ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はペストについてご紹介したいと思います。えっ？　前回は「次はバベシア症だ」と言ってたじゃないかですって？　いやいや、今はバベシア症についてお話している場合じゃないんです！　そもそもバベシア症の話なんて、誰が聞きたいんですかッ!?（じゃあそもそも予定すんなよって話ですが）人類とペストの歴史今、ペストがチャバイことになっています。アフリカ大陸の右下にあるマダガスカルでペストが、アウトブレイクしているのですッ！　我々は早急にペストに備えなければなりませんッ！　こんなに原稿が遅れている場合ではないッ！さて、皆さんはペストについて、どれくらいご存知でしょうか。まず、ペストは別名「黒死病」ってご存知ですか？　ヤバくないですか、「黒」・「死」・「病」ですよ。何か「邪王炎殺黒龍波」みたいな厨二病っぽい響きがありますね。というか、ペストは実際に超ヤバイ感染症なのですッ！人類とペストの歴史は古く、ヨーロッパでは西暦542～543年にかけて東ローマ帝国で流行したそうです。さらにさかのぼれば、2,800～5,000年前のアジアとヨーロッパのヒトの歯の化石から、ペストのDNAが検出されたという報告もあります1)。人間とペストとの戦いは少なくとも5,000年以上は続いているのですッ！　最大の流行は14世紀で、アジアから始まった流行はヨーロッパまで波及し、何とこのとき世界の人口の3割がペストで亡くなったと言われています。世界人口の3割…ペスト、恐るべしです。フランスのルーブル美術館にある『ジャファのペスト患者を訪れるナポレオン、1799年3月11日』は、その名の通り1799年にペスト患者を見舞うナポレオンの様子を描いた絵ですが、中央の患者は腺ペストの患者で、腋窩リンパ節が腫れているのが分かります。ナポレオンは、じかに触ろうとしていますね。腺ペストは、ノミに刺されることによって感染します。また、腺ペストの患者の体液に曝露すると、ヒト-ヒト感染が成立しますし、肺ペストの感染者やげっ歯類から飛沫感染によっても感染します。実際にこの時代、17世紀の医師はペスト患者を診察するときは図1のような衣装を着ていたそうです。いわゆる当時の個人用防護具（personal protective equipment:PPE）ですね。画像を拡大するそんなわけで、有史以来人類はペストと戦ってきたわけですが、日本も例外ではありません。1896年以降、ペスト患者が日本でも報告されています。『明治の避病院－駒込病院医局日誌抄』（磯貝元 編）という本には、当時の駒込病院の医師であった横田 利三郎氏が、「ペスト患者のリンパ節を切開し、血液が顔にかかったことで自身もペストに罹患し、亡くなった」と書かれています。このように日本でもペストはかつて被害をもたらした感染症なのです。と、ペストと人類の歴史を語ってきましたが、何だかこんな風に説明するとペストは過去の感染症のように思われるかもしれませんが、そうではありませんッ！ペストは今も局所的に流行しているのですッ！現在進行形のペストの流行図2は、世界保健機関が発表したペストの流行地域（2016年3月時点）を示した世界地図です。今でもペストに感染するリスクがある地域の存在が、お分かりいただけるかと思います。何とあのアメリカ合衆国でも、いまだにペスト患者が報告されているのです。とくにニューメキシコ州北部、アリゾナ州北部、コロラド州南部で症例が多く報告されています。アジアやアフリカでも流行していますね。画像を拡大するそして、この世界地図でも赤く塗られているように、マダガスカルでもペストは流行地域に指定されているのですが、今年はとくに大規模なアウトブレイクが起こっています（図3）。すでに1,800例以上のヒト感染例が報告されており、さらにチャバイことに、症例の大半が「肺ペスト」なのですッ！（図4）2)画像を拡大する画像を拡大する通常ペストは、ノミの刺咬によって起こる「腺ペスト」の病型が一般的であり、肺ペストの病型はまれだと言われています。しかし、今回のマダガスカルのアウトブレイクでは、肺ペストの症例が7割以上を占めているのです。この意味するところは、患者からのエアロゾル吸入による「ヒト-ヒト感染」が持続的に起こっているということなのですッ！　マダガスカルでの死者は、すでに120例を超えているようです（致死率7％）。日本に住む我々も決して他人事ではない状況になってきています。というわけで、今回はペストの歴史と疫学について学びましたが、次回はペストに備えるために、ペストの感染経路、臨床像、そして治療について学びたいと思いますッ！1）Rasmussen S, et al. Cell.2015;163:571-582.2）Madagascar Plague Outbreak:External Situation Report #7: 31 October 2017.

　これまで、集中治療室（ICU）内でのせん妄に関する研究はよく行われているが、ICU外のデータは限られている。米国・Methodist Dallas Health SystemのAnthony Cahill氏らは、非クリティカルケア病棟（NCCA：non-critical care areas）におけるせん妄の発生率および関連する危険因子をプロスペクティブに評価を行った。The journal of trauma and acute care surgery誌オンライン版2017年10月16日号の報告。　IRB承認後、2015年12月～2016年2月まで都市のレベルI外傷センターにおいてプロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、外傷外科医により指定されたNCCAに入院したすべての患者とした。退院まで12時間ごとのせん妄評価（CAM：Confusion Assessment Method）と、せん妄発生（CAM＋）患者の重症度を定量化するCAM-Sを実施した。患者背景、検査値データ、入院時の薬物リストを分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者148例中、CAM＋患者12例（8％）、CAM－患者136例（92％）であった。・CAM＋患者の平均CAM-Sは、7±3であった（平均年齢：52±20歳、男性率：45％）。・65歳以上の患者では、9例（21％）がCAM＋であった。・せん妄と関連する薬剤は、albuterol（p＝0.01）、アトルバスタチン（p＝0.01）、デュロキセチン（p＝0.04）、セルトラリン（p＝0.04）、葉酸（p＝0.01）、チアミン（p＝0.01）、ビタミンD（p＜0.001）、ハロペリドール（p＝0.04）、メトプロロール（p＝0.02）、バンコマイシン（p＝0.02）であった。・せん妄と関連する異常な検査値は、アルブミン（p＝0.03、OR：7.94、CI：1.1～63.20）、カルシウム（p＝0.01、OR：4.95、CI：1.5～16.7）、ナトリウム（p＝0.04、OR：3.91、CI：1.13～13.5）、ヘマトクリット（p＝0.04）、平均血中ヘモグロビン濃度（p＜0.05、OR：5.29、CI：1.19～23.46）であった。　著者らは「本研究では、NCCA入院患者の8％でせん妄が発生し、65歳以上の発生率は21％に上昇した。NCCA患者において同定された多くのリスク因子は、ICU患者での報告と一致しているが、これまでせん妄発生に関連していなかったリスク因子をCAM＋患者が有していた。せん妄に対するNCCA患者のスクリーニングが考慮されるべきである」としている。■関連記事せん妄に対する非定型 vs.定型 vs.プラセボうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　日本人のがん罹患リスクは、男性で21年以上、女性で11年以上禁煙すれば、喫煙歴のない人と同レベルまで低下することが、東京大学の齋藤 英子氏らによる研究で明らかになった。男性では、20 pack-year※以上のヘビースモーカーにおいても同様の結果であるという。早いうちに禁煙することが、がん予防への近道であると考えられる。Cancer epidemiology誌オンライン版2017年11月2日号の報告。20 pack-year以上の男性でも21年間以上禁煙すると全がん罹患リスクが低下　東アジアは世界有数のタバコ普及地域であるが、喫煙や禁煙ががんに及ぼす影響についての前向き研究はほとんどない。そこで著者らは、日本における8つの前向きコホート研究（参加者32,000人以上）のデータを用いて、全がんおよび喫煙関連がん罹患リスクに対する禁煙の影響を評価した。　がん罹患リスクに対する禁煙の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・潜在的な交絡因子の調整後、ベースライン以前に21年間以上禁煙していた男性の全がん罹患リスクは、喫煙歴のない人と同じレベルまで低下することが示された（ハザード比：1.01、95％CI：0.91～1.11）。・20 pack-year以上のヘビースモーカーであった男性でも、21年間以上禁煙した場合、全がん罹患リスクが低下することが示された（ハザード比：1.06、95％CI: 0.92～1.23）。・ベースライン以前に11年間以上禁煙していた女性の全がん罹患リスクは、喫煙歴のない人と変わらなかった（ハザード比：0.96、95％CI：0.74～1.23）※pack-year：生涯喫煙量の単位。1日に何箱のタバコを何年間吸い続けたかをかけ合わせて計算する。1 pack-yearは、1日1箱を1年、または2箱を半年吸った量に相当。

　EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療の第III試験FLAURAにおいて、オシメルチニブは標準EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）と比べ、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長した。　これらの患者はベースライン時に組織検査によりEGFR変異（Ex19del/L858R）が確認されている。一方、血漿ctDNA検査は低リスクであり、組織生検に代わるEGFR変異の評価手段となる可能性がある。横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC）では、FLAURA試験対象患者における、組織検査と血漿ctDNA検査との一致率と、血漿ctDNA検査でのEGFR変異陽性患者におけるPFSの成績を、米国・H.Lee Moffitt Cancer Center & Research InstituteのJhanelle E. Gray氏が発表した。　フル解析セット（施設評価・中央評価によるEGFR変異陽性患者）556例のうち、血漿サンプルでEGFR変異陽性となった患者は65％、変異陰性となった患者は22％、評価不能は13％であった。組織検査との一致率は、exon19では87％、L858Rでは88％であり、組織検査と血漿サンプル検査との高い相関が認められた。　フル解析セットにおけるPFSは、オシメルチニブ群18.9ヵ月、標準EGFR-TKI群10.2ヵ月（HR：0.46、95％CI：0.37～0.57、p＜0.0001）であったのに対し、血漿サンプルでEGFR変異陽性の患者（組織陽性・血漿陽性）のPFSはオシメルチニブ群15.2ヵ月、標準EGFR-TKI群9.7ヵ月と、フル解析同様、オシメルチニブ群で有意に良好であった（HR：0.44、95％CI：0.34～0.57、p＜0.0001）。一方、血漿サンプルでEGFR変異陰性の患者（組織陽性・血漿陰性）のPFSはオシメルチニブ群23.5ヵ月、標準EGFR-TKI群15.0ヵ月であり（HR：0.48、95％CI：0.28～0.80、p＜0.0047）、PFSは両群で延長した。　これらの結果からGray氏は、オシメルチニブの1次治療において、血漿ctDNAによるEGFR変異検査の臨床的有用性を支持するものであると述べた。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017

　ビタミンDの血中濃度とがんリスクに因果関係は存在するのか。ギリシャ・University of IoanninaのVasiliki I Dimitrakopoulou氏らは、同関連を明らかにするため、大規模遺伝子疫学ネットワークのデータを用いたメンデルランダム化試験にて検討を行った。その結果、評価を行った7種のがんいずれについても、線形の因果関係を示すエビデンスはほとんどなかったという。ただし、臨床的に意味のある効果の関連を、完全に否定はできなかった。BMJ誌2017年10月31日号掲載の報告。大規模遺伝子疫学ネットワークを用いて、7種のがんについて関連を評価　検討は、がんにおける遺伝的関連とメカニズム（Genetic Associations and Mechanisms in Oncology：GAME-ON）、大腸がんの遺伝的研究・疫学コンソーシアム（Genetic and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium：GECCO）、前立腺がんのゲノム変異に関する研究グループ（Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome：PRACTICAL）とMR-Baseプラットホームを通じて、がん患者7万563例とその対照8万4,418例のデータを入手し評価を行った。　がん患者の内訳は、前立腺がん2万2,898例、乳がん1万5,748例、肺がん1万2,537例、大腸がん1万1,488例、卵巣がん4,369例、膵臓がん1,896例、神経芽細胞腫1,627例であった。　ビタミンDと関連する4つの一塩基遺伝子多型（rs2282679、rs10741657、rs12785878、rs6013897）を用いて、血中25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）のマルチ多型スコアを定義し評価した。　主要アウトカムは、大腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、神経芽細胞腫の発生リスクで、逆分散法を用いて特異的多型との関連を評価した。尤度ベースアプローチでの評価も行った。副次アウトカムは、性別、解剖学的部位、ステージ、組織像によるがんサブタイプに基づく評価であった。関連を示すエビデンスはほとんどない　7種のがんおよびそのサブタイプすべてにおいて、25（OH）Dマルチ多型スコアとの関連を示すエビデンスは、ほとんどなかった。　具体的に、25（OH）D濃度を定義した遺伝子の25nmol/L上昇当たりにおけるオッズ比は、大腸がん0.92（95％信頼区間：0.76～1.10）、乳がん1.05（0.89～1.24）、前立腺がん0.89（0.77～1.02）、肺がん1.03（0.87～1.23）であった。この結果は、その他2つの解析アプローチの結果と一致していた。なお、試験の相対的効果サイズの検出力は中程度であった（たとえば、大部分の主要がんアウトカムについて、25(OH)Dの25nmol/L低下当たりのオッズ比は1.20～1.25であった）。　著者は、「これらの結果は、既報文献と合わせて、がん予防戦略として、ビタミンD不足の広範な集団スクリーニングとその後の広範にわたるビタミンDサプリメントの推奨をすべきではないとのエビデンスを提供するものであった」とまとめている。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問19　ロジスティック回帰分析の判別スコアと判別精度とは？前回は、ロジスティック回帰分析について、その概要をご説明しました。今回は、ロジスティック回帰分析の判別スコアと判別精度についてご説明いたします。■ロジスティック回帰分析の判別スコア関係式に説明変数のデータをインプットして求めた値を「判別スコア」といいます。判別スコアの求め方を表1のNo.1の例で示します。表1　事例における目的変数と説明変数（再掲）まず、関係式にNo.1の例の喫煙本数、飲酒日数を代入します。自然対数eの計算をExcelの関数で行います。e-5.846の求め方任意のセルに「=EXP(-5.846)」を入力し、Enterキーを押す。→　0.00289が出力される。表2ですべての例の判別スコアを求めます。表2　事例の判別スコアこの例題に判別分析を行い、判別得点を算出しました。判別分析は、こちらを参照してください。次に両者の違いを調べてみます。判別スコアは、0～1の間の値で息切れ症状となる確率を表します。判別得点は、およそ－5～＋5の間に収まる得点で、プラスは息切れ症状あり群、マイナスは息切れ症状なし群であることを示しています。息切れ症状なし群のNo.9の例について解釈してみます。判別スコアは0.702で、息切れ症状なし群なのに、息切れ症状あり群となる確率は70.2％でした。判別得点は1.0で、息切れ症状なし群なのに、息切れ症状あり群だと判定されます。■ロジスティック回帰分析の判別精度ロジスティック回帰分析を判断する指標には、判別的中率と相関比があります。〔判別的中率〕各個体について判別スコアが0.5より大きいか小さいかで、どちらの群に属するかを調べます。この結果を「推定群」、息切れ症状あり群と息切れ症状なし群を「実績群」と呼ぶことにします。例題の各個体の実績群と推定群を表3に示します。表3　事例の実績群と推定群表4で実績群と推定群とのクロス集計表（判別クロス集計表という）を作成し、 実績群と推定群が一致している度数、すなわち、「実績群1かつ推定群1」の度数と「実績群2かつ推定群2」の度数の和を調べます。「判別的中率」は、この和の度数の全度数に占める割合で求められます。表4　実績群と推定群とのクロス集計表判別的中率は、となります。判別的中率は、いくつ以上あればよいという統計学的基準はありませんが、筆者は75％以上あれば、関係式は予測に適用できると判断しています。〔相関比〕カテゴリーデータと数量的データの関連性を調べる解析手法として「相関比」があります。群はカテゴリーデータ、サンプルスコアは数量的データなので、この例題に相関比を適用すると、相関比は0.657でした。表5に相関比の求め方を示します。表5　カテゴリーデータと数量的データの相関比群内変動＝（6）の計＋（9）の計＝0.133＋0.384＝0.517相関比は0～1の値となります。相関比は判別的中率と同様に、いくつ以上あればよいという基準はありませんが、筆者は0.5を基準値としています。 この例題の相関比は0.657で0.5を上回ったので、関係は予測に適用できると判断します。■ロジスティック回帰分析での予測表6に「息切れ症状の有無」のデータを再度示します。表6　事例における目的変数と説明変数（再掲）この例題の判別的中率は89％＞75％、相関比は0.657＞0.5より、関係式は予測に適用できると判断し、Wさんについて予測します。予測するWさんの 喫煙本数は25本、飲酒日数は15日です。Wさんの予測値は、よって、Wさんの息切れ症状あり群の確率は94％です。次回は、ロジスティック回帰分析のオッズ比について、ご説明いたします。今回のポイント1）ロジスティック回帰分析の関係式に、説明変数のデータをインプットして求めた値を「判別スコア」という！2）ロジスティック回帰分析における判別精度を判断する指標は、判別的中率と相関比の2つがある！3）統計学的基準はないが、筆者は経験的に、判別的中率は75％以上、相関比は0.5以上あれば、この関係式は予測に適用できると判断している！インデックスページへ戻る

　治療抵抗性統合失調症（TRS）治療は、現代の精神医学における挑戦である。TRS患者の多くは、重度の神経認知機能障害を有する。TRS治療において、電気ショック療法（ECT）は効果的かつ安全であることが証明されているが、潜在的な神経認知機能の副作用に関しては議論の余地がある。クロアチア・University Hospital Center ZagrebのBjanka Vuksan Cusa氏らは、TRS患者の認知機能に対する抗精神病薬とECT増強療法の影響について、プロスペクティブオープン研究より評価を行った。The journal of ECT誌オンライン版2017年10月19日号の報告。　対象は、TRS入院患者31例（平均年齢：34.1±11.187歳）。臨床症状評価、全般印象度評価、言語記憶、視覚記憶、ワーキングメモリ、精神運動速度、言語流暢性、実行機能について、ECT治療前後に評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・一連のペアサンプルt検定を行い、多重比較のためBonferroni法の調整を行ったところ、レベルは有意に減少した（p＝0.004）。・統計学的に有意な改善が認められた神経認知機能領域は、即時および遅発性の言語記憶と実行機能であった。視覚記憶および精神運動速度には統計的傾向が認められた。・いずれの神経認知機能も、ECT後に有意な悪化が認められなかった。・ECTは、統合失調症の一般的な症状改善に有効であり、その結果、PANSSの全体的な症状重症度の30％以上低下が認められた。　著者らは「本研究には制限があるにもかかわらず、抗精神病薬とECTの併用は、いくつかの神経認知機能領域を改善しており、認知機能悪化の根拠は認められなかった」としている。■関連記事クロザピン関連遅発性ジスキネジアへの低用量アリピプラゾール治療抵抗性統合失調症、クロザピン＋フルボキサミンの効果はうつ病患者に対する継続ECTの新たな戦略

　頻脈性不整脈の患者は、徐脈性不整脈の患者と比較して、唾液中から特定の歯周病原菌が多く検出されることが、神奈川歯科大学の青山 典生氏らの研究により示された。BMC cardiovascular disorders誌 2017年10月17日号の報告。　頻脈性不整脈および徐脈性不整脈は、QOL低下をもたらす心調律異常である。歯周病の人は、心血管疾患のリスクが高いといわれるが、頻脈性不整脈および徐脈性不整脈との関連性についての報告はほとんどない。　著者らは、その関連性を明らかにするため、東京医科歯科大学病院を受診した頻脈性不整脈患者（n＝98）と徐脈性不整脈患者（n＝40）の2群を対象に、唾液中の歯周病原性細菌を調査した。　主な結果は以下のとおり。・頻脈性不整脈の患者からは、徐脈性不整脈の患者よりも、唾液中の歯周病原菌Porphyromonas gingivalisおよびPrevotella intermediaが多く検出された。・高血圧、脂質異常症をもつ患者の割合は、両群間で同等であった。

　2017年11月7日、共和薬品工業株式会社主催のプレスセミナーが開催され、双極性障害治療の課題と双極性障害のうつ症状に対する新たな治療選択肢であるビプレッソ徐放錠（一般名：クエチアピンフマル酸塩徐放錠）について、赤坂クリニック・うつ治療センター長の坂元 薫氏が講演を行った。坂元氏は、「双極性障害を大うつ病エピソードで発症した場合、単極性うつ病との鑑別が困難で見逃されやすい。ようやく診断されても、日本うつ病学会のガイドライン1）で推奨されている双極性うつ病の薬剤は、ほとんどが適応外であった。ビプレッソ徐放錠が登場し、治療選択肢が増えたのは大変喜ばしいこと。双極性障害患者のうつ症状改善に期待したい」と述べた。双極性障害は大うつ病性障害との鑑別が困難　双極性障害はかつて、躁病エピソードと大うつ病エピソードの両方を伴う精神病性気分障害（現在の双極I型障害）とされていたが、近年の臨床研究により、完全な躁病エピソードの代わりに、より軽症で持続期間も短い軽躁病エピソードと大うつ病エピソードが入れ替わる双極II型障害の存在が広く認知され始めた。再発率と自殺率が著しく高く、社会機能の障害が著明となる。　双極性障害を大うつ病エピソードで発症した場合、大うつ病性障害（単極性うつ病）との鑑別が困難であり、見逃されることが多い。双極性II型障害の患者は、軽躁病エピソード時に「いつもより調子がいい」と思うくらいで、生活に困難を感じない。そのため、医師に躁症状を訴えることもなく、大うつ病性障害と診断されたまま治療を受けることになる。このような状況では、正しい診断・治療に出会うまで発病から10年以上を要する患者も多いというのもうなずける。「双極性障害のうつ症状」の適応を持つ薬剤は1剤しかなかった　双極性障害の治療は、大うつ病性障害の治療とは大きく異なる。大うつ病性障害の治療の中心が抗うつ薬であるのに対し、双極性障害は、「躁症状の治療」、「うつ症状の治療」、「維持的予防」の3つのアプローチが必要である。気分安定薬をベース薬として、患者の症状にあわせて抗精神病薬を併用する。　しかし、双極性障害の治療に用いられる薬剤は、「双極性障害（躁うつ病）における躁病・躁状態」に対する適応症を持つものがほとんどで、「双極性障害におけるうつ症状」に対する適応を持つのは、これまでオランザピン1剤のみであった。実際、日本うつ病学会のガイドライン1）における「双極性障害の大うつ病エピソード」の推奨薬剤には、クエチアピン、リチウム、ラモトリギンなどの薬剤が並んでいるが、オランザピン以外すべて適応外となっている。抗うつ薬はどうかというと、同じうつ症状でも大うつ病性障害に対するそれと異なり、躁転あるいは急速交代化のリスクがあるため適応がなく、慎重な投与が必要であるという。ビプレッソ徐放錠は双極性障害におけるうつ症状を改善　そのような中、ガイドラインでも高く推奨されていたクエチアピンが、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、医療上の必要性が高いと判断され、厚生労働省の要請2）に基づいて開発・承認された。そして、2017年10月27日、「双極性障害におけるうつ症状の改善」を効能・効果とする1日1回投与のビプレッソ徐放錠が発売となった。ビプレッソ徐放錠の有効成分は、統合失調症に用いる非定型抗精神病薬セロクエル錠（一般名：クエチアピンフマル酸塩）と同じであるが、適応症、用法・用量が異なるため、別名称で承認申請されたということである。承認時までの臨床試験では、投与1週目よりうつ症状の改善が認められ、投与52週目まで維持された3）。主な副作用は、傾眠、口渇、倦怠感、体重増加、アカシジア、便秘、血中プロラクチン増加であった。また、九州大学の三浦 智史氏らによるメタ解析4）では、双極性障害のうつ症状に対する再発予防効果は、ラモトリギン、リチウム、オランザピンよりもクエチアピンで高いことが示されている。　双極性障害の治療は簡単ではない。しかし、今回のビプレッソ徐放錠の登場で治療選択肢が広がったことにより、双極性障害のうつ症状に苦しむ患者が少しでも減少することを期待するばかりである。

　宇宙飛行が、脳の解剖学的構造および髄液腔へ与える影響を、MRIを用いて調べる検討が、米国・サウスカロライナ医科大学のDonna R Roberts氏らにより行われた。同影響に関する情報が限られている中で、研究グループは宇宙飛行士の長・短期ミッション前後の脳を調査した。その結果、主に長期飛行後の宇宙飛行士で、脳の中心溝の狭小化および上方偏位と、頭頂部髄液腔の狭小化が、高頻度に認められたという。所見を踏まえて著者は、「地球帰還後の飛行後画像診断を繰り返し行うなど、さらなる調査を行い、これらの変化がどれくらいにわたるものなのか、また臨床的意味について確認する必要がある」と述べている。NEJM誌2017年11月2日号掲載の報告。長・短期飛行を担った宇宙飛行士の、飛行前後に撮影した脳MRIを比較　検討はMRIを用いて、国際宇宙ステーションに滞在し長期間のミッションをこなした宇宙飛行士（長期飛行群）18例、スペースシャトルプログラムに関与し短期間のミッションをこなした宇宙飛行士（短期飛行群）16例、それぞれの脳画像をミッション前後に撮影し比較を行った。画像読影者に、飛行期間は知らされなかった。　また、長期飛行群12例と短期飛行群6例の高解像度3次元画像を基に、飛行前後をペアとするシネMRIを作製し、髄液腔の狭小化と脳構造の偏位を評価した。　さらに、T1強調MRI画像の自動解析を用いて、飛行前後の脳室容積の比較も行った。　事前規定の主要解析の注視点は、中心溝の容積の変化、頭頂部髄液腔の容積の変化、脳の垂直偏位であった。長期飛行群で脳の狭小化、上方偏位、頭頂部髄液腔の狭小化が顕著に確認　平均飛行期間は、長期飛行群164.8日、短期飛行群13.6日であった。　脳の狭小化は、長期飛行群17/18例、短期飛行群3/16例で認められた（p＜0.001）。　シネMRIを用いた評価では、脳の上方偏位が長期飛行群（12例）は全例に認められ、一方短期飛行群（6例）は全例で認められなかった。また頭頂部髄液腔の狭小化は、長期飛行群では全例（12例）に認められ、短期飛行群で認められたのは1/6例であった。　長期飛行群の3例が視神経乳頭浮腫と中心溝の狭小化を有していた。このうち入手できた1例のシネMRI評価では、脳の上方偏位が確認された。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受ける高齢患者において、薬剤溶出ステント（DES）を用い抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を短期間とする戦略は、ベアメタルステント（BMS）を用いDAPTを短期間とする戦略よりも予後は良好であり、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中および虚血による標的病変血行再建の発生に関しては同程度であることが示された。フランス・パリ第5大学のOlivier Varenne氏らによる無作為化単盲検試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年10月31日号で発表された。高齢患者は通常、DAPTの継続を短縮するために、DESの代わりにBMSの留置を受ける。研究グループは、高齢患者においてDAPTを短期間とした場合の両ステント間のアウトカムを比較する検討を行った。DAPT投与期間を事前に計画し、DES群またはBMS群に無作為化　試験は9ヵ国、44ヵ所の医療施設から患者を集めて行われた。被験者は、75歳以上で安定狭心症、無症候性心筋虚血、急性冠症候群を有し、70％以上狭窄の冠動脈が1枝以上（左主幹部50％以上）でPCI適応とみなされる患者を適格とした。除外基準は、冠動脈バイパス術による心筋血管再生手術の適応、DAPTに対する忍容性・獲得性・順守性がない、追加手術の必要性、1年以内に生命を脅かす非心臓疾患の併存、出血性脳卒中の既往、アスピリンまたはP2Y12阻害薬に対するアレルギー、P2Y12阻害薬禁忌、左心筋10％未満の無症候性虚血で冠血流予備量比0.80以上であった。　DAPTの計画投与期間が記録された後（安定症状患者は1ヵ月間、不安定症状患者は6ヵ月間）、被験者は中央コンピュータシステムによって、DESまたはBMSを受ける群のいずれかに無作為に割り付けられた（試験施設および抗血小板薬で層別化も実施）。割り付けは単盲検（患者はマスキングなど）で行われたが、アウトカムの評価者はマスキングされた。　主要アウトカムは、intention-to-treat集団における1年時点の重大有害心・脳血管イベント（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、虚血による標的病変血行再建）の両群間の比較であった。イベント評価は、30日、180日、1年時点のそれぞれで行った。1年時点の主要複合エンドポイントの発生、DES群が有意に低下　2014年5月21日～2016年4月16日に、患者1,200例が無作為化を受けた（DES群596例［50％］、BMS群604例［50％］）。被験者の平均年齢は81.4歳（SD 4.3）、男性が747例（62％）であった。全体的にプロファイルは典型的な高齢者ハイリスク患者であることを示し、高血圧（各群72％、81％）、高コレステロール血症（52％、53％）、心房細動（17％、18％）などを有していた。既往歴は、一部を除外すればほぼバランスが取れていた。DAPT投与計画は、1ヵ月投与が全体で57％（各群55％、59％）を占め、同計画群の90％が安定狭心症または無症候性虚血の患者で、DES群とBMS群で差はなかった。6ヵ月投与は、ベースラインで急性冠症候群が認められた患者が大半を占めた（83％）。試験期間中のアスピリン用量中央値は100mg（IQR：75～100）、プラスグレル投与患者の半数は5mg/日量であった。また、88％（1,057例）の患者のP2Y12阻害薬がクロピドグレルであった。　主要複合エンドポイントの発生は、DES群68例（12％）、BMS群98例（16％）で報告された（相対リスク[RR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.52～0.94、p＝0.02）。　1年時点の出血合併症の発現頻度は両群ともにまれで、DES群26例（5％）vs.BMS群29例（5％）であった（RR：0.90、95％CI：0.51～1.54、p＝0.68）。ステント血栓症の発現頻度も同様であった（3例［1％］vs.8例［1％］、RR：0.38、95％CI：0.00～1.48、p＝0.13）。　結果を踏まえて著者は、「出血イベントのリスクを減らすための短期BMS様DAPTレジメンとともに、血行再建術の再発リスクを減らすためのDESとの組み合わせ戦略は、PCIを受ける高齢患者の魅力的な選択肢である」と述べている。

筆者が研修を行っていた時分（10年以上前）は、まさに心エコーで「卵円孔開存（PFO）を見つけよう！」という機運が盛り上がっていたところで、下図のように細かい空気泡を静脈に打ち込んでは、右房から左房に漏れないかどうか目を凝らして見ていた（細かい空気泡はよく超音波を反射するので、静脈系の血液が流れている様子がエコーでよく見えるようになる）。こうしたとき、時に患者さんに息こらえや咳をしてもらったりすると（胸腔内圧を上げる）、たまに空気泡がパラパラと左房側に漏れていき、「結構な患者さんで卵円孔は開存しているのだなぁ」と感銘を受けたことを覚えている。実際に統計をとってみると、実に4人に1人くらいで卵円孔は開存しているとされている。そして、これが開いているだけならまだよいのだが、たまに静脈側で発生した血栓等を通してしまい（通常は肺に行くはずが左心系に迷い込む）、脳梗塞を起こしたりするのが長らく問題だと考えられてきた。下図のように実際に血栓（赤色部）が開存した卵円孔に挟まっていたというような症例報告も多数なされている。その後、とくに若年者の脳梗塞の50％以上にPFOが併存しているとする報告がなされ、とくに若年者でPFOを打倒しようという機運が盛り上がった。その黎明期には、PFO患者にアスピリンやワルファリンを使ってもまったく脳梗塞の予防にもつながらず、カテーテルでPFOを閉じるデバイス（両端に傘がついたようなデバイス）が導入された後も、いまひとつその成績はぱっとしなかった（CLOSURE I、PC Trial、RESPECT）。しかしその後もデバイスの開発が進められ、適切なプロフィールの患者を選択するための方策が練られた。今回NEJMに掲載されたのは、そうした流れの中で行われた試験である（CLOSE、RESPECT extended、REDUCEの3試験の結果が同時掲載）。この3つの試験ではカテーテルによるPFO閉鎖による脳梗塞予防効果が見事に証明された。最も大きなポイントとしては、きちんと18歳から60歳という若年者を対象としたということのほかに、右左シャントの「大きさ」を規定したことではなかったか。これまでは少しでも空気泡が左房側に漏れればそれで「PFOだ！」としてきたが、今回はたとえばCLOSE試験では、右房が空気泡で満たされてから3心拍以内に30以上の空気泡が左房に認められた場合のみ閉鎖の適応としている。そのことを反映してか、これまでの試験よりも試験全体の脳梗塞の発症率が高くなっている（コントロール群で5％前後）。注意すべき点としては術後に肺塞栓（RESPECT extended）や心房細動（REDUCE）の頻度が若干増えるところだろうか？ ただ、トータルで考えると今回の脳梗塞の「劇的」ともいえる予防効果（35～50％のイベント抑制効果）の前では閉鎖することのベネフィットのほうがほとんどのケースで高くなるものと考えられる。今後コストの問題等も合わせて検討されなくてはならないが、今回ようやく適切なPFO閉鎖というところに道筋がつけられたといえるのではないか？

　AstraZeneca（本社：英国ロンドン、CEO：Pascal Soriot）と同社のグローバルバイオ医薬品研究開発部門MedImmuneは2017年10月31日、Incyte社（本社：米国デラウェア州、CEO：Herve Hoppenot）との共同臨床開発を拡大すると発表した。　本契約の一環として両社は、同時化学放射線療法（CCRT）後に病勢進行が認められなかった切除不能の局所進行（Stage III）NSCLC患者を対象とする第III相試験を実施。アストラゼネカの抗PD-L1抗体durvalumabとIncyte社のIDO1酵素阻薬epacadostatの併用とdurvalumab単剤との有効性および安全性を評価する。患者登録は、2018年上半期から開始予定。　Stage III肺がんはNSCLCの罹患数の約3分の1を占めており、2016年には上位7ヵ国において約10万5,000人が罹患したと推定される。これらの患者の70％超は切除不能である。現在の標準治療はCCRTで、その後は進行の有無について注意深い経過観察が行われる。予後は依然として不良であり、長期生存率は低率である。　epacadostatは、開発中の強力かつ選択的なIDO1酵素の経口阻害薬。すでに、切除不能または転移メラノーマ、NSCLC、肝細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、および膀胱がん患者を対象とする単群試験により、epacadostatと免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の概念実証（Proof-of-Concept）が示されている。これらの試験において、CTLA-4阻害薬イピリムマブもしくはPD-1阻害薬ペムブロリズマブまたはニボルマブとepacadostatの併用療法は、免疫チェックポイント阻害剤単剤に比べて奏効率を改善することが示された。■参考AstraZeneca（グローバル）メディアリリース■関連記事epacadostat・ペムブロリズマブ併用で進行性メラノーマのPFSが12ヵ月に（ECHO-202試験）／ESMO2017

　小児における攻撃性や過敏性は、診断のさまざまな段階で認められ、経済的なコストおよび負の社会心理的アウトカムと関連している。このような場合、抗精神病薬が一般的に用いられる。米国・イェール大学のGerrit I van Schalkwyk氏らは、小児の攻撃性および過敏性に対する抗精神病薬の効果についてメタ解析を行った。Expert review of neurotherapeutics誌2017年10月号の報告。　14件の無作為化比較試験のランダム効果メタ解析を行った。攻撃性および過敏性に対する抗精神病薬の全体的なエフェクトサイズを算出した。診断指標、特定の薬剤、鎮静の程度によってサブグループ解析を行った。抗精神病薬の用量効果を調べるため、メタ回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・全体として、抗精神病薬は、攻撃性および過敏性の軽減に有効であった（SMD：0.74、95％CI：0.57～0.92、z＝8.4、p＜0.0001）。・層別サブグループ解析では、個々の抗精神病薬の有効性に違いは認められなかった（χ2＝1.1、df＝3、p＝0.78）。・アリピプラゾールおよびリスペリドンは、プラセボよりも有意なベネフィットを有していた。・抗精神病薬の効果には、診断指標に基づく有意な違いは認められなかった（χ2＝4.2、df＝4、p＝0.39）。・メタ回帰分析では、全体的な用量効果は認められなかった。　著者らは「臨床データでは、攻撃性および過敏性に対するアリピプラゾール、リスペリドンの効果が認められた。他の薬剤では、利用可能なデータが不十分であった。根本的な診断、薬剤の選択もしくはその鎮静作用の程度に基づく効果の違いは、利用可能なデータでは認められなかった」としている。■関連記事小児不安症に効果的な治療は日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　ABO式血液型でO型の日本人女性は、他の血液型の女性よりも胃十二指腸潰瘍の発症リスクが有意に高いことが、群馬大学のLobna Alkebsi氏らの研究により明らかになった。また、1955年以前に出生した群は、それ以降に出生した群よりも高リスクであった。Journal of epidemiology誌オンライン版2017年10月28日号の報告。　血液型Oが消化性潰瘍リスク上昇と関連するという報告があるが、日本人対象の調査はほとんどない。そのため、著者らは、日本人女性の大規模コホート研究である日本ナースヘルス研究※（n＝15,019）の前向き/後ろ向きデータ両方を用いて分析を行い、ABO式血液型と胃十二指腸潰瘍発症リスクとの関連性を調査した。胃十二指腸潰瘍発症リスクに対するABO式血液型の影響は、Cox回帰分析を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・血液型Oの女性は、それ以外の血液型（A、B、AB）の女性と比較して、出生時から胃十二指腸潰瘍の発症リスクが有意に高かった（多変量調整ハザード比 1.18、95％CI：1.04～1.34）。・血液型Oで1955年以前に出生した女性は、それ以降に出生した女性よりも、胃十二指腸潰瘍の累積発生率が高かった。　1955年以前群：多変量調整ハザード比 1.22、95％CI 1.00～1.49　1956年以降群：多変量調整ハザード比 1.15、95％CI 0.98～1.35※日本ナースヘルス研究（JNHS：Japan Nurses' Health Study）　女性の健康増進に役立てるため、日本の女性看護職員を対象に、生活習慣や女性ホルモン剤の利用が健康にどのような影響を及ぼすかを研究している。

　ARCHER1050試験は、EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において第2世代EGFR-TKIのdacomitinibと第1世代TKIゲフィチニブを比較した第III相試験である。対象はStage IIIB～IVのEGFR変異陽性再発NSCLC患者452例で、主要評価項目はIRCレビューによる無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目はIRCおよび治験担当医の評価による全生存期間および客観的奏効率（ORR）である。　既報では、IRC評価のPFSは、dacomitinib群14.7ヵ月に対し、ゲフィチニブ群9.2ヵ月と、dacomitinib群で有意に延長している（p＜0.0001）。横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC）では、EGFR変異サブタイプによって層別化した前向きサブグループ解析の結果を、中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏が発表した。　結果、exon19delにおけるPFSはdacomitinib群16.5ヵ月（11.3～18.4）、ゲフィチニブ群9.2ヵ月（9.1～11.0）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.55、95％CI：0.41～0.75、p＜0.0001）。ORRはdacomitinib群76.1％（68.0～83.1）、ゲフィチニブ群69.9％（61.4～77.6）であった（p＝0.1271）。奏効期間（DOR）はdacomitinib群15.6ヵ月（13.1～19.6）、ゲフィチニブ群8.3ヵ月（7.9～10.1）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.454、95％CI：0.319～0.645）、p＜0.0001）。　L858R変異におけるPFSはdacomitinib群12.3ヵ月（9.2～16.0）、ゲフィチニブ群9.8ヵ月（7.6～11.1）、とdacomitinib群で有意に長かった（HR：0.63、95％CI：0.44～0.88、p＝0.0034）。ORRはdacomitinib群73.1％（62.9～81.8）、ゲフィチニブ群73.9％（63.7～82.5）であった（p＝0.5487）。DORはdacomitinib群13.7ヵ月（9.2～17.4）、ゲフィチニブ群7.5ヵ月（6.5～10.2）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.403、95％CI：0.267～0.607、p＜0.0001）。■参考ARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）■関連記事dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　心原性ショックを伴う多枝病変の急性心筋梗塞（AMI）患者において、同時多枝経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施した患者よりも、最初に責任病変のみにPCIを実施した患者のほうが、死亡または腎代替療法につながる重症腎不全の30日複合リスクが低かった。ドイツ・ライプチヒ大学病院のHolger Thiele氏らが、CULPLIT-SHOCK試験の結果を報告した。心原性ショックを伴うAMI患者では、PCIによる責任動脈の早期血行再建が予後を改善するが、心原性ショック状態の患者の多くは多枝病変を有しており、非責任動脈の狭窄に対してPCIをただちに行うかどうかについては、なお議論の的となっていた。NEJM誌オンライン版2017年10月30日号掲載の報告。AMI患者約700例を、責任病変単独PCI群と多枝PCI群に無作為化　CULPLIT-SHOCK試験（Culprit Lesion Only PCI versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock trial）は、欧州で行われた多施設共同無作為化非盲検試験である。対象は心原性ショックを伴う多枝病変のAMI患者706例で、責任病変のみにPCIを施行する責任病変単独PCI群（段階的に非責任病変の血行再建術も行う選択肢を伴う）と、責任病変と同時に非責任病変に対してもPCIを施行する多枝PCI群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、無作為化後30日以内の死亡または腎代替療法を要する重症腎不全の複合で、安全性エンドポイントは、出血（BARC出血基準でタイプ2・3・5）および脳卒中などとした。intention-to-treat解析を行い、カイ2乗検定を用いて事象発生率を比較した。責任病変単独PCI群で死亡/重症腎不全リスクが17％減少　30日時点で、主要複合エンドポイントは、責任病変単独PCI群344例中158例（45.9％）、多枝PCI群341例中189例（55.4％）に認められた（相対リスク：0.83、95％信頼区間[CI]：0.71～0.96、p＝0.01）。多枝PCI群に対する責任病変単独PCI群の死亡の相対リスクは0.84（95％CI：0.72～0.98、p＝0.03）で、腎代替療法の相対リスクは0.71（95％CI：0.49～1.03、p＝0.07）であった。　血行動態安定までの期間、カテコラミン療法のリスクとその期間、トロポニンT値、クレアチニンキナーゼ値、および出血/脳卒中の発生率に関しては、両群間で有意差は確認されなかった。　著者は研究の限界として、非盲検試験であり、最終同意を得られず評価できなかった患者がいたこと、割り付けられた治療から他の治療に変更した患者が75例いたことなどを挙げている。