京都府立医科大学の石川 秀樹氏らが大腸がんの超高危険群である家族性大腸腺腫症（FAP）患者に対し、予防のための内視鏡的積極的摘除術を世界で初めて開発したことがEndoscopy誌2022年10月10日号オンライン版に掲載された。家族性大腸腺腫症におけるIDPは結腸直腸がんを予防する有用な手段　結腸全摘は、家族性大腸腺腫症の標準治療であるにもかかわらず、若年層の家族性大腸腺腫症患者が手術を延期したり、手術を拒否したりするケースもあるという。そこで、同氏らは家族性大腸腺腫症 にきわめて多発する大腸ポリープのダウンステージングを目的とする積極的な内視鏡的摘除（IDP）の有効性を評価することを目的に内視鏡的積極的摘除術の多施設共同介入試験（J-FAPP Study III）を実施した。本試験は22施設で実施した単群介入研究で、参加者は2012年11月24日～2014年9月25日の間に登録。結腸切除術を受けていない、または結腸切除術を受けたが大腸が10cm以上残っている16歳以上で、100個のポリープがあった家族性大腸腺腫症患者を対象とした。IDPでは、10mm以上の大腸ポリープが摘除され、続いて5mm以上のポリープが摘除された。主要評価項目は5年間の介入期間中の結腸切除術の有無、副次評価項目は内視鏡による穿孔/出血、結腸直腸がんの発生、内視鏡治療に適さない腫瘍の発生、結腸直腸がんおよびその他の原因による死亡だった。　家族性大腸腺腫症に対しての積極的な内視鏡的摘除の有効性を評価した主な結果は以下のとおり。・ 222例が本試験に適格だった。そのうち結腸切除を受けていない（非結腸切除群）のは166例、回腸直腸吻合を伴う結腸亜全摘術（IRA）を受けたのは46例、部分的な結腸切除術を受けていたのは10例だった。・介入期間中、5例（2.3%、95%信頼区間[CI]：0.74～5.18）が結腸切除術を受け、そのうち4例は非結腸切除群から、1例は結腸切除後群だった。・介入期間中、3例（1.4％）が死亡したが、死因から家族性大腸腺腫症との因果関係はないと推測された。・結腸切除なしの5年間の介入期間の完了は、結腸切除を受けていない者では150/166例（90.4%、95%CI：84.8～94.4）、以前に結腸切除を受けた者では47/56例（83.9%、95 %CI：71.7～92.4）だった。　本研究を踏まえ研究者らは、軽～中等度の家族性大腸腺腫症患者におけるIDPは、結腸切除術を実施せずに結腸直腸がんを予防する有用な手段となる可能性があることを示した。ただし、IDPの長期間の有効性はまだ不明であり多くの患者が結腸切除術を実施する必要がある可能性は残されたままである。

　ガーダントヘルスジャパンとエスアールエルは、固形がん患者を対象とした包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）用リキッドバイオプシー検査Guardant360 CDx がん遺伝子パネル（Guardant360CDx）のサービス提供のために業務提携契約を締結した。　ガーダントヘルスジャパンは、今回の業務提携によりSRLの遺伝子検査領域におけるロジスティックスならびにネットワーク、サービスを活用することが可能となる。SRLが医療機関から検体を受理してから14日を目途に、国立がん研究センター、がんゲノム情報管理センター（C-CAT）およびGuardant360 CDxがん遺伝子パネル検査ポータルに解析結果を提供する。　Guardant360 CDxは、米国食品医薬品局（FDA）から2020年8月、日本では2022年3月10日に、すべての固形がんに対する包括的リキッドバイオプシーとして承認を取得している。また、わが国のコンパニオン診断としては、2021年12月にKRAS G12C阻害薬ソトラシブの切除不能非小細胞肺がん、2022年3月にペムブロリズマブのMSI-High固形がんおよびニボルマブのMSI-High結腸・直腸がんに承認されている。

　米国・スタンフォード大学のElizabeth T. Chin氏らは、感染ハイリスク集団である刑務所の収容者とスタッフ合計約7万6,000例を対象に行った後ろ向きコホート試験で、COVID-19のmRNAワクチン接種および既感染は、SARS-CoV-2のB.1.617.2（デルタ）変異株優勢前の感染予防効果は低かったが、B.1.1.529（オミクロン）変異株に対しては感染予防効果を有していたことを明らかにした。また、既感染者も含め、ワクチン3回接種が2回接種よりも感染保護効果が顕著に大きかったことも示されたという。NEJM誌オンライン版2022年10月26日号掲載の報告。米国カリフォルニア州刑務所の収容者・スタッフ対象に試験　研究グループは、米国カリフォルニア州立刑務所35ヵ所の収容者5万9,794例とスタッフ1万6,572例を対象に、mRNAワクチン接種と既感染のSARS-CoV-2オミクロン変異株感染への保護効果を評価した。　オミクロン変異株優勢時の2021年12月24日～2022年4月14日に集めたデータを用いて後ろ向きコホートデザインにより解析。加重Coxモデルを用いて、ワクチン接種歴（mRNAワクチンの接種回数により層別化）と感染歴（なし、またはデルタ変異株優勢前または優勢中に感染あり）の組み合わせ別にみた、ワクチン接種と既感染の有効性（1－ハザード比[HR]で算出）を比較した。　副次解析では、ローリング適合コホートデザインを用いて、ワクチン2回接種と比較した3回接種の有効性を評価した。ワクチン3回接種、2回接種に比べ有効性は25％以上増大　オミクロン変異株感染予防に関する推定有効率は、ワクチン未接種でデルタ変異株優勢前感染者では16.3％（95％信頼区間[CI]：8.1～23.7）だったが、ワクチン未接種でデルタ変異株優勢中感染者では48.9％（41.6～55.3）だった。　オミクロン変異株感染予防に関するワクチン接種の推定有効率は、感染歴で大きく違いがあり、2回接種では未感染18.6％（95％CI：7.7～28.1）～デルタ変異株優勢中感染83.2％（77.7～87.4）、3回接種では未感染40.9％（31.9～48.7）～デルタ変異株優勢中感染87.9％（76.0～93.9）にわたっていた。　ワクチン3回接種（ブースター）による有効性の推定増加幅は、未感染者の25.0％（95％CI：16.6～32.5）～デルタ変異株優勢前感染者57.9％（48.4～65.7）にわたっていた。

　院外心停止後、自発循環を回復した意識不明の成人に対する、集中治療室（ICU）入室までの酸素飽和度90～94％をターゲットとした酸素療法は、98～100％をターゲットにした場合と比べ、生存退院率を有意に改善しなかった。ICU入室までの低酸素イベント発生率も、90～94％ターゲット群で有意に高率だった。オーストラリア・Ambulance VictoriaのStephen A. Bernard氏らが、425例を対象に行った無作為化比較試験「EXACT試験」の結果で、「試験はCOVID-19パンデミックにより早期中断となったが、試験結果は、心停止後の循環回復後における院外での酸素飽和度90～94％をターゲットした酸素療法を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2022年10月26日号掲載の報告。オーストラリア、15の病院と2つの救急医療サービスで無作為化試験　研究グループは、オーストラリアのビクトリア州と南オーストラリア州の2つの救急医療サービス（EMS）と15の病院を通じ、院外心停止後に自発循環を回復し、100％酸素吸入時に末梢動脈血酸素飽和度（SpO2）が95％以上の意識不明の成人を対象に、多施設共同並行群間無作為化比較試験を実施した。EMSと病院から2017年12月11日～2020年8月11日に医療記録データを収集した（最終フォローアップは2021年8月25日）。　被験者をパラメディックにより無作為に2群に分け、ICU入室までの間、一方には酸素飽和度90～94％をターゲットに（介入群）、もう一方には酸素飽和度98～100％をターゲットに（標準ケア群）、それぞれ酸素療法を行った。　主要アウトカムは、生存退院率だった。副次アウトカムは9項目で、低酸素（SpO2＜90％）や再心停止を伴う低酸素症など、事前に規定した重度有害イベントなどだった。生存退院率、介入群38.3％、標準治療群47.9％　本試験は当初、被験者数1,416例を予定していたが、428例（介入群216例、標準ケア群212例）が無作為化を受けた時点でCOVID-19パンデミックにより中断となった。主要解析には425例（介入群214例、標準ケア群211例）が包含され（年齢中央値65.5歳、女性100例［23.5％］）、全例が試験を完了した。　生存退院率は、介入群38.3％（214例中82例）に対し、標準ケア群が47.9％（211例中101例）と有意に高率だった（群間差：－9.6％［95％信頼区間[CI]：－18.9～－0.2］、補正前オッズ比[OR]：0.68［95％CI：0.46～1.00］、p＝0.05）。　入院中に集められた事前規定の9項目の副次アウトカムのうち、8項目は有意差がなかった。　ICU入室までの低酸素エピソードは、介入群31.3％（67例）、標準治療群16.1％（34例）報告され、有意差が認められた（群間差：15.2％［95％CI：7.2～23.1］、OR：2.37［95％CI：1.49～3.79］、p＜0.001）。

新型コロナの致死率は低下新型コロナの致死率は当初よりも低下しました1）。単純計算では、現在0.12％まで低下しています（図1）。季節性インフルエンザと同じレベルじゃないかという議論も出てきていますね。図1. 各波の新型コロナ死亡者数（左軸）と致死率（右軸）（厚生労働省のデータをもとに筆者作成）いつかはこういう楽観フェーズが来るだろうと思っていましたが、新興感染症の過渡期の対応は本当に難しい。とくに、どのように国民に説明していくのかというところで、かなりのコミュ力が問われます。現実的には全然説明が成されていないんですが…。こうなってくると、新型コロナとどのように医療従事者が向き合うかも考える必要が出てきます。ただ、現時点では多くの病院では「フルPPE」対応で新型コロナを診療していると思われます。個人的には、キャップとかもう要らないと思っているのですが、どうでしょう。「過渡期」の感染対策分科会メンバーらの有志による「『感染拡大抑制の取り組み』と『柔軟かつ効率的な保健医療体制への移行』についての提言」2）では、専用病棟でなくてもよい、個人防護具（PPE）の着用を少し緩和させる、などの策が紹介されています（図2）。これ結構現場に即した感じで、よい資料だと思います。ただ、こういう「少しずつ緩和していこうね」って日本人は苦手なんですよね。実際、病棟ゾーニングもやむなしとしている病院もあるでしょう。たとえば重症病床がメインの病院で、院内クラスターが出ても、それを他の軽症病床に転院させることはできませんので、自施設で患者をコホートせざるを得ません。図2の「ステップ2」のところ、「N95マスクは大事」いうのが強調されていますが、接触感染についてはそこまで重要視していません。確かに、飛沫・エアロゾルによる感染よりも、伝播リスクは低いとされていますが、院内クラスターや施設内クラスターをみていると、どう考えてもこれは接触感染だろうという場面はいまだによく見かけます。ベタベタ触って、その手で目や鼻などの粘膜を触れば、そりゃ感染するだろうとは思います。画像を拡大する図2. 「感染拡大抑制の取り組み」と「柔軟かつ効率的な保健医療体制への移行」についての提言 医療対応（参考資料2）どこかのモデル病院が、「うちはこうやっていますよ」みたいな啓発をしてくださるとよいかもしれませんね。あるいは学会レベルでのガイドラインをちゃんと出すとか（他力本願）。日本の病院は、周囲の動向を伺いながらおずおずと緩和していくことになるのですが、病院同士がそこまで連携を取っていないと、我流のままで「まだこんなことやってんの」みたいな病院が出てくるかもしれません。参考文献・参考サイト1）Horita N, et al. J Med Virol. 2022 Oct 17. [Epub ahead of print]2）第93回（令和4年8月3日）新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード　「感染拡大抑制の取り組み」と「柔軟かつ効率的な保健医療体制への移行」についての提言

　米国・イリノイ大学シカゴ校のBenjamin A. Shaw氏らは、老後の一人暮らしと認知症発症との関連性を調査した。これまでの多くの研究では、単一の時点で得られた一人暮らしに関するデータを利用して検証されていたが、著者らは、高齢者の一人暮らしの状況を長期的に測定し、一人暮らしの期間が長いほど認知症発症リスクが高いかどうかを評価した。その結果、老後の一人暮らしは認知症の重大なリスク因子であるが、この影響はすぐに現れるわけではなく、時間とともに上昇する可能性があることが示唆された。The Journals of Gerontology誌オンライン版2022年9月30日号の報告。　分析データは、フォローアップ期間2000～18年の健康と退職に関する調査（Health and Retirement Study：HRS）より収集した。高齢者1万8,171人のフォローアップデータより得られた7万8,490人時期のデータは、マルチレベルロジスティックモデルを用いて分析した。一人暮らしの定義は、回答時の世帯人数が1である場合とした。累積一人暮らし期間は、世帯人数1がカウントされている期間で算出した。　主な結果は以下のとおり。・男性では、認知症リスクと一人暮らしとの関連は認められず、女性では、逆相関が認められた。・対照的に、累積一人暮らし期間が1期間増加するごとに、男女とも約10％の認知症リスク上昇（男性OR：1.111、女性OR：1.088）が確認された（婚姻状況、年齢、社会活動、社会的支援などいくつかの共変量で調整）。

　CheckMate 227 Part1の5年間の結果がJournal of Clinical Oncology誌2022年10月12日号で発表された。ニボルマブとイピリムマブの併用は、PD-L1の状態にかかわらず、転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の5年生存（OS）率を改善していた。（試験デザインは下記関連記事を参照）ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存率は24％　最低追跡期間61.3ヵ月の解析で、PD-L1≧1%集団の5年OS率はニボルマブ＋イピリムマブ群の24%に対し、化学療法群では14%であった。PD-L1＜1%集団では、ニボルマブ＋イピリムマブ群の19%に対し、化学療法群では7%であった。　 PD-L1≧1%の奏効期間（DoR）はニボルマブ＋イピリムマブ群の24.5ヵ月に対し、化学療法群では6.7ヵ月、PD-L1≧1%のDoRは19.4ヵ月対4.8ヵ月であった。投与中止後も生存ベネフィットは持続　ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存患者で、解析時点に投与を中止していた患者は、60％を超えていた（PD-L1≧1%集団66%、PD-L1＜1%集団64%）。　治療関連有害事象でニボルマブ＋イピリムマブを中止した場合も生存ベネフィットは持続しており、5年OS率は39%にのぼった。

　GRADE試験は著者らが述べているように比較効果研究（comparative effectiveness research）である。糖尿病治療薬については2008年の米国FDAのrecommendation以来、新規に開発される薬物については治験段階から心血管イベントに対する影響が検討されている。これらの成果として、近年はGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臓器保護効果が検証された。しかし、これらはプラセボを対照とした試験が多く、必ずしも数多くある治療薬の中でどれがよいかを示すものではなく、また、それを目的として行われたわけでもない。　比較効果研究で観察するのは、efficacyではなく、実臨床における効果effectivenessである。そして、対照はプラセボではなく実薬である。GRADE試験はランダム化比較試験 （randomized controlled trial：RCT）であるが、盲検化はされておらず、日常診療に近い形で行われている。また、比較効果研究のスタディ・デザインはRCTに限らず、観察研究やデータベース研究によっても行われる。　さて、GRADE試験は、これまでのプラセボ対照試験で示された成績からある程度推測される結果を示した。本試験は心血管イベントの群間差を把握するようデザインされていないが、GLP-1受容体作動薬の心血管系保護の優位性を示唆している。本試験にSGLT2阻害薬が含まれていないのは残念であるが、これはGRADE試験の計画開始時期によるのかもしれない。　糖尿病治療薬のように数多くの選択肢のある領域においては、何が最善の選択であるかを明確にすることを目的とした比較効果研究が必要であり、この分野の充実が望まれる。

四百五十の段　死にたいときに死ねない人ついに11月になってしまいました。大阪でも気温が10℃を切る日が出てきてストーブの登場。そろそろ年賀状の準備も始めなくてはなりません。さて、こないだ脳外科外来にやって来たのは高齢女性。昔から頭痛があるというので、痛むところに注射を頼まれます。私も言われたところに言われたとおりに注射するのみ。何のヒネリもない1%キシロカインです。とはいえ、頭にブスブスと注射をするわけですから。傍から見ると、いささかシュールな光景なんでしょうね。患者「はあ～ん、気持ちいい。生き返るわ！」中島「生まれ変わりましたか？」患者「そうでもないけどな」だいたい大阪のおばちゃんには忖度というものがありません。中島「もうちょっとオベンチャラを言ってくださいよ」患者「私、生まれ変わった時には人間ちゃうモンになっていると思うんよ」そっちですか！イヌとかネコに生まれ変わるんですかね。患者「でも年は取りたくないわ。お姑さんが毎日そない言うとったけどな」中島「そりゃ、誰でも年は取りたくないでしょ」患者「そう言いながら長生きしはったけど」注射するたびに、どんどんと話が出てきます。患者「とうとう96歳の時に肺炎になって入院してもて」中島「そうなんですか」患者「胸水までたまってもてな」中島「そりゃあ残念でしたね。でも96歳まで元気に生きたのだから……」普通、話の流れからはそうなりますよね。患者「しまいに病気が治って退院しはったんよ」中島「ええっ！」患者「人間、死にたいときに死なれへんもんやな」これ、どうコメントしたらいいのでしょうか。私には難しすぎてわかりません。患者「お舅さんのほうはいつも『長生きしたい、長生きしたい』と言うとったけど」中島「早死にされたんですか」患者「そや。85歳やったかな」中島「それ、十分長生きじゃないですか！」もう無茶苦茶です。この患者さん、3ヵ月に1回、頭に10ヵ所ほど注射すると機嫌よく帰っていきます。1ヵ月ほどは効果があるのですが、後の2ヵ月間は頭痛に苦しめられるとか。寝るときに頭を冷やして、痛みを凌いでいるのだそうです。ちなみにこの方も80代。1人で公共交通機関を使って病院に来れるのだから大したもんです。案外、頭痛が生きる駆動力になっているのでしょうか。ということで最後に1句頭痛持ち　秋の夜長を　耐え忍ぶ

第2回　従来の薬剤治療up dateと新規治療薬の位置付けKey Pointsエビデンスが確立している心不全薬物治療をしっかり理解しよう！1）生命予後改善薬を導入、増量する努力が十分にされているか？2）うっ血が十分に解除されているか？3）服薬アドヒアランスの良好な維持のための努力が十分にされているか？はじめに心不全はあらゆる疾患の中で最も再入院率が高く1）、入院回数が多いほど予後不良といわれている2）。また5年生存率はがんと同等との報告もあり3）、それらをできる限り抑制するためには、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）の実施が極めて重要となる4）。なぜこれから紹介する薬剤がGDMTの一員になることができたのか、その根拠までさかのぼり、現時点での慢性心不全の至適薬物療法についてまとめていきたい。なお、現在あるGDMTに対するエビデンスはすべて収縮能が低下した心不全Heart Failure with reduced Ejection Fraction（HFrEF：LVEF＜40％）に対するものであり、本稿では基本的にはHFrEFについてのエビデンスをまとめる。 従来の薬剤治療のエビデンスを整理！第1回で記載したとおり、慢性心不全に対する投薬は大きく2つに分類される。1）生命予後改善のための治療レニン–アンジオテンシン–アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）、β遮断薬、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬、ベルイシグアト、イバブラジン2）症状改善のための治療利尿薬、利水剤（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）その他、併存疾患（高血圧、冠動脈疾患、心房細動など）に対する治療やリスクファクター管理なども重要であるが、今回は上記の2つについて詳しく解説していく。1. RAAS阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）1）ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬≧ARB）【適応】ACE阻害薬のHFrEF患者に対する生命予後および心血管イベント改善効果は、1980年代後半に報告されたCONSENSUSをはじめ、SOLVDなどの大規模臨床試験の結果により、証明されている5,6）。無症候性のHFrEF患者に対しても心不全入院を抑制し、生命予後改善効果があることが証明されており7）、症状の有無に関わらず、すべてのHFrEF患者に投与されるべき薬剤である。ARBについては、ACE阻害薬に対する優位性はない8–11）。ブラジキニンを増加させないため、空咳がなく、ACE阻害薬に忍容性のない症例では、プラセボに対して予後改善効果があることが報告されており12）、そのような症例には適応となる。【目標用量】ATLAS試験で高用量のACE阻害薬の方が低用量より心不全再入院を有意に減らすということが報告され（死亡率は改善しない）13）、ARBについても、HEAAL試験で同様のことが示された14）。では、腎機能障害などの副作用で最大用量にしたくてもできない症例の予後は、最大用量にできた群と比較してどうなのか。高齢化が進み続けている実臨床ではそのような状況に遭遇することが多い。ACE阻害薬についてはそれに対する答えを示した論文があり、その2群間において、死亡率に有意差は認めず、心不全再入院等も有意差を認めなかった15）。つまり、最大”許容”用量を投与すれば、その用量に関係なく心血管イベントに差はないということである。【注意点】ACE阻害薬には腎排泄性のものが多く、慢性腎臓病患者では注意が必要である。ACE阻害薬/ARB投与開始後のクレアチニン値の上昇率が大きければ大きいほど、段階的に末期腎不全・心筋梗塞・心不全といった心腎イベントや死亡のリスクが増加する傾向が認められるという報告もあり、腎機能を意識してフォローすることが重要である16）。なお、ACE阻害薬とARBの併用については、心不全入院抑制効果を報告した研究もあるが9,17）、生存率を改善することなく、腎機能障害などを増加させることが報告されており11,18）、お勧めしない。2）MR拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）【適応】スピロノラクトンは、RALES試験にて重症心不全に対する予後改善効果（死亡・心不全入院減少）が示された19）。エプレレノンは、心筋梗塞後の重症心不全に対する予後改善効果が示され20）、またACE阻害薬/ARBとβ遮断薬が85％以上に投与されている比較的軽症の慢性心不全に対しても予後改善効果が認められた21）。以上より、ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬を最大許容用量投与するも心不全症状が残るすべてのHFrEF患者に対して投与が推奨されている。【目標用量】上記の結果より、スピロノラクトンは50mg、エプレレノンも50mgが目標用量とされているが、用量依存的な効果があるかについては証明されていない。なお、EMPHASIS-HF試験のプロトコールに、具体的なエプレレノンの投与方法が記載されているので、参照されたい21）。【注意点】高カリウム血症には最大限の注意が必要であり、RALES試験の結果発表後、スピロノラクトンの処方率が急激に増加し、高カリウム血症による合併症および死亡も増加したという報告もあるくらいである22）。血清K値と腎機能は定期的に確認すべきである。ただ近年新たな高カリウム血症改善薬（ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物）が発売されたこともあり、過度に高カリウム血症を恐れる必要はなく、できる限り予後改善薬を継続する姿勢が重要と考えられる。またRALES試験でスピロノラクトンは女性化乳房あるいは乳房痛が10％の男性に認められ19）、実臨床でも経験されている先生は多いかと思う。その場合は、エプレレノンへ変更するとよい（鉱質コルチコイド受容体に選択性が高いのでそのような副作用はない）。2. β遮断薬（カルベジロール、ビソプロロール）【適応】β遮断薬はWaagsteinらが1975年に著効例７例を報告して以来（その時は誰も信用しなかった）、20年の時を経て、U.S. Carvedilol、MERIT−HF、CIBIS II、COPERNICUSなどの大規模臨床試験の結果が次々と報告され、30～40％の死亡リスク減少率を示し、重症度や症状の有無によらずすべての慢性心不全での有効性が確立された薬剤である23–26）。日本で処方できるエビデンスのある薬剤は、カルベジロールとビソプロロールだけである。カルベジロールとビソプロロールを比較した研究もあるが、死亡率に有意差は認めなかった27）。なお、慢性心不全治療時のACE阻害薬とβ遮断薬どちらの先行投与でも差はないとされている28）。【目標用量】用量依存的に予後改善効果があると考えられており、日本人ではカルベジロールであれば20mg29）、ビソプロロールであれば5mgが目標用量とされているが、海外ではカルベジロールであれば、1mg/kgまで増量することが推奨されている。【注意点】うっ血が十分に解除されていない状況で通常量を投与すると心不全の状態がかえって悪化することがあるため、少量から開始すべきである。そして、心不全の増悪や徐脈の出現等に注意しつつ、1～2週間ごとに漸増していく。心不全が悪化すれば、まずは利尿薬で対応する。反応乏しければβ遮断薬を減量し、状態を立て直す。また徐脈などの副作用を認めても、中止するのではなく、少量でも可能な限り投与を継続することが重要である。3. 利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、トルバプタン）、利水剤（五苓散など）【適応】心不全で最も多い症状は臓器うっ血によるものであり、浮腫・呼吸困難などのうっ血症状がある患者が利尿薬投与の適応である。ただ、ループ利尿薬は交感神経やRAS系の活性化を起こすことが分かっており、できる限りループ利尿薬を減らした状態でいかにうっ血コントロールをできるかが重要である。そのような状況で、新たなうっ血改善薬として開発されたのがトルバプタンであり、また近年利水剤と呼ばれる漢方薬（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）もループ利尿薬を減らすための選択肢の1つとして着目されており、心不全への五苓散のうっ血管理に対する有効性を検証する大規模RCTであるGOREISAN-HF試験も現在進行中である。この利水剤については、また別の回で詳しく説明する。【注意点】あくまで予後改善薬を投与した上で使用することが原則。低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎機能増悪、脱水には注意が必要である。新規治療薬の位置付け上記の従来治療薬に加えて、近年新たに保険適応となったHFrEF治療薬として、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor：ARNI）、SGLT2阻害薬（ダバグリフロジン、エンパグリフロジン）、ベルイシグアト、イバブラジンがある。上記で示した薬物療法をHFrEF基本治療薬とするが、効果が不十分な場合にはACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替える。さらに、心不全悪化および心血管死のリスク軽減を考慮してSGLT2阻害薬を投与する。第1回でも記載した通り、これら4剤を診断後できるだけ早期から忍容性が得られる範囲でしっかり投与する重要性が叫ばれている。服薬アドヒアランスへの介入は極めて重要！最後に、施設全体のガイドライン遵守率を改めて意識する重要性を強調しておきたい。実際、ガイドライン遵守率が患者の予後と関連していることが指摘されている28）。そして何より、処方しても患者がしっかり内服できていないと意味がない。つまり、内服アドヒアランスが良好に維持されるよう、医療従事者がしっかり説明し（この薬がなぜ必要かなど）、サポートをすることが極めて重要である。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムは欧米のガイドラインでもクラスIに位置づけられており、ぜひ皆様には、このGDMTに関する知識をまわりの看護師などに還元し、チーム医療という形でそれが患者へしっかりフィードバックされることを切に願う。1）Jencks SF, et al. N Engl J Med.2009;360:1418-1428.2）Setoguchi S, et al. Am Heart J.2007;154:260-266. 3）Stewart S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2010;3:573-580.4）McDonagh TA, et al.Eur Heart J. 2022;24:4-131.5）CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.6）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.7）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992;327:685-691.8）Pitt B, et al.Lancet.2000;355:1582-1587.9）Cohn JN, et al.N Engl J Med.2001;345:1667-1675.10）Dickstein K, et al. Lancet.2002;360:752-760.11）Pfeffer MA, et al.N Engl J Med. 2003;349:1893-1906.12）Granger CB, et al. Lancet.2003;362:772-776.13）Packer M, et al.Circulation.1999;100:2312-2318.14）Konstam MA, et al. Lancet.2009;374:1840-1848.15）Lam PH, et al.Eur J Heart Fail.. 2018;20:359-369.16）Schmidt M, et al. BMJ.2017;356:j791.17）McMurray JJ, et al.Lancet.2003;362:767-771.18）ONTARGET Investigators. N Engl J Med.2008;358:1547-1559.19）Pitt B, et al. N Engl J Med.1999;341:709-717.20）Pitt B, et al. N Engl J Med.2003;348:1309-1321.21）Zannad F, et al. N Engl J Med.2011;364:11-21.22）Juurlink DN, et al. N Engl J Med.2004;351:543-551.23）Packer M, et al.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.24）MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.25）Dargie HJ, et al. Lancet.1999;353:9-13.26）Packer M, et al.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.27）Düngen HD, et al.Eur J Heart Fail.2011;13:670-680.28）Fonarow GC, et al.Circulation.2011;123:1601-10.29）日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン「急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」

【11月3日　ホルモンの日】イラスト・いわみせいじ氏〔由来〕ホルモンや内分泌疾患に関する正しい知識を社会に広め、早期診断・治療につなげることを目的にアドレナリンを発見した高峰譲吉博士の誕生日にちなみ日本内分泌学会が制定。関連コンテンツDr. 坂根のすぐ使える患者指導画集 Part1第128回　承認済のホルモン薬でダウン症候群患者の認知機能が改善【バイオの火曜日】手引き改訂で診断基準に変化、テストステロン補充療法／日本メンズヘルス医学会5年間のビタミンD補給により自己免疫疾患のリスク低減／BMJ潜在性甲状腺機能低下症併発の急性心筋梗塞患者、ホルモン療法は有効か／JAMA

事件発覚から2年2ヵ月、6ヵ月かかった公判を経てやっと結審こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この日曜日も、日本シリーズの第7戦の観戦のために神宮球場に行ってきました。オリックス・バファローズの26年ぶりの優勝（1996年はオリックス・ブルーウェーブ）の瞬間を目の前で見たのですが、中島 聡監督の胴上げに続いて、宮内 義彦オーナーも胴上げされていたのには驚きました。日刊スポーツ等の報道によれば、宮内氏は「冥土の土産と言ったら怒られるが、仰木さんにいい報告ができる。無上のよろこびです」と語っていたそうです。87歳（！）の老人を胴上げしてしまうほどの、オリックスの選手たちの若々しさと力強さ（とくに投手陣）が際立ったシリーズでした。宮内氏は今季でオーナーを退任し1ファンになるそうですが、胴上げで冥土に行かなくて本当に良かったです。さて、今回は診療報酬詐取と汚職の事件発覚から2年2ヵ月余り、三重大医学部付属病院の元臨床麻酔部教授の公判が6ヵ月かけてやっと結審し、検察側が懲役4年を求刑したので改めてこの事件を取り上げます。「悪質性の強い犯行だ」として元教授に懲役4年求刑三重大医学部付属病院の臨床麻酔部の薬剤（ランジオロール塩酸塩、商品名：オノアクト）発注などを巡る2件の汚職事件と診療報酬詐取事件で、第三者供賄と詐欺の罪に問われた同部元教授（56）の公判が10月18日、津地裁で開かれました。検察側は論告求刑で「職務の公正さに対する社会の信頼を大きく毀損した悪質性の強い犯行だ」として、元教授に懲役4年、被告が代表理事を務め賄賂の受け皿となったとされる一般社団法人に追徴金200万円を求刑し結審しました。判決は3ヵ月後の来年1月19日に行われる予定です。起訴状などによると、元教授は薬剤発注と医療機器納入で便宜を図る見返りに、小野薬品工業（大阪市）と日本光電工業（東京都新宿区）に金銭を要求。2019年9月～2020年4月には、電子カルテを改ざんして小野薬品のオノアクトを患者に投与したかのように装い、診療報酬をだまし取ったとされています。一連の事件では、診療報酬詐取事件で共犯とされた同部の元准教授、医療機器納入を巡る汚職事件で共犯とされた元講師、そして小野薬品の社員2人、日本光電の元社員3人の計7人の有罪が既に確定しています。ちなみに公電磁的記録不正作出、公電磁的記録供用と詐欺の罪に問われた元准教授には懲役2年6ヵ月・執行猶予4年、第三者供賄罪に問われた元講師には懲役1年・執行猶予3年の判決が下されています。一方、贈賄罪に問われた小野薬品の社員2人には懲役8ヵ月・執行猶予3年、同じく贈賄罪に問われた日本光電の元社員1人には懲役1年・執行猶予3年、元社員 2人には懲役10ヵ月・執行猶予3年の判決が下されています。度々世間を騒がせてきた“悪名”医局この事件の発端は、2020年9月8日、三重大病院が同病院の臨床麻酔部の医師が、実際には投与していないオノアクトを手術中に投与したかのように電子カルテを改ざんし、診療報酬を不正請求した事案が発覚した、と発表したことでした。その後、診療報酬不正請求や電子カルテ改ざんに加え、臨床麻酔部の元教授と小野薬品、日本光電との間の贈収賄事件も明らかとなって、元教授を含め合計8人の逮捕者が出る大事件となりました。さらに、この事件をきっかけに三重大病院において麻酔科医の大量退職も起き、地域の麻酔科医療を大混乱に落とし入れました。この事件については、本連載でも「第25回　三重大病院の不正請求、お騒がせ医局は再び崩壊か？」、「第36回　元准教授逮捕の三重大・臨床麻酔部不正請求事件 法律上の罪より重い麻酔科崩壊の罪」、「第40回　三重大元教授逮捕で感じた医師の『プロフェッショナル・オートノミー』の脆弱さ」「第45回　製薬企業からの奨学寄付金が賄賂に、三重大元教授再逮捕の衝撃」、「第65回　三重大事件で製薬会社、医療機器メーカーの社員に有罪判決、大学は“どこ吹く風”と後任教授公募へ」と何度も取り上げ、元教授をはじめ、麻酔科医たちのあきれた所業を伝えてきました。そもそも三重大病院の麻酔科は、これまでも度々世間を騒がせてきた“悪名”高き医局として有名でした。2000年代初めに麻酔科医の大量退職（教授以外）が問題となり、その影響で、2004年に麻酔管理と臨床実習に業務を特化した臨床麻酔部がつくられました。2009年には大学医学部の講座（今回の事件を起こした臨床麻酔学講座）も設けられましたが、2018年には同講座の助教が教授をパワハラで訴えた民事訴訟があり、大学に賠償命令が下されています。今回、元教授が中心となって起こした事件によって、三重大麻酔科の“黒歴史”には新たな1ページが加わったことになります。小野薬品を巡る第三者供賄と診療報酬を巡る詐欺については無罪を主張今回求刑された元教授は、防衛医大の卒業で、国立循環器病研究センターなどを経て2016年4月に三重大病院臨床麻酔部に准教授として赴任しました。2018年4月に同部教授に就任、2年後の2020年3月にカルテ改ざんが発覚、同年9月の三重大病院の発表の後、10月に同病院を退職しています。このカルテ改ざんや贈収賄の発覚などで、2021年1月に元講師、日本光電工業の社員3人とともに逮捕・起訴、さらに小野薬品工業の社員2人とともに再逮捕・起訴されました。そして2月にはカルテ改ざん事件の共犯として、詐欺容疑で再逮捕・起訴されています。元教授の公判は、他の被告の公判がすべて終わった2022年4月から津地裁で始まり、計14回、6ヵ月にも及ぶ審理を経て、今回やっと結審しました。中日新聞等の報道では、公判で元教授は第三者供賄罪と詐欺罪で無罪を主張。製薬会社からの寄付金に対する見返りや診療報酬不正請求への認識などを争点に、検察側と弁護側は最後まで対立したとのことです。検察側は論告で「薬剤の大量処方を被告と約束したとする小野薬品工業の社内文書は信用できる。大量処方する対価であることを前提に寄付を受け取ったことは明らか。職務の公正さに対する社会の信頼を大きく損なった」と述べたとのことです。一方、弁護側は最終弁論で「小野薬品工業の担当者の証言や社内文書は信用できず、寄付金の対価性や請託は立証されていない」などと述べ、同社を巡る第三者供賄について無罪を主張、診療報酬を巡る詐欺についても無罪を主張したとのことです。診療報酬を巡る詐欺罪については、部下だった同部元准教授による不正請求を、被告が認識していたかどうかが争点となりました。検察側は「薬が使われずに捨てられていたことを認識しており、詐欺の故意が認められる」と述べたとのことです。これに対し弁護側は「元准教授の一連の行為を認識していた立証はなく、詐欺の故意は認められない」と反論しました。なお3つの事件のうち、日本光電の医療機器納入を巡る第三者供賄罪については起訴内容を認めています。報道等によれば、元教授は「職務権限を利用して対価をもらったことは恥ずかしい」と語るとともに、お金の使い道を「麻酔科医を集めるため。ほとんどを飲食代に充てた」と説明したとのことです。三重大の麻酔科は公募で岡山大から新教授就任元教授以外は既に有罪が確定しており、いずれのケースでも元教授の主導が認定されています。よって、来年1月に予定される判決は、厳しいものとなる公算が高いでしょう。元教授は現在、大阪市の民間病院で麻酔科医を続けているとの情報もありますが、判決内容によっては医師免許取り消し等の行政処分が下される可能性もあります。一方、三重大の麻酔科ですが、今年4月1日付で新たに賀来 隆治教授（51）が就任しています。元教授の退職後、約1年半にわたって麻酔科教授と三重大病院の麻酔科長が不在でしたが、今後は賀来教授が大学と病院の麻酔科の指揮を執るとのことです。5月26日、三重大病院は退職者が相次いだ麻酔部門について麻酔科医の増員など体制強化を発表し、賀来教授のお披露目も行っています。この席で三重大病院は、4月に行われた組織改編で、手術での麻酔を行う「臨床麻酔部」を廃止し、痛みを取り除く治療などを行う「麻酔科」に統合したことを発表しました。新体制で麻酔科医は8人となり、現在停止されている麻酔専門医を育成する研修プログラムについても2023年度の再開を目指すことも発表しました。5月27日付の毎日新聞等の報道によれば、この席で賀来教授は「県民が安心して手術を受けられる最低限の体制が整ったと考えている。風通しの良い職場環境をつくりたい」と話したとのことです。賀来教授は岡山大学医学部出身、今年3月まで岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 麻酔蘇生学講師を務めており、「第65回　三重大事件で製薬会社、医療機器メーカーの社員に有罪判決、大学は“どこ吹く風”と後任教授公募へ」でも書いた教授公募によって選ばれました。三重大よりも歴史があり、力もありそうな“旧六”（旧制医科大学10校のうち国立大学6校）の岡山大のジッツとなることで麻酔科医の安定確保を目指したい、といった病院幹部の思惑が働いたかもしれません。しかし、元教授が賄賂のお金を「麻酔科医を集めるため」にほとんど使っていた、というのが事実とするなら、麻酔科医の確保がそうそうラクになるとは思えません。また、岡山大という新たなプレーヤーの登場で、医局内のパワーバランスも少々心配です。三重大の麻酔科が新たな“黒歴史”を作らないことを祈るばかりです。

　2022年10月24日、アストラゼネカは、都内にて「テゼスパイアによる重症喘息治療への貢献」をテーマにメディアセミナーを開催した。TSLPは喘息の重症化や呼吸機能低下に関与　現在の重症喘息治療における課題は複雑な炎症経路である。ウイルスやアレルゲン、ハウスダストなど環境因子の刺激により、気道上皮から上皮サイトカインが産生され、その結果、アレルギー性炎症や好酸球性炎症、気道のリモデリングなど、複数の経路から喘息が増悪すると考えられている。　上皮サイトカインのなかでも、炎症カスケードの起点となっているのが胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）である。TSLPは、喘息の重症化や呼吸機能低下だけでなく、気道のリモデリングやステロイド反応性の低下、ウイルス感染に対する過剰な2型炎症にも関与していると考えられている。TSLPを標的とした生物学的製剤がテゼスパイア　テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）はTSLPを標的とした生物学的製剤である。セミナーでは第III相国際共同試験（検証的試験）、NAVIGATOR試験について、昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 相良 博典氏が詳しく説明した。　対象は、コントロール不良な重症喘息（国際的な喘息診療指針Global Initiative for Asthma：GINAに基づく）を有する成人および12歳以上の小児患者1,061例。対象患者を地域および年齢によって層別化した後、テゼスパイア群およびプラセボ群に1：1で無作為に割り付け、52週間投与した。　主要評価項目である年間喘息増悪率はテゼスパイア群で0.93、プラセボ群で2.10であり、テゼスパイアの有効性が示された（プラセボ群に対する比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.37～0.53、p＜0.001）。また、その他の副次評価項目である血中好酸球数、FeNO、血清総IgE値のベースラインからの変化量について、テゼスパイア投与後、早期から低下する傾向が見られた。　安全性に関して、有害事象の発現率はテゼスパイア群で77.1％（407/528例）、プラセボ群で79.5％（422/531例）であった。主な有害事象（発現率＞10％）は、テゼスパイア群（528例）で上咽頭炎が112例（21.2％）、上気道感染が58例（11.0％）、プラセボ群（531例）で上咽頭炎が113例（21.3％）、上気道感染が84例（15.8％）、喘息が56例（10.5％）に認められた。TSLPを阻害することでテゼスパイアは複雑な炎症経路を同時に抑制　テゼスパイアは、これまでの喘息治療薬とは異なる作用機序を有するため、新たな治療選択肢となる。「2型喘息患者では、いまだに増悪を来す患者が多く存在する。TSLPはさまざまな病態と関連しており、増悪・呼吸機能低下だけでなく、ステロイド抵抗性の獲得や粘液産生、気道リモデリング、神経炎症と、多岐にわたって影響を及ぼす。テゼスパイアは炎症の起点となるTSLPを阻害することで、複雑な炎症経路を同時に抑制し、優れた臨床的改善効果をもたらすことが期待される」と相良氏はまとめ、セミナーを終了した。

　大鵬薬品工業は、2022年10月3日、米国子会社の大鵬オンコロジーが、FGFR阻害薬futibatinib（開発コード：TAS-120）について、「前治療歴を有するFGFR2融合遺伝子またはその他の再構成を伴う切除不能な局所進行または転移性肝内胆管がん」の適応で米国食品医薬品局（FDA）より承認を取得したと発表。今回の承認は、FOENIX-CCA2試験での全奏効率（ORR）と奏効期間結果に基づくものである。　FOENIX-CCA2試験は、FGFR2遺伝子融合またはその他の再構成を有する切除不能な肝内胆管がん患者103例を対象とした第II相試験である。全身療法治療歴のある患者を対象に、病勢進行または許容できない毒性が認められるまでfutibatinib20mg/日を経口投与した。本試験の主要評価項目は全奏効率である。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックによって、米国における2021年および2022年の糖尿病関連の死亡が、パンデミック以前と比べて30％以上増加したことを、中国・西安交通大学のFan Lv氏らが報告した。糖尿病は新型コロナ感染症の重症化の重大なリスク因子であるとともに、新型コロナウイルス感染は血糖コントロールの悪化につながることが報告されている。同氏らは、パンデミックによって糖尿病患者の治療の提供が混乱したことから、パンデミック中の糖尿病関連の死亡の傾向を調査した。eClinicalMedicine誌9月23日掲載の報告。　調査は、米国人の出生と死亡に関する人口データベース「National Vital Statistics System（NVSS）」を用い、2006年1月1日～2021年12月31日に25歳以上であった死亡者のデータを解析した。糖尿病関連の死亡は、死亡診断書に記載された原死因と関連死因に糖尿病が記録されていた場合とした。超過死亡率は、2006～19年の死亡率より、年齢調整死亡率の観測値と期待値を線形および多項式回帰モデルで比較して推定した。　主な結果は以下のとおり。・2006～21年の間に、25歳以上の糖尿病関連の死亡は424万3,254例あった。その多くは、65歳以上の高齢者グループ（76％）、男性（54％）、非ヒスパニック系白人（71％）であった。・10万例あたりの年齢調整死亡率は、2006年（116.1）から2015年（103.9）にかけて減少し、2019年（106.8）にかけてわずかに増加した後、2020年（144.1）および2021年（148.3）に大きく増加した。・糖尿病関連の死亡の超過死亡率は、2020年が33.3％（95％信頼区間[CI]：30.5～36.2）、2021年が35.3％（同：31.7～39.0％）であった。この超過死亡率の増加は、25～44歳、女性、ヒスパニック系において著しかった。・米国全人口の全死因の超過死亡率は2020年が15.3％（同：13.2～17.4）、2021年が17.8％（同：15.2～20.6）であり、糖尿病関連死の超過死亡率のほうが高かった。・糖尿病関連の超過死亡例の約3分の2が、パンデミック中の新型コロナウイルス感染症に関連していた。

　うつ病リスク低下に対し、中程度～高度な身体活動（MVPA）のベネフィットは確立されてきているものの、睡眠、座位行動（SB）、軽度な身体活動（LIPA）に関するエビデンスは十分ではない。これらの行動は、行動学的および生物学的な相互関係を考慮せず検討されることも少なくない。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJ. M. Blodgett氏らは、ある行動に費やした時間が、他の行動と比較し、どのようにうつ病リスクと関連しているかを調査した。その結果、あらゆる行動をMVPAに置き換えることで、うつ病リスクが低下することが明らかとなった。著者らは、「たとえ少しでも、MVPAに費やす時間の増加はうつ病の予防や軽減につながり、治療効果にプラスの影響を及ぼす可能性がある」と報告している。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2022年9月30日号の報告。　対象は、1970 British Cohort Study（英国の1970年出生コホート研究）より抽出した4,738例（2016年時、年齢46歳）。抑うつ状態の評価は、自己報告による受診および抗うつ薬の使用歴に基づき確認した。MVPA、LIPA、SB、睡眠の測定は、大腿部に装着した加速度計を用いて7日間連続で行った。さまざまな運動に費やされた時間構成とうつ病との関連を評価するため、コンポジショナルロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・SB、睡眠、LIPAと比較し、MVPAに費やす時間が長いほど、うつ病リスクの低下が認められた。・時間の再配分をモデル化（たとえば、ある行動の時間を他の行動へ置き換え）した場合、睡眠、SB、LIPAの時間のMVPAへの置き換えは、うつ病リスクの低下との強い相関が認められた。・SB、睡眠、LIPAに費やす時間をこれら3つで再分配しても、うつ病リスクに対する効果は、あまりなかった。・なお、本データは横断的データであるため、因果関係を推測するには至らなかった。・加速度計による測定では、SB時間の内容（テレビの視聴、読書など）までは特定できず、ベッドで過ごした時間と実際の睡眠時間を分離することができなかった。

　重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による感染症の急性期後6～12ヵ月の時期における、患者の自己申告による罹患後症状（いわゆる後遺症、とくに疲労や神経認知障害）は、たとえ急性期の症状が軽症だった若年・中年の成人であってもかなりの負担となっており、全体的な健康状態や労働の作業能力への影響が大きいことが、ドイツ・ウルム大学のRaphael S. Peter氏らが実施した「EPILOC試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年10月13日号に掲載された。ドイツ南西部住民270万人ベースの研究　EPILOC試験は、ドイツ南西部バーデン・ビュルテンベルク州の4つの地域（人口計約270万人）で行われた住民ベースの研究で、2020年10月1日～2021年4月1日にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査でSARS-CoV-2陽性と判定された18～65歳の集団が解析の対象となった（バーデン・ビュルテンベルク州Ministry of Science and Artの助成を受けた）。　1万1,710人が解析に含まれた。平均年齢は44.1（SD 13.7）歳、6,881人（58.8％）が女性であった。既存の慢性疾患として、筋骨格系疾患（28.9％）、心血管疾患（17.4％）、神経・感覚障害（16.2％）、呼吸器疾患（12.1％）などがみられた。　SARS-CoV-2による感染症の急性期には、77.5％は医療を必要とせず、19.0％が外来治療を受け、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による入院を要したのは3.6％であった。平均追跡期間は8.5ヵ月だった。　主要アウトカムとして、症状の頻度が感染症の急性期後6～12ヵ月と急性期以前で比較され、症状の重症度とクラスタリング、リスク因子、全体的な健康の回復や労働の作業能力との関連の評価が行われた。胸部症状、嗅覚/味覚障害、不安/抑うつも20％以上で発現　急性期前にはみられず、急性期後6～12ヵ月の時期に発現した症状クラスターでは、疲労（急激な身体的消耗、慢性疲労など、37.2％［4,213/1万1,312人、95％信頼区間[CI]：36.4～38.1］）と、神経認知障害（集中困難、記憶障害など、31.3％［3,561/1万1,361人、30.5～32.2］）の頻度が高く、いずれも健康回復や労働能力の低下に最も強く寄与していた。　また、胸部症状（呼吸困難、胸痛など、30.2％［95％CI：29.4～31.0］）、不安/抑うつ（睡眠障害、抑うつ気分、不安など、21.1％［20.4～21.9］）、頭痛/めまい（19.9％［19.2～20.6］）も高頻度にみられ、労働能力に影響を及ぼしていたが、性別や年齢別で多少の差が認められた。　嗅覚/味覚障害（嗅覚の変化、味覚の変化）は23.6％（95％CI：22.9～24.4）、筋骨格系の疼痛（筋肉痛、関節痛、四肢痛）は16.8％（16.1～17.5）、上気道症状（咳嗽、咽頭痛、嗄声）は13.9％（13.3～14.6）で発現した。　日常生活を少なくとも中程度に低下させる新たな症状が発現し、健康回復や労働能力を80％以下に低下させたと考えると、post-COVID症候群の全体の推定値は28.5％（3,289/1万1,536人、95％CI：27.7～29.3）であった。一方、これに該当しない参加者は完全に回復したと仮定すると、post-COVID症候群の発生の推定値は6.5％（3,289/5万457人）で、このうち男性は4.6％（1,145/2万4,959人）、女性は8.4％（2,144/2万5,483人）であった。真の値は、これらの推定値の間と考えられる。　著者は、「このようなcovid後の後遺症（post-covid sequelae）の個人的、社会的な負担の大きさを考えると、適切な治療選択肢を確立し、有効なリハビリテーション法を開発するために、その基礎となる生物学的異常と原因を早急に明らかにする必要がある」としている。

　薬剤の副作用は、医師の評価と患者の捉え方が大きく異なるケースが多いことは以前から報告されていた。PRO（Patient Reported Outcome）とは、医師の評価を経ず、患者自身が副作用を報告するシステムを指し、これを電子的に行うePRO（electronic Patient Reported Outcome：電子的な患者報告アウトカム）取得システムが世界各地で開発され、実際の運用や効果測定のための臨床試験が行われている。　慶應義塾大学が開発した乳がん患者を対象としたePROについて、同大外科学教室の林田 哲氏が第60回日本癌治療学会学術集会（10月20～22日）上で発表した。　このePROはLINEを利用しており、対象となる乳がん患者はシステムから送られてくる症状に関する問いかけに返信し、そのデータがプラットフォームに蓄積され、適切な患者管理や副作用マネジメントに役立てる、というもの。システムへの登録はLINEの「友だち追加」、返信は症状の重さをタップで選択するだけ、と非常に簡便に使えることが特徴だ。「化学療法」「ホルモン療法」「転移・再発」などの治療別に送付頻度や質問内容のパターンが設定されており、事前に医療者が設定する。また、質問は有害事象評価の国際規格であるCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）に基づいており、国際標準に合致したデータとしても利用できる。　この「LINE ePRO」の受容度を見たAQUARIUS試験では、73例の患者が登録され、観察期間中央値435日（84～656日）のあいだに収集されたレポート総数は1万6,417件、1人あたり平均224件だった。年代別に見ると、60歳以上の層でも回答数は若年層と同等かそれ以上であり、LINEの浸透度を背景とした、高い受容度を確認できたという。　AQUARIUS試験を受け、現在進行中のLIBRA試験は、HR+/HER2-の進行再発乳がん患者60例を対象とした前向き試験。アベマシクリブ投与後に、副作用としてとくに頻度が高い下痢に対してePRO報告システムを使用した症状のモニタリングを行ったうえで、がん専門看護師からの助言の有無を比較する試験デザイン。治療期間中の下痢の程度や頻度を抑制可能かどうかの検証を行うことを目的とする。現時点で半数程度の患者登録が終わっており、来年の終了、発表を見込んでいるという。

　重症大動脈弁狭窄症（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、低侵襲かつ有効な治療のためAS単独手術患者に関して標準的な医療となった。しかし周術期脳卒中の合併率は、最近の治療技術、デバイスの進歩によってある程度低下してきたものの依然として1～2％で発生している1）。脳卒中の合併率は外科手術と同等であるが、この脳卒中の問題が克服されればASの治療としてTAVRは外科手術に対して圧倒的に安全となる。本論文は北米、欧州、オーストラリアの51施設で行われたtransfemoral TAVR施行時の脳保護デバイス（cerebral embolic protection＝CEP）の有効性を検証するメーカースポンサーの前向きランダマイズスタディである2）。3,000例のASを登録して行われたが、2,100例の登録終了時点で中間解析が行われ、脳卒中の合併率がCEP群2.2％、対照群2.4％であったため、サンプルサイズは予定された3,000例と決定された。主要エンドポイントは72時間以内の脳卒中の発生率で、CEP群2％、対照群4％の脳卒中合併率で90％の検出力で計算された。CEP群の94.4％でこのデバイス留置に成功し、デバイスに起因する合併症は1例（0.1％）のみで安全に施行できることが示された。しかし結果としては対照群2.9％に対しCEP群2.3％と残念ながら脳保護デバイスの有効性を証明することはできなかった（p＝0.3）。死亡率、TIA、せん妄、急性腎障害も差がなかったが、modified Rankin Scale 2点以上の後遺症を残す脳卒中だけはCEP群0.5％、対照群1.3％と有意に脳保護デバイスを使用した群で少なくなった。サブグループ解析では人工弁のタイプや局所麻酔、前拡張や後拡張の有無などすべての要素でCEPの優位性を示す患者群を同定することができなかった。　このCEPはSentinelと呼ばれる2つのフィルターを備えた6Frのデバイスで、右の橈骨動脈か上腕動脈から挿入し、腕頭動脈と左総頸動脈でフィルターを展開して留置するデバイスで、比較的簡便かつ安全に使用できるためとても期待されていたが、大規模ランダマイズスタディではnegativeな結果となった。しかしこういったフィルターはどうしても血管壁との隙間が空くので、すべてのdebrisをブロックできるわけではなく、大きなdebrisをキャッチできればよいので、大きな脳梗塞が減少したというのは妥当な結果といえる。軽症の脳梗塞を減らすものではなく、重症の脳梗塞を減少させるデバイスと捉えると有用性は高いといえる。NEJM誌は科学的に最初の仮説を立証したものしか優位性を述べることを認めないため、完全に有用性が示されない形での論文となっているが、後遺症を残す脳梗塞というのは患者さん自身にとってはきわめて重要な問題である。少なくとも自分が患者であればこのデバイスを使用してもらいたいと思える結果であった。

痒みを速やかに改善するアトピー性皮膚炎抗体薬「ミチーガ皮下注用60mgシリンジ」今回は、ヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体「ネモリズマブ（遺伝子組換え）注射剤（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）」を紹介します。本剤は、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒を標的とした抗体医薬品であり、掻破行動による皮膚症状の悪化やそう痒の増強を防ぐことで、患者QOLの向上が期待されています。＜効能・効果＞アトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）の適応で、2022年3月28日に承認され、8月8日より販売されています。本剤は、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬および抗ヒスタミン薬などの抗アレルギー薬による適切な治療を一定期間施行しても、そう痒を十分にコントロールできない患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人および13歳以上の小児にはネモリズマブ（遺伝子組換え）として1回60mgを4週間の間隔で皮下投与します。本剤はそう痒を治療する薬剤であり、そう痒が改善した場合であっても本剤投与中はアトピー性皮膚炎の必要な治療を継続します。＜安全性＞国内第III相試験において、本剤投与群210例中122例（58.1％）に副作用が認められました。主な副作用は、アトピー性皮膚炎34例（16.2％）、サイトカイン異常11例（5.2％）、好酸球数増加および上咽頭炎各8例（3.8％）、蜂巣炎および蕁麻疹各7例（3.3％）でした。重大な副作用として、ウイルス、細菌、真菌などによる重篤な感染症（3.4％）、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、蕁麻疹）などの重篤な過敏症（0.3％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、体内のリンパ球が産生するIL-31の働きを抑えることで、アトピー性皮膚炎のそう痒を改善します。2.血圧低下、息苦しさ、意識の低下、ふらつき、めまい、吐き気、嘔吐、発熱、咳、のどの痛みなどの症状が現れた場合はご連絡ください。3.そう痒が治まっていても、普段と異なる新たな皮疹が生じたり、悪化したりした場合は受診してください。4.刺激の強い食べ物やアルコール、タバコは控え、身体を清潔にして規則正しい生活を心がけましょう。睡眠中に皮膚をかかないように工夫して、皮膚刺激の少ない衣類を選択し、アレルゲン対策などにも留意しましょう。＜Shimo's eyes＞本剤は、アトピー性皮膚炎の「痒み」を誘発するサイトカインであるIL-31をターゲットとした世界初のヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体製剤です。そう痒に伴う掻破行動は、皮膚症状を悪化させ、さらに痒みが増強するという悪循環（Itch-scratch cycle）を繰り返すとともに、皮膚感染症や眼症状などの合併症を誘引する恐れがあります。また、そう痒はアトピー性皮膚炎患者において、寝られない、仕事や勉強に集中できない、など大きな悩みであり、そう痒が解消されることでQOLの改善が期待できます。アトピー性皮膚炎のそう痒に対する治療法としては、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬の併用のもとで、抗ヒスタミン薬の内服が推奨されています。シクロスポリン内服液も痒みを軽快させることが知られていますが、安全性の観点から対象患者や投与期間が限定されています。抗体医薬品としては、デュピルマブ皮下注（商品名：デュピクセント）が承認されていますが、皮疹の炎症が強い場合はデュピルマブ、そう痒を主訴とする場合はネモリズマブが選択されるなど、投与対象患者は異なると考えられます。本剤はアトピー性皮膚炎に伴うそう痒を治療する薬剤であり、本剤投与中はそう痒が改善した場合であっても、ステロイド外用薬、タクロリムス外用薬、デルゴシチニブ外用薬、保湿外用薬など、アトピー性皮膚炎の他の症状に対する治療は中止せずに継続します。経口ステロイド薬の急な中断にも注意が必要です。既存治療を実施したにも関わらず中等度以上のそう痒を有するアトピー性皮膚炎患者を対象とした国内第III相試験において、本剤投与開始16週後のそう痒変化率は、プラセボ群に比べて有意に改善しました。臨床試験において、投与翌日よりプラセボに対して有意な改善が認められ、多くの患者は治療開始から16週頃までには効果が発現しています。なお、2023年6月1日より、本剤は在宅自己注射指導管理料の対象薬剤となり、在宅自己注射が保険適用となりました。