左冠動脈主幹部病変および3枝病変を有する患者を対象として、冠動脈バイパス術（CABG）と経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を比較した無作為化試験「SYNTAX」の最終5年フォローアップの成績が、ドイツ・Herzzentrum Universitat LeipzigのFriedrich W Mohr氏らにより発表された。同試験についてはこれまで、1年時点（主要エンドポイントMACCEについてPCI群はCABG群に対して非劣性を達成せず）、3年時点（MACCEほか心筋梗塞発生、血行再建術がPCI群で有意に高い）の各成績が示されていた。今回の5年時点でも両群のイベント発生率の格差が認められたこと、とくに心筋梗塞発生、血行再建術がPCI群で有意に高いことなどが示された。研究グループは「SYNTAXスコアが中あるいは高の複雑病変患者の標準治療はCABGとすべきである」と結論し報告をまとめている。Lancet誌2013年2月23日号の掲載報告。3枝病変あるいは左冠動脈主幹部病変患者をCABGまたはPCIに無作為化　SYNTAX試験は、欧米85の施設で被験者を登録して行われたネステッド無作為化試験で、心臓外科医とインターベンション専門医の医療チームがスクリーニング時に、いずれの治療にも適合性があるとみなした患者は無作為に割り付け、どちらか一方のみが適切であると判断した患者についてはその治療群に割り付けた。　適格となった患者は無作為に1対1の割合で、第1世代パクリタキセル溶出性ステントによるPCIを受ける群またはCABGを受ける群に割り付けられた。PCIが適切と判断された患者はPCI群へ、CABGが適切と判断された患者はCABG群へ割り付けられた。　主要エンドポイントは、主要心臓・脳血管有害イベント（MACCE）であり、Mohr氏らはintention-to-treatをベースとしたKaplan-Meier解析で5年時点の成績を分析した。5年時点もMACCE、心筋梗塞、血行再建がPCI群で有意に高い　適格被験者は1,800例であり、CABG群に897例が、PCI群に903例が割り付けられたが、無作為化後CABG群50例、PCI群11例が試験参加の同意を取り下げた。ベースラインでの両群被験者の特性はほぼ同等であり、SYNTAXスコアはCABG群29.1（SD 11.4）、PCI群28.4（同11.5）だった。追跡1年目の抗血小板薬の服用はPCI群で高かったが、5年時点ではアスピリン服用者の割合について両群の有意差はなかった。ただし抗血小板併用療法を受けている患者はPCI群で高かった。　5年時点のKaplan-Meier解析によるMACCEは、CABG群26.9％、PCI群37.3％だった（p＜0.0001）。　心筋梗塞（CABG群3.8％ vs PCI群9.7％、p＜0.0001）、血行再建（同13.7％ vs 25.9％、p＜0.0001）は、PCI群で有意に高かった。　全死因死亡（同11.4％ vs 13.9％、p＝0.10）、脳卒中（同3.7％ vs 2.4％、p＝0.09）については両群で有意な差はみられなかった。　SYNTAXスコア別に解析した結果、低スコア（0～22）群ではMACCEは、CABG群28.6％、PCI群32.1％と有意差はみられなかった（p＝0.43）。　なお、左冠動脈主幹部病変の患者についても、5年時点のMACCEについて有意差はみられなかった（CABG群31.0％、PCI群36.9％、p＝0.12）。　一方、SYNTAXスコアが中スコア（23～32）群、高スコア（≧33）群ではPCI群でMACCEの発生が有意に高かった。中スコア群の発生率はCABG群25.8％、PCI群36.0％（p＝0.008）、高スコア群では26.8％、44.0％（p＜0.0001）だった。　以上の結果を踏まえて著者は、「複雑な病変（SYNTAX中・高スコア）患者についてはCABGを引き続き標準治療とすべきである」と結論。また「病変部がそれほど複雑でない（SYNTAX低スコア）患者や左冠動脈主幹部病変の患者（SYNTAX低・中スコア）では、PCIは選択肢となりうる」と述べ、「複雑な多枝冠動脈疾患を有する患者については必ず、心臓外科医とインターベンション専門医の両者による考察と話し合いを行い、至適治療のコンセンサスを得るようにしなければならない」と提言している。

　近年、抗菌薬投与に伴うクロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）腸炎が欧米で流行し、binary toxin産生やニューキノロン耐性株による、重篤例・再燃例の増加が注目されている。本邦では、このような強毒株の流行はみられないものの、C.ディフィシル腸炎自体は広くみられており、院内感染対策上の重要な課題と捉えられている。　本症は、投与された抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が抑制され、毒素産生性のC.ディフィシルが異常増殖して発症するものであり、重症例では偽膜性大腸炎の形をとる。C.ディフィシルは、遺伝子レベルで少数存在する例を含めれば、過半数の人の腸管に常在するが、病院や高齢者施設では、芽胞汚染による院内感染の事例も知られている。本症の治療には、C.ディフィシルに抗菌力を示すバンコマイシンやメトロニダゾールを投与すれば良いのだが、これらは栄養型には抗菌力を示すが、芽胞化して生き残るため、バンコマイシン治療を終えると芽胞から出芽し、再燃してくる。また、乾燥や消毒剤にも抵抗性の芽胞が病院を汚染し、二次感染を引き起こす事例も知られている。　C.ディフィシルは、正常な菌叢においては、乳酸菌やバクテロイデス、ユウバクテリウムなどの優勢菌に競りまけて、辛うじて細々と生きている。バンコマイシンを含め、抗菌薬を投与すると、これらの優勢菌種は大幅に減少し、C.ディフィシルなどの耐性化しやすい菌種が異常増殖するのである。すなわち、常在菌を復活させてC.ディフィシルを相対的に少数勢力に追い込むことが、永続的治癒には必要である。これまで、種々のプロバイオティクスが、常在菌の正常化、C.ディフィシル腸炎の再燃予防に試みられてきたが、必ずしもエビデンスのある結果は得られていない。　他人の常在菌を移植することが、最も手っ取り早く常在菌を復活させ、腸炎の治癒に導けるはずだと多くの専門家は予想してきた。しかし、他人の糞便を注腸することには患者さん自身に相当な心理的抵抗があり、また、移植による別の病原体による感染も危惧され、実際に行うことはかなり困難であった。1958年以来、85症例が散発的に報告され、75～85％の有効性が報告されてきているが、比較試験でのまとまった成績は報告されていなかった。　今回報告された論文は、2008～2010年にアムステルダムのAcademic Medical Centerが計画し、ドナーグループと移植細菌叢液を準備し、オランダ国内の病院に呼びかけて行った“open label randomized trial comparing donor feces infusion to 14days of vancomycin treatment for recurrent C.difficile infection”の報告である。　本試験では患者を以下の3 群に割り付けた。(1)バンコマイシン（500mg 1日4回、4日間）に続き、4Lのマクロゴールで腸洗浄後、糞便菌叢移植(2)14日間のバンコマイシン治療(3)14日間のバンコマイシン治療後、腸洗浄　除外規定（原疾患による予後3ヵ月以内、重症例など）に当てはまらない、承諾の得られた患者を、コンピューターで患者背景に偏りがないようにrandomに割り付けている。オランダの周到な実験計画による研究の報告である。すなわち、多くの感染因子の陰性を確認したドナーグループを編成し、ドナーの糞便採取直後に糞便溶液（多数の生きた嫌気性菌菌液）をセンターで調整し、6時間以内に該当病院に輸送して、十二指腸内に管で注入する方法である。C.ディフィシル腸炎の再燃であることが立証された例にバンコマイシンによる栄養型の除菌を行ったうえで、移植を行っている。比較対照群として、バンコマイシン投与のみの症例、バンコマイシン投与後腸洗浄例を用意しているが、効果に有意差が出るためには、各群最小40例必要と見なし、計140症例について試験が計画された。エンドポイントは再燃の有無であり、腸内フローラの経時的定量培養、血液検査も計画されている。　これだけの周到な準備のうえ、比較試験は開始されたが、各群十数例の検討を行い、糞便移植群で93.8％、対照群で23.1～30.8％という歴然とした有効率の差が観察された時点で、コントロール群に対する倫理性が問題とされ、比較試験は42／120例行ったところで中止された。また、コントロール群の希望者には糞便移植を行い、良好な成績を得ている。副反応としては、投与初日の下痢が目立つだけで、重篤なものはなかった。また、糞便菌叢の検討により、ドナーと同様な菌叢の定着が確認されている。　有効性が証明できず、非劣性を証明することにきゅうきゅうとしてきた中で、夢のような話である。プロトコール、付随資料も公表されており、試験の全容がよく理解できる重要な論文である。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　てんかん症状を呈する脳内ネットワークの特性の一端が明らかにされた。チェコ共和国・Central European Institute of TechnologyのIvan Rektor氏らが、てんかん患者と健常者の脳内を機能的MRIにて比較検証した結果で、てんかん患者では脳中央部にある被殻と表面部にある皮質との機能的結合（FC）が阻害されていることが明らかになったという。Rektor氏は「このことが大脳基底核（BG）機能の変質に反映している可能性がある」と示唆した。Brain Topography誌オンライン版2013年2月12日号の掲載報告。　てんかんは、安静時においても被殻と皮質の間の結合性に影響を及ぼす可能性が指摘されていた。被殻は、大脳基底核安静時ネットワーク（BG-RSN）の一部であり、健常被験者ではデフォルト・モード・ネットワーク（DMN）と逆相関の関連がみられる。研究グループは、DMNに関与する皮質領野である被殻、およびBG-RSNに関与する皮質領野の主要な体運動性皮質における、脳の機能的結合を調べることを目的とした。てんかんを有する患者と健常対照者の入手データを用いて比較した。　主な解析手順、結果は以下のとおり。・てんかん患者24例（外側頭葉てんかん14例、側頭葉てんかん10例）と健常対照者10例について、機能的MRI（fMRI）を行った。・1.5 T Siemens Symphonyスキャナーを用いて安静時fMRIデータを入手し、独立的成因分析のためにGroup ICA of fMRI Toolbox（GIFT）プログラムを用いて解析した。被殻と主要な体運動性皮質との機能的結合について、BG-RSN内の被殻の結合性を評価した。・また第2レベル解析では、SPMソフトウエアを使用しグループ間の差異を評価した。・てんかん患者では健常対照者と比較して、DMNでの被殻と脳領域との逆相関性が有意に低かった。・相関性は、健常対照者では陰性方向へと結びつくものであったが、外側頭葉・側頭葉てんかん患者では陽性方向への結びつきがみられた。・てんかん患者の大脳基底核の機能的結合の阻害は、健常対照者と比較して、左右の被殻と左右の体運動性皮質との結合性、すなわちBG-RSNに関与している部位との結合性が有意に減少していることによって例証された。関連医療ニュース ・側頭葉てんかんでの海馬内メカニズムの一端が明らかに ・摂食てんかんの特徴が明らかに ・妊娠可能年齢のてんかん女性にはレベチラセタム単独療法がより安全？

PCIを施行する際には、血栓症を予防するためにアスピリンとチエノピリジン系の抗血小板薬を併用することが標準とされてきた。　一方、65歳以上の年齢層の8％に非弁膜症性の心房細動が発症することが知られている。心房細動の治療は、心原性血栓による脳塞栓症と心房細動性頻拍症の持続による心不全の予防が基本であり、抗凝固薬とβ遮断薬の併用が標準治療とされている。抗凝固薬を服用中の患者にPCIを行う際の抗血小板薬の組み合わせは、臨床上きわめて重要な問題である。　本研究は、ベルギーとオランダの15の施設で抗凝固療法を受けている573人の患者をクロピドグレルとアスピリンの3剤併用群とクロピドグレルだけの2剤併用群に無作為に割り付けた。試験期間は3年で主要評価項目はPCI後1年以内の出血の合併症である。　PCI後1年のデータが得られた症例数は、2剤併用群で279例（98.2％）、3剤併用群で284例（98.3％）であった。出血の合併症の頻度は2剤併用群で54例（19.4％）で、3剤併用群の126例（44.4％）よりも有意(p＜0.0001)に低かった。また、多発性出血と輸血の頻度についても、2剤併用群は3剤併用群よりも有意（p＝0.011）に低いことが示され、また血栓症の増加もなかった。　以上の結果から、抗凝固療法を長期にわたって受けている患者にPCIを行う際には、アスピリンを併用せずにクロピドグレルのみを抗凝固薬と併用することが効果は同等で安全性に優れているという、臨床上きわめて有用な薬の使い方が示唆された。

　カルシウムの過剰摂取は女性の全死因死亡や心血管死のリスクを増大させる可能性があることが、スウェーデン・ウプサラ大学のKarl Michaelsson氏らの調査で示唆された。ごく一般的な摂取量（600～1,400mg/日）であれば問題はなさそうだという。カルシウムの摂取不足により高齢者の骨折率が上昇し、脳卒中や致死的な虚血性心疾患のリスクが増大する。一方、無作為化試験のメタ解析ではカルシウム補助食品の使用により虚血性心疾患や脳卒中のリスクが増大し、観察試験では全死因死亡や心血管死の低下とともに心血管疾患の発症増加が確認されている。BMJ誌オンライン版2013年2月13日号掲載の報告。カルシウム摂取量と死亡との関連を前向きコホート試験で評価　研究グループは、食事や補助食品による長期的なカルシウム摂取と、全死因死亡や疾患特異的死亡の関連をプロスペクティブに検討する縦断的コホート試験を行った。　対象は、1987～1990年にマンモグラフィ検診を受けたスウェーデン人女性6万1,433人（1914～48年生まれ）で、中央値で19年のフォローアップが行われた。この間の全死因死亡数は1万1,944件（17％）で、心血管死は3,862件、虚血性心疾患死は1,932件、脳卒中死は1,100件だった。　ベースライン時（6万1,433人）と1997年（3万8,984人）に食事に関する調査を行い、カルシウムの摂取状況を推定した。総カルシウム摂取量は食事と補助食品に含まれる総量とし、1日摂取量で4群（＜600mg、600～999mg、1,000～1,399mg、≧1,400mg）に分けて解析を行った。食事由来摂取量が多く、かつ錠剤の使用者で死亡リスクが高い　＜600mg/日群が2,058人（3.3％、登録時の平均年齢54.9歳、平均BMI 24.9kg/m2）、600～999mg/日群が3万8,388人（62.5％、53.9歳、24.7kg/m2）、1,000～1,399mg/日群が1万9,746人（32.1％、53.3歳、24.8kg/m2）、≧1,400mg/日群は1,241人（2.0％、53.6歳、24.3kg/m2）であった。　食事由来のカルシウム量に基づく解析では、600～999mg/日群を基準とすると、全死因死亡の調整ハザード比（HR）は、＜600mg/日群が1.38［95％信頼区間（CI）：1.27～1.51］、1,000～1,399mg/日群が1.00（同：0.96～1.04）、≧1,400mg/日群は1.40（同：1.17～1.67）であり、低摂取群と高摂取群で有意に死亡リスクが高かった（U字カーブ）。　同様に、心血管死の調整HR［＜600mg/日群：1.63（95％CI：1.42～1.87）、1,000～1,399mg/日群：1.01（同：0.94～1.09）、≧1,400mg/日群：1.49（1.09～2.02）］および虚血性心疾患死の調整HR［1.65（1.36～2.01）、1.03（0.93～1.15）、2.14（1.48～3.09）］も、低摂取群と高摂取群で有意に死亡リスクが高値を示した。一方、脳卒中死では、高摂取群の死亡リスクは低かった［1.50（1.14～1.97）、1.02（0.89～1.17）、0.73（0.33～1.65）］。　総カルシウム摂取量に基づく解析でも、食事由来摂取量の場合と同様の死亡リスクの傾向がみられたが、リスクの増大は主に補助食品由来のカルシウムに起因していた。周辺構造モデルなどを用いて感度分析を行ったところ、食事由来カルシウムの低摂取群（＜600mg/日群）や、総カルシウムの低摂取群と高摂取群の高い死亡リスクは有意ではなくなった。　カルシウムの錠剤（500mg/錠含有）の使用者が6％おり、平均的には全死因死亡や疾患特異的死亡との関連はみられなかったものの、食事由来のカルシウム摂取量が≧1,400mg/日の錠剤使用者では全死因死亡のHRが2.57（95％CI：1.19～5.55）と有意に高かった。　著者は、「カルシウムの摂りすぎは全死因死亡や心血管死のリスクを増大させる可能性が示唆されたが、ごく一般的な摂取量である600～1,400mg/日では死亡リスクへの影響はなかった。低摂取群（＜600mg/日群）の死亡リスクの上昇は、時間依存性の交絡因子によるバイアスの影響が考えられる」と結論している。

　結節性硬化症は、遺伝子（TSC1、TSC2）の異常により、全身に良性の腫瘍が形成され、それに伴い、さまざまな症状が引き起こされる遺伝性の希少疾患である。胎児期から成人まで、年齢に応じて特徴的な腫瘍がさまざまな部位に発生するため、それぞれの腫瘍に対してすべて1つの科で診療することはできず、小児から成人に至る過程で発生する腎血管筋脂肪腫などを見逃す可能性がある。その現状と課題について、ノバルティス ファーマ メディアフォーラム（2013年2月26日開催）にて、大阪大学泌尿器科 教授 野々村 祝夫氏が講演した。その内容をレポートする。■結節性硬化症は症状の個人差が大きい　結節性硬化症は、脳（上衣下巨細胞性星細胞腫、脳室上衣下結節、大脳皮質結節、てんかん発作、発達遅延、自閉症など）、眼（網膜過誤腫）、心臓（心横紋筋腫）、肺（肺リンパ脈管筋腫症など）、腎臓（腎血管筋脂肪腫、腎嚢胞など）、皮膚（白斑、顔面血管線維腫など）など、全身性に腫瘍が形成され、さまざまな症状が現れる疾患である。潜在患者数は、日本では1～2万人とされる。問題となる症状の発症時期は年齢期ごとに異なり、心臓や脳の腫瘍は10歳未満、腎臓の腫瘍は10～40歳、肺の腫瘍は20歳以上に注意する必要がある。また、症状の個人差が大きく、多くの症状が現れる場合もあれば、生涯を通じて症状が現れない場合もある。　これまで対症療法しかなかったこれらの腫瘍のうち、腎血管筋脂肪腫と上衣下巨細胞性星細胞腫に対して、2012年11月、mTOR阻害薬であるエベロリムス（商品名：アフィニトール）が承認された。■結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の治療　腎血管筋脂肪腫は浸潤・転移をしない良性腫瘍であるが、次第に大きくなること、出血などのさまざまな症状が出現すること、腎機能が低下することが問題となる。腫瘍径が4cmを超えると出血や側腹部痛などの臨床症状が呈することが多く、また、破裂した腫瘍は4cmをすべて超えていたという報告がある。　腎血管筋脂肪腫のマネージメントの基本方針は、腎機能を温存しつつ出血のリスクを減らすことであり、出血した場合は速やかに止血する必要がある。　治療は、腫瘍径が4cm以上であれば症状が出る前に予防的に、4cm未満なら症状が出てから行う。この治療介入の必要性を判断するために、野々村氏は、定期的なモニタリングの重要性を指摘した。治療には、血管内治療である塞栓術と手術（腎摘、腎部分切除）が施行されている。塞栓術は効果的でよく施行されるようになってきたが、壊死に伴う発熱や痛みなどの合併症や、再発（約30%）の問題がある。■薬物治療が治療選択肢の1つに　このような状況のなか、昨年、初めて薬物治療としてエベロリムスが承認され、新たな選択肢が加わった。結節性硬化症においては、TSC1またはTSC2遺伝子の変異によりmTORの活性を制御するTSCタンパクが抑制され、mTORが過剰に活性化することにより腫瘍の形成や症状が発生する。エベロリムスはmTOR活性を阻害することにより、腫瘍の増大や症状を抑制する。　結節性硬化症あるいは孤発性リンパ脈管筋腫症における腎血管筋脂肪腫患者に対するエベロリムスの効果をプラセボと比較したEXIST-2試験では、エベロリムス群（79例、うち日本人7例）の奏効率が41.8%（95%信頼区間：30.8～53.4）と、プラセボ群（39例、うち日本人3例）の0%（95%信頼区間：0.0～9.0）に対して、有意（p＜0.0001）に高い結果が得られた。　有害事象は、口内炎、ざ瘡、高コレステロール血症などがエベロリムスに特徴的であり、これまでの忍容性プロファイルと一致していた。また、野々村氏は、22歳女性の症例で腫瘍の縮小とともに自閉症の症状も改善したことを紹介し、結節性硬化症の他の症状にも効果が期待できることを示した。■どのように組み合わせて治療するかが課題　結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の今後の治療戦略として、野々村氏はまず、4cm以上の腫瘍では症状がなくても、動脈瘤などからの出血リスクが高い場合には、エベロリムスあるいは塞栓術による積極的治療を実施することを提唱し、どちらを先に行うかはこれから解決すべき課題であると述べた。また、4cm以下の腫瘍でも症状があれば、エベロリムスあるいは塞栓術による何らかの治療が必要であり、手術は、塞栓術あるいはエベロリムスが無効な場合に考慮するとした。　一方、エベロリムスが治療の選択肢に加わったとはいえ、課題として、長期投与のデータが乏しいこと、高価（約70万円/月）であること、投与方法に関する工夫の必要性などを挙げ、今後、実際の臨床の場で情報を出して行く必要があると述べた。　最後に野々村氏は、結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫の治療に薬物療法という選択肢が増えたが、今後、これをどのように組み合わせて治療していくか、課題として投げかけられていると述べ、講演を締めくくった。関連ページ ケアネット　希少疾病ライブラリ（毎週木曜日更新）

　原発性自然気胸に対する単純吸引＋ドレナージ施行後のミノサイクリンを用いた胸膜癒着術は、安全に実施可能で、単純吸引＋ドレナージ単独よりも再発抑制効果が高いことが、国立台湾大学のJin-Shing Chen氏らの検討で明らかとなった。原発性自然気胸の標準的な初回治療は単純吸引とドレナージだが、文献的な1年後の再発率は約30％（16～52％）に達する。そのため、さまざまな治療アプローチの開発が進められており、化学物質の胸腔内注入による胸膜癒着術は手術患者、非手術患者の双方で再発を抑制することが示されている。Lancet誌オンライン版2013年2月18日号掲載の報告。原発性自然気胸に対する胸膜癒着術追加の再発抑制効果を検討　研究グループは、原発性自然気胸に対する標準的な初回治療である単純吸引＋ドレナージ施行後の、ミノサイクリンを用いた胸膜癒着術の追加による再発抑制効果を評価するプロスペクティブな非盲検無作為化対照比較試験を実施した。　対象は、15～40歳、原発性自然気胸の初期症状［胸部X線画像で2cm以上のエア像（rim of air）］がみられ、ピッグテールカテーテルによるドレナージ施行後は肺が完全に拡張し吸気の漏出を認めず、血液学的所見が適正で、腎機能および肝機能が正常な症例とした。　これらの原発性自然気胸の患者が、ピッグテールカテーテルによる単純吸引＋ドレナージ施行後に、ミノサイクリン胸腔内注入による胸膜癒着術を行う群またはそれ以上の治療は行わない群（対照）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は1年後の気胸再発率とした。1年後の気胸再発率：29.2％ vs 49.1％　2006年12月31日～2012年6月30日までに台湾の2施設から214例が登録され、ミノサイクリン群に106例（平均年齢21.7歳、男性87.7％、平均身長1.72m、平均体重57.4kg、平均BMI 19.2kg/m2）が、対照群には108例（同：22.0歳、88.9％、1.73m、58.6kg、19.4kg/m2）が割り付けられた。　割り付け後7日以内の治療不成功例が、ミノサイクリン群で14例、対照群では20例認められた。1年後の気胸再発率は、ミノサイクリン群が29.2％（31/106例）と、対照群の49.1％（53/108例）に比べ有意に良好であった（p＝0.003）。　鎮痛薬（ペチジン）の投与を要した患者（67.9％ vs 19.4％、p＜0.0001）や用量（34.0mg vs 10.2mg、p＜0.0001）はミノサイクリン群で多かったが、施術時間（73.0分 vs 70.3分、p＝0.76）や術後入院期間（3.2日 vs 3.6日、p＝0.24）、総入院期間（5.0日 vs 5.2日、p＝0.45）は両群で同等だった。治療に関連する合併症は両群ともにみられなかった。　著者は、「原発性自然気胸に対する単純吸引＋ドレナージ施行後のミノサイクリン胸膜癒着術は安全に実施可能で、単純吸引＋ドレナージ単独よりも高い再発抑制効果を示した」と結論し、「再発率抑制の結果として、胸腔鏡手術を要する患者も減少した。今後、ミノサイクリン胸膜癒着術は標準治療の補助治療とすべきと考えられる」と指摘している。

　疼痛管理をより適切に行うため患者自身による治療効果評価（Patient-reported outcomes；PRO）尺度が開発されているが、フランス・INSERM/パリ第5大学のSerge Perrot氏らによる多施設前向きコホート研究の結果、患者が容認できる症状状態（patient acceptable symptom state：PASS）スコアならびに疼痛が改善したと報告した患者の疼痛スコアの変化の最小値（minimal clinically important improvement：MCII）は、実臨床と臨床試験とで異なっていることが明らかとなった。疼痛を伴う変形性関節症の治療効果は関節症の部位に左右される可能性があるという。個々の患者に応じた疼痛管理を行うため、治療効果の評価は患者の特性や日常生活に適したものでなければならない、とまとめている。Pain誌2013年2月号（オンライン版2012年10月30日号）の掲載報告。　変形性膝関節症または変形性股関節症に対する日常の疼痛管理におけるPASSおよびMCIIのカットオフ値を決めることが目的であった。　対象は、一般開業医を受診し7日以上治療を要した50歳以上の疼痛を有する変形性膝関節症または変形性股関節症患者2,414例である（男性50.2％、平均年齢67.3歳、BMI 27.9kg/m2、変形性股関節症33.5％）。　主な結果は以下のとおり。・治療7日後のPASSスコアは、変形性膝関節症患者および変形性股関節症患者のいずれも疼痛の数値評価スケール（以下、疼痛スケール）で安静時4ならびに動作時5と推定された。これは、臨床試験におけるPASSより高値であった。・PASSを得られやすかったのは、変形性膝関節症では男性、非高齢患者、治療開始時において安静時または動作時の疼痛スケールが低い非高齢者、特にスポーツ活動での疼痛の影響が最も大きかった患者、変形性股関節症では治療開始時の安静時疼痛スケールが低かった患者および非肥満患者であった。・治療7日後のMCIIは、変形性膝関節症患者および変形性股関節症患者のいずれも、安静時ならびに動作時ともに疼痛スケールで－1であった。この改善の度合いは、ランダム化比較試験で記録された値より小さかった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！ ・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる ・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート ・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケース解説

　2月26日、ジェンザイム・ジャパンは、2月28日の世界希少・難治性疾患の日を前に「難病対策最前線！『難病対策が新しく生まれ変わる』」と題してプレスセミナーを開催した。　はじめにジェンザイム・ジャパンの代表取締役の中村良和氏が同社の概要と今後の展望を説明した。同社は、オーファン・ドラッグの開発・販売に集中し、創業以来一貫して希少疾患に取り組んできた。とくにライソゾーム病では多くの治療薬を提供しており、社会的に一定の評価を受けていることを説明した。また、治療薬の開発以外にも後進国への薬剤の無償提供や早期診断プログラムの開発なども積極的に行っており、これら以外に患者会の支援、疾患の啓発のための情報提供も行っていると説明した。　最後に、以前から同社が支援をしてきた「世界希少･難治性疾患の日」について、その意義と当日のイベント概要（パネル展示や患者講演など）を説明した。　続いて「難病対策が新しく生まれ変わる」をテーマに、金澤一郎氏（厚生労働省・難病対策委員会 委員長/国際医療福祉大学 大学院長）が講演を行った。　講演では、わが国の難病対策の歴史、現在の概要と問題点、そして、今後の支援制度のあり方への改革について述べた。　日本の難病対策は、昭和30年代の「スモン病」がスタートであり、この時の病態解明の成功体験が、難病への眼差しを向ける契機となった。その後、水俣病などの公害病とも相まって、昭和47年に「難病対策要綱」が世界で初めて制定された。当初は、スモン病、ベーチェット病、重症筋無力症などの10疾患からスタートした。　現在では、難治性疾患克服研究事業として研究費助成が行われ、その中でも臨床調査研究分野に130疾患（うち医療費助成は56疾患）が指定され、研究奨励分野に234疾患が選定され、診療法の研究が行われている。　中でも潰瘍性大腸炎とパーキンソン病、全身性エリテマトーデスの増加が顕著であり、難病患者、障害者等への医療費の公費使用は医療費総額37.8兆円のうち1.9兆円（5.0％）に及んでいる（平成24年8月公表の厚生労働省資料より）。　現在の問題点としては、「疾患認定の公平性が保たれていないこと、認定時の公正性が不透明であること、自治体の医療費負担が過大であること、自治体間で福祉のレベルに差があること、難病対策の全体像がわからないこと」などがあると説明された。　そこで、これらの問題への改革として「持続可能な社会保障である」ことを念頭に、希少・難治性疾患対策の法整備や施策の整備が必要であり、具体的には、広域な支援のネットワーク作り（例えば学会を横断して、ナショナルセンターや大学病院を主体に症例データを蓄積する）や医師で構成する「難病認定審査会」の設置や障害者認定による保障のフォローアップなども検討されている。　また、難病対策の実現に向けて、国会では超党派による議員連盟が結成され、本年1月には総務・財務・厚生労働大臣による「地方財政の追加増収分等の取り扱い等について」と題する合意書が作成され、従来よりも国庫から難病対策事業への補助が地方自治体に行われやすくなるなどの実際に動きがあることが紹介され、講演を終えた。

　昨年末発売された新たな制吐剤バッグ製剤と骨髄腫治療薬に対し、臨床でのメリットと有効活用方法を、がん研有明病院　畠 清彦 氏に聞いた。　抗がん剤の制吐剤バッグ製剤は使い勝手が良く好評である。昨年、パロノセトロン（商品名：アロキシ）のバッグ製剤が発売されたが、この製剤にもまた工夫があり使いやすいという。本レポートでは製剤の有効活用方法とともに、このような製剤を活用した適切な制吐療法の重要性について触れている。　また、ボルテゾミブ（商品名：ベルケイド）は、今や骨髄腫治療の主役の一つだといえる。昨年12月に同薬の皮下注射製剤が発売されたが、その有用性から欧米では大部分が皮下注射に切り替わっているとのこと。畠氏は、本邦においても同剤を積極的に使用すべきだという。詳しくはこちら制吐剤バッグ製剤を臨床に活かす、骨髄腫治療の新展開

1 疾患概要■ 概念・定義消化管神経内分泌腫瘍は原腸系組織に存在する神経内分泌細胞由来の腫瘍群（neuroendocrine tumor: NET）である。消化管NETは、悪性度が低いものから高いものまで多彩であるにもかかわらず、これまで消化管カルチノイドの呼称でひとまとめに扱われてきたが、2010年以降、生物学的悪性度を指標としたWHO分類に従って扱われるようになってきている。本稿では、WHO分類に従ったデータは乏しいため、以下、消化管カルチノイド腫瘍として報告されてきた知見を示す。■ 疫学わが国における消化管カルチノイド腫瘍の発生頻度は、直腸（39％）、胃（27％）、十二指腸（15％）の順である。欧米では、小腸、虫垂での発生頻度が高い。■ 病因消化管粘膜の腺底部に存在する内分泌細胞が腫瘍化し、粘膜下層を主座としながら腫瘤を形成するため、粘膜下腫瘍様の形態を呈する。■ 症状（1）無症状で発見されることが多い。（2）腫瘍増大による腹痛、腸閉塞、下血で発見されることもある。（3）生理活性物質（セロトニン、ヒスタミンなど）を産生する腫瘍の肝転移例では、カルチノイド症候群と呼ばれる皮膚紅潮、喘息様発作、下痢、右弁膜傷害の症状がみられることがある。■ 分類1）WHO分類腫瘍細胞の核分裂像や細胞増殖マーカー（Ki-67）の発現指数に基づいて表1のようにNET grade 1、NET grade 2、Neuroendocrine carcinoma（NEC）に分類される。2）TNM分類腫瘍の深達度（T因子）、リンパ節転移の有無（N因子）、遠隔転移の有無（M因子）を評価し、腫瘍の進行度（病期）をI～IVの4段階に分類するもの。3）Rindi分類胃NETは他の消化管NETと比べ悪性度の低いものが多く、疾患背景や高ガストリン血症の有無でType I～IIIと低分化型内分泌細胞がんの4グループに分けるRindi分類が有用である（表2）。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後1）胃NETType I、Type IIの胃NETは、高ガストリン血症を伴わないType III胃NETに比べ転移率が低く（I：4.9％、II：30％、III：62.5％）、5年生存率（I：正常生命期待値、II：87％、III：79％）は、明らかに良好である。Type IVの胃NETは、WHO分類のNECに相当し、予後が悪い。2）その他の消化管NET胃以外の消化管NETでは、予後予測因子が明らかでない。腫瘍径が1cmを超えた場合、転移率が20％以上とする報告が多い。米国の報告では、5年生存率が局所限局で79.7％、近傍進展で50.6％、遠隔転移を有する症例で21.8％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）血液検査カルチノイド症候群を疑う場合は、血中セロトニン、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸の測定を行う。機能性NETの場合は、疑うホルモンの血清値の測定を行う。2）画像診断内視鏡検査では、黄白色調の表面平滑な粘膜下腫瘍として観察されることが多い。確定診断は生検による組織診断で行う。転移の有無は、腹部超音波、CT、MRIなどの検査で行う。内視鏡的切除を行う場合には、超音波内視鏡検査による腫瘍の深達度が有用である。3）病理特徴的な細胞像（好酸性微細顆粒状の細胞質、円形～卵円形の均一な小型核、細胞分裂はまれ）と胞巣形態を呈する。銀染色やクロモグラニン免疫染色が有用である。NETのグレード分類には細胞増殖マーカーKi67の免疫染色が行われる。4）その他欧米では血中クロモグラニンA値を腫瘍マーカーとして用い、ソマトスタチン受容体シンチグラフィーを病変の検出に用いられているが、日本では未承認である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外科的または内視鏡的切除（1）胃NET高ガストリン血症を伴うtype I、IIの腫瘍は2cm未満の場合、まず内視鏡治療を試み、病理組織学的に細胞異型が強い腫瘍の残存や脈管浸潤を認める場合には、外科的切除を追加する。腫瘍が2cm以上あるいは個数が6個以上、あるいは腫瘍が固有筋層に浸潤している場合は、リンパ節郭清を含む外科的切除を行う。Type III、IVの腫瘍は胃がんに準じた外科切除を行う。（2）その他の消化管NET筋層浸潤を伴わない1cm以下の腫瘍では、内視鏡的切除か筋層を含む局所切除を行う。筋層浸潤を伴わない1～2cmの腫瘍では、広範な局所切除または所属リンパ節郭清を含む腸管の部分切除を行う。筋層浸潤を伴う腫瘍または2cm以上の腫瘍では、広範なリンパ節転移を含む根治的切除術を行う。2）化学療法5-FU、ドキソルビシン、ストレプトゾトシン、インターフェロン、シクロホスファミドが投与されるが有効性は低い。肝転移巣に対して肝動脈塞栓術が有効な場合がある。NECは、小細胞がんに準じてシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンが投与される（わが国ではすべて未承認）。3）カルチノイド症候群に対する治療ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチド（商品名：サンドスタチン）は、NETからのセロトニンやヒスタミンの放出を抑制し、カルチノイド症候群でみられる症状（前述）を改善する。4 今後の展望消化管NETの解釈は、さまざまな分類によって取り扱われ混乱していたが、2010年に新しい WHO分類が提唱され、今後徐々にその分類に沿った治療成績や予後が明らかになり、データが整理されていくと思われる。治療の原則は、腫瘍の根治的切除と再発予防であるが、欧米で検討されているソマトスタチンアナログなど抗腫瘍効果が期待される新薬もNETの集約的治療に加わってくるかもしれない。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報サイトNET Links（一般向け、医療従事者むけのサイト）患者会情報しまうま倶楽部（患者・患者の家族の会）

解説

　ベルギーでは禁煙法が段階的に導入されたが、その結果、単胎児早産発生率も段階的に減少したことが明らかになったという。ベルギー・Hasselt大学のBianca Cox氏らが、2002～2011年の出生データを元に分析し明らかにしたもので、BMJ誌2013年2月14日号で発表した。受動喫煙が妊娠のアウトカムに悪影響を及ぼすことを示す試験結果は出てきているが、これまで禁煙法が同アウトカムに良い影響を及ぼすことを示した研究はほとんどなかった。職場、レストラン、バーへと段階的に禁煙法導入　ベルギーでは、2006年に公共の場所と職場で、2007年にレストランで、2010年には食事を提供するバーで、それぞれ禁煙法が施行された。Cox氏らは、2002～2011年にルーチンで集めた出生データについて、ロジスティック回帰分析を行い、禁煙法施行の各段階における、単胎児早産（在胎37週未満の出産）発生率を調べ、比較した。　試験の対象となった単胎児出産（在胎24～44週）60万6,877人で、そのうち自然分娩は44万8,520人だった。自然分娩のうち男児は51.4％、母親の出産年齢中央値は29.5歳、出生順位の中央値は2だった。　主要評価項目は、在胎37週未満の早産の発生割合だった。早産発生率は年率3％程度減少　分析の結果、自然早産発生率は禁煙法施行後徐々に減少し、2007年1月には同発生率は－3.13％（95％信頼区間：－4.37～－1.87、p＜0.01）、2010年以降は年率－2.65％（同：－5.11～－0.13、p=0.04）と、有意に減少した。　自然早産以外のすべての早産についても同様な減少傾向がみられ、2007年1月には早産発生率は－3.18％（同：－5.38～－0.94、p＜0.01）、2010年以降は年率－3.50（同：－6.35～－0.57、p=0.02）と、いずれも有意に減少した。　こうした減少傾向は、妊婦年齢、社会経済的状況、出生月、インフルエンザの流行などといった、個人的要因や出産時期による要因、人口全体の要因では、説明できなかった。なお、禁煙法施行前には、早産発生率の減少傾向は認められなかったという。