（Medifax）電子処方箋普及に向けた医師資格証（HPKIカード）の対応について（「日医君」だより）電子処方箋に向けた大学病院含む病院向け医師資格証（HPKIカード）に関する対応方針 （日本医師会）3.「かかりつけ医」を定義、役割を法律に明記へ／厚労省厚生労働省は11月28日に社会保障審議会医療部会を開催し、「かかりつけ医機能」について議論を行った。かかりつけ医機能は「身近な地域における日常的な医療の提供や健康管理に関する相談などを行う」と定義し、外来患者の診療のほか、休日や夜間の対応、在宅医療の提供など対応ができるかを各都道府県に報告し、都道府県が公表する方針を明らかにした。また、かかりつけ医に継続的に通院する患者には医療機関と書面を交わすことなども求めていくことを提案した。今後、さらに議論を重ね、早ければ来年の通常国会に法律の改正案を提出し、かかりつけ医の役割の強化を図りたいとしている。（参考）かかりつけ医機能について（厚労省）「かかりつけ医」の定義、役割を法定化へ（産経新聞 ）「かかりつけ医」に求められる役割 法律に明記の方向で検討（NHK）「かかりつけ医機能」報告制度創設へ　厚労省が骨格案、医療法改正も視野（CB news）4.現役世代の負担軽減のために社会保障制度改革を／財政諮問会議岸田内閣は経済財政諮問会議を12月1日に開催し、来年度の予算編成に向けた議論を行った。この中で今後大幅な増大が見込まれる社会保障費について意見が交わされた。民間企業などの有識者議員からは、賃金・所得の上昇に加え、さらに社会保障制度改革を行い、現役世代の社会保険料負担の上昇を抑制することが強く求められた。また、医療・介護分野の成長力強化という社会保険制度の外の改革にも取り組むよう求められた。同日、厚生労働省が開催した社会保障審議会医療保険部会でも、現役世代の負担軽減のために、後期高齢者の医療保険の拠出による支援制度を見直し、大企業の健康保険組合の負担を増加させ、代わりに中小企業の従業員が加入する「協会けんぽ」の負担を減らす方針を示している。（参考）医療保険制度改革について（厚労省）経済・財政一体改革における重点課題（経済財政諮問会議）岸田首相 現役世代の保険料負担の上昇抑制へ 制度改革など指示（NHK）65～74歳の医療費支援見直し 健保組合の負担増案提示 厚労省（同）削減した財源「すべて現役世代の負担軽減に充当を」被用者保険者間の格差是正で、関係5団体（CB news）5.電子カルテへのランサムウエア被害から1ヵ月、復旧の遅れで患者は半減／大阪1ヵ月前にランサムウエアによるサイバー攻撃によって、電子カルテが使用できなくなった大阪急性期・総合医療センターは、現在も検査や診療に影響が出ている。原因は、外部の給食業者のネットワークセキュリティ機器が、セキュリティ対策が古いまま使用していたため、病院側のサーバ接続時にランサムウエアの攻撃を受け、基幹システムやバックアップデータに影響が及んでいたことが明らかになっている。11月10日から電子カルテの一部参照が可能となったことから、3次救急患者受け入れや小児救急診療の一部を再開しているが、採血や輸血管理システムは復旧していないため手書きでの対応のほか、新規の外来診療の受け付けは停止など診療に影響が出ており、システムの完全復旧は来年1月の見通し。（参考）患者数は通常の「50％」　大阪の病院、サイバー攻撃から1カ月（朝日新聞）サイバー攻撃で病院被害1カ月、影響続く　患者対応は半減　大阪（毎日新聞）大阪の病院は取引業者からランサムウエアがなぜ広がった？「攻撃の横展開」に注意（日経クロステック）6.来年度の薬価改定に向け、議論開始／中医協厚生労働省は12月2日に中央社会保険医療協議会の薬価専門部会を開催し、令和4年医薬品価格調査（薬価調査）の速報値を元に、来年度の薬価改定について議論を行った。診療側からは医薬品の安定供給が問題になっている現状を踏まえ、約7.0％の平均乖離率を超えている品目のみ改定として、大幅な引き下げに対して異論が唱えられた。予算を編成する財務省としては薬価の引き下げ対象品目を広げ、患者負担の軽減や医療費の伸びの抑制を目指している。ただ、製薬業界からは、薬価引き下げの対象品目から特許期間中の新薬などを外す意見が出ているため、さらに議論を行われる。今月末の予算編成までに、中医協で薬価改定の幅と対象品目について結論を出し、来年の春に改定が行われる見通し。（参考）令和4年医薬品価格調査（薬価調査）の速報値（中医協）医薬品の市場価格、公定価格より7％低く　厚労省調査（朝日新聞）市場価格、薬価を7％下回る　23年度引き下げ改定へ（日経新聞）今年の薬価調査、平均乖離率は約7.0％…23年度改定、議論大詰めへ（Answers News）

脂質管理目標値設定（1）Q44脂質異常症の管理目標値を設定するうえで、リスクの層別化をすることは従来どおりであるが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版以降、『二次予防』として厳密に管理すべき基礎疾患として示されたのは？

第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation

　乳がん患者における日常動作以上の身体活動レベルと全死因死亡リスクの関連を評価した結果、中程度の身体活動であっても死亡リスクが60％低いことを、米国・カイザーパーマネンテ南カリフォルニアのLie Hong Chen氏らが明らかにした。身体活動による乳がんの発症リスク低減効果は知られているが、乳がんと診断された後の身体活動の効果に関する評価はまだ不十分であった。JAMA Netw Open誌2022年11月17日リサーチレター掲載の報告。　研究グループは、2年以上前に乳がんの診断を受け（生存期間中央値6年）、カリフォルニア州のヘルスケアプランのメンバーであった閉経後乳がん患者のコホート研究を実施した。対象は、1996～2012年に初期の乳がん（TNM分類0～II期）と診断された患者で、調査は2013年8月1日～2015年3月31日に行われ、2022年4月30日または患者死亡まで追跡された。　身体活動レベルと疲労度は、ゴーディン式余暇運動調査票（GSLTPAQ）およびFatigue Severity Inventory（簡易倦怠感尺度）の2つのアンケートによって聞き取った。身体活動レベルと全死因死亡リスクの関連を、年齢、乳がんの病期、疲労度、併存疾患、診断からの年数、人種・民族、不眠症とうつ病の既往、がん治療の種類（内分泌療法、化学療法、放射線治療）によって調整し、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・参加者315例の平均年齢は71歳（57～86歳）で、68.9％が非ヒスパニック系白人であった。・最長追跡期間8.7年（中央値7.8年［四分位範囲：7.3～8.3年］）において、45例（14.3％）が死亡した。うち5例が乳がんによる死亡であった。・死亡率は、身体活動レベルが高い群（高強度［ランニング、ジョギングなど］または高頻度）では12.9/1,000人年、身体活動レベルが中程度の群（中強度［早歩き、ゆっくりとしたサイクリングなど］）では13.4/1,000人年、身体活動レベルが低い群（低強度［ヨガ、アーチェリーなど］または低頻度）では32.9/1,000人年であった。・多変量解析において、身体活動レベルが低い群と比較して、身体活動レベルが高い群の死亡のハザード比（HR）は0.42（95％信頼区間[CI]：0.21～0.85）、身体活動レベルが中程度の死亡のHRは0.40（同：0.17～0.95）であった。　これらの結果より、研究グループは「本研究は食事情報と客観的な身体活動の評価を欠いているという限界がある」としたうえで、「身体活動レベルが高い参加者と中程度の参加者の死亡リスクは同程度であり、がん患者のケアにおいて身体活動の取り組みを検討する必要がある」とまとめた。

　多くの診療科に関係するアレルギー疾患。2022年10月に刊行された『アレルギー総合ガイドライン2022』は、2019年版の全面改訂版だ。各診療ガイドラインのエッセンスを精選して幅広いアレルギー診療の基本をまとめ、前版より大幅なコンパクト化を実現した。編纂作業にあたった日本アレルギー学会・アレルギー疾患ガイドライン委員会委員長の足立 雄一氏（富山大学 小児科学講座 教授）に改訂のポイントを聞いた。重複を削る編集作業で、コンパクト化を徹底――『アレルギー総合ガイドライン』は、各分野のガイドラインや診療の手引きの短縮版を合本してつくられています。これまではそのまま合本していたため、どうしても重複箇所が多くなり、2019年版は700ページを超えました。読者から「読みにくい」「重くて持ち運べない」といった声が出ており、今回はガイドライン委員が全ページに目を通して重複を削る作業をした結果、300ページ近いコンパクト化を図ることができました。――2022年版の編集方針は「総合的に、かつ実用的に」です。章立てを変更し、すべてのアレルギーに共通する「アレルゲン検査」「アレルゲン免疫療法」「アナフィラキシー」の項目に最初の3章を割き、その後に個別疾患の解説が続く、というつくりにしました。――さらに前版の「重症薬疹の診断基準」の章を拡充して「薬物アレルギー」の章を新設しました。ここは前版まで皮膚科の医師だけが執筆していましたが、新たに内科と小児科の医師も執筆に加わり、臨床の場で実際に診ることの多い軽症・中等症の対応にもページを割いています。この1冊でアレルギー全般の診断、治療、管理について最低限知っておくべき知識を得られ、疫学的知識や病態への理解をさらに深めたい方はそれぞれ原本となるガイドラインにあたってもらう、という方針で作成しました。非専門医が主要な想定読者だが、専門医にも有用――読者として想定している層は2つです。メインは日常診療を行う非専門医です。国民の2人に1人がアレルギー性疾患を持つとされ、日常診療を行う医師は誰もがアレルギー診療を避けては通れない状況です。そうした非専門医に向け、アレルギー全般の現在の標準治療がわかる1冊としました。コンパクトにまとまっていることで利便性も増したと思います。さらに、今版からは各章の章末に「専門医への紹介のポイント」という文章を加えており、紹介に迷ったときの指針になると思います。――もう1つの読者層は、アレルギー専門医です。たとえば、私は小児アレルギーが専門ですが、他のアレルギー疾患もある程度まで診られたほうがよいと考えています。というのも、アレルギー疾患は身体の複数の部位に症状が出るケースが多く、たとえば成人喘息の患者さんであれば呼吸器内科にかかり、アトピー性皮膚炎やアレルギー性鼻炎を合併していれば、それぞれ皮膚科と耳鼻科を受診するというケースは少なくないと思います。それぞれが重症であればしかたないでしょうが、いずれかが軽症であれば重症の科の医師が主治医となって他の症状も診ることで患者さんの負担を減らすことができます。本書は、こうした「総合アレルギー専門医（Total Allergist）」の指針ともなる1冊です。――今回の改訂では、これまでの合本の形式から1冊の本へ編集し直す、という大きな方針転換をしました。図表や画像、レイアウト、紙の質まで細かく見直しています。これから集まる読者の感想を聞き、また3年後の改訂につなげたいと思っています。『アレルギー総合ガイドライン2022』定価：5,060円（税込）判型：B5判頁数：419頁発行：2022年10月作成：一般社団法人日本アレルギー学会発行：協和企画https://www.carenet.com/store/book/cg003919_index.html

　重度の慢性的な息切れを伴う慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、低用量徐放性モルヒネの毎日の使用はプラセボと比較して、治療開始から1週間後までで、最も重度な息切れに有意な改善は認められず、1日の平均歩数にも有意な変化はなかったことが、スウェーデン・ランド大学のMagnus Ekstrom氏らが実施した「BEAMS試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年11月22・29日合併号に掲載された。オーストラリアの無作為化プラセボ対照比較試験　BEAMS試験は、オーストラリアの20施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2016年9月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、COPDと診断され、呼吸器内科医によって確定された根本的な原因に対する至適な治療を行っても重度の慢性的息切れ（修正MRC息切れスケールのスコア3または4［「平坦な道を約100ヤード〈91.4m〉または数分歩くと息切れのため立ち止まる」「息切れがひどくて家から出られない」「衣服の着替えをする時にも息切れがする」］）がみられる患者であった。　被験者は、徐放性モルヒネ8mg/日、同16mg/日、プラセボを1週間経口投与する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、ベースラインの受診時に手首にアクチグラフ装置が装着された。さらに、2週目と3週目にも、それぞれ徐放性モルヒネを1週目の用量に加えて8mg/日またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、3週目にはモルヒネ8mg/日、同16mg/日、同24mg/日、同32mg/日、プラセボを投与する5つの群に分けられた。　主要アウトカムは、プラセボと比較した徐放性モルヒネ投与例における、患者報告による最も重度な息切れの強度の変化とされ、ベースライン（－3～－1日目）と投与開始1週目（5～7日目）の平均スコアを用いた数値スケール（0［なし］～10［最も悪いまたは最も強い］）で評価した。副次アウトカムには、アクチグラフを用いた1日の歩数の変化が含まれ、ベースライン（－1日目）と3週目（19～21日目）の平均歩数が比較された。漸増された4つの用量で、平均1日歩数に差はない　156例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：67～78］、女性48％）が主解析に含まれ、モルヒネ8mg群に55例、同16mg群に51例、プラセボ群に50例が割り付けられた。138例（48例、43例、47例）が1週目の投与を完了した。修正MRC息切れスケールのスコア3が121例（78％）、スコア4は35例（22％）だった。　1週目における最も重度な息切れの強度の変化は、モルヒネ8mg群とプラセボ群で有意な差はなく（平均群間差：－0.3、95％信頼区間[CI]：－0.9～0.4）、同16mg群とプラセボ群の間にも差は認められなかった（－0.3、－1.0～0.4）。　3週目における平均1日歩数の変化は、モルヒネ8mg群とプラセボ群（平均群間差：－1,453歩、95％CI：－3,310～405）、同16mg群とプラセボ群（－1,312歩、－3,220～596）、同24mg群とプラセボ群（－692歩、－2,553～1,170）、同32mg群とプラセボ群（－1,924歩、－4万7,699～921）のいずれにも有意な差はみられなかった。　治療関連有害事象は、1週目にモルヒネ8mg群の64％、同16mg群の78％、プラセボ群の48％で発現し、多くが一般的なモルヒネ関連有害事象（便秘、疲労、めまい、吐き気、嘔吐など）であった。有害事象による投与中止は、それぞれ2例、5例、0例で認められた。入院や死亡を含む重篤な治療関連有害事象は、全用量のモルヒネ群が139例中46例（33％、85件）、プラセボ群は17例中2例（12％、2件）でみられた。　著者は、「今後は、モルヒネは特定のCOPD患者に息切れの軽減をもたらすか、より高用量のモルヒネによって利益を得る患者は存在するかを検討する研究や、重度の息切れにおける短時間作用型オピオイドの役割を明らかにするための研究が必要である」としている。

　治療抵抗性高血圧患者の治療において、選択的アルドステロン合成阻害薬baxdrostatは用量依存性に収縮期血圧の低下をもたらし、高用量では拡張期血圧に対する降圧効果の可能性もあることが、米国・CinCor PharmaのMason W. Freeman氏らが実施した「BrigHTN試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年11月7日号で報告された。適応的デザインのプラセボ対照用量設定第II相試験　BrigHTN試験は、適応的デザインを用いた二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定第II相試験であり、2020年7月～2022年6月の期間に患者のスクリーニングが行われた（米国・CinCor Pharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、利尿薬を含む少なくとも3剤の降圧薬の安定用量での投与を受けており、座位平均血圧が130/80mmHg以上の患者であった。被験者は、3種の用量のbaxdrostat（0.5mg、1mg、2mg）またはプラセボを1日1回、12週間、経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、プラセボ群と比較したbaxdrostat群の各用量における、収縮期血圧のベースラインから12週目までの変化量とされた。副作用プロファイルは許容範囲　275例（baxdrostat 0.5mg群69例、同1mg群70例、同2mg群67例、プラセボ群69例）が無作為化の対象となり、248例（90％）が12週の試験を完遂した。各群の平均年齢の幅は61.2～63.8歳、男性の割合の幅は52～61％だった。全例が利尿薬の投与を受けており、91～96％がACE阻害薬またはARB、64～70％がカルシウム拮抗薬の投与を受けていた。　本試験は、事前に規定された中間解析で、独立データ監視委員会により顕著な有効性の基準を満たしたと結論されたため、早期中止となった。　ベースラインから12週までの収縮期血圧の最小二乗平均（LSM）（±SE）変化量は、baxdrostat群では用量依存性に低下し、0.5mg群が－12.1±1.9mmHg、1mg群が－17.5±2.0mmHg、2mg群は－20.3±2.1mmHgであった。　プラセボ群（LSM変化量：－9.4mmHg）と比較して、baxdrostat 1mg群（群間差：－8.1mmHg、95％信頼区間[CI]：－13.5～－2.8、p＝0.003）および同2mg群（－11.0mmHg、－16.4～－5.5、p＜0.001）では、収縮期血圧における有意な降圧効果が認められた。　一方、baxdrostat 2mg群における拡張期血圧のLSM（±SE）変化量は－14.3±1.31mmHgであり、プラセボ群との差は－5.2mmHg（95％CI：－8.7～－1.6）であった。　試験期間中に死亡例はなかった。重篤な有害事象は10例で18件認められたが、担当医によってbaxdrostatやプラセボ関連と判定されたものはなかった。副腎皮質機能低下症もみられなかった。　また、baxdrostatでとくに注目すべき有害事象は8例で10件発現し、低血圧が1件、低ナトリウム血症が3件、高カリウム血症が6件であった。カリウム値が6.0mmol/L以上に上昇した患者のうち2例は、投与を中止し、その後再投与したところ、このような上昇は発現しなかった。　著者は、「本試験により、アルドステロンは高血圧における治療抵抗性の原動力の1つであるとのエビデンスが加えられた」としている。

気道異物を除去する意外な方法：発想の転換Pixabayより使用気道異物は、高齢者の場合は歯牙、子供の場合は小さなおもちゃなどの無機物が多いです。気管支鏡を行う呼吸器内科医からすると、ツルツル滑ってなかなか取れない異物が本当に多いです。気道から分泌される粘液には、ムチンやら何やらが含まれていて、異物はツルンツルンになっていますので、鉗子ではまずつかめません。異物除去用の大きな鉗子やバスケット鉗子を使っても、ポロっと脱落することも多いです。Fruchter O, et al.Retrieval of various aspirated foreign bodies by flexible cryoprobe: in vitro feasibility study.Clin Respir J. 2015 Apr;9(2):176-179.さて、呼吸器内科領域には、クライオバイオプシー用の凍結生検プローブがあります。「ちょっと待てよ、異物って凍結すればプローブにくっつくんじゃね？」と考えた人がいました。素晴らしいアイデアです。こ、これは異物界における救世主になるかも…、と著者本人も興奮気味だったことでしょう。この論文はヒトではなく肺モデルを使って、いろいろな異物の凍結特性をex vivoで調べたものです。有機物9種類、無機物9種類の異物を想定して、5秒と10秒の凍結時間で、どのくらいくっつくか試してみました。すると、鶏肉や魚の骨などの有機物は、凍結しやすく、5秒でも問題なくプローブにしっかりくっついて回収できそうな感じでした。しかし、安全ピンやクリップなどの無機物については、凍結してもなかなか接着ができないため、回収が難しい異物が多かったのです。つまり、有機物ならクライオプローブで凍結させれば回収できる、ということです。無機物については課題山積ではありますが、とりあえず有機物気道異物の世界の展望が開けました。ちなみに、当院でも気道異物である豆をクライオプローブで回収したことがあります。含水率が高いものであれば、凍結すればどうにかなりそうです。ちなみに、安全ピンやクリップに対して、磁石を使って異物を除去するという手法も考案されていますが、このあたりはまだ議論の余地があって、無機物気道異物の世界はまだまだ先が長いです。ちなみに、気道異物界に燦然と輝く有名な報告は、過去にも紹介したアサガオを発芽させてしまった子供の症例かと思います。

「またこの議論が出てきたか」と感じている。新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の『感染症法上の5類扱い問題』である。加藤 勝信厚生労働大臣は11月30日、新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードに対して、感染症法上の分類の見直し検討を念頭に現在のウイルスの病原性・感染性などに関するリスク評価を示すよう求めたという。釈迦に説法になってしまうが、改めて新型コロナの感染症法上の分類について触れておくと、現在は「新型インフルエンザ等感染症」に分類され、外出自粛要請や入院勧告が可能で、医療費が全額公費負担なため、法的には感染症法上の2類とほぼ同等となっている。また、これとは別に新型コロナワクチンに関しては予防接種法の臨時接種扱いで、現時点でのワクチン接種は全額公費負担だ。もっとも陽性者報告などは簡略化されたことや、軽症の陽性者が大半を占めるようになり、自主的な自宅隔離や増加した発熱外来での対応止まりも増えたことなども相まって、現状は限りなく5類に近い扱いとも言える。さて個人的にはこの件についてどんな見解かと言うと、「見直し議論は大いにやって良いと思うが、実際の分類変更は多角的かつ慎重に検討すべき」という立場だ。なぜこのように敢えて言及するかと言えば、最近の新型コロナ5類化議論は世論や一部の政治家の主張に押され気味なことに加え、現在の岸田 文雄政権の支持率がかなり低くなっているため、ポピュリズムとも言える安易な判断をしかねない懸念があるからだ。この議論で最も慎重に検討すべきなのは今後の変異株登場の恐れと現在の重症化率についてである。2020年初以来、丸3年のコロナ禍の中で新型コロナでは武漢株→アルファ株→デルタ株→オミクロン株と流行株が入れ替わった。現在のオミクロン株の流行はほぼ丸1年が経過し、国内では最長流行期間を維持している変異株であるのは確かだ。もっともこの間もオミクロン株内の亜系統で流行株が入れ替わっている。これほど流行株が不安定な中で、単純にオミクロン株の特性を基準に法的位置づけを考えるべきかは検討の余地がある。そもそも今回の新型コロナでは、ウイルスの生存原理としての「感染力が強くなれば、重症化率は低下するだろう」というロジックが、武漢株からデルタ株変遷時には“幻想”にすぎなかったことが明らかになった。今の時点でオミクロン株感染者の重症化率が低下しているからと言って、今後もこの状況が続くと考えるのはやや拙速の感がある。感染力の強さゆえに新規感染者が増加し、その過程で強毒の変異株が出現する可能性も十分に考慮に入れなければならない。また、そもそもこの議論では、5類化を支持する一般人を中心に「感染者の数で考えるべきではなく、重症化率で考えるべき」との主張が多い。この手の主張をする人たちの中での最近の流行りは、財務省が各種データからまとめた各感染拡大期の重症化率データの引用である。確かにこのデータを見れば、第6波以降の重症化率や致死率は大幅に低下し、第7波では季節性インフルエンザと同等以下になっているように見える。しかし、この数字は極めて数多くの交絡因子を含んでいる。そもそも第5波と第6波以降での最大の違いはワクチン接種の有無である。第5波時もすでにワクチン接種は進行していたが、重症化率が最も深刻だったと言われる2021年8月は月末時点で全国民の1回目接種率がようやく50％超という状況に留まっていた。現在のオミクロン株の重症化率は2回目までが80％超、3回目までが70％弱の接種率を達成している中でのもの。真の重症化率はワクチン効果でマスクされている可能性がある。5類化議論、もっと言えば季節性インフルエンザとの比較をするならば、ワクチン接種回数や最終接種完了からの経過時間などの層別解析でワクチン接種状況に応じたデータを基に検討しなければ判断を誤る可能性もある。同時に財務省とりまとめの重症化率を基に5類化議論をするならば、それより一足先に始まった新型コロナワクチン接種の無償化終了の是非議論との兼ね合いをどうするかも欠かせない。少なくとも高齢者や基礎疾患保有者では、いまだ油断のならない感染症であることは明白である。5類化するならば、こうした人に対して季節性インフルエンザワクチンのような公費接種（費用の一部に公費負担がある場合）を提供するか否かは明確にしなければならない。というか、それなくして5類化はあまりにも暴論と言える。また一方で、5類化を主張する一般人の多くは、判で押したように「5類にすればどこの医療機関でも診てもらえるようになり、医療逼迫は防げる」というフレーズを口にする。しかし、これは“幻想”に過ぎない。すでに全国で新型コロナ対応を行う発熱外来を有する医療機関は4万軒超に達しているが、これだけ感染力の強い新型コロナでは、院内の導線確保がままならないなどの理由でどうあがいても対応できない医療機関はある。結局、5類化したところで今より発熱外来の対応施設が激増するとはとても考えにくい。そんな中、全国でどのような診療体制を構築するかという議論を棚上げにはできない。同時に整備しなければならないのが、この感染症の特徴ともいえる後遺症対応である。現在はごく一部の後遺症外来対応の医療機関を崖っぷちに立たせたかのような診療体制が続いている。地域ごとの後遺症診療体制の確立は急務だ。さらに検討しなければならないのが治療費の公費負担の在り方である。現在の新型コロナ治療薬は新規の抗体医薬や抗ウイルス薬など製薬企業にとって高額な開発費を要するものばかりで、すべての治療薬が5類という“ありふれた”感染症にしては高薬価である。そのアンバランスさはまるで田んぼのあぜ道をポルシェが疾走するかのごとき状況である。すでに薬価収載されたものでも、自己負担となれば患者は万単位の支払いを迫られることになり、「だったら要らない」という患者も出現するだろう。これら多くの変数を考慮した議論が必要で、およそ1～2ヵ月で結論を出せるものだとは思えない。というか、そもそも感染症法上の1～5類という硬直化した分類の枠内で考えるのもなかなか困難と言ってもいいかもしれない。にもかかわらず、政治の側から5類化議論が比較的安易に飛び出しているように私の目には映る。しかも、日本版CDC創設を根回しなしに突然進めた岸田政権である。正直、この先の行方は気が抜けないと個人的には思っている。

第89回　肺がん術後、患者の想いと医師の想い出演：岡田 守人氏（広島大学　腫瘍外科）   田丸 弥生氏（肺がん患者会 ワンステップしゃちほこ）司会：笠井 信輔氏（フリーアナウンサー）手術後のがん患者は再発を懸念し、医師は介入による害を懸念する。アテゾリズマブ、オシメルチニブという新たな薬剤の術後補助療法が承認されたこの機会に、切除後の肺がん患者の意識について両者の想いの違いや対応策を、患者と医師で議論していただいた。

　認知症リスクに対し修正可能なリスク因子は、40％の影響を与えるといわれており、認知症の予防または進行遅延につながると考えられる。Lancet委員会による認知症予防のリスク因子ライフコースモデルは、一般集団においてまだ検証されていない。ニュージーランド・オタゴ大学のCharlotte Mentzel氏らは、高齢者の大規模データセットを用いて、本モデルの評価を行った。その結果、ニュージーランドの高齢者集団においてBMI、高血圧、聴覚障害、うつ病が、認知症の修正可能なリスク因子として確認されたことから、認知症予防のためのこれらのリスク因子に対する介入の信頼性が向上したことを報告した。Archives of Gerontology and Geriatrics誌オンライン版2022年11月2日号の報告。ランセットの認知症予防モデルを6万6,638人で検証　標準化されたデータセットを提供するため、ニュージーランドで高齢者に義務付けられているinterRAI assessment（236項目を網羅する包括的なエビデンスベースツール）を2013～18年に受けた6万6,638人を対象に、ランセットの認知症予防モデルの検証を行った。女性のインタビュー回答者は59％（平均年齢：82歳、年齢範囲：65～107歳）であった。認知症診断を主要アウトカムとし、ロジスティック回帰分析を用いて、横断的データセット分析を行った。　ランセットの認知症予防モデルの検証を行った主な結果は以下のとおり。・ランセットの認知症予防モデルは、部分的にサポートされた。・高血圧、聴覚障害、過去または現在のうつ病は、認知症リスクを高めることが示唆された。・認知症リスク増加との関連は、年齢では85歳まで、性別では女性、BMIでは高BMIによる初期の影響が認められた。・修正可能な因子である運動、糖尿病、視覚障害、喫煙についてはLancet認知症リスクモデルとの関連が認められなかった。・分析したデータセットの制限が、本調査結果に影響を及ぼした可能性が考えられるが、認知症リスクを増加させる修正可能なリスク因子が確認された。