2012年欧州呼吸器学会（ERS）総会にて、ベーリンガーインゲルハイムは、喘息患者を対象とした包括的な第3相臨床試験PrimoTinA-asthma試験結果の一部を発表した。　PrimoTinA-asthma試験は2つの二重盲検並行群間比較試験からなる第3相臨床試験。高用量ICSとLABAの併用治療を受けており、気管支拡張剤投与後の1秒量が予測値の80％未満、喘息管理質問票（ACQ）スコアが1.5以上の喘息患者912人を、チオトロピウム（5μgレスピマットソフトミスト吸入器使用）または、プラセボ群に分け、それぞれ48週間上乗せ投与した。　主要評価項目である肺機能（投与24週間後のピークFEV1とトラフFEV1）は、プラセボ群と比べチオトロピウム投与群で有意に改善した。また、重度の喘息増悪については、プラセボ群に比べチオトロピウム投与群で初回の重度の喘息増悪までの期間を有意に遅らせ、そのリスクを抑制した（HR=　0.79、P=0.03）。さらに、チオトロピウム投与群は、すべての喘息増悪のリスクを抑制した（P

　冠動脈バイパス術（CABG）の静脈グラフトについて、内視鏡的採取と切開採取では、長期死亡率は同等であることが示された。米国・デューク大学メディカルセンターのJudson B. Williams氏らが、CABGを受けた23万人超を対象とした観察研究で明らかにしたもので、JAMA誌2012年8月1日号で発表した。静脈グラフトの内視鏡的採取は1990年代半ばから使われているが、その安全性については、近年、疑問が持ち上がっていたという。メディケア加入の約23万5,000人を中央値3年で追跡研究グループは、メディケア加入者で、2003～2008年にかけて、全米934ヵ所の医療機関でCABGを行った患者、23万5,394人について観察研究を行った。静脈グラフトの内視鏡的採取と切開採取について、その長期アウトカムを比較。追跡期間中央値は3年で、主要アウトカムは全死亡率だった。また、副次アウトカムとして、合併症および死亡・心筋梗塞・血行再建の複合イベントについても検討した。全死亡率、死亡・心筋梗塞・血行再建の複合イベント発生率ともに両群で同等被験者のうち、静脈グラフトの内視鏡的採取を行ったのは52％だった。臨床的特徴について傾向スコアで補正を行った後、内視鏡群の全死亡率は13.2％（1万2,429人）に対し、切開群では13.4％（1万3,096人）と、両群で有意差はなかった。副次アウトカムの、死亡・心筋梗塞・血行再建の複合アウトカムについても、内視鏡群の発生率は19.5％（1万8,419件）、切開群19.7％（1万9,232件）と、両群で同等だった。また時間事象分析でも、内視鏡群の切開群に対するハザード比は、全死亡が1.00（95％信頼区間：0.97～1.04）、複合アウトカム発生も1.00（同：0.98～1.05）だった。一方、術部創合併症の発生率については、内視鏡群が3.0％と、切開群の3.6％に比べ、有意に低率だった（p＜0.001）。

　中程度リスクの人に対する冠動脈性心疾患などの予測モデルについて、フラミンガム・リスクスコアに冠動脈カルシウム値などを加えることで予測能が改善することが示された。米国・Wake Forest University School of MedicineのJoseph Yeboah氏らが、1,300人超を約8年追跡して明らかにしたもので、JAMA誌2012年8月22・29日号で発表した。これまで、フラミンガム・リスクスコアに冠動脈カルシウムや冠動脈性心疾患の家族歴などを追加した場合の冠動脈性心疾患の予測能改善については、単一コホートで直接比較した研究はなかったという。フラミンガム・スコアに6つのリスクマーカーを加え、予測能を比較研究グループは、試験開始時点で心血管疾患のない6,814人を対象に、心血管疾患の発症率などを調べる前向きコホート試験、「Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）」の被験者で、フラミンガム・リスクスコアでリスクが中程度の1,330人について試験を行った。リスク中程度の同被験者には、糖尿病は認められなかった。冠動脈カルシウム、頸動脈内膜中膜厚（CIMT）、足関節上腕血圧比、上腕血管拡張反応、高感度C反応性蛋白質（CRP）、冠動脈性心疾患（CHD）の家族歴の6つのリスクマーカーを加えることで、心血管リスクの予測能が改善するかどうかを調べた。中央値7.6年間の追跡後、冠動脈性心疾患は94人、心血管イベントは123件発生した。多変量解析の結果、6つのリスクマーカーのうち、冠動脈カルシウム、足関節上腕血圧比、高感度CRP、CHD家族歴は、冠動脈性心疾患の独立リスク因子で、ハザード比はそれぞれ、2.60（95％信頼区間：1.94～3.50）、0.79（同：0.66～0.95）、1.28（同：1.00～1.64）、2.18（同：1.38～3.42）だった。一方、CIMTと上腕血管拡張反応は、冠動脈性心疾患の独立リスク因子ではなかった。CHDの純再分類改善度、冠動脈カルシウムは0.659なかでも、フラミンガム・リスクスコアに冠動脈カルシウムを加えることで、冠動脈性心疾患や心血管疾患発症に関するROC曲線下面積の増加幅は最も大きく、冠動脈性心疾患では、0.623から0.784に増加した。最も増加幅が少なかったのは、上腕血管拡張反応で、0.623から0.639への増加に留まった。冠動脈性心疾患について、純再分類改善度は、冠動脈カルシウムが0.659、上腕血管拡張反応が0.024、足関節上腕血圧比が0.036、CIMTが0.102、CHD家族歴が0.160、高感度CRPが0.079だった。心血管疾患についても、同様な結果が得られた。

　統合失調症治療薬クロザピンは治療抵抗性を示す患者に対して有用であるものの、安全性の観点から使用が制限されている。では、クロザピンはどのような患者に対し、とくに有効なのだろうか？ Nielsen氏らは、過去のクロザピン使用症例データをもとに反応予測因子を解析した結果、3つの要因を導き出した。J Clin Psychopharmacol誌2012年10月号の報告。　対象は、デンマーク精神中央研究所および全国処方データベースより抽出した、1997年～2006年までにクロザピンの投与を開始した統合失調症患者633例。クロザピン処方後の入院までの期間や中止原因の予測因子を明らかにするため、Cox回帰分析を行った。精神科入院の予測因子を明らかにするため、2年間のミラーイメージ法による多重ロジスティック回帰分析を行った。主な結果は以下のとおり。・入院に至る期間を短縮させる予測因子は、クロザピン処方前の他の抗精神病薬処方数（ハザード比 [HR]： 1.08/trial、信頼区間[Cl]：1.01-1.15/trial）や入院（HR：1.04/入院、Cl：1.03-1.05/入院）、統合失調症発症早期から初回クロザピン処方までの期間（HR：0.98/年、Cl：0.96-0.99/年）、クロザピンの低用量投与（HR：0.07/100mg、Cl：0.03-0.13/100mg）であった。・クロザピン治療中2年間のミラーイメージ法では、入院延べ日数（269.9日[Cl：238.3-287.8日] ～64.2日[Cl：53.0-79.3日]、p

　近年、うつ病に対するn-3系多価不飽和脂肪酸（n-3系脂肪酸）の影響に関するさまざまな報告が行われている。しかし、n-3系脂肪酸の中でもEPA（イコサペント酸エチル）またはDHA（ドコサヘキサエン酸エチル）がどのような影響を及ぼすかは不明なままである。イランのMozaffari-Khosravi氏らは、軽度から中等度のうつ病患者に対する補助薬物療法としてn-3系脂肪酸の投与が有用であるかを検討するため、EPAとDHAの有用性を比較する単施設ランダム化プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。Eur Neuropsychopharmacol誌オンライン版2012年8月18日号の報告。　対象は軽度から中等度のうつ病外来患者81例。EPA群（1g/日）、DHA群（1g/日）、プラセボ群（ヤシ油）の3群に無作為に割り付け、12週間継続投与を行った。解析対象は、少なくとも1回以上、ランダム化後の観察が実施された患者とした（解析対象者数：62例、女性比：61.3％、平均年齢：35.1±1.2歳）。主要評価項目はHDRS（17項目のハミルトンうつ病評価尺度）最終スコアとし、intention-to-treat分析を行った。ベースライン時における各群のHDRSスコアに有意な差は認められなかった。主な結果は以下のとおり。・EPA群は、DHD群またはプラセボ群と比較して、HDRS最終スコアの有意な低下が認められた（それぞれp

この論文をざっくり要約すれば、喫煙率は国ごとで大きな差があり、男性では、低い国で20％、高い国では60％。女性では0.5％から24.4％である。　ただ男性で喫煙率が高く、女性の喫煙開始年齢が若い年代ほど早くなっているのは各国に共通した事実である。この結果を次なる活動へつなげるとしたら、男性の禁煙をさらに進め、女性がタバコを吸い始めないように若い世代に介入することが重要、ということだろうか。　そしていつの日かタバコを吸う人がゼロになれば最高だ。　しかし本当にそうか。　私は以前Twitterで喫煙者を擁護するような書き込みをしたところ、タイムラインが炎上した。そのときに思ったのは、タバコよりも、タイムラインに「死ね」とか書く人のほうがよほど怖いということだ。喫煙率0％の世界とは、ひょっとしたらそういう恐ろしい人に支配される世界かもしれない。　そんな世界ならば私は喫煙率50％の世界の方に住みたいと思うのだが、またそんなことをいうと大変なことになるのだろうか。

　小野薬品工業株式会社は、認知症の啓発活動の一環として、アルツハイマー型認知症の“バアちゃん”とその家族を描いたヒューマンドラマ「バアちゃんの世界」を制作し、インターネット上に公開した。http://www.egaotokokoro.jp/ba-chan/　　このドラマの公開を機に、2012年9月3日にプレスセミナーが開催され、京都大学医学部附属病院 老年内科 診療科長の武地 一氏と、山形厚生病院 理事長/東北大学老年内科 臨床教授の藤井昌彦氏が、「認知症治療にいま必要とされていること」をテーマに講演した。その内容をレポートする。薬剤の処方だけではなく、周囲との関係性修復も欠かせない　武地氏は「認知症治療の地域連携とトータルケア」について、その重要性を紹介した。　ある試算によると、2人に1人は生涯の間に認知症に罹患すると推定されており、誰もが身近に経験する可能性がある。認知症では、知的障害、精神障害、身体障害という3つの障害をすべて併せ持つ可能性があり、かかりつけ医、サポート医、専門医、介護関係者、地域包括支援センターなど多くの連携が求められる。しかし、それらの関係づくりは難しく、今後は地域連携が重要である、と武地氏は述べた。　一方、認知症の治療では、単に薬剤を処方するだけではなく、患者と周囲との関係性の破壊の予防やすでに壊れた関係性の修復、きめ細かな知識の普及により偏見に陥らないように支援することが欠かせない。認知症という疾患の特性から、「診断→治療」という従来の医学モデルだけでは対応できないこと、周囲の人々との関係性に障害が生じやすいこと、日常生活のさまざまな動作・場面や意思能力も含め、生活全般に関わってくることなどから、トータルケアが必要となる。　認知症治療薬については、ドネペジルに加えて、昨年、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンが発売され、この4剤を1日投与回数、剤形、薬理作用などで使い分けることができるようになった。武地氏は、平成17年度国内基盤技術調査報告書ではアルツハイマー型認知症の治療満足度は5%ほどであったことを紹介し、今後は、4剤の登場、地域連携、トータルケアによって大いに向上するのではないか、と期待を示した。抗認知症薬と身柱マッサージの併用でBPSDが改善　次いで藤井氏が、「ふれる優しさ：介護負担軽減～リバスタッチとスキンシップの相乗効果～」と題し、BPSD（認知症の行動・心理症状）をスキンシップによって軽減させる取り組みを紹介した。　藤井氏によると、BPSDはその出現以前に、介護者に自分の要求をきいてもらえないなどの些細なストレスの積み重ねがあり、ついにはそれがコントロールできなくなって引き起こされるという。また、介護者の行動精神異常状態を指すBPSC（behavioral and psychological symptoms of the caregiver）とBPSDは相関関係にあり、介護者が否定・拒否するとBPSDが増大し、寄り添うことによりBPSDは軽減される。介護者の態度がBPSDを誘発しているため、介護者が患者とよりよい関わりを持つことが重要である、と藤井氏は述べた。　　認知症患者には「知」よりも「情」に語りかけることが重要である。「情」を活性化するには、大脳辺縁系に心地よい刺激を与える必要があるが、触るという刺激が最もよい。患者は介護者に触れられることで、心地よい、大切にされていると感じ、BPSDが軽減する。藤井氏は、自施設において足浴療法、抱擁療法により、良好な効果が得られていることを紹介した。　さらに藤井氏は、薬物療法と非薬物療法を組み合わせた「ハイブリッド療法」の有効性について自験例を紹介した。施設入所者を対象に、リバスチグミンを貼付するのみの群（10例）と、介護従事者が「身柱」（正中線上の第3胸椎棘突起と第4胸椎棘突起の間）と言われる背中のツボを1～2分マッサージした後にリバスチグミンを貼付する群（10例）に分け、BPSDをNPIスコアで評価したところ、身柱マッサージを組み合わせた群でNPIスコアが有意に改善し（p＜0.05、Wilcoxon検定）、スタッフの印象もよくなったとのことである。　このことから、藤井氏は、薬物療法と身柱マッサージのような非薬物療法を組み合わせたハイブリッド医療により、BPSDについても効率的に解決し得るのではないかと述べ、今後、さまざまなハイブリッド療法の組み合わせを行い、実際の臨床の場に活かしていきたい、と締めくくった。

　うつ、不安などの精神的苦痛が重症化するほど死亡リスクが増大し、通常は治療の対象とはならない軽度の精神的苦痛でも、がん死以外の死亡リスクが有意に上昇することが、英国・Murray Royal病院のTom C Russ氏らの検討で明らかとなった。精神的な苦痛として一般的に取り上げられることが多いうつや不安が、さまざまな原因による死亡と関連することを示唆するエビデンスがある。しかし、これまでに行われた試験は、リスクの閾値を確定するには統計学的に十分な検出力がなく、信頼性は低いという。BMJ誌2012年8月25日号（オンライン版2012年7月31日号）掲載の報告。精神的苦痛と死亡の定量的な関連をメタ解析で評価研究グループは、軽度～重度の精神的苦痛と種々の原因特異的死亡の関連を定量的に評価するために、プロスペクティブな地域住民ベースのコホート試験の個々の患者データを用いてメタ解析を行った。解析には、イングランドの住民を対象とした横断的な年次調査である「イングランド健康調査」の1994～2004年の10回分（精神的苦痛の調査が行われなかった1996年を除く）のデータを用いた。ベースラインの精神的苦痛は12項目から成る一般健康質問票（GHQ-12）のスコア（0：無症状、1～3：不顕性、4～6：症候性、7～12：著明な症状）で評価した。死因は死亡診断書で確認した。ベースライン時に心血管疾患およびがんを認めなかった35歳以上の住民6万8,222人（平均年齢55.1歳、女性55.2％）が解析の対象となった。主要評価項目は、平均8.2年の追跡期間中に発生した全死因死亡（8,365人）および脳血管疾患を含む心血管疾患死（3,382人）、がん死（2,552人）、外因死（386人）とした。重症度と死亡リスクには用量反応性の関係が精神的苦痛の重症度と死亡リスクには用量反応性の関係が認められた。すなわち、年齢と性別で調整したハザード比（HR、GHQ-12スコア0を参照群とする）は、GHQ-12スコア1～3が1.20（95％信頼区間［CI］：1.13～1.27）、スコア4～6が1.43（同：1.31～1.56）、スコア7～12が1.94（同：1.66～2.26）であり（傾向性検定：p＜0.001）、精神的苦痛が重症化するほど死亡リスクが上昇した。このような関連は、身体的併存症（糖尿病、BMI、収縮期血圧）や行動因子（身体活動、喫煙、過度の飲酒）、社会経済的因子（職業の社会的地位）で調整後も確認された（傾向性検定：p＜0.001）。同様に、心血管疾患死のHRはスコア1～3が1.29（95％CI：1.17～1.43）、スコア4～6が1.44（同：1.27～1.62）、スコア7～12が2.05（同：1.57～2.70）（傾向性検定：p＜0.001）、外因死のHRはそれぞれ1.29（同：1.01～1.65）、1.93（同：1.31～2.83）、2.34（同：1.52～3.60）（傾向性検定：p＜0.001）であり、精神的苦痛の重症化に伴い死亡リスクが増大した。がん死のHRはそれぞれ0.92（同：0.84～1.01）、1.07（同：0.89～1.29）、1.41（同：1.22～1.64）（傾向性検定：p＜0.001）と、苦痛が重度の場合にのみ死亡リスクとの関連がみられた。著者は、「精神的苦痛により、主な死因による死亡のリスクが用量反応性に増大した。通常は治療の対象とはならない軽度の精神的苦痛でも、がん以外の死亡リスクは上昇する」と結論し、「うつ病などの精神的苦痛に対する治療が、このような死亡リスクの改善に有効か否かを評価する研究が求められる」と指摘する。

　交代勤務制の労働形態により、血管イベントが有意に増加することが、カナダ・ウェスタン大学のManav V Vyas氏らの検討で示された。交代勤務は、一般に規則的な日中勤務（おおよそ9～17時の時間帯）以外の勤務時間での雇用と定義され、高血圧、メタボリック症候群、脂質異常症、糖尿病のリスクを増大させることが知られている。さらに、概日リズムの乱れにより血管イベントを起こしやすいとの指摘があるが、相反するデータもあるという。BMJ誌2012年8月25日号（オンライン版2012年7月26日号）掲載の報告。交代勤務と血管イベントの関連をメタ解析で評価研究グループは、交代勤務と主要な血管イベントの関連を文献的に検討するために、系統的なレビューとメタ解析を行った。主な文献データベースを検索し、主要論文、レビュー論文、ガイドラインの文献リストに当たった。解析の対象は、非交代勤務者または一般住民を対照群とし、交代勤務に関連する血管疾患、血管死、全死因死亡のリスク比について検討している観察試験とした。試験の質はDowns and Blackスケールで評価し、主要評価項目は心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈イベントとした。試験の異質性はI2統計量で評価し、メタ解析にはランダム効果モデルを用いた。心筋梗塞23％、虚血性脳卒中5％、冠動脈イベント24％増加、死亡率との関連はない日本の4試験を含む34試験（前向きコホート試験11件、後ろ向きコホート試験13件、症例対照試験10件）に参加した201万1,935人が解析の対象となった。交代時間は早期夜間が4件、不規則で不特定な時間が6件、混合勤務時間が11件、夜間が9件、ローテーション制が10件で、7件は複数のカテゴリーを比較していた。30件は非交代の日中勤務を、4件は一般住民を対照群としていた。心筋梗塞の発生数は6,598件（10試験）、虚血性脳卒中は1,854件（2試験）、冠動脈イベントは1万7,359件（28試験）だった。交代勤務は心筋梗塞［リスク比：1.23、95％信頼区間（CI）：1.15～1.31、I2＝0％］および虚血性脳卒中（同：1.05、1.01～1.09、I2＝0％）と有意な関連があり、試験間に有意な異質性（I2＝85％）を認めたものの冠動脈イベント（同：1.24、1.10～1.39）も有意な関連を示した。統合リスク比は、未調整解析およびリスク因子で調整後の解析の双方で有意差を認めた。早期夜間の交代勤務以外の勤務形態はいずれも冠動脈イベントのリスクが有意に高かった。死亡率の上昇と交代勤務には関連はなかった。成人勤労者の有病者の32.8％を交代勤務者が占めるカナダのデータに基づき、交代勤務の人口寄与リスクを算出したところ、心筋梗塞が7.0％、虚血性脳卒中が1.6％、冠動脈イベントは7.3％であった。著者は、「交代勤務は血管イベントを増加させる。これらの知見は社会政策や職業医学に示唆を与えるものだ」と結論し、「交代勤務者には心血管疾患の予防のために最初期の症状に関する教育が行われるべきである。今後、最も罹病しやすいサブグループを同定し、交代時間の改善戦略が全般的な血管の健康に及ぼす効果を検討する研究が求められる」と指摘する。

　アルテプラーゼ（商品名：グルトパ、アクチバシン）静注療法を施行された急性虚血性脳卒中患者に対し、再閉塞予防の目的で早期にアスピリン静注を行うアプローチは有効ではないことが、オランダ・アムステルダム大学のSanne M Zinkstok氏らが行ったARTIS試験で示された。欧米ではt-PAであるアルテプラーゼによる血栓溶解療法は、急性虚血性脳卒中に対する唯一の承認された治療法である。アルテプラーゼによる再疎通の達成後に、患者の14～34％が血小板の活性化によると考えられる再閉塞を来すが、早期に抗血小板療法を行えば再閉塞のリスクが低減し、予後も改善する可能性があるという。Lancet誌2012年8月25日号（オンライン版2012年6月28日号）掲載の報告。早期アスピリン静注追加の再閉塞予防効果を無作為化試験で評価ARTIS（Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke）試験は、アルテプラーゼ静注療法を受けた急性虚血性脳卒中患者に対する早期アスピリン静注の、再閉塞の予防における有用性を評価する多施設共同非盲検無作為化試験。対象は、症状発症から4.5時間以内に標準的なアルテプラーゼ静注（0.9mg/kg）療法が施行された18歳以上の急性虚血性脳卒中患者とした。これらの患者が、アルテプラーゼ投与開始から90分以内にアスピリン300mgを静脈内投与する群あるいは追加治療は行わない標準治療群に無作為に割り付けられた。国際ガイドラインに従い、全例にアルテプラーゼ投与24時間後から経口薬による抗血小板療法が開始された。担当医と患者には治療割り付け情報が知らされたが、フォローアップを行ったリサーチ看護師にはマスクされた。主要評価項目は3ヵ月後の良好なアウトカム（修正Rankinスケール：0～2点）とした。症候性頭蓋内出血が高発現し、試験は早期中止に2008年7月29日～2011年4月20日までに、オランダの37施設から642例が登録され、アスピリン静注追加群に322例、標準治療群には320例が割り付けられた。当初、800例の登録が目標であったが、症候性頭蓋内出血（SICH）の過度の発現と、アスピリン静注追加群でベネフィットのエビデンスが得られなかったことから試験は早期中止となった。3ヵ月後の良好なアウトカムの達成率は、アスピリン静注追加群が54.0％（174/322例）、標準治療群は57.2％（183/320例）であり、両群間で同等であった（絶対差：－3.2％、95％信頼区間［CI］：－10.8～4.2、粗相対リスク：0.94、95％CI：0.82～1.09、p＝0.42）。調整後のオッズ比は0.91（95％CI：0.66～1.26、p＝0.58）だった。SICHの頻度は、アスピリン静注追加群が4.3％（14/322例）と、標準治療群の1.6％（5/320例）に比べ有意に高かった（絶対差：2.8％、95％CI：0.2～5.4、p＝0.04）。SICHが不良なアウトカムの原因となった患者は、アスピリン静注追加群が11例、標準治療群は1例であり有意差を認めた（p＝0.006）。著者は、「アルテプラーゼ静注療法を施行された急性虚血性脳卒中患者に対する早期のアスピリン静注療法は、3ヵ月後のアウトカムを改善せず、SICHのリスクを増大させた」と結論し、「本試験の知見は、現行のガイドライン（アルテプラーゼ療法施行後の抗血小板療法は24時間が経過してから開始すべき）の変更を支持しない」と指摘している。

　喫煙ドナー肺の移植を受けた患者の移植後3年間の生存率は、非喫煙ドナー肺の移植を受けた患者に比べ不良だが、非喫煙ドナー肺の提供を待ち続けるよりは良好なことが、英国・バーミンガム大学病院のRobert S Bonser氏らの検討で示された。肺移植の臓器選択基準では、当初、ガス交換機能がほぼ完全な若いドナー肺のみが適応とされたが、移植治療の進歩に伴い基準が見直され、喫煙歴のあるドナー肺の移植も行われている。喫煙ドナー肺はレシピエントの生存に有害な影響を及ぼすことが懸念されるが、喫煙ドナーを除外するとドナー数が減り、移植を待つ患者の生命を脅かす可能性があるため、喫煙ドナー肺のリスクの正確な評価が求められている。Lancet誌2012年8月25日号（オンライン版5月29日号）掲載の報告。喫煙ドナー肺移植のリスクを前向きコホート試験で評価研究グループは、喫煙歴のあるドナーからの肺移植を受けたレシピエントの3年生存率を検討し、ドナーの喫煙歴を理由に移植をせずに非喫煙ドナー肺の提供を待った場合の死亡リスクを評価する目的で、プロスペクティブなコホート試験を実施した。1999年7月1日～2010年12月31日までに、脳死ドナーからの初回肺移植を受けた成人患者を対象とした。英国の臓器移植登録のデータを用いて、喫煙ドナー肺が3年生存率に及ぼす影響をCox回帰モデルで解析した。次いで、喫煙ドナー肺を移植した患者と、喫煙ドナー肺の移植を受けずに非喫煙ドナー肺の待機リストに登録した患者の生存率を比較した。肺移植を受ける患者には十分に説明を　肺移植を受けた1,295例（両側肺880例、片側肺415例）のうち、510例（39％）が喫煙ドナー、712例（55％）が非喫煙ドナーからで、73例（6％）のドナーは喫煙状況が不明であった。移植後の生存期間中央値は、喫煙ドナー肺移植患者が4.9年、非喫煙ドナー肺移植患者は6.5年だった。3年生存率の未調整ハザード比（HR）は1.46［95％信頼区間（CI）：1.20～1.78］で、喫煙ドナー肺の移植患者は非喫煙ドナー肺移植患者に比べ不良であった。生存に影響を及ぼす独立のリスク因子として、レシピエントの年齢、ドナー・レシピエントのサイトメガロウイルス感染状況、ドナー・レシピエントの身長の差、ドナーの性別、総虚血時間が挙げられた。これらの因子で調整後のHRは1.36（同：1.11～1.67、p＝0.003）で、3年生存率は喫煙ドナー肺移植患者が57.3％、非喫煙ドナー肺移植患者は65.7％だった。待機リストに登録された2,181例のうち、802例（37％）が移植を受けることなく死亡または待機リストから登録を解除していた。喫煙ドナー肺移植患者は待機リスト登録患者に比べ生存率が良好で、未調整HRは0.79であった（95％CI：0.70～0.91、p＝0.0004）。著者は、「喫煙ドナー肺の移植は不良なアウトカムと関連したが、生存率は喫煙ドナー肺移植を受けた患者のほうが、これを拒否して非喫煙ドナー肺の待機リストに登録した患者よりも優れていた」と結論し、「英国では、喫煙歴のあるドナーの肺を移植に使用するという臓器選択指針により、肺移植を望む患者の生存が全般的に改善されており、これを継続すべきと考えられる。肺移植を受ける患者には、このような状況を十分に説明し、話し合う必要がある」と指摘する。

　強迫性障害（OCD）は強迫観念や強迫行為を主訴とする原因不明の精神疾患であり、有病率は約2％といわれている。治療においてはSSRIを用いた薬物療法が有効であるが、治療抵抗性を示す症例も存在する。Sayyah氏らは、このような治療抵抗性OCDに対する治療選択肢としてアリピプラゾールの追加投与が有効であるかを、二重盲検ランダム化臨床試験にて検討した。Depress Anxiety誌オンライン版2012年8月29日号の報告。　対象はDSM-IV-TRでOCDと診断され、治療抵抗性を示した成人外来患者39例。アリピプラゾール群（アリピプラゾール10㎎/日）またはプラセボ群に無作為に割り付け、12週間継続して追加投与を行った。試験終了後、Intention-to-treat解析にて分析した。すべての統計的検定は両側検定であり、p

CareNet.comでは8月の１ヵ月間を通し、痛み、特に神経障害性疼痛にフォーカスして様々な情報をお届けしてきました。そんな中で視聴者から寄せられた痛みの治療に関する質問に対し、小川 節郎 先生にご回答いただきます。（前編/後編シリーズ）治療効果の評価方法は？急性痛の治療ゴールは疼痛をゼロにすることですが、慢性疼痛治療のゴールはQOLの向上を念頭に置いた治療目標を決めることが必要です。その際留意すべき点は、慢性疼痛とくに神経障害性疼痛の場合、疼痛ゼロを目標とすると達成は困難で、かつ患者さんも満足しないという点です。たとえば、まずは眠れるようにしましょう、次に10分散歩できるようにしましょう、その次には旅行できるようにしましょう、といった目標を立てそれを達成できたかを評価するとよいと思います。また、客観的に評価する場合には、VASスケール*を用いるとよいでしょう。*VAS:Visual Analogue pain Scale最近発売されたプレガバリン（商品名：リリカ）、デュロキセチン（商品名：サインバルタ）、トラマドール/アセトアミノフェン配合剤（商品名：トラムセット）の使い分けは？神経障害性疼痛と考えたらまずCaチャネルα2σリガンドであるプレガバリンを使っていただくのがよいと思います。第一選択薬であるプレガバリンや三環系抗うつ薬などで副作用が強く出る場合には、デュロキセチンをお使いになっても良いと思います。プレガバリンとデュロキセチンは一緒に使っても構いません。どの薬剤でも副作用が出ることがありますので、その際は患者さんとって副作用が少ない方、患者さんがよいと言った方を使うということになります。それでもだめな場合は、トラマドール/アセトアミノフェン配合剤を追加するか、同剤に変更するかとなるでしょう。また、プレガバリンが奏効するタイプ、奏効しないタイプの見極めという質問がありましたが、残念ながらそれは使ってみないとわからないというのが現状です。プレガバリンの副作用のマネジメント、増量方法、離脱方法は？副作用についてですが、眠気が出る場合は、1週間程度、夜だけ投与してみるのも一つの方法です。その後、夜の1回量を増やす、昼間も飲ませるなど段階的に増やしてきます。また、体重増加が出るケースがありますが、その場合は薬剤の減量しかないといえます。増量についてですが、添付文書では75mgから開始となっているものの、その用量でスタートすると副作用がでて治療初期から失敗することもあります。プレガバリンには25mg錠があるので、25mg夜1回から使い始め、1週間単位で25mgずつ増量することにより副作用をマネジメントしながら効果を出してく方法もあります。また、用量上限の目安は300mgとしていただく方がよいと思います。離脱についても、増量と同じく徐々に行うことになります。たとえば、1週間ごとに25mgあるいは50mgずつ減量していくことでよいと思います。いつまで使ってよいか？という質問がありましたが、これは難しい問題です。たとえば、薬剤を使いながら患者さんの体力を向上させる手段を併用し、診療のたびに生活の質を聞いて、薬剤を使わなくてもよいと判断したら積極的に減らすというのも一つの方法です。糖尿病性神経障害に伴う痛みに対する有効な治療法は？アルドース還元酵素阻害薬エパルレスタット（商品名：キネダックほか）を使ったり、メキシレチン（商品名：メキシチールなど）を使用します。抗けいれん薬のCaチャネルのα2σリガンド、三環系抗うつ薬、SNRIのデュロキセチンなどが、第一選択薬、第二選択薬がワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（商品名：ノイロトロピンなど）となっています。それでも効果がない場合、トラマドール/アセトアミノフェン配合剤、さらにひどい場合は強オピオイドということになりますが、一定のところで折り合いをつけることが重要です。その基準は経口モルヒネ換算で120mg/日です。それを越えるようであれば専門的な治療法を考える必要があります。脳卒中後の疼痛（視床痛）への最新の治療法は？治療方法としては、薬物療法は神経障害性疼痛の薬物療法に準じます。薬物以外の最新の治療は脳刺激療法です。脳に電極を挿入する脳深部刺激療法、脳の表面に電極を当て磁気刺激をする経皮頭蓋磁気療法などがあります。指切断・幻肢痛の機序は？これは神経障害性疼痛の機序そのものといえます。切断された神経が脳の帯状回や視床、前頭前野機能を変化させるので、それらに対する治療法になります。治療方法としては、神経障害性疼痛の薬物療法、薬物療法以外では、末梢神経電気刺激、脊髄電気刺激療法、電気けいれん療法なども用います。これらの方法を実施される場合は、脳神経外科やペインクリニックにご相談いただければよいかと思います。

　重症敗血症や敗血症性ショックは、長期生存率を低下させるだけでなくQOLに重大な悪影響を及ぼすことがブラジルの後ろ向き試験で明らかになった。Westphal GA氏らがRevista Panamericana de Salud Pública誌2012年6月号に報告した。　本試験は、2005年8月から2007年11月の間に重症敗血症または敗血症性ショックにより入院した患者217例について、年齢が近く、最近の入院歴がない同地区住民と対照比較した。2009年6月から11月にかけて、Short-Form 36(SF-36)を用い、退院後のQOLに重症敗血症、敗血症性ショックがどのような影響を与えるのか検討している。主な結果は以下のとおり・217例中、生存し退院し得た患者は112例（51.6%）・退院後の生存率は、180日後：41.02％、1年後：37.4％、1年半後：34.3％、2年後：32.3％・SF-36の結果　　身体機能：59 ± 32 vs 91 ± 18; p < 0.001　　活力：48 ± 13 vs 59 ± 14; p< 0.008　　心の健康：48 ± 13 vs 59 ± 14; p < 0.03　　体の痛み：50 ± 26 vs 76 ± 16; p < 0.001　　全体的健康感：53 ± 18 vs 67 ± 13; p < 0.004　　日常生活役割機能（身体）：67 ± 45 vs 85 ± 34; p < 0.05　　社会生活機能：70 ± 28 vs 90. ± 16; p < 0.05上記のように、重症敗血症や敗血症性ショックの既往は、有意にこれらの項目を悪化させた。

　医師を対象とした慢性疼痛学習プログラムJ-PAT（Japan Pain Assessment and Treatment／企画・運営：ヤンセンファーマ）が、8月25〜26日開催された。このプログラムは医師の慢性疼痛に対する薬物療法の理解を深め、患者さんの治療満足度向上を目的に全国主要7都市で行われており、今回は大阪国際会議場を会場として実施された。　休みにも関わらず、プログラムには約40名の医師が参加した。参加者の内訳は整形外科医が半数以上と最も多く、次に麻酔科医、そして内科、外科系医であった。参加者の傾向も整形外科における疼痛治療の盛り上がりを反映しているようである。J-PATは整形外科、麻酔科、精神科、薬理専門家など多領域の専門医による監修を受けて企画・運営されているが、今回は西宮市立中央病院 麻酔科・ペインクリニック科 前田倫氏、尼崎中央病院 整形外科 三木健司氏、愛媛大学医学部 脊椎センター・整形外科 尾形直則氏、徳島赤十字病院 麻酔科 井関明生氏、ヤンセンファーマ サイエンティフィックアフェアーズ 川井康嗣氏の5人の講師がテーマ毎に講義を行った。講演内容は痛みの概念・定義、痛みの評価法、薬物療法の全般、オピオイドの適正使用、治療法の疾患各論など幅広く、２日目後半は実症例をもとに薬物療法の実際をケーススタディ形式で紹介した。セッション後の質疑応答では、各疾患領域での疼痛治療の実際、オピオイドの使い方、鎮痛補助薬の使い方など参加者から多くの質問が寄せられ、活発な議論が行われた。　日本の慢性疼痛患者は約2,200万人に達すると推計されている。しかし、患者さんの受診科は痛みの専門家であるペインクリニック以上に整形外科や一般内科に多く、専門外の知識が必要とされているのが現状である。　慢性疼痛においては、手術療法、薬物療法、リハビリテーション、心理療法などの多面的なアプローチが必要である。薬物療法が注目される傾向があるが、あくまで治療の一部である。痛みの原因となっている疾患の診断、がんなどリスク因子の鑑別、手術など適切な治療手段選択を検討した上で、初めて薬物療法を考慮することとなる。ここ数年、有効な薬剤が数多く登場し、薬物療法の適応は広がったものの、安易な薬物治療によるトラブルも少なくはないという。上記の原則を守った上で、適切に薬剤を使用する事が重要である。　一方で、日本における慢性疼痛に対する医学教育も十分とは言い難い。疼痛治療薬の選択を例にとっても欧米がNSAIDs、オピオイド、抗けいれん薬、抗うつ薬などの薬剤を疾患により使い分けているのに対し、日本ではどの疾患でもNSAIDsの使用比率が圧倒的に高いという結果もこの現れといえるかも知れない。痛みは、数値化しにくく、また患者さんの主観的な症状であるため、治療は非常に難しい。また、診療科や疾患によって痛みの背景も異なり、医師の捉え方も異なる。十分な知識を持ち合わせた医師を育成し、適正使用を推進する事が急務といえよう。そういう意味で、J-PATのようなセミナーを通じて、慢性疼痛を診る機会が多い麻酔科医、整形外科医、内科医が一堂に会し痛みおよびその治療についての理解を深めていくことは重要であり、画期的だといえる。慢性疼痛に対する薬物療法の理解が深まり、治療満足度の向上されることを期待したい。J-PATに関する問い合わせ先：ヤンセンファーマ株式会社　コミュニケーション・アンド・パブリックリレーションズ部（電話：03-4411-5046）または営業担当者まで

　2型糖尿病の発症予防について、肥満者においては肥満外科手術が通常ケアと比べて顕著に有効とみなされることが、スウェーデン・ヨーテボリ大学のLena M.S. Carlsson氏らが「Swedish Obese Subjects（SOS）study」の長期追跡データを解析し報告した。減量は2型糖尿病に対し防御的に作用するが、行動変容だけで減量を維持し続けることは難しい。肥満外科手術は、2型糖尿病発症リスクが最も高い重度肥満者において、減量を維持可能な現在唯一の治療法で、多くの試験で糖尿病を軽減することが報告されている。しかし長期追跡と対照群が必要であるため、予防効果について報告した試験はほとんどなかったという。NEJM誌2012年8月23日号掲載報告より。肥満外科手術群とマッチ対照群の追跡最長15年時点の2型糖尿病発症率を比較Carlsson氏らは、2型糖尿病予防に関する肥満外科手術の長期にわたる効果を検証するため、SOSの追跡データを解析した。SOSは1987年9月1日～2001年1月31日の間に被験者登録が行われた現在進行形の、肥満外科手術と通常ケアの長期効果の比較を目的とした非無作為化前向き対照介入比較試験。Carlsson氏らの解析対象となったのは、肥満外科手術を受けた1,658例と、マッチさせた（個人レベルではなくグループレベルで適合した）対照群1,771例で、全員ベースラインでは2型糖尿病を有していなかった。肥満外科手術の内訳は、胃バンディング術19％、垂直遮断胃形成術（VBG）69％、胃バイパス術12％。被験者は37～60歳でBMIが男性＞34、女性＞38だった。解析は、メイン試験の副次エンドポイントとして事前に規定されていた2型糖尿病の発症率にフォーカスされ行われた。解析が行われた2012年1月1日現在、被験者は最長で15年追跡されていた。なお15年時点で、36.2％がオリジナル試験から脱落、15年追跡調査を受けていなかった被験者は30.9％だった。2型糖尿病発症率について、手術群の対照群に対する補正後ハザード比は0.17両群の被験者はマッチングにもかかわらず、ベースラインでの特性が有意に異なった。たとえば対照群よりも手術群で、ベースラインの体重がより高く、また危険因子の頻度がより高かった。追跡期間中の2型糖尿病の発症は、対照群392例に対し手術群110例だった。発症率は1,000人・年につき対照群28.4、手術群6.8だった。手術群の補正後ハザード比は0.17（95％信頼区間：0.13～0.21、p＜0.001）だった。肥満外科手術の効果は、空腹時血糖値異常の有無による影響が認められた（交互作用のp＝0.002）。しかしBMIによる影響はみられなかった（p＝0.54）。エンドポイントに焦点を合わせたということを含む感受性解析においても、全体としての結論に変わりはなかった。手術群における術後死亡率は0.2％だった。また合併症のために90日以内に再手術となったのは2.8％だった。これら解析結果を踏まえ、著者は、「肥満外科手術は、肥満者の2型糖尿病の発症予防に、通常ケアよりも顕著に有効と思われる」と結論している。

　診断的手術によってその大半が良性と判明するものの通常の細胞診では確定されない良性の甲状腺結節について、167個の遺伝子の表現型を尺度とした新しい診断法である遺伝子発現分類法を術前検査に用いることで、診断的手術をより多く回避するよう示唆されることが、米国・ハーバードメディカルスクール/ブリガム&ウィメンズ病院のErik K. Alexander氏らによる大規模前向き検証試験の結果、明らかにされた。穿刺吸引によって評価される甲状腺結節の約15～30％は、良性なのか悪性なのかが判然とせず診断的手術となることが多い。遺伝子発現分類法は、術前リスク評価を改善することが有望視されていた。NEJM誌2012年8月23日号（オンライン版2012年6月25日号）掲載報告より。大規模前向き多施設共同試験で、遺伝子発現分類法の妥当性を検証研究グループが行ったのは、診断不確定の甲状腺結節患者における遺伝子発現分類法の妥当性を検証することを目的とした、大規模前向き二重盲検多施設共同検証試験。19ヵ月間にわたり49の臨床施設の協力を得て、患者3,789例、穿刺吸引で評価が必要とされた1cm以上の甲状腺結節検体4,812個を対象とした。細胞診では診断されなかった検体577個が入手でき、うち413個は切除病変からの病理組織学的検体だった。検証は、中央の盲検下で行われた病理組織学的レビューの結果を参照基準として行われ、試験の包含基準を満たした265個の不確定結節検体を用いて遺伝子発現分類を行い、その分類精度を評価した。悪性の感度92％、特異度52％、陰性適中率は85～95％結果、265の不確定結節のうち、悪性のものは85個だった。遺伝子発現分類により、疑わしかった結節85個のうち78個を正確に同定した。感度は92％（95％信頼区間：84～97）、特異度は52％（同：44～59）だった。「臨床的重要性未定の異型（または濾胞性病変）である」「濾胞性腫瘍または濾胞性腫瘍が疑われる病変である」「疑わしい細胞学的所見」についての陰性適中率は、それぞれ95％、94％、85％だった。結果的に陰性だった吸引検体7個について解析した結果、6個で甲状腺濾胞細胞が不足していて、結節標本が不十分であることが示唆された。結果を踏まえ著者は、「今回のデータによって、穿刺吸引による細胞診で不確定の甲状腺結節を有し遺伝子発現分類法で良性である患者の大半は、より保存的なアプローチを考慮する必要性が示唆された」と結論している。

　現在、国内でも開発が進められている非定型抗精神病薬 ルラシドン。本剤の統合失調症の急性増悪期に対する有効性および安全性を評価した試験結果がPsychopharmacology (Berl)誌オンライン版2012年8月19日号で発表された。大日本住友製薬 小笠氏らは「ルラシドンは統合失調症の急性増悪期に有効であり、体重や脂質代謝への影響も少ない」と報告した。　急性期増悪期の統合失調症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験。ルラシドン40㎎群50例、ルラシドン120㎎群49例、プラセボ群50例に無作為に割り付け、1日1回固定用量にて6週間投与した。有効性の主要評価項目は、BPRS（簡易精神症状評価尺度）、PANSS（陽性・陰性症状評価尺度）のベースラインからの変化量とした。主な結果は以下のとおり。・ルラシドン40㎎群および120㎎群におけるBPRSの平均変化量は、プラセボ群と比較し有意に高かった（-9.4 and -11.0 vs -3.8、各々 p=0.018 、 p=0.004）。・ルラシドン120㎎群は副次評価を含めたすべての評価項目でプラセボ群よりも優れていた（PANSS総合スコア：p=0.009、PANSS陽性尺度：p=0.005、PANSS陰性尺度： p=0.011、PANSS総合精神病理尺度：p=0.023、CGI-S[臨床全般印象・重症度尺度]：p=0.001）。・ルラシドン40㎎群はPANSS陽性尺度（p=0.018）およびCGI-S（p=0.002）においてプラセボ群より優れていた。・ルラシドン群における最も一般的な有害事象は、悪心（16.2％ vs 4.0％[プラセボ群]）、鎮静（16.2％ vs 10.0％[プラセボ群]）であった。・体重、コレステロール、トリグリセリド、グルコース濃度の変化は最小限であった。関連医療ニュース　・統合失調症患者における「禁煙」は治療に影響を与えるか？　・デポ剤使用で寛解率は向上するのか？　・ルラシドンの長期投与試験

大塚製薬株式会社は3日、抗精神病薬「エビリファイ」 （一般名：アリピプラゾール）に関し、大うつ病性障害患者を対象にアリピプラゾール補助療法の臨床試験を日本で実施し、有効性及び安全性が確認されたことから、日本で初めてうつ病・うつ状態の補助療法に対する効能追加の承認申請を行ったと発表した。うつ病は、国内では生涯に約15人に1人が経験する身近なものといわれている。日本人の生涯有病率は6.3%で、うつ病の患者数は12年間で2.4倍に増加し、平成20年には104.1万人とされている。大うつ病性障害は一般的にうつ病といわれ、治療には、一般的に抗うつ薬が処方される。抗うつ薬で患者の症状は50～60%改善するといわれていますが、抗うつ薬の治療で症状が落ち着いて安定した状態となるのは30～40%だという。さらに、既存の抗うつ薬でうつ病の様々な症状が十分に改善されない患者もいる。同社は、国内でのうつ病・うつ状態の補助療法の効能追加承認に向け、大うつ病性障害患者を対象に第III相二重盲検比較試験を実施し、2012年4月に得られた同試験の結果を踏まえ、承認申請を行った。エビリファイは、世界で初めてのドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト作用を有する抗精神病薬で、2002年11月最初に米国で販売され、現在では世界60カ国・地域以上で販売されている。2007年11月には米国において世界で初めて大うつ病性障害の補助療法の適応症を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://www.otsuka.co.jp/company/release/2012/0903_01.html