小児の痙攣難治性てんかん重積状態の治療における、全身麻酔導入前のレベチラセタムおよびバルプロ酸の有効性、安全性を比較した研究は不十分である。トルコ・Dr Behcet Uzこども病院のRana Isguder氏らは、2011～14年に小児集中治療室に入院した痙攣てんかん重積状態の患者における抗てんかん薬の有効性を比較するため検討を行った。Journal of child neurology誌オンライン版2016年4月14日号の報告。　難治性てんかん重積状態の患者78例に対し、46例（59％）にはレベチラセタムを、32例（41％）にはバルプロ酸を投与した。　主な結果は以下のとおり。・反応率は、2群間で差はなかった。・有害事象は、レベチラセタム群では認められなかったが、バルプロ酸群では肝機能障害が4例（12.5％）に認められた（p＝0.025）。　結果を踏まえ著者らは、「本研究では、全身麻酔導入前の難治性てんかん重積状態に対する治療にレベチラセタムおよびバルプロ酸を用いることができる。レベチラセタムは、バルプロ酸と同様の有効性を示し、より安全に使用できることが示唆された」としている。関連医療ニュース てんかん重積状態に対するアプローチは 日本人難治性てんかん、レベチラセタムは有用か てんかん重積状態の薬物療法はエビデンス・フリー・ゾーン

　植込み型除細動器（ICD）の移植を受けた心筋梗塞後生存患者で、抗不整脈薬投与にもかかわらず心室頻拍（VT）を呈する患者について、抗不整脈薬の漸増よりもアブレーションを行ったほうが、アウトカムは有意に優れることが、カナダ・ダルハウジー大学のJohn L. Sapp氏らが行った多施設共同無作為化試験VANISHの結果、示された。同患者における抗不整脈薬治療抵抗性VTの頻度は高いことが知られる。しかし、その効果的なアプローチは明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2016年5月5日号掲載の報告。22施設で無作為化試験、アミオダロンを漸増　VANISH試験は、カナダ、ヨーロッパ、米国、オーストラリアの3次機能医療センター22施設で、虚血性心筋症を呈しICD移植を受けた患者で、抗不整脈投与もVTを呈する患者を集めて行われた。　被験者を無作為に、カテーテルアブレーションを施行（アブレーション群）、またはベースライン抗不整脈薬用量投与の継続もしくは漸増を行う群（漸増療法群）に割り付け追跡評価を行った。漸増療法群では、既投与薬がある場合、アミオダロンを開始。また、アミオダロンの用量は、同投与が300mg/日未満だった場合、または300mg/日以上でメキシレチンが併用されていた場合、増量した。　主要アウトカムは、死亡・24時間以内で3回以上のVTエピソード（VT storm）の記録・30日間の治療後の至適ICDショック治療の複合であった。複合アウトカム発生はアブレーション群で有意に低率　2009年7月～2014年11月に259例の患者が登録され、132例がアブレーション群に、127例が漸増療法群に無作為に割り付けられた。　追跡期間27.9±17.1ヵ月の間の主要アウトカム発生率は、アブレーション群が59.1％、漸増療法群が68.5％であった（アブレーション群のハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.53～0.98、p＝0.04）。　なお群間で、死亡率に有意差はみられなかった（27.6％ vs.27.3％、HR：0.96、95％CI：0.60～1.53、p＝0.86）。　有害事象について、アブレーション群で心穿孔が3例、重大出血3例が認められた。漸増療法では、肺傷害による死亡が2例、肝機能障害が1例認められた。

　高血圧における飲酒の影響はフラッシング反応の有無により異なる可能性があるが、確認されていない。今回、大規模コホートNIPPON DATA2010のデータを用いた研究で、日本人男性ではフラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧が正相関することを、東北大学の小暮 真奈氏らが報告した。Hypertension research誌オンライン版2016年5月12日号に掲載。　著者らは、日本人集団の代表的なサンプルにおいて飲酒量と高血圧との関係を、フラッシング反応に応じて調査した。NIPPON DATA2010のベースライン調査への参加を依頼された、2010年国民健康・栄養調査の参加者のデータを用いて、フラッシング反応に応じた飲酒量と高血圧との関係を検討した。年齢、BMI、喫煙状態、糖尿病の有無、脂質異常症の有無の調整後、多重ロジスティック回帰モデルを用いて横断的に統計解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・男性1,139人、女性1,263人のうち、それぞれ659人、463人が高血圧であった。・男性では、フラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧に正の相関がみられた（線形傾向のp＜0.05）。この相関は、降圧薬使用の有無にかかわらず認められた。フラッシング反応による交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.360）。・女性では、フラッシング反応が見られる人と見られない人で傾向が異なるが、フラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧との相関は有意ではなかった。

　薬物治療抵抗性発作性心房細動に対して、カテーテルアブレーションによる肺静脈隔離術は、ガイドラインにおいて推奨される治療法として確立している。高周波カテーテルアブレーションが広く普及しているが、クライオバルーン法がそれに続く治療法として注目を集めており、本邦においても昨年秋から広く実施されるようになった。　この論文は、上記対象疾患に対して、クライオバルーン法が高周波カテーテルアブレーションに非劣性であることを示すために行われた、多施設ランダム化比較試験である。有効性におけるプライマリーエンドポイントは、治療後90日以内における最初の臨床的なイベント（心房細動、心房粗動または心房頻拍の発症、抗不整脈薬の使用、再度のアブレーション）とされた。　安全性におけるプライマリーエンドポイントは死亡、脳血管イベント、重大な治療関連合併症の複合とされている。762例がランダム化され、378例がクライオバルーン、384例が高周波アブレーションに割り付けられた。平均追跡期間は1.5年であった。有効性エンドポイントにおいては、クライオバルーン法では138例、高周波アブレーション群では143例に認められた（Kaplan–Meier法による1年間あたりのイベント発生推計；クライオバルーン法34.6％、高周波アブレーション法35.9％、ハザード比：0.96、95％信頼区間：0.76～1.22、非劣性評価においてp＜0.001）。安全性におけるプライマリーエンドポイントは、クライオバルーン法において40例、高周波アブレーション法では51例に認められた（Kaplan–Meier法における年間あたりのイベント推計；クライオバルーン法10.2％、高周波アブレーション法12.8％、ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.52～1.18、p＝0.24）。　結論として、治療抵抗性発作性心房細動に対するクライオバルーン法は高周波アブレーションに対して非劣性であったが、全体としての安全性において差異は認められなかった。　クライオバルーン法は、この研究においては第1世代のバルーンが当初使用され、臨床試験の途中から第2世代のバルーンが用いられている。第1世代はバルーン全体が冷却される一方、第2世代のバルーンになり、肺静脈に接触する尖端側の半球側のみが冷却される構造に改良されている。なお、本邦に昨年秋から導入されたのはこの第2世代のクライオバルーンである。本研究においてもサブ解析で第1世代と第2世代のクライオバルーンが比較されているが、後者のほうが心房性不整脈などのエンドポイント発生が低い、すなわち有効性が高いという結果が認められている。一方、高周波アブレーション法も、最近は3次元マッピング法を基本として、カテーテル尖端圧（コンタクトフォース）の把握、一定部位に有効な通電が得られたと考えられる場合にタグを表示するVisiTag（Webster）など進歩が目覚ましい。3次元マッピング法は、放射線による透視を最小限に抑えて手技が実施できるところまで進化してきているが、クライオバルーン法は短時間にかつ簡便に肺静脈隔離が達成できる一方、透視と肺静脈に楔入されていることを確認するための造影剤使用を行わざるを得ないという点、肺静脈の解剖学的形態により、バルーン法による治療が困難な場合もある。　また、クライオバルーン法においては横隔神経麻痺の発症が比較的高いという懸念もあったが、日常臨床においては、横隔神経刺激における筋電図モニタリング（CMAP）の実施によりその障害も特に本邦では低率に抑えられている。肺静脈、左房の形態がバルーン法に適するかどうか事前にCT、MRIにおいて左房、肺静脈の形態把握をすることが肝要と思われる。　今回の研究により、新しいクライオバルーン法が高周波アブレーション法に非劣性であることが示されたことにより、患者ごとに適する治療手段で治療効果をさらに高めることが出来れば良いと考えられる。肺静脈・左房の形態が、クライオバルーンに適する場合はクライオバルーンを選択、形態的に適さない場合や肺静脈隔離以外に付加的に心房内線状焼灼、CFAE、GP ablation、rotor ablationなどを行う場合は高周波アブレーションを行う、といった具合に、症例ごとに至適化する必要性があると考えられる。

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション10　p値による仮説検定セクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション６　セクション７　セクション８　セクション９セクション9では、t値による仮説検定の手順と棄却限界値について学習しました。セクション10では、p値による仮説検定について学んでいきます。■p値とは何かセクション4の「仮説検定の手順　（4）比較する」で、下記の3つの方法を学びました。方法1信頼区間の下限値と上限値の符号（＋/－）を比較（信頼区間の範囲は0（ゼロ）を「またがる・挟む」の判断）方法2t値と棄却限界値を比較方法3p値と有意点を比較（よく用いられる有意点は0.05 ）このセクションでは、「方法3　p値と有意点を比較」をご説明します。これは、仮説検定をp値で行う方法です。また、p値をマスターすることは必須です。なぜp値のマスターが必須であるかというと、医学論文で仮説検定を行う方法としてよく用いられるのが、このp値だからです。p値は、セクション9で学んだ信頼区間、t値とほぼ同じです。表29はセクション9の表27と表28をまとめて示したものです。表29　信頼区間、t値Aは有意差がある、Cは有意差があるといえない、Bはその中間となります。p値は、Bのように下限値が0の場合はp＝0.05となります。そして、Aはp値が0.05より小さい値、Cはp値が0.05より大きい値になるように求められるのです。それだけなのですが、p値についてきちんと説明していきましょう。■p値とは「p値」とはprobability（確率）の頭文字です。pの値は0～1の間の値で、pが小さいほど比較対象間（新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値）に差がある確率が高くなる。p値は、統計学が定めた基準0.05（有意点という）より小さければ、帰無仮説を棄却し、対立仮説を採択する。つまり「有意差がある」「解熱効果がある」といえる。p値が0.05より大きければ、帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できない。つまり「有意差があるといえない」「解熱効果があるといえない」といえる。求められたp値は、次のように表記する。たとえばp値が0.02の場合、p＝0.02＜0.05、あるいはp＜0.05と表記する。この表記で「有意差がある」ことが一目でわかる。p値が0.4の場合、p＝0.4＞0.05　あるいはp＞0.05と表記する。この表記で「有意差があるとはいえない」ことが一目でわかる。表30でp値を求めてみましょう。p値は、Excel関数の「TDIST」を使用して算出できます。表30　p値の算出このようにt値とp値は逆になります。つまり、t値は大きいほど、p値は小さいほど「有意差がある」といえるのです。■p値による仮説検定表30のA、Cの値を用いて、仮説検定をしてみましょう。帰無仮説低下体温は投与前体温から投与後体温を引いた値なので、投与前体温平均値と投与後体温平均値は等しい。対立仮説投与前体温平均値と投与後体温平均値は異なる。投与前体温平均値が投与後体温平均値より高く、母集団においてAは解熱効果がある。Aの判定p値＝0.00＜0.05「等しい」という仮説を棄却し、「異なる」という対立仮説を採択する。母集団において、Aは信頼度95％で解熱効果があるといえる。Cの判定p値＝0.43＞0.05「等しい」という仮説を棄却できず、「異なる」という対立仮説を採択しない。母集団において、Bは信頼度95％で解熱効果があるとはいえない。Bの判定p値＝0.05Cの判定と同じにするのが一般的です。■p値の応用p値と有意点0.05との比較で有意差判定をしましたが、p値そのものを使って解釈することも、もちろん可能です。p＝0.02を例に解釈してみましょう。対立仮説を採択した場合、母集団における信頼度は98％になります。採択した判断が間違いかもしれませんが、その間違う確率はわずか2％だということになります。次に、p＝0.3を解釈してみましょう。対立仮説を採択した場合、母集団における信頼度は70％となりますね。採択した判断が間違いかもしれませんが、その間違う確率は30％となります。解釈としては、そのままですが、間違う確率30％が基準の0.05（5％）を大きく上回っているので、母集団において「有意差があるとはいえない」と判断できるのです。■対応のあるt検定ここまでの道のりはとても遠いものでしたが、「対応のあるデータ」に信頼区間、t値、p値を用いて仮説検証を行う方法を「対応のあるt検定（paired t-test）」といいます。■今回のポイント1)p値とはprobability（確率）の頭文字。pの値は0～1の間の値で、p値が小さいほど比較対象間（例：新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値）に差がある確率が高くなる。2)p値は、統計学が定めた基準0.05（＝有意点〔有意水準〕）より小さければ、「有意差がある」、今回のケースでは「解熱効果がある」といえる。3)p値が0.05より大きければ、「有意差があるといえない」、今回のケースでは「解熱効果があるといえない」という。4)求められたp値は次のように表記する。たとえばp値が0.02の場合、p＝0.02＜0.05、あるいは、p＜0.05 と表記する。この表記で「有意差がある」ことが一目でわかる。p値が0.4の場合、p＝0.4＞0.05あるいはp＞0.05と表記する。インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師減塩について、具体的にどんなことに気を付けておられますか？ 患者昼はカップラーメンのことが多いですが、スープは飲まないようにしています。 医師なるほど。気を付けておられますね。 患者はい（嬉しそうな顔）。 医師ここにカップラーメンがあります。食品の栄養成分表示にエネルギー、たんぱく質、脂質、炭水化物に加えて、食塩相当量が記載されるようになっています。ここです（指をさす）。 患者あっ、本当だ！ 医師食塩相当量が4.8gとなっていますが、よくみるとスープが2.5g、めん・かやくが2.3gとなっています（2.5g+2.3g＝4.8g）。 患者ということは、麺にも塩分が多く含まれているんですね。 医師そうですね。1日に6g以下が目標のところ、この1食で2.3gなので、ちょっと超えていますね。 患者なるほど。これからは麺にも気を付けます。●ポイント食品栄養成分表示の見方を説明することで、麺類にも塩分が多いことに気付いてもらいます

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、認知症の神経変性プロセスに影響を及ぼし、認知機能を高める可能性があるといわれている。英国・Royal Infirmary of EdinburghのHelen E Jones氏らは、いかなるタイプの認知症者でも認知実行や気分、機能に対しSSRIが影響を与えるのかを検討した。Age and ageing誌オンライン版2016年4月7日号の報告。　ALOIS（ALzheimer's and cOgnitive Improvement Studies register）に基づき、2013年4月および2015年1月のアップデートにおいて、認知アウトカムを示した認知症者に対するSSRIについての無作為化プラセボ対照比較試験よりデータを抽出した。データには、認知、興奮、気分、ADL、有害事象が含まれた。治療終了時の統計が算出された。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした試験12件（1,174例）のうち、7件（710例）から認知に関するメタ分析のデータが得られた。・治療終了後のMMSEスコアに差はなく、平均差（MD）は0.28（95％CI：－0.83～1.39）であった（6件、470例）。・MMSEスコアの変化には小さな改善があり、MDは0.53（95％CI：－0.07～1.14）であった（3件、352例）。・それ以外の研究では、認知の改善は認められなかった。・治療終了後の気分（4件、317例、標準平均差［SMD］：－0.10、95％CI：－0.39～0.2）、興奮（3件、189例、SMD：－0.01、95％CI：－0.86～0.83）、ADL（4件、336例、SMD：－0.15、95％CI：－0.45～0.15）に対するSSRIのベネフィットは統計学的に有意ではなかった。・両群間の死亡率に差はなかった。・研究の質については、不十分と懸念されるデータが含まれていた。関連医療ニュース 認知症者の向精神薬使用実態と精神症状発現状況 認知機能改善効果が期待される新規抗うつ薬 SSRI依存による悪影響を検証

　閾値下うつ病成人について、インターネットを活用した自助介入が、通常ケアの強化介入と比較して、大うつ病（MDD）の発症を有意に減少したことが、ドイツ・ロイファナ大学リューネブルクのClaudia Buntrock氏らが行った無作為化試験の結果、示された。MDDのエビデンスベース治療は、機能・健康アウトカムを十分には改善できない。そのためMDDを発症させない予防に注目が集まっており、研究グループは、Webベースの自助介入の有用性を評価する検討を行った。JAMA誌2016年5月3日号掲載の報告。ドイツの労働者を対象に無作為化試験　検討は2013年3月1日～2015年3月4日に行われた。被験者は、大規模な公的健康保険組織（雇用者-労働者共同で運営する保険組織など）を介して集めたドイツの一般市民で、閾値下うつ病（CES-Dスコア16以上、DSM-IV基準でMDDなしと判定）成人406例であった。　全被験者に対して、通常ケア（プライマリケアを受診）への受診制限を設けず、Webベースの自助介入（オンライントレーナーのサポートを受けながら認知行動および問題解決療法を行う：202例）を受ける（介入）群、またはWebベースの心理教育プログラム（204例）を受ける（対照）群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、追跡12ヵ月間における、対照群と比較した介入群のMDD発症までの期間とした。評価は、盲検化された診断評価者が、電話によるDSM-IVうつ病軸の構造化臨床インタビュー（Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders）にて、6ヵ月、12ヵ月時点に行った。12ヵ月のMDD発症、介入群27％、対照群41％　無作為化された406例（平均年齢45歳、女性73.9％）のうち、335例（82％）が12ヵ月の電話フォローアップを完了した。　MDDが認められたのは、介入群55例（27％）に対し、対照群84例（41％）であった。ベースラインのうつ症状重症度調整後のCox回帰分析で求めた12ヵ月時点のハザード比は、0.59（95％信頼区間[CI]：0.42～0.82、p＝0.002）であった。　NNT（MDD新規発症1例を回避するために必要な治療数）は、5.9（95％CI：3.9～14.6）であった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、オンライントレーナーのサポートがなくても、うつ病の初発および再発に対する効果が同等に認められるかを調べる必要がある」とまとめている。

　死亡リスクは肥満だけでなく過体重でも増大し、さらに痩せの場合も増加することが、ノルウェー・科学技術大学のDagfinn Aune氏らの検討で示された。痩せのリスク増加には、部分的に診断前疾患による交絡が影響している可能性があることもわかった。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年5月4日号に掲載された。高BMIは死亡リスクを増大させるが、最近のメタ解析（Flegal KM, et al. JAMA 2013; 309: 71-82）は、過体重では死亡リスクが低下し、リスクが増大するのはGrade 2（BMI≧35）の肥満に限られるとしている。しかし、この結果は、交絡因子としての喫煙や有病率の高い疾患、診断前疾患の影響を受け、多くの大規模コホート試験を除外したことによるバイアスの可能性があるという。230試験、3,023万人、死亡数374万人のメタ解析　研究グループは、BMIと全死因死亡リスクに関するコホート研究を系統的にレビューし、メタ解析を行った（Central Norway Regional Health Authority(RHA)などの助成による）。用量反応曲線の形状と最低値を明らかにし、交絡因子としての喫煙、疾患による体重減少、発症前疾患が結果に及ぼす影響について検討した。　2015年9月23日現在、PubMedおよびEmbaseのデータベースに登録された文献を検索した。BMIを3つ以上のカテゴリーに分類し、全死因死亡との関連のリスクの補正推定値（ハザード比[HR]またはリスク比[RR]）を報告しているコホート研究を選出した。　ランダム効果モデルを用いてBMIが5単位増加した場合の死亡のサマリー相対リスクと95％信頼区間（CI）を算出し、fractional polynomialモデルで非線形関係の評価を行った。　230件のコホート研究に関する207編の公表論文が解析の対象となった。　非喫煙者の解析には53件のコホート研究（リスク推定値の報告は44件）の43編の公表論文（参加者：＞997万6,077人、総死亡者数：＞73万8,144人）が、全参加者の解析には228件のコホート研究（リスク推定値の報告は198件）の191編の公表論文（参加者：＞3,023万3,329人、総死亡者数：＞374万4,722人）が含まれた（アジアの試験はそれぞれ11、49件）。痩せの死亡リスク増加には診断前疾患による交絡が影響か　フォローアップ期間は、非喫煙者が平均14.2年、中央値12年、範囲3.9～35年、全参加者はそれぞれ13.8年、12年、2～42年であった。　BMI 5単位増分の死亡のサマリー相対リスクは、非喫煙者が1.18（95％CI：1.15～1.21、I2＝95％、44試験）、非喫煙健康成人（ベースライン時に健康であった非喫煙者）が1.21（1.18～1.25、93％、25試験）、フォローアップ期間が短い参加者を除外した非喫煙健康成人が1.27（1.21～1.33、89％、11試験）であり、全参加者は1.05（1.04～1.07、97％、198試験）であった。　非喫煙者ではJ字型曲線の用量反応関係が認められた（非線形性検定：p＜0.001）。リスクが最も低かったのは、非喫煙者がBMI 23～24、非喫煙健康成人がBMI 22～23、フォローアップ期間が20年以上の非喫煙者はBMI 20～22だった。　これに対し、バイアスの可能性が高い解析や、フォローアップ期間が短い研究（5年未満、10年未満）、試験の質が中等度の研究では、BMIと死亡率の間にU字型の関係がみられた。　著者は、「過体重と肥満はいずれも全死因死亡のリスクを増大させる」と結論し、「痩せの死亡リスクの増加は、少なくとも部分的には、診断前の疾患による未処理の交絡に起因する可能性がある。元喫煙者、有病率の高い疾患や発症前疾患を有する集団、フォローアップ期間が短い集団を除外しないと、バイアスのため、結果がよりU字型曲線の関係に近づく可能性が示唆される」と指摘している。

　2016年5月16日都内にて、「肺がん個別化医療を新たなステージに導く薬剤耐性獲得後の治療選択肢」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。　EGFR変異陽性の非小細胞肺がんの治療においてEGFR-TKI（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬）は有効だが、1年ほどで生じる薬剤耐性が問題となっていた。この問題を解決するために開発されたのが、第3世代EGFR-TKI「タグリッソ錠」（一般名：オシメルチニブメシル酸塩）である。　演者である大江 裕一郎氏 （国立がん研究センター中央病院 副院長 呼吸器内科 呼吸器内科部長）は本セミナーにて「肺がん診療におけるタグリッソの役割」について講演した。　以下、セミナーの内容を記載する。わずか7ヵ月で承認された、第3世代EGFR-TKI　既存のEGFR-TKIは治療開始1～1年半ほどで薬剤耐性が生じることが多く、機序として「T790M遺伝子変異」が最も多く報告されている。このT790M変異に特化して開発された薬が「タグリッソ」である。　これまでの第1、第2世代のEGFR-TKIは、腫瘍細胞のEGFR変異を阻害する力は強いものの、T790M耐性変異への阻害作用は弱かった。また、正常上皮細胞に多く存在する、野生型EGFRも阻害していた。　第3世代EGFR-TKIのタグリッソは、既存薬とは異なるユニークな構造を持ち、EGFR変異に加え、耐性要因となるEGFR T790Mに阻害活性を持つ。また、野生型EGFRへの阻害活性は従来薬よりも比較的弱いことが特徴だ。　日本でも優先審査品目に指定され、申請から7ヵ月という短い期間で製造販売承認を取得した。すでに、米国のNCCNガイドラインでは非小細胞肺がんの2次治療として推奨されており、日本でも次回のガイドライン改訂でこれに近い形になると予想される。2次治療での奏効率は66.1％、PFSは9.7ヵ月　タグリッソの有効性を検討した試験に、AURA試験およびAURA2試験の統合解析がある。T790M変異陽性の非小細胞肺がん患者411例を対象に、タグリッソ80mgを1日1回経口投与した結果、奏効率は66.1％（95％CI：61.2～70.7％）、PFS中央値は9.7ヵ月であった。　本試験には日本人患者が約20％（81例/411例）含まれており、日本人患者のPFSは9.7ヵ月と有効性に差は認められていない。継続した情報の集積が求められる　一方、同試験でグレード3以上の副作用発現率は日本人患者で多かった（日本人：24例/80例、全症例：48例/411例）。これが人種差によるものなのか、抗がん剤による前治療の影響なのか、についてはまだわかっていない。また、EGFR-TKIに限らず日本人は間質性肺炎を起こしやすく、この点には注意が必要である。また、タグリッソにおいてもすでに耐性の報告（C797S変異）があり、今後も全例調査による継続した情報の集積が求められる。1万人のEGFR T790M陽性例にベネフィットを　日本における肺がん患者数は約7万5,000人。そのうちEGFR変異陽性は2万人で、さらに1万人がEGFR T790M陽性と想定される。タグリッソは、この1万人の患者にベネフィットをもたらす新薬と考えてよいだろう。　セミナーの後半、アストラゼネカ 代表取締役社長のガブリエル・ベルチ氏も登壇し、「ベネフィットを享受できる患者さんを増やすために、製薬企業として適切な情報提供を行っていきたい」とコメントした。　現在も1次治療を検討する「FLAURA試験」、術後補助療法を検討する「ADAURA試験」が進行中で、今後、タグリッソの活用の幅は広がっていくと予想される。

　日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、5月18日、本年1月29日に公表した「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」に追記として「免疫チェックポイント阻害薬使用患者における1型糖尿病の発症に関するRecommendation」を加えた。　Recommendationでは、劇症1型糖尿病を「発症後直ちに治療を開始しなければ致死的」と警告を発するとともに、疾患の存在を想定した早期発見と適切な対処を呼びかけている。また、血糖値の検査・確認、専門医へのコンサルテーション、糖尿病治療の早期開始、患者への事前説明、ステロイド薬使用の注意などを5項目にわたり推奨している。　免疫チェックポイント阻害薬であるヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（オプジーボ）を使用した推定4,888人中12人（0.25％）に、1型糖尿病（劇症、急性発症ともに）が発症したことが報告された（使用期間：2014年7月4日～2016年3月31日）。　そこで同学会では、免疫チェックポイント阻害薬投与患者における1型糖尿病発症に対応するため、Recommendationを発表したものである。Recommendation1) 投与開始前および投与開始後、来院日ごとに、高血糖症状の有無を確認し、血糖値を測定する。2) 測定値は当日主治医が確認し、高血糖症状を認めるか、検査に異常値（空腹時126mg/dL以上、あるいは随時200mg/dL以上）を認めた場合は、可及的速やかに糖尿病を専門とする医師（不在の場合は担当内科医）にコンサルトし、糖尿病の確定診断、病型診断を行う。3) 1型糖尿病と診断されるか、あるいはそれが強く疑われれば、当日から糖尿病の治療を開始する。4) 患者には、劇症1型糖尿病を含む1型糖尿病発症の可能性や、注意すべき症状についてあらかじめ十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿）を自覚したら予定来院日でなくても受診または直ちに治療担当医に連絡するよう指導しておく。5) 該当薬の「適正使用ガイド」に、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合に投与を検討する薬剤として記載されている副腎皮質ホルモン剤は、免疫チェックポイント阻害薬による1型糖尿病の改善に効果があるというエビデンスはなく、血糖値を著しく上昇させる危険があるため1型糖尿病重症化予防に対しては現時点では推奨されない。また、他の副作用抑制のためにステロイド剤を投与する場合は、血糖値をさらに著しく上昇させる危険性があるため、最大限の注意を払う。「【追記】免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について 」（日本糖尿病学会）の詳細についてはこちら。（ケアネット）関連ニュースがん治療で気付いてほしい1型糖尿病

　脳卒中、心臓病は、患者数も膨大であり、なおかつ今後も増加が予想される。このような中、「脳卒中・循環器病対策基本法」の成立に向けた動きがみられる。　本年（2016年）5月、同法の成立を求める会から要望を聞く、超党派の議員の会が開催された。同会には、関連学術団体、関連患者団体、有識者などが幅広く招かれた。医学界からは、日本脳卒中協会、日本脳卒中学会、日本循環器学会、日本心臓財団などが組織の枠を超えて出席。法案の早期成立を訴えた。　会の中で、日本脳卒中協会理事長の山口 武典氏は、「心臓病、脳卒中を合わせた死亡者数はがんに匹敵する。医療費についても、心臓病、脳卒中を合わせるとがんと同程度の規模になる。また、心臓病、脳卒中とも原因の多くは動脈硬化であり、共通の危険因子も多い。この2つの疾患をまとめて取り扱う法律の存在は、国民の健康向上にきわめて大きな影響をもたらす」と訴えた。心不全学会理事長の磯部 光章氏は、「教育、健診・救急体制、再発予防のための支援といった社会の枠組みを再整備することで、心臓病、脳卒中の予防が進展し、ひいては医療費の削減につながる。それには、法律制定による国や自治体の支援が必要である」と述べた。　今後の立法に向けてどのようになるか、その動向に注目したい。

　前方循環の主幹動脈閉塞による虚血性脳卒中の患者では、発症から6～8時間以内に血栓回収などの血管内治療を加えるほうがrt-PA静注療法を含む内科的治療単独に比べ、発症90日後の機能的アウトカムは良好である。ポルトガル・リスボン大学のFilipe Brogueira Rodrigues氏らが、10件の無作為化比較試験を対象に行ったメタ解析の結果を報告した。この結果を踏まえて著者らは、「標準治療としての血管内治療の推奨は、現行のリソースを強化するために、包括的脳卒中センター（Comprehensive stroke center）の再編成及び血管内治療医の養成についての構造改革を求めるものである」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年4月18日号掲載の報告より。10試験、被験者総数3,000例弱について分析　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Central Register of ControlledTrials、Web of Scienceなどのデータベースを用い、18歳以上の虚血性脳卒中に対する血栓回収などの血管内治療と、rt-PA静注療法を含む内科的治療単独について検討した無作為化比較試験を検索し、システマティック・レビューとメタ解析を行った。検索の結果、分析には2件の未掲載試験を含む10試験、被験者総数2,925例が組み込まれた。エンドポイントは、発症から90日後の修正Rankin scaleスコア2以下の機能的アウトカム、および死亡率とした。血管内治療群の良好な機能的アウトカムのリスク比は1.56　結果、血管内治療群はrt-PA静注療法を含む内科的治療単独群に比べ、発症90日後の機能的アウトカムが良好（スコア2以下）または非常に良好（スコア1以下）の割合が高かった。一方で、死亡率や症候性頭蓋内出血の発症率は同等だった。また、2015年に掲載または発表された最近の7試験は、患者選択がより適切で、rt-PA静注療法が高い施行率でより早期に行われ、血管内治療ではより有効とされるデバイスが使用されていたことから、血栓回収療法の効果を評価するためによりふさしい試験であった。すなわち、被験者の86％超がステントリトリーバー（血栓回収型デバイス）による治療を受けており、血管再開通率も従前の報告よりも高かった（58％超）。これら7試験についてサブグループ解析を行った結果、良好な機能的アウトカムに関して血管内治療群の内科的治療群に対するリスク比は、1.56（95％信頼区間：1.38～1.75）だった。一方で死亡に関する同リスク比は、0.86（同：0.69～1.06）だった。これらの試験結果には、不均一性はみられなかった。　　1995年に急性期脳梗塞に対するrt-PA静注療法の有効性が確立してから20年の歳月を経て、2015年に前方循環の主幹動脈閉塞による虚血性脳卒中の患者に対する血管内治療の有効性と安全性が確認された。この間、米国ではrt-PA静注療法に対応して地域を単位とするPrimary stroke center (PSC)が整備され、その施行率の向上が達成され、血管内治療に対応してComprehensive stroke center (CSC)が整備されてきている。わが国では、2005年にrt-PA静注療法が保険適応となったが、地域を単位とするPSCの整備が不十分なため、その施行率は7％前後と低迷している。一方、血管内治療に必要なデバイスについては、欧米に遅れることなく臨床に導入されているが、血管内治療に対応するCSCの整備は進展しておらず、わが国においても、血管内治療を標準治療として推奨するためには、CSCの整備や血管内治療医の養成についての構造改革が強く求められる。

吸い殻を側溝に捨てるとどうなる？ 日本の下水は、生活排水などの汚水と雨水を合わせて処理してきましたが、1970年代以降に整備が進んだ下水道では、汚水と雨水を分けて回収。汚水だけを処理し、雨水はそのまま排水されます。 道路に捨てられた吸い殻は雨水管を通り、そのまま海に流れていきます。海に流れ出た吸い殻は波に押し戻され海岸に打ち上げられます。 海水浴場に落ちている吸い殻は、もしかしたら街の中で捨てられ、流れ着いたものかもしれません。安易なポイ捨ては、あなたの身の回りだけなくもっと大きな自然まで汚しているのです！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

ミルク熱傷は重症化しやすい？ >FREEIMAGESより使用 子供の離乳が進むまで、私も毎日のように粉ミルクを作っていたのですが、なかなか冷めないなぁと思いながら哺乳瓶を水道水で冷やしていたのを覚えています。いろいろな成分が含まれていますから、冷めにくいという性質はあるのかもしれませんね。 Yontar Y, et al. Retrospective analysis of burn injuries caused by hot milk in 159 pediatric patients: 14 years of experience in a burn unit. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2014;20:281-285. この研究は、熱したミルクで熱傷を来した小児について集めたものです。トルコのエルジェス大学病院の研究グループが14年前までさかのぼって調べたところ、熱したミルクで熱傷を来した小児が159人いることがわかりました。内訳は、男児が81人、女児が76人でした。平均年齢は2.7±1.6歳。平均熱傷面積は、18.6±10.8％でした。結構広範囲ですね…。全体の49％の小児がデブリドマンと再建を受けざるをえなかったそうです。この期間におけるミルク以外の液体熱傷の死亡率は1.5％だったのですが、恐るべきことにミルク熱傷の死亡率は5.6％に上りました。実に3倍以上の死亡率です。どうやら脂肪分を含んでいることが皮膚軟部組織の障害を強めるらしく、死亡率の上昇はミルクの成分に起因すると著者らは考えているようです。※よくよく読んでみると、ここに記載されている「熱したミルク」とは、鍋に大量にグツグツ煮えたミルクを意味しているようです。トルコのミルク事情には詳しくありませんが、私たちがイメージしているミルクとは少し違うかもしれません。インデックスページへ戻る

画像診断機器が発達した現代医療の中にあっても、肺聴診は呼吸器疾患の質的診断および重症度評価に不可欠である。このコーナーでは、肺の聴診の基礎的事項を当分野のスペシャリストであるライフエクステンション研究所附属 永寿病院 柳橋分院 院長の米丸亮氏と確認していく。※聴診の音は、密閉型ヘッドホンで聴くことをお勧めします。このコーナーは、肺音（呼吸音）研究会の協力のもと、呼吸器内科疾患について、肺音・呼吸音を聴くことで、日常診療の診断力を上げることを目的としています。講師紹介

　統合失調症のマネジメントにおいて、再発は重要な問題の1つである。イタリア・ボローニャ大学のStefano Porcelli氏らは、統合失調症の再発と関連する臨床的因子の検討を行った。International journal of psychiatry in clinical practice誌2016年6月号の報告。　過去22年分の文献データを検討し、219件が抽出された。　主な結果は以下のとおり。・再発に関連する要因は、「薬物治療に関連する因子」「精神療法追加治療」「一般的なリスク因子」の3つに大別された。・全体として、維持療法の欠如と第1世代抗精神病薬治療は、再発の高リスクと関連していた。・心理療法の追加、とくに患者、親族に対する認知行動療法と心理教育は、再発率の減少において優れた有効性を示した。・一般的なリスク因子には、改善可能なもの（精神疾患の未治療期間、物質乱用など）と、そうでないもの（男性の性別、病前の機能レベルの低さ）があった。　結果を踏まえ、著者らは「リスク因子のいくつかの分類は、再発リスクとの関連性が証明されている。そのため、各患者の再発リスクを個別化するために日々の臨床現場でこれらリスク因子を注意深く評価し、高リスク患者においては標的治療を行うべきである」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者の再発リスクを低下させるためには 統合失調症の再発予防プログラムを日本人で検証：千葉大学 気温31℃超で気分症状が再発！入院も増加

　心血管リスクを有する中等度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、吸入ステロイド薬/長時間作用性β2刺激薬配合剤のフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）/ビランテロール（VI）（商品名：レルベア）1日1回吸入は、プラセボと比較し統計学的な有意差はなかったものの死亡や心血管系イベントの発現リスクを低下させ、忍容性は良好であった。英国・南マンチェスター大学病院のJorgen Vestbo氏らが、43ヵ国1,368施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験（Study to Understand Mortality and Morbidity：SUMMIT）の結果、報告した。COPD患者は心血管疾患（CVD）を併発することが多いが、こうした患者に対する治療方針の決定に関して、これまで十分なエビデンスがなかった。Lancet誌2016年4月30日号掲載の報告。心血管リスクを有する中等度COPD患者約1万6,500例で検証　SUMMIT試験の対象は、40～80歳、気管支拡張薬投与後の予測FEV150～70％、1秒率70％未満（FEV1/FVC＜0.7）、喫煙歴（10pack/year以上）、修正MRC（mMRC）息切れスケールスコア2以上の、CVDの既往歴またはリスクを有するCOPD患者であった。FF 100㎍＋VI 25㎍（FF/VI）群、FF 100㎍（FF）群、VI 25㎍（VI）群、プラセボ群の4群に1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、すべての治療群でエリプタ吸入器を用い1日1回吸入した。　主要評価項目は、全死因死亡、副次的評価項目は治療期間中のFEV1低下率および心血管複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、一過性脳虚血発作）であった。　2011年1月24日～2014年3月12日に1万6,590例が無作為化され、このうち試験薬を1回以上使用した1万6,568例が安全性解析対象集団に、またGCP違反の施設を除いた1万6,485例（FF/VI群4,121例、FF群4,135例、VI群4,118例、プラセボ群4,111例）が有効性解析対象集団となった。追跡期間は最長4年、投与期間は中央値1.8年であった。全死因死亡リスクはFF/VI群で12％低下するも、統計学的有意差はなし　試験期間中の全死亡リスクは、プラセボ群と比較しいずれの治療群も差はなかった。FF/VI群のHRは0.88（95％信頼区間[CI]：0.74～1.04）で相対リスク減少率は12％（p＝0.137）、FF群のHRは0.91（同：0.77～1.08、p＝0.284）、VI群のHRは0.96（同：0.81～1.14、p＝0.655）であった。　FEV1低下率は、プラセボ群と比較しFF/VI群およびFF群で減少した（プラセボ群との差；FI/VI群：8mL/年［95％CI：1～15］、FF群：8mL/年［95％CI：1～14］、VI群：－2mL/年［95％CI：－8～5］）。　心血管複合エンドポイントの発現リスクは、プラセボ群とほぼ同等であった（FF/VI群：HR 0.93［95％CI：0.75～1.14］、FF群：HR 0.90［95％CI：0.72～1.11］、VI群：0.99［95％CI：0.80～1.22］）。　中等度～重度増悪の発現率は、すべての治療群でプラセボ群より減少した。　有害事象については、肺炎や心血管系有害事象の増加は認められなかった（肺炎の発現率：FF/VI群6％、FF群5％、VI群4％、プラセボ群5％／心血管系有害事象の発現率：FF/VI群18％、FF群17％、VI群17％、プラセボ群17％）。

　スルホニル尿素（SU）薬で治療を受けている2型糖尿病患者に対し、DPP-4阻害薬を追加投与すると、低血糖リスクが50％増加し、最初の6ヵ月間で低血糖症例が患者17人に1人増えることになる。フランス・ボルドー大学のFrancess Salvo氏らが、無作為化プラセボ対照比較試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。DPP-4阻害薬とSU薬との併用により低血糖リスクが増加することは知られていたが、そのリスクの定量化はなされていなかった。著者は、「DPP-4阻害薬の投与を開始する場合にはSU薬の減量が推奨されていることを尊重し、低血糖リスクを最小限にするこの治療法の有効性を評価する必要がある」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年5月3日号掲載の報告。SU薬＋DPP-4阻害薬とSU薬＋プラセボを比較した無作為化試験をメタ解析　研究グループは、Medline、ISI Web of Science、SCOPUS、Cochrane Central Register of Controlled Trials、clinicaltrial.govから、2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬＋SU薬併用療法（被験者50例以上）とプラセボを比較した無作為化試験について、言語を問わず検索した。期間はclinicaltrial.govが2014年11月まで、それ以外は2013年10月15日までであった。　解析対象研究の調査とデータ収集は2人の研究者が独立して行い、各試験のバイアスリスクをコクラン共同計画のツールを用いて評価した。メタ解析のエビデンスの質はGRADEシステムを用いて評価。試験ごとに低血糖のリスク比とその95％信頼区間を算出した後、マンテル・ヘンツェル法またはランダム効果モデルを用いて統合解析を行った。併用で低血糖リスク比は1.52、6ヵ月間のNNHは17　解析に組み込まれた試験は10件、計6,546例であった（DPP-4阻害薬＋SU薬4,020例、プラセボ＋SU薬2,526例）。　低血糖のリスク比（RR）は、全体で1.52（95％CI：1.29～1.80）であった。また、NNH（有害必要数：何人の患者を治療するごとに低血糖1例が発生するかを示す）は治療期間6ヵ月以下で17（95％信頼区間[CI]：11～30）、6.1～12ヵ月で15（95％CI：9～26）、1年以上で8（95％CI：5～15）であった。　サブグループ解析の結果、DPP-4阻害薬の用量の違いによる、低血糖リスクの差はみられなかった。また、半量投与群で低血糖リスクの有意な増加は示されなかった。標準用量（最大投与量含む）群のRRは1.66（95％CI：1.34～2.06）、半量投与群のRRは1.33（95％CI：0.92～1.94）であった。