低用量スタチンを服用している日本人の糖尿病新規発症リスクはこれまで検討されていない。今回、秋田大学医学部附属病院薬剤部の加藤 正太郎氏らは、低用量スタチン服用患者を、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けて糖尿病新規発症リスクを評価した。その結果、高力価スタチン群では低力価スタチン群と比べ有意に発症リスクが高かった。さらに、ステロイドや免疫抑制薬との併用で発症リスクが上昇するため、注意が必要と指摘している。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics誌オンライン版2018年2月26日号に掲載。　本研究は、スタチン治療を開始した日本人患者2,554例の後ろ向きコホート研究である。同じスタチンの同じ用量を服用している患者のみ登録し、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けた。アウトカムはスタチン治療中の糖尿病新規発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・本コホートにおける糖尿病新規発症率は7.4％（n＝190）であった。・カプランマイヤー生存曲線により、低力価スタチン服用患者に比べ高力価スタチン服用患者において糖尿病新規発症率が有意に高いことが示された（p＜0.001、log-rank検定）。・Cox比例ハザード回帰分析により、糖尿病新規発症リスクを有意に増加させる因子として、ベースライン時の空腹時血糖、高力価スタチン使用、男性、Ca拮抗薬・免疫抑制薬・ステロイドとの併用が特定された。

　敗血症性ショック患者に対する検討で、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与はプラセボ投与と比較して、90日全死因死亡率が低いことが示された。フランス・Raymond Poincare病院のDjillali Annane氏らが、1,241例を対象に行った多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を、NEJM誌2018年3月1日号で発表した。敗血症性ショックは、感染に対する宿主反応の調節不全が特徴で、循環異常、細胞異常、代謝異常を呈する。研究グループは、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンによる治療、または活性型drotrecogin αによる治療は、宿主反応を調節可能であり、敗血症性ショック患者の臨床的アウトカムを改善する可能性があるとの仮説を立てて、検証試験を行った。昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数なども比較　試験は2×2要因デザインにて、集中治療室（ICU）の入院患者で、24時間未満に敗血症性ショックと診断された患者（疑い例含む）を対象に行われた。　対象患者を無作為に分け、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法、活性型drotrecogin α単独療法、これら3剤の併用療法、各療法に適合させたプラセボを投与した。　主要評価項目は、90日全死因死亡率。副次的評価項目は、ICU退室時および退院時、28日時点、180日時点の各時点における死亡率と、生存日数、昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数、臓器不全の非発生日数とした。　同試験は、中途で活性型drotrecogin αが市場から撤退したため、その後は2群並行デザインで継続した。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法を行った群と、両薬を投与しなかったプラセボ群について比較分析した。ICU退室時死亡率・退院時死亡率は約6ポイント減少　試験に組み入れた被験者1,241例（ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群614例、プラセボ群627例）において、90日死亡率は、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が43.0％に対し、プラセボ群は49.1％と高率だった（p＝0.03）。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群の死亡に関する相対リスクは、0.88（95％信頼区間[CI]：0.78～0.99）だった。　また、ICU退室時死亡率も、プラセボ群41.0％に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は35.4％（p＝0.04）、退院時死亡率はそれぞれ45.3％と39.0％（p＝0.02）、180日死亡率は52.5％と46.6％（p＝0.04）で、いずれもヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が有意に低率だった。一方で28日死亡率については、38.9％、33.7％と、両群で有意差はなかった（p＝0.06）。　28日目までの昇圧薬非使用日数は、プラセボ群が15日に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は17日（p＜0.001）、臓器不全非発生日数もそれぞれ12日、14日で（p＝0.003）、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で有意に長かった。一方で人工呼吸器非装着日数は、それぞれ10日、11日と両群間で差はなかった（p＝0.07）。　重篤有害事象の発生頻度は両群で同程度だったが、高血糖症の発生頻度がヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で高かった。

　多枝冠動脈疾患患者では、冠動脈バイパス術（CABG）が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも、死亡に関してベネフィットがあることが示された。とくに、糖尿病の併存や冠動脈の病変が複雑な患者ほど、その傾向は強かった。一方、左主幹部冠動脈疾患患者では、CABGがPCIよりもベネフィットがあることは示されなかった。オランダ・エラスムス大学医療センターのStuart J. Head氏らが、11の無作為化比較試験、被験者総数約1万1,500例を対象に行ったプール解析の結果で、Lancet誌オンライン版2018年2月22日号で発表した。これまで多くの無作為化試験で、冠動脈疾患患者についてCABGとPCIの比較が行われているが、血行再建術の戦略間で死亡の差を評価した試験はなかったという。2017年7月19日時点でレビュー、1年超の死亡転帰を含むRCTを特定　研究グループは、2017年7月19日時点でシステマティック・レビューを行い、CABGおよびステントを用いたPCIに関する無作為化比較試験を特定した。その中で、対象が多枝または左主幹部の冠動脈疾患を有する急性心筋梗塞歴のない患者、ステント（ベアメタルまたは薬剤溶出型）を用いたPCIを実施、全死因死亡について1年超のフォローアップを行っていた試験を適格として解析に含んだ。　対象試験のプール解析では、Kaplan-Meier法を用いて5年全死因死亡率を推算、ランダム効果Cox比例ハザードモデルで各試験を階層化し、CABGとPCIのアウトカムを比較した。また、治療効果の整合性について、ベースライン時の臨床・解剖学的特徴で定義したサブグループで、探索的解析を行った。多枝患者ではPCIとCABGで有意な差、左主幹部疾患では介入の違いで差はみられず　解析には11の無作為化試験、被験者総数1万1,518例（PCI群5,753例、CABG群5,765例）を包含した。平均追跡期間3.8年（SD 1.4）において、976例の死亡が報告された。　平均SYNTAXスコアは26.0（SD 9.5）であり、8,138例中1,798例（22.1％）が同スコア33以上だった。　5年全死因死亡率は、PCI群11.2％に対しCABG群9.2％だった（ハザード比[HR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.06～1.37、p＝0.0038）。　多枝患者では、治療介入の違いによる5年全死因死亡率の有意差が認められた（PCI群11.5％ vs.CABG群8.9％、HR：1.28［95％CI：1.09～1.49］、p＝0.0019）。さらに多枝患者では、糖尿病の併存の有無による違いも認められた。多枝糖尿病群では、PCI群15.5％ vs.CABG群10.0％（HR：1.48、95％CI：1.19～1.84、p＝0.0004）であったが、多枝非糖尿病患者群では、8.7％ vs.8.0％で有意な差は認められなかった（HR：1.08、95％CI：0.86～1.36、p＝0.49）。多枝患者ではSYNTAXスコアによる違いもみられ、低スコア群では有意差はみられなかったが（スコア0～22の患者群、p＝0.57）、高スコアになると有意差が認められた。スコア23～32の多枝患者群はp＝0.0129、スコア33以上の多枝患者群では、PCI群17.7％ vs.CABG群10.9％（HR：1.70、95％CI：1.13～2.55、p＝0.0094）だった。　一方、左主幹部患者の5年全死因死亡率は、PCI群10.7％ vs.CABG群10.5％で、有意差はなかった（HR：1.07、95％CI：0.87～1.33、p＝0.52）。糖尿病の有無やSYNTAXスコアの違いによる差も認められなかった。

　抗うつ薬に関するネットワークアナリシスである。臨床的には納得できる点が多い。　「良薬口に苦し」とはよく言ったもので、いわゆる三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンは効果が大きいが、抗コリン作用（口渇、眠気、便秘、不整脈等）が強く、高齢社会においてはますます使いにくい。SSRIの登場によりうつ病の薬物治療が新時代を迎えたころ、華々しく登場したfluoxetineやパロキセチンは、やはりスタディ数が圧倒的に多い。バランスが良いのはセルトラリンやエスシタロプラムであるが、従来いわれていた知見と合致する1）。　うつ病というのは複雑な現象であり、「抗うつ薬は効果があるのか？」は、「ライオンとシャチはどっちが強い？」みたいな答えにくい質問である。　たとえば会社で、毎日終電まで仕事が終わらないうえにほぼ最低賃金で、上司からは、ばかだ、能なしだとののしられ、部下は言うことを聞かない…そういう状況で徐々に不眠になり、考えがまとまらなくなり、興味を失い、体重が減って、という場合は、抗うつ薬では本質的にはよくならないだろう。まず休んで身の振り方を考えるべきである。この場合は環境調整が最も効果的なのである（並行して抗うつ薬による治療を行うことは十分に効果的であるので誤解なきよう）。　あるいは、このような状況にもかかわらず患者さんが「言われたことを断わってはいけない」「断ると自分の価値がなくなる」「求められることをこなすことが自分の価値である」と強く信じているような場合は、うまく断るやり方を考えたり、たとえ無理な依頼を断っても個人の価値は何ら棄損しないことを共有し、場合によっては頼まれたことをこなしてきた人生を振り返り、少し生き方を変えてもいいかもと語り合うことが良いかもしれない。つまり、精神療法が最も効果的なのである（並行して抗うつ薬による治療を行うことは十分に効果的であるので誤解なきよう）。　高齢者がちょっとした体の不調で元気がない場合、抗うつ薬も良いが、漢方薬程度にして、気晴らしができる場所や信頼できる人を見つけてもらうのが最良であろう。　しかし、若い人がストレッサーに曝露したことでみるみる元気をなくし、思考制止ともいうべき状況で活動量が低下して部屋で動かなくなっている場合は、個人的にはすぐに抗うつ薬による治療を勧める。　うつ病という現象はあまりにも変数が多く、また得られた情報が場合によっては歪んでいたりするので、意思決定は難しい。しかし、「こころの不調」や「子供の教育」は多くの人が経験するからだろうか、自分の経験のみを基にマスコミなどで発信している人が多いと感じるのは私だけだろうか。このコラムを「抗うつ薬は効果があるのか？」という挑戦的なタイトルにしたのも、その現象は本当にうつ病といえるのかということを考えないといけない、うつ病の治療では精神療法や環境調整も薬物治療と同じように重要である、年齢・既往歴・社会的状況によって抗うつ薬の適応は変化する、このように考えると「はい」「いいえ」で答えられない問題であるということを伝えたかったからである。冒頭の質問は「陸の上ならライオン、海の中はシャチ」というのが正解か。狭義のうつ病に対して抗うつ薬は効果があることは、（そして魔法ではないのでいわゆる「副作用」があることは）科学的事実であろう。そして、さまざまな判断に基づき抗うつ薬を使う場合には、効果と忍容性を勘案するべきであり、本論文の果たす役割はあまりにも大きい。

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜　斉、東京都中央区）の研究所（所長: 間野博行）ゲノム生物学研究分野、中奥敬史研究員、河野隆志分野長、東病院（院長：大津　敦）呼吸器内科、後藤功一科長らは2018年2月14日、京都大学、東京大学、理化学研究所、英国クリック研究所と共同で、分子標的治療薬バンデタニブによって治療されたRET融合遺伝子陽性の肺がん患者のがん試料の機能ゲノム解析を行い、新しい薬剤耐性メカニズムを発見したと発表。研究結果は米国学術雑誌Nature Communicationsに2月12日付けで発表された。　今回の研究では、バンデタニブ治療に耐性となる前と後の患者の肺がんのゲノムDNAについて、次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査（NCCオンコパネル検査）を行うことで、RET融合タンパク質の薬剤の結合部位から離れた位置に存在する活性化ループ上に耐性化をもたらす二次変異を発見した。　X線構造解析、スーパーコンピュータ「京」等を用いた分子動力学シミュレーションなど、複合的な解析を行ったところ、この変異は、遠隔的にRETタンパク質の薬剤や基質であるアデノシン3リン酸の結合部位となる領域の3次元構造を変化させる効果を持つことが示された。このアロステリック効果により、変異タンパク質では、酵素活性の上昇と薬剤結合の低下が生じ、薬剤に耐性となると考えられる。　今回の発見により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が、分子標的薬剤に対する耐性の原因となることが明らかになった。がん細胞の遺伝子変異の多くは、がん化や治療に関する意義がわからないVUS（variants of unknown significance）である。今回の研究に用いた手法は、これら意義不明変異を解明し、治療の方針決定の手助けになると期待される。■参考国立がん研究センタープレスリリースNakaoku T, et al. Nat Commun. 2018 Feb 12.[Epub ahead of print]

　高齢者が多様なコンピュータを使用する動作から、認知機能に問題がないか、または認知機能低下の初期段階にあるか判断することはできるか、そしてこれらの動作が認知機能低下と関連しているかについて、英国・マンチェスター大学のG. Stringer氏らが調査を行った。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2018年2月9日号の報告。　認知機能低下の高齢者（認知機能低下群）20例および健常な高齢者（対照群）24例を対象に、認識および機能できる力、一連の半構造化コンピュータタスクの評価を行った。コンピュータの使用動作は、別注のソフトウェアで受動的に収集した。　主な結果は以下のとおり。・認知機能低下群のコンピュータ使用動作のプロファイルは、より頻繁な一時的停止、タイピングの遅さ、マウスクリックの多さについて、対照群と比較し、有意な違いが認められた。・これらの動作は、認識および機能できる力（とくに記憶関連）の評価で、有意な関連が認められた。　著者らは「コンピュータの使用動作を目立たないように調査することは、臨床現場以外での神経変性の早期発見の可能性を表している。それは、長期的なアウトカムを改善するためのタイムリーな治療介入を可能とする」としている。■関連記事脳トレーニングで認知症予防、認知機能低下リスクが20～30％減どのくらい前から認知症発症は予測可能か軽度認知障害、5年後の認知症発症率は

　低リスクの急性冠症候群（ACS）患者において、初期画像診断戦略としての機能的検査（ストレスエコー検査、心血管MR［CMR］）の実施は、非侵襲的な解剖学的検査（冠動脈CT造影法［CCTA］）と比べて、付加的検査における侵襲的な冠動脈造影検査や再血行の処置を受けることが少ないと明らかにされた。将来的な心筋梗塞リスクについて、明らかな影響はみられなかったという。一方、安定冠動脈疾患（CAD）が疑われる患者については、付加的検査における侵襲的な冠動脈造影の必要性に関して、明確な違いが初期診断戦略の間でみられず、心筋梗塞のリスクの違いでルールアウトすることもできなかった。スイス・ベルン大学病院のGeorge CM Siontis氏らによるネットワークメタ解析の検討結果で、BMJ誌2018年2月21日号で発表された。研究グループは、「診断精度に関する情報は、診断検査の有用性を結論付けるのに重要であるが、その情報が患者の利益に結びついていない可能性がある」として、今回の検討を行った。冠動脈疾患疑い患者への非侵襲的画像検査の有用性を検証　先行研究では、低リスクACSが疑われる患者や安定CAD患者に対して、非侵襲的画像診断法による検査が用いられているが、ダウンストリーム検査への影響や臨床的アウトカムについては不明であり、一貫した所見が示されていなかった。　研究グループは、システマティックレビューとネットワークメタ解析により、冠動脈疾患検出のために行われた非侵襲的画像診断後の、ダウンストリーム検査、冠動脈再建術、臨床的アウトカムに関する差異を評価する検討を行った。　MEDLINE、MEDLINE In-Process、Embase、Cochrane Library for clinical trials、PubMed、Web of Science、Scopus、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.govをデータソースに、症候性の低リスクACSもしくは安定CAD患者を対象とした、非侵襲的画像診断を比較検討した診断法についての無作為化試験を選出。ランダム効果ネットワークメタ解析により、冠動脈疾患が疑われる患者について、ダウンストリーム検査と患者志向のアウトカムへの、非侵襲的画像検査の効果を評価していた試験のエビデンスを統合し評価した。　解析対象に組み込んだ画像診断法は、負荷心電図、ストレスエコー、SPECT-MPI、RT-MCE、CCTA、CMRである。また、11試験から未公表のアウトカムデータも入手した。低リスクACS患者には、ストレスエコー、CMR、負荷心電図が有益　検索により、低リスクACS患者が参加した18試験（被験者数1万1,329例）と、安定CAD疑い患者が参加した12試験（2万2,062例）を特定し、解析に包含した。　低リスクACS患者において、ストレスエコー、CMR、負荷心電図を実施した患者は、CCTAよりも侵襲的な冠動脈造影検査を紹介されるケースが少なかった。各受診群のオッズ比（OR）は、ストレスエコー群0.28（95％信頼区間[CI]：0.14～0.57）、CMR群0.32（0.15～0.71）、負荷心電図群0.53（0.28～1.00）であった。推定値は不明確であったが、その後の心筋梗塞リスクへの影響はみられなかった。結果に関する不均一性、エビデンスの不一致に関する程度は低かった。　安定CAD疑い患者においては、ストレスエコーもしくはSPECT-MPIの初期診断戦略が、CCTAよりも、ダウンストリーム検査を受けるケースが少なかった。オッズ比はストレスエコー群0.24（95％CI：0.08～0.74）、SPECT-MPI群0.57（0.37～0.87）であった。一方で、負荷心電図群はダウンストリーム検査を受ける割合が最も高かった（OR：3.87、95％CI：2.33～6.41）。死亡および心筋梗塞に関する推定値は不明確で、戦略間の違いを明確に判別することもできなかった。

　マイボーム腺機能不全（MGD）や眼表面摩擦関連疾患（FRD）は、ドライアイの重症度にどのような影響を及ぼしているのか。慶應義塾大学のChi Hoang Viet Vu氏らDry Eye Cross-Sectional Study in Japan Study Groupは、約450例を対象とした横断観察研究において、MGD、FRDまたはその両方が存在すると、ドライアイの状態やサブタイプに関係なく涙液層破壊時間（TBUT）が有意に短縮していることを明らかにした。Ophthalmology誌オンライン版2018年2月16日号掲載の報告。　研究グループは、ドライアイ患者449例（男性63例、女性386例、平均年齢62.6歳［範囲21～90歳］）を登録し、自覚症状、眼表面、涙液機能、ならびにMGDおよびFRD（上輪部角結膜炎、結膜弛緩症およびlid wiper epitheliopathy）について調査した。　主要評価項目は、シルマー値、TBUTおよび角結膜上皮スコアとした。　主な結果は以下のとおり。・449例中、231例（51.4％）が涙液減少型ドライアイ（ADDE）、109例（24.3％）がTBUT短縮型ドライアイであった。・MGDを有する患者は、MGDのない患者に比べTBUTが短かったが、他の眼所見に差はなかった。　全体：MGDあり1.97±1.02秒、MGDなし2.94±1.63秒、p＜0.001　ADDE患者：MGDあり1.94±1.08秒、MGDなし2.77±1.61秒、p＜0.001　TBUT短縮型ドライアイ患者：MGDあり2.07±0.97秒、MGDなし2.94±1.23秒、p＝0.01・ADDE患者において、FRDを有する患者はFRDのない患者と比べてTBUTが短かった（ADDE/FRDあり2.08±1.39秒、ADDE/FRDなし2.92±1.54秒、P＜0.001）。

　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

第1回　なぜ今、診断戦略か？ 第2回　2つの思考プロセス 第3回　診断力をどう鍛えるか？ 第4回　診断の型のイノベーション 第5回　病歴の技法 第6回　注意すべきいくつかの戦術的要所 第7回　難症例に打ち勝つ戦術 すべての医師が診断の力を伸ばすために、診断に至るまでの医師の思考プロセスを見える化できないか？総合診療医 志水太郎氏は医師が無意識下で行っている診断の思考過程を言語化することで、それを「型」として、意識的に使えるもの、訓練できるものにしました。この番組では質の高い診断を効率的に行うためのアイデアや、診断エラーを減らす方策、病歴の技法、そして診断力を鍛えるための訓練方法を紹介します。志水氏のこの診断学イノベーションに触れることで、明日からの診断の精度が確実に向上することをお約束します！第1回　なぜ今、診断戦略か？ 若手Dr.の支持を集める診断学の「ニューバイブル」を映像化！「診断」というものを独自のアプローチで捉え直した書として注目された「診断戦略」（医学書院）。医師が無意識的に行っていた診断に至るプロセスを言語化することで、意識的に、効率的にその精度を向上させることができる、まさに診断学イノベーション！本番組では著者である志水太郎先生がその本質と、診断力をアップする具体的な方法について解説します！第2回　2つの思考プロセス 診断戦略の世界へようこそ。医師が操る直観的思考と分析的思考。この思考パターンの見える化こそが、診断の精度をアップするための第1歩。診断プロセスを意識することで、自身の診断能力を鍛えることができるんです。今回は実際の症例のなかで、ひらめきである直観的思考と分析的思考による推論に挑戦。診断戦略の凄みを体験してください！第3回　診断力をどう鍛えるか？ 診断力は、直観的思考の洗練に加え、活用できる分析的思考の種類がどれだけあるかがカギ。分析的思考のための具体的なツールであるアルゴリズム、ベイズの定理、スコアリングシステム、フレームワーク。このなかで自分なりの手堅い戦略の型を持っておくことが鑑別診断を進める際の高い機動力に繋がります。番組内では志水先生が日常的に使うフレームワーク“MEDICINE”を紹介！第4回　診断の型のイノベーション 知れば使いたくなる新しい診断戦略を伝授します。鑑別診断という答えをどう追い詰めて明らかにするか。診断力をアップする鍵は、これまでとはまったく異なるアプローチかもしれません。今回は、直観と分析の合わせ技「Pivot&Cluster」や、疾患群の網を重ねていく「Mesh Layers」など、今日からの診断の質が変わる、具体的な方法をご紹介します！第5回　病歴の技法 検査値、画像、身体所見―医師は様々な情報から診断を導き出す。その中でもとくに重要な意味を持つのは病歴聴取。志水太郎先生が日々の問診で大切にしているのは”4つのC”と"BEOアプローチ”。診断戦略の前提となる質の高い病歴の技法を伝授します。第6回　注意すべきいくつかの戦術的要所 日常臨床では診断のプロセスの原則では対応できない場面に出くわすことが多々あります。疾患が患者の別の病態の下に隠れている、薬剤など別の要因が本来のバイタルサインを見えにくくしてしまっているといった場合です。今回はそうした医師の診断を誤らせる“霧”や“オッカムヒッカムの破れ”について解説します。知ることで盾になり、使えれば武器になる！志水太郎の診断戦略をお見逃しなく！第7回　難症例に打ち勝つ戦術 一筋縄ではいかない困難な症例には戦術が必須！例えば、患者の痛がる箇所をあえて解剖学的構造の外側から考えるというのも、鑑別の幅を広げる戦術の1つ。また、突発性や反復性という発症様式から病態的カテゴリーを一気に絞りこむというのも、1つの戦術です。あらゆる方向からのアプローチ法を事前に用意しておくということが重要です。すべての医療者へ届けたい志水先生のラストメッセージをお見逃しなく！

■外来NGワード「飲まないと、大変なことになりますよ！」（医学的な怖がらせ）「どうして、私の言うことが聞けないんですか！」（憤りをそのまま伝達）「それなら、好きなようにしなさい！」（患者を見放す）■解説 雑誌やインターネットなどの情報を信じて、今まで飲んでいた「血圧の薬」を止めたいという患者さんがいます。なかには、医師に相談もせず、勝手に降圧薬を止めてしまう患者さんもいます。そういった患者さんに、上から目線で一方的に降圧薬を飲むように指示しても、納得されないことがよくあります。降圧薬の休薬に関する調査によると、休薬後に正常血圧が維持できている率は報告により幅があり異なりますが3～74％だそうです。その特徴として、治療前がI度高血圧（140～159/90～99）、若年者、正常体重、塩分摂取量が少ない、非飲酒者、降圧剤1剤のみの服用、臓器障害がなかったことでありました1）。また、血圧は、冬場には高く、夏場には低くなるという季節変動があることが知られています。降圧薬を減量もしくは中止すると、冬場に血圧が上昇して、脳卒中などのリスクが上昇する危険性があります。中止や減量ができる患者さんは、自分で血圧管理ができていることが条件となります。患者さんの「降圧薬を飲みたくないという気持ち」を理解した後に、降圧薬を飲む意義を患者さんに説明して、心血管疾患や認知症リスクを下げるために何ができるかを一緒に考えられるといいですね2）。 ■患者さんとの会話でロールプレイ患者先生、家で測ってみても血圧が今下がっていて、いい数値だと思うんですけど、この血圧の薬、いつまで飲まなければいけないですか？医師そういう質問、よく受けますよ。患者血圧の薬を止めることはできませんか？医師もちろん、止めることができる人も中にはいますよ！（前置きする）患者えっ、そうなんですか！　どんな人なんですか？医師元々、血圧がそれほど高くなくて、動脈硬化がなくて、塩分や運動に気を付けていて、肥満が解消できた人です。患者なるほど。やっぱり、生活習慣に気を付けておかないとだめなんですね（気付きの言葉）。医師それに、もし止めるとするとしても、冬場は止めておいた方がいいですね。寒さで急に血圧が上がる場合もありますし…（身ぶり手ぶりを交えながら）。患者なるほど。今は寒くて、運動できていないし、なかなか痩せられなくて…。医師冬場は鍋物が多くなりますので、塩分の摂取量も夏場に比べると、多くなりがちですからね。患者確かに。医師血圧の薬を飲む目的は、血圧を下げることではなく、脳卒中や認知症などを防ぐことですからね（降圧薬服用の目的を再確認）。患者なるほど。運動して、体重を減らすよう頑張ってみます（嬉しそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「血圧の薬を止めることができる人も中にはいますよ！」「血圧の薬を飲む目的は、血圧を下げることだけではなく、寝たきりや認知症の予防のためですよ」■資料　休薬の目安とは？1）元々、I度の高血圧2）臓器障害がない3）減量、減塩、節酒など生活習慣を改善4）1つの降圧薬で良好の血圧コントロール5）自分で血圧管理ができている1）Sugiyama T, et al. Hypertens Res. 1998;21:103-108.2）坂根直樹. クイズでわかる保健指導のエビデンス50. 中央法規出版;2013.p52-53.

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を解説します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→吸入口を清浄して、ふたを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント1度開封した吸入器は3ヵ月しか持ちません。開封後3ヵ月を経過したものは取り替えます回すときはしっかり止まるまで回します「反時計回り→時計回り」に1回だけ回してください（それ以上回しても薬剤は充填されません）回すのが困難な場合は、グリップサポーターを使います（薬剤師に相談してください）吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいます小窓の使用回数の表示がゼロで中央にきたら、新しい吸入器に取り替えます●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

　日本人掌蹠膿疱症（PPP）患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、抗IL-23モノクローナル抗体guselkumabは、PPPの治療選択肢として安全かつ有用であることが認められた。日本大学の照井 正氏らが報告した。PPPは、難治性の皮膚疾患で、現在、治療薬として承認されている生物学的製剤はない。最近、PPPにインターロイキン23（IL-23）およびTh17ヘルパーT細胞系のサイトカインが関与していることが明らかになってきた。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年2月7日掲載の報告。　本試験は、2013年5月14日～2014年9月27日に日本の11施設で行われた。対象は、従来の治療で十分な効果が得られなかった中等度～重度のPPP患者49例（女性：35例［71％］、年齢中央値52歳［範囲：28～77］）である。guselkumab 200mg皮下投与群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、0週および4週に投与し、24週間観察した。　主要評価項目は、16週時における掌蹠膿疱症重症度指数（palmoplantar pustulosis severity index：PPSI）合計スコアのベースラインからの変化量である。ベースライン、4週時および16週時に血清バイオマーカーを測定するとともに、24週間を通して安全性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・49例中41例が24週間の試験を完遂した。・主要評価項目である16週時におけるPPSI合計スコアのベースラインからの変化量（平均±SD）は、guselkumab群－3.3±2.43、プラセボ群－1.8±2.09であり、guselkumab群で有意な改善を認めた（最小二乗平均差：－1.5、95％信頼区間[CI]：－2.9～－0.2、p＝0.03）。・guselkumab群では、16週時における掌蹠膿疱症の面積と重症度指数（PPPASI）合計スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均差：－5.65、95％CI：－9.80～－1.50、p＝0.009）、およびPPPASI合計スコアが50％以上改善した患者の割合（群間差：39.2％、95％CI：14.0～64.3、p＝0.009）も有意に改善した。・医師総合評価（PGA）スコアが0（消失）または1（ごく軽度）の患者の割合は、プラセボ群に比べguselkumab群で高かった。・guselkumab群でみられたこれら有効性評価項目の改善は、24週間を通して維持された。・guselkumab群では、4週時および16週時に血清IL-17AおよびIL-17F濃度のベースラインからの有意な減少が観察された。・治療下で発現した有害事象は、guselkumab群で25例中19例（76％）、プラセボ群で24例中18例（75％）と両群で類似していた。・両群を合わせて発現頻度が高かった有害事象は、鼻咽頭炎（14例、29％）、頭痛（3例、6％）、接触性皮膚炎（3例、6％）および注射部位紅斑（3例、6％）であった。・試験期間中に重大な安全性の懸念は認められなかった。

　肥満は肺がんにおける潜在的な防御因子とされている。今回、パリ第11大学のHarinakshi Sanikini氏らによる、4件のコホート研究におけるコホート内ケースコントロール研究のプール解析により、過体重・肥満が肺がんリスク低下に関連するというエビデンスが追加された。BMC cancer誌2018年2月23日号に掲載。　著者らは、ケースコントロール研究を米国、欧州、中国、シンガポールの4コホート（ケース4,172例、コントロール8,471例）の中に組み込んだ。ベースライン時のBMIにより、低体重（18.5未満）、正常体重（18.5以上25未満）、過体重（25以上30未満）、肥満（30以上）の4カテゴリーに分類した。BMIと肺がんの関連については、潜在的な交絡因子を調整し、無条件ロジスティック回帰を用いてオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者全体において、標準体重群を基準とすると、過体重群（OR：0.77、95％CI：0.68～0.86）と肥満群（OR：0.69、95％CI：0.59～0.82）で肺がんリスクの低下が認められた。・喫煙状況による層別解析において、現喫煙者・元喫煙者・非喫煙者の各群で、過体重群と肥満群での肺がんリスクの低下が認められた（相互作用のp＝0.002）。・過体重群と肥満群の調整ORはそれぞれ、現喫煙者では0.79（95％CI：0.68～0.92）、0.75（95％CI：0.60～0.93）、元喫煙者では0.70（95％CI：0.53～0.93）、0.55（95％CI：0.37～0.80）、非喫煙者では0.77（95％CI：0.59～0.99）、0.71（95％CI：0.44～1.14）であった。・低体重群では、統計学的に有意な関連は認められなかった（現喫煙者におけるOR：1.24、95％CI：0.98～1.58、元喫煙者におけるOR：0.27、95％CI：0.12～0.61、非喫煙者におけるOR：0.83、95％CI：0.53～1.28）。

　新規にてんかんを発症した小児の半数以上は、既知の脳波・臨床症候群に適合しない非症候性てんかんの脳波および臨床的特徴を有する。レベチラセタムおよびフェノバルビタールは、小児のてんかんに対し最も一般的に処方される薬剤ではあるが、これらの有効性の比較についてはよくわかっていない。米国・ワイルコーネル大学のZachary M. Grinspan氏らは、小児の非症候性てんかんに対するレベチラセタムとフェノバルビタールの有効性の比較を行った。JAMA pediatrics誌オンライン版2018年2月12日号の報告。　本研究は、2012年3月～2015年4月に実施されたプロスペクティブ多施設共同観察コホート研究である小児てんかん研究（Early Life Epilepsy Study）である。対象は、米国メディカルセンター17施設において、生後1ヵ月から1歳までに初めて無熱性発作を経験した非症候性てんかんの小児。初回発作から1年以内に初回単剤療法としてレベチラセタムまたはフェノバルビタールを使用した。2値アウトカムは、6ヵ月における単剤療法からの離脱とした（他の抗てんかん薬が処方されず、治療開始から3ヵ月以内に発作が認められないと定義）。アウトカムは、人口統計、てんかんの特徴、神経系の病歴、傾向スコア加重を用いた観察可能な選択バイアス、一般化された推定式を用いた中心内相関（within-center correlation）にて調整された。　主な結果は以下のとおり。・対象患者155例（女児：81例、男児：74例）の年齢中央値は4.7ヵ月（四分位範囲：3.0～7.1ヵ月）であった。・レベチラセタム治療患者（レベチラセタム群）117例、フェノバルビタール治療患者（フェノバルビタール群）38例であった。・レベチラセタム群の初回発作時の年齢中央値は、5.2ヵ月（四分位範囲：3.5～8.2ヵ月）であり、フェノバルビタール群の3.0ヵ月（四分位範囲：2.0～4.4ヵ月）より高かった（p＜0.001）。・その他においては、両群に有意な差が認められなかった。・単剤療法からの離脱は、フェノバルビタール群（6例、15.8％）と比較し、レベチラセタム群（47例、40.2％）の方が多かった（p＝0.01）。・レベチラセタム群のフェノバルビタール群に対する優位性は、共変量、観察可能な選択バイアス、中心内相関で調整した後も持続していた（オッズ比：4.2［95％CI：1.1～16］、NNT：3.5［95％CI：1.7～60］）。　著者らは「レベチラセタムは、小児の非症候性てんかんに対する最初の単剤療法として、フェノバルビタールと比較し、優れた有効性を示す。100人の小児にフェノバルビタール治療の代わりにレベチラセタム治療を実施した場合、単独療法からの離脱は、この研究の推定値16例から44例に増加すると考えられる。これらの知見を確認するためには、無作為化臨床試験が必要である」としている。■関連記事抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証小児外傷後てんかんの予防にレベチラセタムは有用難治性てんかんに対するレベチラセタムの評価：群馬大

　高選択性トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬larotrectinibによる「年齢・腫瘍非依存的治療（“age- and tumor-agnostic”therapy）」は、TRK融合遺伝子陽性がん患者において、年齢や腫瘍の種類にかかわらず著明かつ持続的な抗腫瘍活性を示すことが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2018年2月22日号に掲載された。3種類のTRK（TRKA、TRKB、TRKC）の1つを含む融合遺伝子が、小児と成人の多様ながんで同定されている。これらの融合遺伝子は、原発組織にかかわらず、がん遺伝子中毒（oncogene addiction）を引き起こし、全固形がんの最大1％への関与の可能性が示唆されている。3つのプロトコールの統合解析　研究グループは、TRK融合遺伝子陽性の腫瘍を有する成人と小児患者において、larotrectinibの有効性と安全性の評価を行った（Loxo Oncology社などの助成による）。　対象は、各施設がルーチンに行っている分子プロファイリング法でTRK融合遺伝子陽性と判定された局所進行・転移性固形がんで、全身状態（ECOG PS）が0～3の患者であった。被験者は、次の3つのプロトコールのいずれかに登録された。１）成人が対象の第I相試験、2）小児が対象の第I/II相試験、3）思春期の小児と成人が対象の第II相試験。　主要エンドポイントは、独立評価委員会（IR）の判定による全奏効率とし、3つのプロトコールの統合解析を行った。副次エンドポイントには、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。全奏効率はIR判定で75％、担当医判定で80％　2015年3月～2017年2月の期間に55例が登録された。年齢中央値は45.0歳（範囲：生後4ヵ月～76歳）であり、男性が29例であった。全身化学療法歴は、0～1レジメンが27例、2レジメンが9例、3レジメン以上が19例だった。　解析には、17種の特異なTRK融合遺伝子陽性腫瘍が含まれた。唾液腺腫瘍（12例）が最も多く、次いでその他の軟部組織肉腫（筋周皮腫、非特定型肉腫、末梢神経鞘腫瘍など11例）、乳児線維肉腫（7例）、甲状腺がん（5例）、結腸がん（4例）、肺がん（4例）、悪性黒色腫（4例）、GIST（3例）などの順であった。　IR判定による全奏効率は75％（95％信頼区間[CI]：61～85）で、そのうち完全奏効（CR）が13％、部分奏効（PR）が62％であり、安定（SD）は13％、病勢進行（PD）は9％、4％が評価不能であった。また、担当医判定の全奏効率は80％（95％CI：67～90）で、そのうちCRが16％、PRが64％であり、SDは9％、PDは11％だった。奏効例は、腫瘍の種類、年齢、TRK融合の特性にかかわらず認められた。　奏効までの期間中央値は1.8ヵ月（範囲：0.9～6.4）であった。1年時に、奏効例の71％で奏効が持続しており、全患者のうち55％が無増悪を維持していた。奏効期間中央値と無増悪生存期間中央値は未到達だった。また、追跡期間中央値9.4ヵ月時に、奏効例の86％（38/44例）が治療を継続しているか、根治を目的とする手術を受けていた。　有害事象は、多くがGrade 1であった。担当医判定によるGrade 4の薬剤関連有害事象はみられず、Grade 3の発現率はいずれも5％以下であった（ALTまたはASTの上昇：5％、めまい：2％、悪心：2％、貧血：2％、好中球数の減少：2％）。また、薬剤関連有害事象により治療を中止した患者は認めなかった。　著者は、「これらのデータにより、TRK融合遺伝子は、治療標的として妥当であるだけでなく、larotrectinibに対する腫瘍非依存性の感受性をもたらすことが示された」とし、「ベネフィットを得る可能性のある患者を同定するには、TRK融合遺伝子を検出するスクリーニング戦略が必要となるだろう」と指摘している。

　筆者は薬剤の副作用の懸念が強い臨床医として、リスクの高い2次予防の重篤な血栓症以外では抗凝固薬を使うことはほとんどない。逆に筆者が抗凝固薬を使用している症例はリスクの高い症例なので、生涯抗凝固薬を使用する覚悟で使用している。アスピリンなどの抗血小板薬は、血栓イベント予防効果も少ないが、出血も少ないので、投与開始の壁は少し低い。　整形外科の術後は、血管損傷と下腿運動低下により血栓イベントリスクが高い。日本人には血液の血栓性が低い人が多いので、議論があっても欧米では抗凝固薬が常識と思っていた。本論文では欧米人でも、膝、腰の関節形成術であれば術後5日抗凝固薬リバーロキサバンを使用すれば、その後はアスピリンに変更してもリバーロキサバンを継続しても差がないとの結果であった。アスピリンはすごいなと驚いた。　認可承認のための大規模ランダム化比較試験を施行し、認可を得たらその結果のみを徹底宣伝してマーケットを最大化する。しかし、特許切れが迫ってくれば企業の統制も緩む。特許が切れれば、さらに当初のランダム化比較試験以外の情報は広まるようになる。経済的インセンティブをつけてイノベーションを促し、特許期間内に情報統制して、後は知らないという今の新薬の開発モデルは、経済よりも生命、健康の価値を高いとする医療の領域には向かないと筆者は考える。

今回のキーワード認知再構築(リフレーミング)妄想性障害統合失調症スペクトラム障害創造性夫婦カウンセリング(カップルセラピー)「ロマンス病」みなさんは、誰かを愛していますか？　愛とは何かと考えたことはありますか？　世の中には、あまたの「恋愛マニュアル」があります。そこには、どうしたら相手から愛されるか、モテるかというやり方が紹介されています。もちろん、それはそれで大事でしょう。ただそれ以上に大事なことは、どうしたら相手をうまく愛せるかという心のあり方ではないでしょうか？今回は、愛をテーマに、映画「ドンファン」を取り上げます。主人公は「愛の貴公子ドンファン」と名乗る青年。現代のニューヨークに、マント衣装に黒マスクという時代錯誤な格好で現れます。失恋を理由にビルの屋上に上がり、「名誉の死」を望むと言って騒ぎを起こしたことで、精神鑑定のために精神科病院に入院することになります。そこで彼は、主治医になったジャックに自分の愛の遍歴を語り始めます。彼の語る壮大な愛のストーリーにジャックは引き込まれ、やがてジャックも愛を語り始めるのです。それでは、「ドンファン」という恋愛ファンタジーを通して、創造性と妄想の二面性のメンタルヘルスを学びつつ、愛するとは何か、どうしたら相手をうまく愛せるのか、そして、より良いパートナーシップとは何かを探り、いっしょに愛の本質に迫っていきましょう。どう相手を見るの？ドンファンは、ジャックに「自分はドンファン。あなたはドンオクタビオ。ここはあなたの館だろう。」と言い、客人のように振る舞っています。ジャックが「もしここが精神科病院できみが患者で私が主治医だと言う人がいたら？」と問いかけると、ドンファンは「その人は狭いものの見方しかできないのだ」「私はものごとを心の目で見るからだ」と言い返します。彼は続けて、「例えば、私が美しいという女性を『美しくない』と言う人もいる。鼻が大きいとか、やれお尻が大きすぎるとか、胸が小さいとか。だが、私には女の真価が分かる。どの女性も美しく神々しく完璧だ。なぜなら、私は一面的な物の見方をしないからだ」と説きます。さらに、「女性は、私の前では素直だ。なぜなら、私が、女の奥に秘められた美しさを見いだし、それを愛するからだ。それと同じように、ここが病院だとしても、私の目にはあなたのすばらしい館なのだ。そして、あなたは私と同じ愛の貴公子。今は道を見失っているだけだ」と言い切ります。実は、ジャックは、初老を迎え、仕事への情熱を失い、数日後の引退を決意していました。妻とも倦怠期を迎え、人生に飽き飽きしていました。ドンファンは、そんなジャックの心の内を見抜き、言い当てたのでした。ものごとには、プラス面とマイナス面があります。問題なのは、マイナス面があることではなく、プラス面に目を向けない自分の考え方であり、心のあり方であるということです。そして、それは、ものごとだけでなく、人間にも当てはまります。相手をどう見るのか？　どう見たいのか？　もっと言えばどう見いだしたいのか？　つまり、マイナスな点をいくつも探し出して不平不満を言い続けるのか、プラスな点を見いだしてより良い関係を築きたいのか？　それは自分次第であるということです。ちなみに、ドンファンの考え方は、心理セラピーで行われている認知行動療法の認知再構築(リフレーミング)、ナラティブセラピーのオルタナティブストーリー、交流分析の脚本などに重なります。ドンファンは正常なの？ドンファンは、叙事詩やオペラに登場する伝説上の愛の貴公子になりきっていました。彼は、メキシコで生まれ育ち、家庭教師の人妻と不倫して、父親が愛と名誉の決闘で亡くなり、その後に母は修道女になったと語ります。続けて、彼は不運にも奴隷船でアラブの国に連れて行かれ、なりゆきでハーレムにいる1000人以上の女性と愛を交わします。そして、その後に乗った船が難破して彼一人だけエロス島に漂着し、最愛の恋人のドンナアナに巡り合い、激しく愛し合い、やがて失恋します。彼の語る生い立ちは、壮大なストーリーなのでした。一方で、ジャックが入手した情報によると、ドンファンには本名があります。アメリカの片田舎で生まれ育ち、父親は交通事故で亡くなり、母親は確かに修道女になっていますが、彼とのかかわりははっきりしません。3か月前から祖母宅で暮らし始めますが、彼の部屋の壁には黒マスクをしているグラビアアイドルの写真が張り巡らされ、机には「ドンファン」の叙事詩が置いてありました。ドンファンは、ジャックに「ここが精神科病院であなたが精神科医だということは私も承知している」とも言っています。強制入院が継続されるかを判定する審問会では、ドンファンは判事に「好きだったグラビアアイドルが連絡しても相手にしてくれなかった。生きる望みがなくなって死にたい気持ちになった。それをみんなに知ってもらいたくてハデな騒ぎを起こしただけです。本当に死のうと思ったわけではない」とまともな振る舞いをして、無事に自由の身になります。果たしてドンファンは正常なのでしょうか？　答えは、正常とは言えないです。客観的に考えれば、彼の話は事実と大きく異なっており、突飛で荒唐無稽です。体系化した誇大妄想があります。誇大妄想をもとにして自殺企図もみられていました。ただし、自殺企図は一度だけであり、反省を見せています。このように、ある程度の病識があり、周りに合わせることができている点で、社会生活は著しく障害されているとは言えなくなります。よって、診断は、妄想性障害となります。ドンファンには治療が必要なの？気難しい精神科病院の院長は、「ドンファンは統合失調症だ。早く薬を飲ませてほしい」とジャックに何度も迫ります。果たしてドンファンに薬物治療が必要でしょうか？　答えは、現時点では必ずしも必要ではないです。確かに、より広い診断では、統合失調症スペクトラム障害と言えますが、統合失調症と限定はできないです(グラフ1)。統合失調症は、妄想性障害よりも症状の種類が多く、また症状の程度が重いです。一方、ドンファンは妄想の世界と現実の世界の折り合いを付けて、社会生活を送っています。これが治療不要の理由です。ただし、今後に心理的なストレスが強まるなどで重症化して社会生活が難しくなれば、統合失調症に診断変更されます。このように、統合失調症スペクトラム障害は、「スペクトラム(連続体)」としてつながっていると理解することができます。なぜ妄想は「ある」の？それにしても、ドンファンが語る愛の言葉は神秘的で、聞く者の五感をしびれさせ、くすぐります。出会う女性たちを喜ばせるだけでなく、ジャックをも、妻を恋する男に変貌させます。そして、何より、完璧な愛の世界こそが、ドンファンの生きる支えになっています。彼の信念とも言えます。ジャックは、ドンファンの妄想のプラス面に気付いたのでした。そもそも、なぜ妄想は「ある」のでしょうか？　病気の症状と言ってしまえばそれまでですが、時代や場所を問わず、ある一定の人に見られ、普遍性があります。その答えを進化心理学的に掘り下げてみましょう。原始の時代、私たちヒトは、チンパンジーと共通の祖先と別れた700万年前から、体と同じく心(脳)も進化させました。特に、約10～20万年前に喉の構造が進化して、複雑な発声ができるようになり、言葉を話すようになりました。そして、言葉によって、抽象的な思考ができるようになりました。その時からです。道具、建築、芸術、文学、宗教、政治などの文化が爆発的に発展していきました(文化のビッグバン)。これが、創造性です。一方、この創造性の心理が過剰になれば、思い込みや思い入れとなり、合理性とは相容れないマイナス面が出てきます。この状態が妄想と呼ばれているのです。つまり、創造性と妄想はコインの表と裏ということです。そして、妄想という診断は、一面的なものの見方に過ぎないということです。愛するとは？ドンファンはジャックに説きます。「五感全てが愛で満たされるような女に出会ったことはあるか？」「心の安らぎを与えてくれる女だ」「彼女に出会ったことで私は生を受け、彼女を失うことは死を意味する」「人生で大切な問題は4つしかない。神聖とは何か？心は何からできているのか？何のために生きるのか？何のために死ぬのか？その答えは全て同じ。愛だけだ」と。ドンファンは情熱的です。彼には打算やコスパなどの合理的な発想はありません。まさに妄想とも言える相手への一途な思い入れこそが、結び付きをより強めます。進化心理学的に考えれば、創造性は、男女の仲を深め子孫を残すという恋愛において特に重要な役割を果たしてきたと言えるでしょう。「愛は盲目」とはよく言ったものです。これこそが人間らしさであり、恋愛の魅力でもあります。どう愛する？ドンファンは「愛の達人が本当の快楽を感じるのは、エクスタシーそのものよりも、彼の腕の中で女が花開いたと知る瞬間だ」と語ります。彼の語る愛とは、相手を満たすことに満たされることです。つまり、相手に喜びを与えることが大事であるということです。そんなドンファンの話を聞いていくうちに、やがてジャックは「情熱なくして人生はない」と言い始めます。ドンファンによって、ジャックの消えかけた情熱の心に火が点いたのでした。ジャックは30年以上連れ添った妻のマリリンへの情熱を取り戻し、愛を語るようになっていくのです。ジャックは、ドンファンを治そうとして、逆に治されたのでした。より良いパートナーシップとは？ここから、ジャックがマリリンにどう愛を伝えるようになったかを通して、夫婦関係(パートナーシップ)をより良いものするための夫婦カウンセリング(カップルセラピー)のエッセンスを主に3つ挙げてみましょう。（1）どう喜ばせる？－愛情表現－愛情の燃料タンクを満たす1つ目は、相手を喜ばせるための愛情表現です。その方法を具体的に5つ挙げてみましょう。ジャックは、マリリンを見つめ続け、「君の目がきれいだ」「きみは素晴らしい女性だ」と言い始めます。1つ目は相手への賞賛、感謝、思いやりなどの愛の言葉です。その後に、ジャックはマリリンを豪華なディナーに誘い、宝石を差し出します。2つ目はプレゼントです。プレゼントは愛情を形にするシンボルです。さらに、ジャックは、マリリンに「寝室に行こう」とよく誘うようになり、肌の触れ合いが増えます。3つ目は、手つなぎ、キス、ハグ、セックスなどのスキンシップです。また、ジャックは太っていますが、筋トレマシンを購入して筋トレに励むようになります。痩せて、マリリンに見直してもらうためです。4つ目は、相手のために労力をかけ尽くすサービスです。分かりやすいのは、家事や育児を率先してやることでもあります。ある時は、ジャックは勤務時間中にマリリンに会いたくなり、早退します。そして、家でマリリンとポップコーンを飛ばして遊びます。5つ目は、いっしょに充実した時を過ごす夫婦の時間です。これは、ただ話を聞く、ただそばにいることも含めて、相手を最優先にすることです。このように、5つの愛情表現を日々行うことで、相手とのパートナーシップをより強めることができます。例えるなら、愛情表現という燃料をこつこつ溜めることによって、相手の愛情の燃料タンクを満たしておくことができます。パートナーシップの強さは、この燃料タンクの満たされ具合であり、空っぽでは危ういというわけです。（2）どう向き合う？－愛情の決め事－愛情の羅針盤を持つジャックはマリリンに「今まで自分のことばかり考えてて、君が何を望んでいるか気付かなかったんだよ」と打ち明けます。2つ目は、相手と向き合うための愛情の決め事です。相手と本音で語り、相手が何を望んで、何を望んでいないかを理解し、受け入れることです。その方法を具体的に3つ挙げてみましょう。1つ目は、完遂です。これは、できる限り相手の望みを叶えると決めることです。これは、自分がしてあげたいことではなく、相手がしてもらいたいことをすることです。例えば、先ほどの5つの愛情表現について、女性が男性に望みやすいのは、愛の言葉やプレゼントです。一方、男性が女性に望みやすいのは、スキンシップやサービスです。さらに、子どもができれば、女性は男性に育児の分担のサービスをより望むようになるでしょう。男女ともにパートナーシップが長くなれば、夫婦の時間をより望むようになるでしょう。このように、性別やライフステージによって相手の望みが変わることを踏まえて、相手の望みを探り、できるだけ叶えると自発的に決めることです。中には、自分が自然にやりたくない相手の望みもあるでしょう。たとえそうだとしても、相手への愛のためにやるのです。やる価値があると信じることです。その分、それだけ大きな愛情表現となるのです。この意味でも、愛は妄想でもあり、信念でもあります。2つ目は、折り合いです。これは、どうしてもできないことには折り合いを付けることです。相手の望みでどうしてもできないこともあるでしょう。例えば、能力、体力、金銭、絶対的な時間においてできないこともあります。必ずしも相手の望みを全て受け入れることが愛ではないです。そうしてしまうと、一方が言いなりになり、もう一方がわがままになりやすくなります。このようなフラットではない関係(共依存)は危ういです。どうしてもできない場合は、お互いに歩み寄る理性的な話し合いをすることです。また、その時に一方が譲歩したとしても、その次はもう一方が譲歩するというバランス感覚が重要です。その時は不公平であっても、長い目で見たら公平になることを目指すことです。つまり、愛情の決意は、お互いに敬意を払うという対等な友情関係に根ざしていることです。そして、これを可能にするのは、やはり日々、相手の望みを叶えてパートナーシップを強めていることです。3つ目は、棚上げです。これは、どうしても折り合わないことは棚上げすることです。そもそも生まれ育った家族の文化はお互いに違います。特に、信条、信念、支持政党、時に宗教などの抽象的なことにまで、折り合いを付ける必要はないでしょう。折り合わなくても、理解することはできます。その話題に触れなければ良いだけの話です。折り合いを付けるのは、主に共同生活を心地良くするための具体的な行動です。大事なのは、折り合うことではなく、折り合わなくてもぶつからないようにすることです。また、たとえぶつかって言い合いになった時も、最後にはユーモアやおふざけをあえてして、場を和ませることです(リペアメントアテンプト)。このように、3つの愛情の決め事を意識することで、相手とのパートナーシップをより強めることができます。例えるなら、自分の愛情の羅針盤を持つことです。この羅針盤によって、進むべき道を知り、やるべきことがブレにくくないます。パートナーシップの強さは、この羅針盤の正確さであり、羅針盤を持たなければ危ういというわけです。（3）どう分かち合う？－愛情の再確認－愛情の航路を描くジャックはマリリンに「引退した日に、これから旅に出よう。きみの全てが知りたい。君の希望とか夢とか」と問いかけます。マリリンは「そう言ってくれるなんて今まで思わなかった」と微笑むのです。3つ目は、相手と分かり合うための愛情の再確認です。その方法を具体的に3つ挙げてみましょう。1つ目は、夫婦の歴史です。これは、これまで相手と苦楽を共にした過去を良い思い出として振り返ることです。それは、いっしょに苦しいことを乗り越えて楽しいことを分かち合えたという夫婦のロマンスの積み重ねでもあります。2つ目は、夫婦の心のつながりです。これは、今いっしょにいることが幸せであると相手に伝えることです。相手の今がんばっていることや逆に不安に思っていることに興味を持ち、相手をより良く知り、分かち合っていてつながっていることにロマンスを感じることです。3つ目は、夫婦の夢です。これは、これから相手といっしょに成し遂げたい未来に思いを馳せることです。夫婦としていっしょにいることは、それ自体が目的であると同時に、夫婦のこれからのロマンスを実現するための手段でもあると考えることです。このように、過去、現在、未来という3つの愛情の再確認をすることで、相手とのパートナーシップをより強めることができます。例えるなら、相手との愛情の航路を描くことです。そうすることによって、夫婦としていっしょにいる価値を見いだし、パートナーシップは揺るぎないものになるでしょう。愛とは「ロマンス病」ジャックはラストシーンで「私の名はドンオクタビオ。世界一の精神科医だ。1000人以上の患者を治療した」「妻は、麗しのドンナルシータ。私の人生の灯火だ」と語ります。そして、「ドンファンは『ロマンス病』だった。残念なことに治療法はない」「しかも困ったことに伝染性が高いのだ」と結びます。ドンファンのおかげで、ジャックも愛の貴公子になれたのでした。愛するとは、愛情の燃料タンクを満たし、愛情の羅針盤を頼りに、愛情の航路を描くことで、順風満帆な時や嵐の時を経て、人生という大海原をパートナーといっしょに進み続けることでしょう。そして、この古くて新しい「ドンファン」をより良く理解することで、私たちも「ロマンス病」に伝染して、明日から愛の貴公子を名乗ることができるのではないでしょうか？1）井村裕夫：進化医学、羊土社、20132）臨床精神医学、心の進化と精神医学、アークメディア、2011年6月号3）ジョン・M・ゴッドマン：結婚生活を成功させる七つの原則、第三文明社、20074）ゲーリー・チャップマン：愛を伝える5つの方法、いのちのことば社、2007

　スタチン使用と糖尿病や高血糖症リスクの増加との関連について、慶應義塾大学薬学部の橋口 正行氏らが、日本の市販後調査（PMS）データベースを使用したコホート内ケースコントロール研究で検討した。その結果、脂肪肝および高尿酸血症を併存している患者で、スタチン使用により糖尿病や高血糖症の発症が増加する可能性が示唆された。Clinical Pharmacology in Drug Development誌オンライン版2018年2月20日号に掲載。　データベースには、スタチンを使用している2万6,849例と他の脂質降下薬を使用している5,308例の高脂血症患者が含まれていた。本研究には、1種類以上のスタチンを使用し、スタチンの明確な投薬歴があり、糖尿病ではない患者が参加した。ケースは、スタチン使用中に糖尿病もしくは高血糖症が発症した患者で、各ケースに対して20例のコントロールを無作為に選択しマッチさせた。スタチン使用中の糖尿病および高血糖症のリスク上昇に関連する因子として、性別、年齢、BMI、スタチン使用期間、併存疾患、併用薬、臨床検査値などを検討した。スタチンに関連する糖尿病もしくは高血糖症は、基準範囲を超える異常な血糖値上昇により同定した。　主な結果は以下のとおり。・1万9,868例が試験対象基準を満たし、そのうち24例がケース（スタチン使用中に糖尿病もしくは高血糖症を発症）群の患者であった。・糖尿病もしくは高血糖症の発症について、脂肪肝（調整オッズ比：16.10）および高尿酸血症（調整オッズ比：28.96）の2つの併存疾患因子が抽出された。・非アルコール性脂肪肝は、糖尿病、肥満、インスリン抵抗性と関連し、高尿酸血症は生活習慣と関連していた。