冠動脈疾患のバイナリ診断では、疾患の複雑性が保持されず、重症度や死亡リスクを定量化できないため、冠動脈疾患の定量的マーカーの確立が求められている。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のIain S. Forrest氏らは、電子健康記録（EHR）に基づく機械学習を用いて、動脈硬化と死亡リスクを連続スペクトルで非侵襲的に定量化し、過小診断された患者の特定が可能な冠動脈疾患のin-silicoマーカー「ISCAD」を開発した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年12月20日号で報告された。定量的マーカーとしてのISCADを評価するコホート研究　研究グループは、機械学習モデルに基づく確率から導出される冠動脈疾患の定量的マーカーの評価を目的にコホート研究を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　2つの大規模なバイオバンク（BioMe Biobank、UK Biobank）の参加者9万5,935人のEHRを用いて冠動脈疾患を検出する機械学習モデルを開発・検証し、ISCADスコア（0［確率が最も低い］～1［確率が最も高い］）としてその蓋然性を評価した。　さらに、ISCADと臨床アウトカム（冠動脈狭窄、閉塞性冠動脈疾患、多枝冠動脈疾患、全死因死亡、冠動脈疾患の後遺症）の関連について検討した。高ISCAD/未診断者の46％が、ACC/AHAガイドラインを満たした　9万5,935人のうち、3万5,749人がBioMe Biobank（年齢中央値61歳、男性41％、冠動脈疾患診断率14％）、6万186人はUK Biobank（62歳、42％、14％）の参加者であった。　このモデルは、BioMe Biobankの検証セットとホールドアウトセットで、受信者動作特性（ROC）曲線下面積（AUC）がそれぞれ0.95（95％信頼区間[CI]：0.94～0.95、感度：0.94［95％CI：0.94～0.95］、特異度：0.82［95％CI：0.81～0.83］）および0.93（95％CI：0.92～0.93、感度：0.90［0.89～0.90］、特異度：0.88［0.87～0.88］）であった。また、UK Biobankの外部テストセットでは、ROC AUCは0.91（95％CI：0.91～0.91、感度：0.84［0.83～0.84］、特異度：0.83［0.82～0.83］）だった。　ISCADは、既知のリスク因子、リスク予測式（pooled cohort equations）、多遺伝子リスクスコアから、冠動脈疾患のリスクを把握することができた。閉塞性冠動脈疾患、多枝冠動脈疾患、主要な冠動脈（左冠動脈主幹部、左前下行枝近位部など）の狭窄のリスクを含め、冠動脈狭窄はISCADの四分位数が上昇するに従って定量的に増加した（四分位ごとに12ポイントの増加）。　全死因死亡のハザード比（HR）と有病率は、ISCADの十分位数の上昇に従って段階的に増加した（第1十分位数のHR：1.0［95％CI：1.0～1.0］、有病率：0.2％、第6十分位数のHR：11［3.9～31］、有病率：3.1％、第10十分位数のHR：56［20～158］、有病率：11％）。冠動脈疾患の後遺症としての心筋梗塞の再発にも、同様の傾向が観察された。　高ISCAD（≧0.9）で冠動脈疾患の診断を受けていない26人と、傾向スコアでマッチさせた低ISCAD（≦0.1）で冠動脈疾患の診断を受けていない26人（全体の年齢中央値73歳、男性40％）で検討したところ、高ISCADの未診断者のうち12人（46％）が、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）作業部会による2014年版ガイドラインの冠動脈疾患の臨床的エビデンスを満たした。　著者は、「機械学習に基づく冠動脈疾患の定量的マーカーの導入は、患者の病態と臨床アウトカムの定義に有益で、疾患の検出を最適化し、過小診断を抑制する可能性がある」としている。

　持続グルコース測定器（continuous glucose monitoring：CGM）は大きく分けて3種類ある。現在わが国で使用できる機器も併せて記載すると、（1）リアルタイムCGM（real-time CGM［rtCGM］）：そのときの血糖値が常に測定表示されるもの（Dexcom G6、ガーディアン コネクト）、（2）間歇スキャンCGM（intermittently scanned CGM［isCGM］、flash glucose monitoring［FGM］とも呼ばれる）：患者がセンサーをスキャンしたときにのみグルコース値が表示されるもの（フリースタイルリブレ）、（3）professional CGM（pCGM）：患者はグルコース値を装着中に見ることができず検査終了後に解析するもの（フリースタイルリブレPro）、になる。最も汎用されているのはフリースタイルリブレであるが、欧米ではすでに低血糖・高血糖アラーム付きのフリースタイルリブレ2にほぼ移行しており、他の新規医療機器と同じくわが国は周回遅れの状況である。　現在の糖尿病診療においてCGMの活用は血糖管理に必要不可欠のものとなりつつある。2019年にCGMデータ解釈に関するコンセンサスステートメントが報告されてから、TIR（time in range）やGMI（glucose management indicator）などの指標も次第に普及してきた1）。新規薬剤と同じく、その普及にはCGMの市場を広げたい企業の競争も大きく影響している。現時点ではrtCGMのDexcomとisCGMのAbbottが火花を散らしているが、アラーム付きのrtCGMであるDexcom G6が血糖管理においてはAbbottのフリースタイルリブレを一歩リードしている2）。そこにAbbottが送り込んだのがアラーム付きのフリースタイルリブレ2（本邦未発売）である。本来であればDexcom G6 vs.フリースタイルリブレ2の直接比較試験が望ましいが、本論文FLASH-UKは残念ながらフリースタイルリブレ2 vs.SMBGの比較試験である。その結果は、フリースタイルリブレ2群が24週後のHbA1cの低下度および＜70mg/dLの低血糖時間に関してSMBG群に比較して優れていた。これまでのCGMの有効性に関する報告からこの結果は試験前から当然予想されたように筆者には思われるが、きちんとしたRCTで証明した点がNEJM誌に掲載された理由だろう。　2022年4月の診療報酬改定で、フリースタイルリブレがインスリン使用中のすべての糖尿病患者に対して保険診療で使用可能となった。さらに同年12月にはDexcom G6も保険診療上はフリースタイルリブレと同じ扱いとなり、今後は使用患者の増加が予想される。またCGMのデータをApple Watchに代表されるsmart watchで読み取ることも可能となりつつあり、血糖管理のハイテク化はまだまだ続きそうである。

第71回　医者の不養生…（『デルマな日常』より転載）おっはよ～☆ オフの爽やかなデルぽんだよ〜☆当ブログは皮膚科医デルぽんのさりげない日常を日夜漫画にしてお送りする徒然絵日記です☆以後、お見知りおきを！さて本日のデル日は。『医師だけど自分の病気はないがしろになりがち』あるある（たぶん）でーす！どうぞ〜☆デルぽんお肌は弱い方じゃないんだけど、じつは耳の後ろと両膝・肘にあやしい湿疹が長年つづいているよ☆あやしいってどう怪しいかっていうとね。見た目が乾癬(かんせん)そのものだよ…☆ウフフ。※乾癬っていうのは、ガサガサした赤い局面ができる病気だよ☆痒みもあるので、イライラしたときにかいてしまったりしてるんだけど。(※痒みはストレスで悪化しやすいよ☆)これがなかなか、治りません。時々薬は塗ってるんだけど、、、時々だから、治らない…塗り薬っていうのは、治りかけがかんじんで、あっ良くなった〜でやめるとすぐぶり返す。そしてまた塗って良くなって止めてぶり返す。と、そのうち同じランクの薬が効きにくくなる(※長年続けた場合)。という具合に怠け半分にやると全然治らない訳ですが。(デルぽん身を持って知る！)きれいになった頃合いが特に大事で、きっちり塗りきって治しきるのが治療のコツだよ☆っと人には言うくせに自分が出来てないっ！けしからん！とお怒りのアナタ、ごもっともです。だからデルぽん、患者さんの『塗り薬めんど』って気持ち、すごくわかるよ、、、そんなデルぽんから。つい塗るのを忘れがちなアナタに送るオススメな方法はというと。洗面所の超目立つ場所に置いておいて、風呂上がり可及的速やかに塗る。朝は顔洗ったらすぐに塗る。これです。めっちゃ見えるとこにこれみよがしに置いとくのがポイント。忙しかったり余裕がないとなかなか塗れないのが塗り薬のむずかしいところ。出来れば5分でも、軟膏タイムをつくってね。デルぽんも今日からがんばるから！いっしょに塗り薬がんばろっ！！っと何故かいい話風に持って行ったところで今日のデル日はこれにておしまい！でわねー☆ばいちゃー！！※この記事は、Dr.デルぽんのご厚意により『デルマな日常』から転載させていただきました。（転載元：『デルマな日常』2016年07月10日　医者の不養生…）

リフィル処方箋は2022年4月に始まりました。まだまだ手探り段階だと思っていましたが、実は意外と（？）普及しつつあるようです。しかし、不安や疑問があるのは私だけではないと思いますので、今回は日本保険薬局協会（NPhA）が行ったアンケートから、現状の普及具合や課題を探っていきましょう。このアンケートは、リフィル処方箋の応需実績と薬局における対応の実態を調査するために、2022年11月に会員薬局を対象として行われました。そして、12月15日にその結果が公表されました（回答4,352件）。NPhAは2004年の設立で、保険薬局の団体といえばNPhA！といった印象が根付いてきたな…と長年この業界にいる身としては嬉しく思います。以前はアンケート結果を会員だけに知らせることが多かったような気がしますが、ホームページで広く公表することは業界内外にとって良いことだと思うのでぜひ続けてほしいですね。手順書の整備ができている薬局は92.4％調査結果について見ていきましょう。まず、「リフィル処方箋応需の手順書整備や従業員への周知などの体制が整っているか？」という問いについて、「はい」と答えた薬局は92.4％でした。NPhAは2022年9月に手順書作成の手引きを公表するなど、業界全体としての底上げをしてきました。結果として90％以上の薬局が手順書を整備できているというのは素晴らしいと思うと同時にホッとしています。このコラムを読んでいる薬剤師は勉強熱心な方が多いと想像しますのですでに整備済みかと思いますが、もしまだであればNPhAの手引きを参考にして作成することをお勧めします。リフィル処方箋に反対の医療機関は32％「薬局が主に応需する医療機関のリフィル処方箋のスタンス」について尋ねたところ、「積極的に活用」「活用」「患者の希望があれば検討」を合わせて70％程度で、「活用に反対」は32％でした。これは、私が思っていたよりも悪くない数字で、希望がある結果ではないでしょうか。まだ様子見の医療機関も多くありますが、薬局の整備が進み、患者さんも希望し、利便性などを評価する声が増えていくことで、反対の声は少なくなってくると思います。問い合わせは少ないが、応需実績のある薬局は42％ちょっと気になったのは、「リフィル処方箋について患者さんから問い合わせがあったか？」という問いです。結果は「ない」が68％で、あまり知られていないようです。患者さんの病態にもよるので、大々的に紹介するのは難しいかもしれませんが、この患者さんならまず問題ないと思った場合は、「こういう制度もありますよ」とアナウンスするなどの地道な活動が必要かもしれません。「2022年4月から10月までにリフィル処方箋を受けたことがありますか？」という問いについて、42％の薬局が「はい」と回答しています。意外と多くてこの結果には驚きです。枚数はまだ少ないかもしれませんが、リフィル処方箋を出す側も受ける側も、1回でも経験したことがあるかどうかは大きな差ですので、リフィル処方箋という選択肢が根付くのに良いペースである気がします。個人的な感想としては、リフィル処方箋に関しては、この1年で想像を超える実績が得られていて、新しい制度導入の成功例になり得るような気配がしています。この調査結果には、薬局における困った事例や業務負担などについても数多くの意見が寄せられていますので、ぜひ皆さんの薬局の今後の対応のためにご一読ください。

第142回：ときには積極的に仕事や人間関係から離れてみよう参考Center for Mindfulness, Compassion and Resilience

第62回　英語で「最悪の場合」は？In the worst case scenario, he would not survive this.（最悪の場合、お亡くなりになることもあり得ます）I understand.（わかりました）《例文1》医師In the worst case scenario, you have to wait three more hours to be tested.（最悪の場合、あと3時間待たなくてはいけません）患者That is unacceptable.（それは困ります）《例文2》医師We have to prepare for the worst case scenario.（最悪の事態に備えておかなくてはいけません）患者Yes we do.（そのとおりです）《解説》“In the worst case scenario”（最悪の場合は）、この表現は医療現場に限らず使えるものですが、医療現場においてはとくにリスクや予後の説明をするときに有用です。治療がいつも上手くいけばよいのですが、残念ながら見通しが良くないこともあります。そのような時に、「最悪の場合」を想定した話をしておくことが非常に大切です。医師にとっても、患者さんや家族にとっても大変なコミュニケーションとなりますが、これも医師と患者間の信頼関係を築くために必要な過程でしょう。伝えにくい内容の前に“In the worst case scenario”を挟むことで、聞き手に心の準備をさせることができますので、そのような場面で使ってみてください。講師紹介

家にいながらにして新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の検査からその治療までの一通り全部を済ませるようにする無料の遠隔医療の試験運用を米国国立衛生研究所（NIH）が開始します1,2）。Home Test to Treatと銘打つその取り組みは去年2022年9月に同国政府が初めて表明し3）、検査で陽性だった人に抗ウイルス治療を施して重症化、入院、死亡を防ぐことを目指します。Home Test to Treatは今月中にまずはペンシルバニア州バークス郡の住民最大8千人を募って試験的な運用が始まります。運用指揮者はそれら参加者から集まった情報を使って最適な手順を確立し、より大規模な運用にも堪えうるようにHome Test to Treatの仕様を改善します。米国全域の他の地域もバークス郡に続いてHome Test to Treatに参加していく予定です。参加地域はそういう治療の需要のほど、医療の普及のほど、SARS-CoV-2感染（COVID-19）率予想、社会経済状況に基づいて選定されます。Home Test to Treatは各地の保健担当部門と協力して向こう1年間に米国人10万人ほどの手当てを賄うことを目指します。Home Test to Treatの運用は遠隔医療提供会社eMedが担います。目下のCOVID-19流行下で何百万件もの遠隔医療を取り仕切った経験を持つ同社は使い勝手が良いウェブサイトを準備し、参加者はそのウェブサイトに登録し、症状を報告し、遠隔診療を受け、必要に応じて抗ウイルス治療の配達を申し込み、必要な検査を手配することができます。Home Test to Treatの参加地域から集まった情報は家にいながらの検査や治療の意義、参加者のHome Test to Treatとの関わり方、治療の経過などの解析に使われます。それらの解析はeMedの協力を仰いでマサチューセッツ大学医学部（UMass Chan Medical School）が引き受けます。Home Test to Treatは目下のCOVID-19流行や将来の同様の事態で別け隔てなく救いの手を差し伸べ、人命救出に必要な最良の手順を見つけることを後押しするでしょう。各地域それぞれのチームが改善策を見つけて実行することはそれら地域、州、はては米国全体の求めに応えるよりよい体制作りを可能にします1）。参考1）NIH launches Home Test to Treat, a pilot COVID-19 telehealth program / NIH2）NIH launches pilot COVID telehealth program / Reuters3）Biden Administration Outlines Plan to Get Americans an Updated COVID-19 Vaccine Shot and Manage COVID-19 this Fall / White House

　軽症肺臓炎を発症したEGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）へのオシメルチニブのリチャレンジを検証したリアルワールド試験の結果が発表された。　オシメルチニブは、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療の標準だが、治療に影響を及ぼすオシメルチニブの有害事象として、薬剤性肺臓炎が挙げられる。オシメルチニブの適正使用ガイドでは、肺臓炎発症後は全例治療中止が推奨されている。一方、症例報告や後ろ向き試験では、肺臓炎発症後のオシメルチニブリチャレンジの実施可能性や有効性についての報告がある。ただし、リチャレンジの主要評価項目とした多症例の検証はなかった。　和歌山県立医科大学の今地 美帆子氏らは、オシメルチニブの1次治療を受けた患者の多施設共同コホートから、肺臓炎を発症し同剤のリチャレンジを受けた患者を後ろ向きに検討した。主要評価項目は、リチャレンジ後の全Gradeの肺臓炎の発症率、副次評価項目は、オシメルチニブリチャレンジ後の治療効果であった。　主な結果は以下のとおり。・画像データが入手可能であった試験全体の患者452例中、肺臓炎を発症した患者は82例、そのうちオシメルチニブのリチャレンジを受けた患者は33例であった。・上記33例の肺臓炎の内訳はGrade1が26例、2が6例、3が1例であった。・オシメルチニブのリチャレンジ後、15%（33例中5例） が軽度の再発性肺炎を発現した。・上記5例中3例は、初期肺臓炎と再発肺臓炎の画像パターンが類似していた。・オシメルチニブリチャレンジ後の無増悪生存期間中央値は未到達であった。　筆者らはオシメルチニブによる軽症肺臓炎発症患者に対し、オシメルチニブのリチャレンジは治療選択肢となり得る、と述べている。

　これまでの研究で、パニック症や心的外傷後ストレス障害（PTSD）に対するデジタル治療であるCapnometry Guided Respiratory Intervention（CGRI）の臨床的ベネフィットが報告されている。米国・FreespiraのRobert N. Cuyler氏らは、実臨床におけるCGRIの治療アウトカムの報告を行った。その結果、これまでの研究結果と同様に、CGRIは、有意な症状改善効果と良好なアドヒアランスが期待できる治療介入であることが確認された。結果を踏まえ著者らは、パニック症患者およびPTSD患者に対するCGRIは、短い治療期間で良好なアドヒアランスを示し、臨床的ベネフィットに優れることから、有望な治療オプションとなりうるとしている。Frontiers in Digital Health誌2022年11月17日号の報告。　パニック症患者1,395例およびPTSD患者174例を対象に、CGRI治療前後の自己報告による症状変化、呼吸数および呼気終末CO2レベル、治療脱落率、治療アドヒアランスを評価した。CGRIは、呼吸数および呼気終末CO2レベルを測定するとともに、呼吸の正常化、ストレス、不安、パニック症状に対処する患者の対応力向上を目的として、28日間在宅療法として実施した。また、治療エピソード中、毎週のフォローアップによる初期トレーニングを提供するため、遠隔医療コーチングサポートを行った。遠隔データのアップロードおよびモニタリングにより、個別のコーチングと集計結果分析を簡便化した。主要アウトカムは、治療前後の自己報告によるパニック症重症度尺度（Panic Disorder Severity Scale：PDSS）およびDSM-5のPTSDチェックリスト（PCL-5）のスコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・パニック症患者では、治療前後のPDSS合計スコアが平均50.2％減少していた（p＜0.001、d＝1.31）。・パニック症患者における治療反応（PDSS合計スコア40％以上の低下）率は、65.3％であった。・PTSD患者では、治療前後のPCL-5合計スコアが41.1％減少していた（p＜0.001、d＝1.16）。・PTSD患者における治療反応（PCL-5スコア10ポイント以上の低下）率は、72.4％であった。・個人レベルでの治療反応の追加分析では、Reliable Change Indexを用いた治療反応率は、パニック症患者で55.7％、PTSD患者で53.5％であった。・ベースライン時の呼気CO2レベルが正常値または正常値未満の患者では、同等の効果が認められた。・28日間の治療期間全体では、平均アドヒアランス率は、パニック症患者で74.8％、PTSD患者で74.9％であった。・治療脱落率は、パニック症患者で10％、PTSD患者で11％であった。

　アストラゼネカは、2022年12月23日、アカラブルチニブ（製品名：カルケンス）が、「慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）」の適応症で厚生労働省より承認されたと発表した。　今回の承認は、国内第I相試験および、未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）を対象とした国際共同第III相試験（ELEVATE-TN試験）の結果に基づくもの。　ELEVATE-TN試験では、アカラブルチニブの単剤投与またはアカラブルチニブとオビヌツズマブの併用投与が、標準化学免疫療法であるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与と比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することが示された。本試験の中間解析データは、2020年にThe Lancet誌で発表されている。　また、今回の適応拡大の承認では、未治療の日本人CLL患者を対象に含む第I相試験も評価された。この試験では、アカラブルチニブとオビヌツズマブの併用による全奏効率は100%（9/9例）であった。　2022年米国臨床腫瘍学会（ASCO）および2022年欧州血液学会（EHA）年次総会においては、ELEVATE-TN試験の約5年追跡の最新結果が発表された。アカラブルチニブはクロラムブシルとオビヌツズマブ併用投与に対して統計学的に有意なPFSのベネフィットを維持し、安全性および忍容性プロファイルはアカラブルチニブの既知のプロファイルと一貫していることが示されている。

　好酸球性食道炎患者において、デュピルマブ週1回皮下投与は組織学的寛解率を改善するとともに、嚥下障害症状を軽減することが、オーストラリア（4施設）、カナダ（4施設）、欧州（25施設）および米国（63施設）の96施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で認められた。米国・ノースカロライナ大学のEvan S. Dellon氏らが報告した。デュピルマブは、好酸球性食道炎に重要な役割を果たしているインターロイキン（IL）-4とIL-13のシグナル伝達を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体で、既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎や気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の治療薬として承認されている。NEJM誌2022年12月22日号掲載の報告。デュピルマブ300mgを週1回または隔週皮下投与とプラセボを比較　本研究の対象は、内視鏡生検で好酸球性食道炎と診断され（高倍率1視野当たり好酸球数が15以上）、ベースライン時の嚥下障害症状質問票（DSQ）スコアが10以上（スコアの範囲：0～84、スコアが高いほど嚥下障害症状が高頻度または重度）の12歳以上の患者である。パートAとして、適格患者81例をデュピルマブ群（300mgを週1回）とプラセボ群に1対1の割合で（それぞれ42例、39例）、パートBとして240例をデュピルマブ300mgの週1回または隔週、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け（それぞれ80例、81例および79例）、24週まで皮下投与した。　その後は引き続きパートCとして、パートAを完遂した適格患者は全例52週までデュピルマブ300mgを週1回皮下投与し（パートA-C群）、パートBでプラセボ群に割り付けられた患者は、デュピルマブ300mg週1回または隔週群に1対1の割合で無作為に割り付け、パートBでデュピルマブを投与された患者は同じ用法用量で、それぞれ52週まで皮下投与を継続した。なお、パートCは現在進行中である。　パートAおよびBの主要評価項目は、24週時の組織学的寛解（高倍率1視野あたりの好酸球数が6以下と定義）を達成した患者の割合（組織学的寛解率）、およびDSQスコアのベースラインからの変化量であった。週1回皮下投与で、組織学的寛解率60％、嚥下障害症状も有意に改善　組織学的寛解率は、パートAではデュピルマブ群60％（25/42例）、プラセボ群5％（2/39例）で、デュピルマブ群が有意に高かった（補正後群間差：55ポイント、95％信頼区間[CI]：40～71、p＜0.001）。パートBでは、デュピルマブ週1回群59％（47/80例）、隔週群60％（49/81例）、プラセボ群6％（5/79例）であり、デュピルマブ週1回群はプラセボ群との比較で有意差が認められたが（補正後群間差：54ポイント、95％CI：41～66、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との比較では階層的検定で有意差はなかった（56ポイント、43～69）。　ベースラインの平均（±SD）DSQスコアは、パートAで33.6±12.41、パートBで36.7±11.22であった。24週時のDSQスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均変化量）は、パートAではデュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかった（－21.92 vs.－9.60、群間差：－12.32［95％CI：－19.11～－5.54］、p＜0.001）。パートBでも、デュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかったが（－23.78 vs.－13.86、－9.92［－14.81～－5.02］、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（－14.37 vs.－13.86、－0.51［－5.42～4.41］、p＝0.84）。　重篤な有害事象は、パートAまたはBにおいて9例（デュピルマブ週1回群7例、デュピルマブ隔週群1例、プラセボ群1例）、パートA-Cにおいて1例（パートAではプラセボ群、パートCではデュピルマブ週1回投与群）に発現した。

　急性または亜急性の頸部痛/腰痛を有する患者において、集学的な生物心理社会的介入または個別化姿勢療法は、いずれも経過観察と比較して3ヵ月後の疼痛関連障害スコアをわずかではあるが統計学的に有意に改善した。ただし、個別化姿勢療法では1年間の脊椎関連医療費が経過観察より有意に増加した。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院・ハーバード大学医学大学院のNiteesh K. Choudhry氏らが、米国の33施設で実施した3群の実用的非盲検クラスター無作為化試験「SPINE CARE試験」の結果を報告した。JAMA誌2022年12月20日号掲載の報告。急性/亜急性の頸部痛/腰痛患者を対象に、33施設でクラスター無作為化試験を実施　SPINE CARE試験の対象は、持続期間が3ヵ月以内の頸部痛または腰痛を主訴に来院した18歳以上の患者であった。過去3ヵ月間に、連続して7日以上麻薬を服用、あるいは6回以上の理学療法・カイロプラクティック治療・鍼治療・姿勢療法などを受けたことがある患者、過去6ヵ月以内に脊椎の手術・注射または神経根切断術を受けたことがある患者などは除外した。　研究グループは、参加したプライマリケア診療所33施設を、集学的な生物心理社会的介入（identify, coordinate, and enhance [ICE] care model、ICE）群、個別化姿勢療法（individualized postural therapy、IPT）群または通常ケア群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、各施設の適格患者に割り付けられた治療を行った。　ICEケアモデルとは、STarT Backスクリーニングツールを用いて、理学療法、ヘルスコーチによる痛みを軽減するためのカウンセリング、およびかかりつけ医へのコンサルテーションを組み合わせ、適切な介入を行うケアモデルである。また、IPTは、エゴスキューメソッドを用いて標準化された方法で、自己効力感と自己管理を重視し、脊柱の筋肉の再調整とリバランスによって痛みを治療する試みである。通常ケア群では、介入を行わなかった（経過観察のみ）。　　主要評価項目は、Oswestry Disability Index（ODI、0～100点、点数が高いほど疼痛関連障害が重度）スコアのベースラインから3ヵ月後までの変化量（臨床的に意義のある最小変化量を6と定義）、および1年間の脊椎関連医療費とした。各治療群と通常ケア群との比較では、有意水準を両側0.025とした。疼痛関連障害スコアは2介入とも有意に改善、ただし姿勢療法では医療費が増加　2017年6月～2020年3月に2,971例が無作為化された（通常ケア群992例、ICE群829例、IPT群1,150例）。最終追跡は2021年3月であった。2,971例（平均年齢51.7歳、女性1,792例［60.3％］）のうち、2,733例（92％）が試験を完遂した。　平均ODIスコアは、ICE群ではベースラインの31.2点から3ヵ月後には15.4点に、IPT群では29.3点から15.4点に、通常ケア群では28.9点から19.5点に改善した。3ヵ月後における平均ODIスコアの通常ケア群との絶対差は、ICE群で－5.8（95％信頼区間[CI]：－7.7～－3.9、p＜0.001）、IPT群で－4.3（－5.9～－2.6、p＜0.001）であった。　1年間の平均脊椎関連医療費は、ICE群1,448ドル、IPT群2,528ドル、通常ケア群1,587ドルであり、通常ケア群と比較しICE群では139ドル減（リスク比：0.93、95％CI：0.87～0.997、p＝0.04）、IPT群では941ドル増（1.40、1.35～1.45、p＜0.001）であった。

　厚生労働省は12月23日、「令和2年都道府県別生命表」を発表した1）。都道府県別生命表は、国勢調査による日本人人口（確定数）と人口動態統計（確定数）による日本における日本人の死亡数、出生数を基に、1965年から5年ごとに作成され、今回が12回目となる。本結果によると、2020年の全国の平均寿命（0歳の平均余命）は、男性が81.49年、女性が87.60年で、2015年よりも男性では0.72年、女性では0.60年延びていた。また、死因別死亡確率では、男女ともに最も多かった死因は、悪性新生物（腫瘍）であり、男性で28.13%、女性で20.05％を占めていた。平均寿命、男女ともに全都道府県で延びる　2020年の全国の平均寿命は、男性が81.49年、女性が87.60年であった。平均寿命を都道府県別にみると、男性では、滋賀が82.73年で最も長く、次いで長野の82.68年、奈良の82.40年の順となっている。女性では、岡山が88.29年で最も長く、次いで滋賀の88.26年、京都の88.25年の順となっている。また、男女ともに青森が最も短くなっており、男性が79.27年、女性が86.33年であった。平均寿命の最も長い都道府県と最も短い都道府県との差は、男性3.46年、女性1.96年となっている。　平均寿命を2015年と2020年で比較すると、男性では0.72年、女性では0.60年延びていた。男女ともに全都道府県で平均寿命が延びていた。大きな延びを示した都道府県は、男性では、鳥取（1.17年）、富山（1.13年）、和歌山（1.09年）の順となっており、女性では、京都（0.89年）、和歌山（0.88年）、兵庫（0.84年）の順となった。　ただし、2022年7月に発表された「令和3年簡易生命表」によると、2021年の日本人の平均寿命は、新型コロナウイルス感染症の影響で男女ともに前年度よりそれぞれ0.09歳、0.14歳短くなり、男性81.47歳、女性87.57歳となり、10年ぶりに前年度を下回っている2）。死因別死亡確率、悪性新生物が男性3割、女性2割　全国の死因別死亡確率では、男性では、悪性新生物（腫瘍）（28.13％）、心疾患（高血圧性を除く）（14.33％）、肺炎（7.21％）、脳血管疾患（7.03％）、老衰（6.92%）、不慮の事故（3.06％）の順に多く、女性では、悪性新生物（腫瘍）（20.05％）、老衰（17.69%）、心疾患（高血圧性を除く）（16.45％）、脳血管疾患（7.78％）、肺炎（5.50％）、不慮の事故（2.31％）の順となった。死因における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、男性で0.53％、女性で0.39%であった。　都道府県別で悪性新生物による死亡確率が高かったのは、男性では、北海道（30.82%）、福岡（29.91％）、鳥取（29.75％）の順となった。女性では、北海道（22.72％）、福岡（21.83％）、青森（21.26%）の順に高かった。　男性において、都道府県別で心疾患による死亡確率が最も高いのは愛媛（16.92％）、肺炎が最も高いのは埼玉（8.89％）だった。女性では、老衰の死亡確率が最も高いのは静岡（23.39％）、心疾患が最も高いのは愛媛（18.85％）だった。

　これまでのランダム化比較試験、メタ解析においてクロルタリドンに代表されるサイアザイド類似薬は、ヒドロクロロチアジドに代表されるサイアザイド薬と比較し降圧効果や左室肥大退縮効果に優れているという結果が多かった。クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較し半減期が長く、24時間を通しての降圧、夜間血圧の降圧に優れているという報告もある。しかし、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンの心血管合併症発症に及ぼす影響を比較した本研究は両治療群に差がなかったという結果を示した。本研究ではヒドロクロロチアジド内服中の高血圧患者を継続投与群（1日25または50mg）とクロルタリドンへ処方変更群（1日12.5または25mg）とに無作為に割り付け、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死、安全性を評価した。結果としてクロルタリドン群はヒドロクロロチアジド群と比較し主要アウトカムには差が見られず、低カリウム血症が多く見られた。　本研究の特徴としてはプラグマティック試験で非盲検という試験デザインにあり、実臨床に近い環境で二種の薬剤を比較したところにある。解析の手法としてintention to treat（ITT）解析が用いられており、薬剤の変更や中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析する。それゆえにクロルタリドン群では15.4%がヒドロクロロチアジドへ切り替えていた。理由としては第一にベースラインでヒドロクロロチアジドを内服して特段副作用のない患者群を対象としたため、第二にクロルタリドンへ変更後に安全性確認のため血液検査が普段より頻繁に行われ低カリウム血症を同定しやすかったことが挙げられる。　また、以前の大規模研究ではヒドロクロロチアジド50mgまたはクロルタリドン25mgの最大用量を用いて心血管イベントへの効果を検討していたが、本研究ではそれぞれ25mg、12.5mgと実臨床に即した用量が多数を占めていた。　クロルタリドンが薬効的にはヒドロクロロチアジドよりも降圧効果が強いとしても、カリウム低下の副作用のため継続が難しい場合や、他の降圧薬併用にて血圧管理が良好な場合には、クロルタリドンとヒドロクロロチアジドの心血管イベントに対する効果には差がないことを示している。

　結核は、世界で最も死亡率の高い感染症の1つである。毎年、約1,060万人が結核に罹患し、160万人が死亡する。その背景の1つとして、抗菌薬の普及により薬剤耐性を有する結核菌が増加し、治療が困難になっていることがあるといわれる。そこで、米国・Harvard T.H. Chan School of Public HealthのQingyun Liu氏らの研究グループは、結核患者から単離された結核菌のゲノム解析を行った。その結果、転写因子resR遺伝子に変異があると、抗菌薬への曝露終了後に急速に再増殖を開始することが明らかになった。本研究結果は、Science誌2022年12月9日号に掲載された。　結核患者から単離された結核菌51,229株のゲノム解析から、必須転写制御因子のRv1830（resRと呼ぶ）遺伝子の変異が発見された。resR遺伝子変異を有する結核菌は、抗菌薬に対する応答性には変化がなく、耐性は示さなかったものの、抗菌薬への曝露終了後に急速な増殖が可能となっていた（この表現型を著者らは“antibiotic resilience”と呼んでいる）。また、resRは、細胞の増殖や分裂を制御する他の転写因子とともに機能することから、これらの転写因子にも変異がみられた。なお、今回発見された遺伝子変異は、抗菌薬による治療の失敗や一般的な薬剤耐性の獲得とも関連していた。

　2022年11月22日、メルク社（米国とカナダ以外ではMSD）は、HER2陰性の局所進行切除不能または転移のある胃腺がんまたは食道胃接合部腺がん患者に対する1次治療としてペムブロリズマブと化学療法の併用療法を評価した第III相KEYNOTE-859試験で良好な結果が得られたことを報告した。　KEYNOTE-859試験は、上記集団の1次治療としてペムブロリズマブと化学療法の併用療法を化学療法と比較する無作為化二重盲検第III相試験である。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、奏効期間、安全性などであった。　同試験の中間解析では、ペムブロリズマブと化学療法の併用療法は化学療法単独群と比較して、主要評価項目であるOSにおいて統計学的に有意な改善が認められた。副次評価項目であるPFSおよびORRについても、統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善が認められた。　この試験におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルはこれまでに報告されている試験で認められているものと一貫しており、新たな安全性の懸念は特定されなかった。この結果については今後さまざまな腫瘍関連学会における演題発表および規制当局への申請を予定している。

　アストラゼネカは、2022年12月23日、デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）と、新たな抗CTLA-4抗体トレメリムマブ（同：イジュド）の併用療法が、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応症で承認されたと発表した。　今回の承認は、切除不能な進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、1次治療として、デュルバルマブ＋トレメリムマブ＋化学療法、デュルバルマブ＋化学療法と化学療法を比較した第III相無作為化非盲検多施設共同国際試験POSEIDONの結果に基づくもの。　ESMO2022のPOSEIDON試験の発表では、長期追跡（36.5ヵ月）においても、トレメリムマブ＋デュルバルマブ＋化学療法の全生存期間（OS）延長のベネフィットが報告されている。

　片頭痛と認知症は、いずれも公衆衛生上の主要な問題と関連しているが、両疾患の関係を理解するためには、多くの知見が必要とされる。デンマーク・コペンハーゲン大学のS. Islamoska氏らは、片頭痛と認知症との関連を明らかにするためコホート研究を実施し、さまざまな視点より評価を行った。その結果、認知症発症リスクの上昇は、片頭痛の診断と関連しているが、片頭痛の治療薬使用とは関連していないことが示された。著者らは、片頭痛患者の診断と治療薬使用によって特定される認知症発症リスクの違いを明らかにするために、さらなる研究が必要であるとしている。Public Health誌2022年12月号の報告。認知症は片頭痛と診断された患者で発症率が1.46倍　本コホート研究では、以下（1）～（3）について調査を行った。（1）片頭痛と認知症の自己報告されていない測定値の関連、および認知症リスクとそれらの関連、（2）前兆のない片頭痛と前兆のある片頭痛における片頭痛治療薬の併用、（3）片頭痛の重症度と片頭痛治療に関連する処方薬との関係。1934～58年生まれの個人データを国民レジストリデータより収集し、25～58歳の片頭痛と診断された患者および片頭痛治療薬の処方箋情報を特定した。対照群として、片頭痛患者とマッチした非片頭痛患者34万850例を抽出した。認知症の定義は、認知症の診断および抗認知症薬の処方とした。　片頭痛と認知症との関連を明らかにするためコホート研究の主な結果は以下のとおり。・認知症発症率は、片頭痛と診断された患者で1.46倍（95％信頼区間[CI]：1.26～1.69）高く、片頭痛治療薬を処方されていた患者では0.86倍（95％CI：0.76～0.97）と低かった。・片頭痛治療薬を処方されていた前兆のある片頭痛患者の認知症発症率が最も高く（ハザード比[HR]：2.23、95％CI：1.19～4.17）、片頭痛治療薬を処方されていた前兆のない片頭痛患者の認知症発症率が最も低かった（HR：1.25、95％CI：0.75～2.10）。・片頭痛治療薬の処方数と認知症リスクとの関連は、認められなかった。

　SGLT2阻害薬による糖尿病患者の腎保護効果については数多くの報告があるが、糖尿病以外の慢性腎臓病に対する効果はまだ報告が少ない。2021年にSGLT2阻害薬ダパグリフロジンが慢性腎臓病の進行を抑制するという試験結果が発表され1）、ダパグリフロジンは日本において慢性腎臓病の保険適用を取得した。今回、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの慢性腎臓病に対する試験の結果が報告された2）。　この試験では、推算糸球体濾過量（eGFR）が20～45mL/分/1.73m2未満、またはeGFR 45～90mL/分/1.73m2未満で尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR）が200（mg/g・CRE）以上の慢性腎臓病患者、合計6,609例をエンパグリフロジン（10mg・1日1回）投与群、またはプラセボ投与群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、腎臓病の進行（末期腎不全、eGFRが持続的に10mL/分/1.73m2未満、eGFRがベースラインから40％以上持続的に低下、腎臓病による死亡）または心血管系による死亡の複合アウトカムであった。結果は追跡期間中央値2.0年の間に、主要アウトカムの発生がエンパグリフロジン群3,304例中432例（13.1％）、プラセボ群3,305例中558例（16.9％）であった（p＜0.001）。また糖尿病の有無にかかわらず、またeGFR値によるサブグループ別でも結果は一貫していた。重篤な有害事象の発生率は両群間で有意差はみられなかった。　今回の報告で、腎不全の進行するリスクが高い慢性腎臓病の患者において、エンパグリフロジンはプラセボと比較し、腎不全の増悪や心血管疾患による死亡のリスクを抑制することが示された。ただ、慢性腎臓病患者を対象としたSGLT2阻害薬の有効性を検証した試験としては、2021年に腎アウトカムや心血管アウトカムに対するダパグリフロジンの有効性がすでに報告されている。今回の試験は、慢性腎臓病に対するSGLT2阻害薬のクラスエフェクトとしての有効性を示した内容であるとも言えよう。　SGLT2阻害薬は糖尿病や慢性心不全だけでなく、慢性腎臓病に対しても有効であることが示され、今後臨床において使用される機会がますます増えるだろう。ただ安易な処方は有害となることもあり、厳に慎まなければならない。2022年11月29日に日本腎臓学会から、「CKD治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するrecommendation」が発表された3）。SGLT2阻害薬投与開始前や投与開始後の注意点について詳しく解説されている。慢性腎臓病に対してSGLT2阻害薬の処方を検討される先生はぜひ全文を一読してほしい。

子供の冬季スポーツ外傷のリスク因子は？Pixabayより使用私の子供も小学校高学年になりましたが、お子さんが大きくなって、スノボやスキーをやりたいというご家庭も多いでしょう。冬季にこういったスポーツを行う場合のリスクを調べた報告があったので、ご紹介しましょう。McLoughlin RJ, et al.The risk of snow sport injury in pediatric patients.Am J Emerg Med. 2019 Mar;37(3):439-443.2005～15年にアメリカの外傷センターで、スノースポーツ関連外傷で受診した10～17歳の子供を対象に、後ろ向きに検討を行いました。対象者を10～13歳と14～17歳の2群に分けて解析しました。合計235人の児童が対象となりました。14～17歳群は10～13歳群より女性の割合が高かった（17.5％ vs.7.4％、p＝0.03）以外、背景は両群バランスが取れていました。ヘルメット着用率は14～17歳群のほうが10～13歳群よりも有意に低いという結果でした（51.6％ vs.76.5％、p＜0.01）。お兄ちゃん・お姉ちゃんは、なかなかヘルメットを被りたがらないようです。まぁ、これはわかります。以前も書きましたが、ヘルメットを首から掛けて“なんちゃってヘルメット装着”をしている中高生は、首に顎ヒモが掛からないように注意してください。また、10～13歳群は午後4時以降に頭部損傷（調整オッズ比[aOR]：4.66、95％信頼区間[CI]：1.70～12.8）や意識消失（aOR：5.56、95％CI：1.76～17.6）に陥る傾向が強いことがわかりました。ジャンプやトリックを行う14～17歳は、そういう技をやらない同級生と比べて、あらゆる頭部損傷のリスクが2.79倍高いことが示されました（aOR：2.79、95％CI：1.18～6.57）。ヘンな技やったらダメ、絶対！ ちゃんと教えてもらってから、大人のいるところでやりましょう。以上のことから、年齢を重ねるほどヘルメット着用率が下がっていき、ジャンプやトリックをやっていると頭部外傷のリスクが高くなることが示されました。ヘルメットの着用は確かに大事なのですが、ヘルメットを着用すると頭部のかわりに別の内臓損傷のリスクが高くなるので、こういったアクロバティックなスポーツをする場合、その他のサポーターの存在も重要と考えられています。北国に住んでいる医師の皆さん、子供のウィンタースポーツにはご注意を。