1 疾患概要■ 概念・定義ミトコンドリア病は、ヒトのエネルギー代謝の中核として働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全により、十分なATPを生成できずに種々の症状を呈する症候群の総称である。ミトコンドリアの機能不全を来す病因として、電子伝達系酵素、それを修飾する核遺伝子群、ピルビン酸代謝、TCAサイクル関連代謝、脂肪酸代謝、核酸代謝、コエンザイムQ10代謝、ATP転送系、フリーラジカルのスカベンジャー機構、栄養不良による補酵素の欠乏、薬物・毒物による中毒などが挙げられる。■ 疫学ミトコンドリア病の有病率は、小児においては10万人当たり5～15人、成人ではミトコンドリアDNA異常症は10万人当たり9.6人、核DNA異常症は10万人当たり2.9人と推計されている1）。一方、ミトコンドリア脳筋症（MELAS）で報告されたミトコンドリアDNAのA3243G変異の保因者は、健常人口10万人当たり236人という報告があり2）、少なくとも出生10万人当たり20人がミトコンドリア病と推計されている。■ 病因ミトコンドリアは、真核細胞のエネルギー産生を担うのみではなく、脂質、ステロイド、鉄および鉄・硫黄クラスターの合成・代謝などの細胞内代謝やアポトーシス・カルシウムシグナリングなどの細胞応答など、多彩な機能を持つオルガネラであり、核と異なる独自のDNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持っている。しかし、このmtDNAにコードされているのは13種類の呼吸鎖サブユニットのみであり、これ以外はすべて核DNA（nDNA）にコードされている。ミトコンドリアに局在する呼吸鎖複合体は、電子伝達系酵素IからIV（電子伝達系酵素）とATPase（複合体V）を指し、複合体IIを除き、mtDNAとnDNAの共同支配である。これらタンパク複合体サブユニットの構造遺伝子以外に、その発現調節に関わる多くの核の因子（アッセンブリー、発現、安定化、転送、ヘム形成、コエンザイムQ10生合成関連）が明らかになってきた。また、ミトコンドリアの形態形成機構が明らかになり、関連するヒトの病気が見つかってきた。ミトコンドリア呼吸鎖と酵素欠損に関連したミトコンドリア病の原因を、ミトコンドリアDNA遺伝子異常（図1）、核DNA遺伝子異常（図2）に分けて示す。図1　ミトコンドリアDNAとミトコンドリア病で報告された遺伝子異常画像を拡大する図2　ミトコンドリア病で報告された核DNAの遺伝子異常画像を拡大する■ 症状本症では、あらゆる遺伝様式、症状、罹患臓器・組織、重症度の組み合わせも取り得る点を認識することが重要である（図3）。エネルギーをたくさん必要とする臓器の症状が出やすい。しかし、本症は多臓器症状が出ることもあれば、単独の臓器障害の場合もあり、しかも、その程度が軽症から重症まで症例ごとに症状が異なる点が、本症の診断を難しくしている。画像を拡大する■ 分類表にミトコンドリア病の分類を示す。ミトコンドリア病の分類は、I 臨床病型による分類、II 生化学的分類、III 遺伝子異常による分類の3種に分かれている。それぞれ、オーバーラップすることが知られているが、歴史的にこの分類が現在も使用されている。表　ミトコンドリア病の分類I　臨床病型による分類1.MELAS：mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes2.CPEO/KSS：chronic progressive external ophthalmoplegia / Kearns Sayre syndrome3.Leigh脳症　　　MILS：maternally inherited Leigh syndrome　　　核遺伝子異常によるLeigh脳症4.MERRF：myoclonus epilepsy with ragged-red fibers5.NARP：Neurogenic atrophy with retinitis pigmentosa6.Leber遺伝性視神経萎縮症7.MNGIE：mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome8.Pearson骨髄膵症候群9.MLASA：mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia10.ミトコンドリアミオパチー11.先天性高乳酸血症12.母系遺伝を示す糖尿病13.Wolfram症候群（DiDmoad症候群）14.autosomal dominant optic atrophy15.Charcot-Marie-Tooth type 2A16.Barth症候群 II　生化学的分類1.基質の転送障害1）carnitine palmitoyltransferase　I、II欠損症2）全身型カルニチン欠乏症3）organic cation transporter2欠損症4）carnitine acylcarnitine translocase欠損症5）DDP1欠損症2.基質の利用障害1）ピルビン酸代謝　　　Pyruvate carboxylase欠損症　　　PDHC欠損症2）脂肪酸β酸化障害3）TCAサイクル関連代謝　　　succinate dehydrogenase欠損症　　　fumarase欠損症　　　α−ketoglutarate dehydrogenase欠損症4）酸化的リン酸化共役の異常　　　Luft病5）電子伝達系酵素の異常　　　複合体I欠損症　　　複合体II欠損症　　　複合体III欠損症　　　複合体IV欠損症　　　複合体V欠損症　　　複数の複合体欠損症6）核酸代謝7）ATP転送8）フリーラジカルのスカベンジャー9）栄養不良による補酵素の欠乏10）薬物・毒物による中毒III　遺伝子異常による分類1.mtDNAの異常1）量的異常（mtDNA欠乏）　　　薬剤性（抗ウイルス剤による2次的減少）　　　γDNApolymerase阻害　　　核酸合成障害　　　遺伝性（以下の項目参照）2）質的異常　　　単一欠失/重複　　　多重欠失（以下の項目参照）　　　ミトコンドリアリボソームRNAの点変異　　　ミトコンドリア転移RNAの点変異　　　ミトコンドリアタンパクコード領域の点変異2.核DNAの異常1）酵素タンパクの構成遺伝子の変異　　　電子伝達系酵素サブユニットの核の遺伝子変異2）分子集合に影響を与える遺伝子の異常　　　（SCO1、SCO2、COX10、COX15、B17.2L、BSL1L、Surf1、LRPPRC、ATPAF2など）3）ミトコンドリアへの転送に関わる遺伝子の異常　　　（DDP1、OCTN2、CPT I、 CPT II、Acyl CoA synthetase）4）mtDNAの維持・複製に関わる遺伝子の異常　　　（TP、dGK、POLG、ANT1、C10ORF2、ECGF1、TK2、SUCLA2など）5）mitochondrial fusion に関わる遺伝子の異常　　　（OPA1、MFN2）6）ミトコンドリアタンパク合成　　　（EFG1）7）鉄恒常性　　　（FRDA、ABC7）8）分子シャペロン　　　（SPG7）9）ミトコンドリアの保全　　　（OPA1、MFN2、G4.5、RMRP）10）ミトコンドリアでの代謝酵素欠損　　　（PDHA1、ETHE1）■ 予後臨床試験で効果が証明された薬物治療は、いまだ存在しない。2012年に発表されたわが国のコホート研究では、一番症例数の多いMELASは、発症して平均7年で死亡している。また、その内訳は、小児型MELASで発症後平均6年、成人型MELASでは発症後平均10年で死亡している。そのほか、小児期に発症するLeigh脳症では、明確な疫学研究はないものの、発症年齢が低ければ低いほど早期に死亡することが知られている。いずれにしても、慢性進行性に経過する難病で、多くは寝たきりとなり、心不全、腎不全、多臓器不全に至り死亡する重篤な疾患である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）従来、用いられてきた診断までの方法を図4に示す。臨床症状からどの病気にも当てはまらない場合は、必ずミトコンドリア病もその鑑別に挙げることが大切である。代謝性アシドーシスも本症でよくみられる所見であり、アニオンギャップが20以上開大すれば、アシドーシスの存在を疑う。乳酸とピルビン酸のモル比（L/P比）が15以上（正常では10）、ケトン体比（3-hydroxybutyrate/acetoacetate：正常では33））が正常より増加していれば、1次的な欠損がミトコンドリアマトリックスの酸化還元電位の異常と推測できる。頭部単純CT検査では、脳の萎縮や大脳基底核の両側対称性石灰化などが判明することが多く、その場合、代謝性アシドーシスの存在を疑う根拠となる。頭部MRI検査では、脳卒中様発作を起こす病型であれば、T1で低吸収域、T2、Flairで高吸収域の異常所見がみられる。MELASでは、異常画像は血管支配領域に合致せず、時間的・空間的に出現・消失を繰り返す。脳卒中様発作のオンセットの判断は、DWI・ADC・T2所見を比較することで推測できる。MRSでの乳酸の解析は、高乳酸髄液症の程度および病巣判断に有用である。また、脳血流を定量的に判定できるSPM-SPECT解析は、機能的脳画像として病巣診断、血管性認知症、脳血流の不均衡分布の判断に有用である。画像を拡大する■ 筋生検最も診断に有用な特殊検査は、筋生検である。筋病理では、Gomori trichrome変法染色で、増生した異常ミトコンドリアが赤ぼろ線維（RRF：ragged-red fiber）として確認でき、ミトコンドリアを特異的に染色するコハク酸脱水素酵素（SDH）の活性染色でも濃染する。RRFがなくても、チトクロームC酸化酵素（COX）染色で染色性を欠く線維やSDHの活性染色で動脈壁の濃染（SSV：SDH reactive vessels）を認めた場合、本症を疑う根拠となる。■ 生化学的検査生検筋、生検肝、もしくは培養皮膚線維芽細胞からミトコンドリアを分離して、酸素消費速度や呼吸鎖活性、blue-native gelによる呼吸鎖酵素タンパクの質および量の推定を行い、生化学的に呼吸鎖異常を検証する。場合によっては、組織内のカルニチン、コエンザイムQ10、脂肪酸の組成分析の必要性も出てくる。大切なことは、ミトコンドリア機能のどの部分の、質的もしくは量的異常かを同定することである。この作業の精度により、その後の遺伝子解析手法への最短の道筋が立てられる。■ 遺伝子検査ミトコンドリア病の遺伝子検索は、mtDNAの検索に加えて新たに判明したnDNAの検索も行わなければいけない。疾患頻度の多いmtDNAの異常症の検出には、体細胞の分布から考え、非侵襲的検査法としては、尿細管剥奪上皮を用いた変異解析が最も有用である。尿での変異率は、骨格筋や心筋、神経組織との相関が非常に高い。一方、ほかの得られやすい臓器としては、血液（白血球）、毛根、爪、口腔内上皮細胞なども有用であるが、尿細管剥奪上皮と比較すると変異率として最大30～40％ほどの低下がみられる。mtDNAの異常症を疑った場合、生涯を通じて再生できない臓器もしくは罹患臓器由来の検体を、遺伝子検査の基本とすることが望ましい。■ 乳酸・ピルビン酸、バイオマーカー（GDF15）の測定従来、乳酸・ピルビン酸がミトコンドリア病のバイオマーカーとして用いられてきた。しかし、これらは常に高値とは限らず、血液では正常でも、髄液で高値をとる場合も多い。さらに、乳幼児期の採血では、採血時の駆血操作で2次的に高乳酸値を呈することもあり（採血条件に由来する高乳酸血症）、その場合は、高アラニン血症の有無で高乳酸血症の存在を鑑別しなければならない。そこで、最近見いだされ、その有用性が検証されたバイオマーカーが「GDF15」である。このマーカーは、感度、特異度ともに98％と、あらゆるMELASの診断に現在最も有用と考えられている3）。最新の診断アルゴリズムを図5に示す4）。従来用いられていた乳酸、ピルビン酸、L/P比、CKと比較しても、最も臨床的に有用である。さらに、GDF15は髄液にも反映しており、この点で髄液には分泌されないFGF21に比較して、より有用性が高い。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対する薬物治療の開発は、多くの国で臨床試験として行われているが、2018年2月1日時点で、臨床試験で有効性を証明された薬剤は世界に存在しない。欧州では、Leber遺伝性視神経萎縮症に対して限定的にidebenone（商品名：Raxone）が、米国では余命3ヵ月と宣告されたLeigh脳症に対するvatiquinone（EPI-743）がcompassionate useとして使用されている。わが国では、MELASに対して、脳卒中様発作時のL-アルギニン（同：アルギU）の静注および発作緩解期の内服が、MELASの生存予後を大きく改善しており、適応症の申請を準備している。4 今後の展望創薬事業として、MELASに対するタウリン療法、Leigh脳症に対する5-ALAおよびEPI-743の臨床試験が終了しており、現在、MELAS/MELA Leigh脳症に対するピルビン酸療法が臨床試験中である。また、創薬シーズとして5-MAやTUDCAなどの候補薬も存在しており、今後有効性を検証するための臨床試験が組まれる予定である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）本症は臨床的に非常に多様性を有し、発症年齢も小児から成人、罹患臓器も神経、筋、循環器、腎臓、内分泌など広範にわたる。診療科としては、小児科、小児神経科、神経内科、循環器内科、腎臓内科、耳鼻咽喉科、眼科、精神科、老年科、リハビリテーション科など多岐にわたり、最終的には療養、療育施設やリハビリ施設の紹介も必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾患情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：障害者手帳［肢体不自由、聴覚、視覚、心臓、腎臓、精神］、介護申請など）患者会情報日本ミトコンドリア学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：ドクター相談室、患者家族の交流の場・談話室など）ミトコンドリア病患者・家族の会（MCM家族の会）（ミトコンドリア病患者とその家族および支援者の会）1）Gorman GS, et al. Ann Neurol. 2015;77:753-759.2）Manwaring N, et al. Mitochondrion. 2007;7:230-233.3）Yatsuga S, et al. Ann Neurol. 2015;78:814-823.4）Gorman GS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.公開履歴初回2018年3月13日

【第3回】わが青春の研修医マンガ私は真面目そうに見えて、実はマンガをめちゃくちゃ読みます。王道の『キングダム』（集英社）から、知る人ぞ知る『鉄拳チンミ』（講談社）まで、ありとあらゆるマンガを読んでいます。もちろん格闘マンガだけじゃありませんよ、最近のオススメは『BLUE GIANT』（小学館）です。いかん、マンガの話になると10万字くらいになってしまう。一応このコラム、1,000字くらいにしてくれって言われているんですよ。さて、そんなマンガフリークの私、当然ながら「医療系マンガ」と呼ばれるものもほぼすべて読破しています。その中でも、今の若いモンはあんまり知らんじゃろ、というマンガを紹介したいと思います。『研修医 なな子』 （YOU漫画文庫）森本 梢子/著. 集英社. 1997-20001990年代に連載されていたマンガなので、私みたいな30代のオッサンドクターはこのマンガを読んだことがあるかもしれません。数ある医療系マンガの中で、こんなに心穏やかになれる作品はないと思っています。『ごくせん』（集英社）で有名になった、森本先生の初期作品です。医療系マンガは、『医龍』（小学館）、『ゴッドハンド輝』（講談社）、『ブラック・ジャック』（秋田書店）みたいに外科医にスポットライトを当てた作品が多いのですが、『研修医 なな子』はその名のとおり、ヒヨッコ研修医が成長する過程を描いたものです。『ブラックジャックによろしく』（講談社）もスーパーローテート研修を受ける研修医が主人公ですが、作風が180°違います。『研修医 なな子』はどちらかといえば少女漫画のタッチで、クールなイケメン指導医が出てきたり、ドタバタ恋愛劇があったり、ベタな少女漫画のような展開もあります。しかし、なんだろう、この心温まる展開は。『ブラックジャックによろしく』はサスペンス調なシーンが多くハラハラするのと対照的に、『研修医 なな子』はとにかく優しい作風に仕上がっています。そのため、医学生のころはこのマンガを読んで、「早く臨床実習が始まらないかな」とワクワクしていました。当時付き合っていた彼女と、このマンガを奪い合うようにして読んでいたなぁ。しみじみ。ああ、あのころに戻りたい…（遠い目）。今でも、医学部に行きたいという高校生には、このマンガを薦めています。また、「面白い医療系のマンガないですか？」とドクターに聞かれたときにも、『研修医 なな子』のことを知らない人が多いので、間違いなく高評価が得られるであろうこの作品を薦めています。「めちゃくちゃ面白かった」という感想が聞けたとき、私の医学生時代の青春が肯定されたような、くすぐったい気持ちになるからという理由もあります。文庫版で全4巻ですから、気合を入れて長々と読む必要もありません。デジタル版であれば、3,000円くらいで読破できるものもありますので、ちょっと時間があるときに読み進めてみてはいかがでしょうか？『研修医 なな子』全4巻（YOU漫画文庫）森本 梢子/著出版社名集英社定価本体495円+税（1・2巻）、571円+税（3・4巻）サイズ文庫判刊行年1997年（1・2巻）、2000年（3・4巻）

　統合失調症患者の自傷行為による入院について、治療に用いられる抗精神病薬により違いがあるかについて、台湾・国立台湾大学のC-H. Ma氏らが、調査を行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年2月11日号の報告。　台湾健康保険データベースに基づいて、レトロスペクティブコホート研究を行った。対象は、2001～12年に新規に統合失調症と診断された15～45歳の患者。アウトカムは、統合失調症診断後の自傷行為または原因不明の傷害による最初の入院とした。抗精神病薬の服薬状況は、時間依存性変数としてモデル化された。規定された1日投与量（defined daily dose：DDD）に基づく抗精神病薬の投与量により層別化し、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・50万355患者年の追跡調査の結果、7万380例から2,272件の自傷行為による入院エピソードが抽出された。・DDDまたはそれ以上の用量での第2世代抗精神病薬（amisulpride、アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、スルピリド）の使用は、未使用患者と比較し、自傷行為による入院リスクの低下と関連が認められ、中でもクロザピンが最も強い効果を示した（調整率比：0.26、95％CI：0.15～0.47）。　著者らは「自傷行為に対する保護効果は、抗精神病薬の種類により異なる可能性がある。本知見を再現するためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事統合失調症患者の「自傷行為」に関連する予測因子統合失調症の再入院に対する抗精神病薬の比較統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　米国における30日以内の再入院率は、小児から成人へ移行するに従って増加し、精神疾患を有する小児や若年/中年成人で高く、複数の慢性疾患を有する患者は全年齢で上昇していることが、米国・ボストン小児病院のJay G. Berry氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年2月27日号に掲載された。再入院の削減は、治療を改善し、医療費の抑制を可能とするため、主導的な臨床研究者や医療施策の立案者にとって重要とされる。米国では、再入院の指針や、再入院削減の臨床的介入は、65歳以上に重点が置かれ、年齢別の評価はほとんど行われていないという。指標となる入院3,100万件以上のデータを年齢別に解析　研究グループは、米国の全年齢人口における病院への再入院の傾向およびリスク因子をレトロスペクティブに検討した（米国医療研究・品質調査機構［AHRQ］などの助成による）。　米国AHRQの全国的な入院データベースから、2013年の全疾患による指標となる入院（3,172万9,762件）のデータを収集した。　主要アウトカムは、30日以内の全原因による計画外再入院とし、再入院のオッズをロジスティック回帰を用いて年齢別に比較した。　指標となる入院時の年齢中央値は53歳（IQR：27～71）であった。79％（2,494万8,660件）が1つ以上の慢性疾患を有しており、69.7％（2,210万312件）は2つ以上の慢性疾患を有していた。中年期にピークに達し、65歳で最低に　米国のすべての指標となる入院のうち、30日以内の予定外再入院は11.6％（367万8,018件）であった。　45歳の患者を参照基準とすると、再入院の補正後オッズ比は16歳の0.70（95％信頼区間[CI]：0.68～0.71）から20歳には1.04（1.02～1.06）へと上昇し、21歳の1.02（1.00～1.03）から44歳には1.12（1.10～1.14）へと増加したが、46歳から64歳には1.02（1.00～1.04）から0.91（0.90～0.93）へと減少し続け、65歳時に0.78（0.77～0.79）まで低下した後は、加齢とともに相対的にほぼ横ばいで推移した。　全年齢を通じて、複数の慢性疾患を有する患者は再入院の補正後オッズ比が高く、たとえば慢性疾患のない患者と比較した6つ以上の慢性疾患を有する患者の補正後オッズ比は、3.67（95％CI：3.64～3.69）に達した。　また、小児、若年成人、中年成人では、再入院率が高い指標となる入院のうち、最も頻度の高い理由の1つは精神疾患であった。　著者は、「とくに思春期や若年/中年成人において、再入院の評価やその原因の解明、再入院削減の機会に関する検討を進める必要がある」としている。

　糖尿病患者の“自己管理ノート”としてのスマホアプリの活用は、医療者・患者双方にとってどのようなメリットがあるのか。2018年3月3日、「第52回 糖尿病学の進歩」において「リアルワールドデータによる糖尿病治療の最前線～PHR（パーソナルヘルスレコード）や検査データを活用した新しい診療の実際と展望～」と題したランチョンセミナーが開催された（共催：株式会社ウェルビー／株式会社エスアールエル）。セミナーでは木村 那智氏（医療法人純正会ソレイユ千種クリニック 院長）が登壇。アプリ「Welbyマイカルテ」を主に2型糖尿病患者の診療に取り入れ約3年が経過した中での、使用感やメリットについて紹介した。スタンプ機能で、負担感なく密にコミュニケーション　「Welbyマイカルテ」は、生活習慣病患者を対象とした、血糖値や血圧などの自己管理を支援するスマートフォン向けアプリ。データは手入力のほか、カメラを使った撮影や、血圧計、血糖測定器、体組成計など主要メーカーの機器からの自動取得が可能だ。これらのデータは患者、患者家族、医療者の間で共有でき、コメント機能やスタンプによるコミュニケーションが可能となっている。　2015年の提供開始以来、約22万人が登録しており、木村氏は「患者さんは無料でダウンロード・利用開始でき、使い方も薄いパンフレットで理解できる簡単なもの」と語る。木村氏のクリニックでは、患者が記録した内容を見た医師や看護師がコメントを返すほか、「がんばったね！」という意味でスタンプを送信することも多いという。「LINEのスタンプ機能と同じで、医療者側は一つひとつコメントを入力しなくても簡単に声掛けができ、患者さんにとってはちゃんと見守ってもらえているという安心感につながる」と話した。　同アプリは医療機関との連携を行わず、患者個人として利用することもできるが、ウェルビー社が行った調査によると、医療機関と連携している場合、3ヵ月後の継続率が約5倍となったという。木村氏は「もちろん、“監視されているようでいや”という人もいるので、全員にフィットするわけではない。しかし、患者さんのモチベーションが治療に大きな影響を及ぼす糖尿病診療において、モチベーション維持や行動変容を促す有効なツールの1つであることは間違いない」と語り、食事内容を毎回撮影するなどアプリの使用に“ハマり”、生活習慣が改善されて結果的に体重減少、血糖値低下につながった40代男性の症例を紹介した。継続率が高いのは中高齢層　スマホアプリというと、どうしても若い人向けという印象を持たれがちだが、木村氏は「逆に若い人のほうが続かない傾向がある。“これを機にスマホに変えた”という中高齢層は、孫や子供たちとの会話のきっかけにもなり、嬉々として使ってもらえることが多い」と話す。実際に同社が行った調査では、年齢が上がるほど継続率が高まり、50代以上のユーザーの利用率が高かった。聴取時間は圧倒的に短縮、思いがけない問題点がみつかることも　もう1つ、アプリを診療へ取り入れることへの懸念としてよく聞かれるのは、「使い方を教える手間や時間が掛かるし、病院側のメリットがないのでは」というものだが、木村氏は「あらかじめ生活習慣や食事内容がわかるため、聴取時間は短縮し、栄養指導や診察が効率化する」と話す。また、本人はよかれと思ってやっていることが、実は間違った知識だったということも多く、「診察室での聴取だけでは見えてこない改善点がみつかる場合もある」と話した。　同社は今回、株式会社エスアールエルが提供する医師向け検査結果参照システム「PLANET NEXT」と同アプリの連携をスタートさせ、医師は検査結果とPHRを参照できるようになった。また今後、患者もスマートフォンのアプリで検査結果を参照できるようになることから、木村氏は「患者さんがほかの病院や薬局で自分の検査値と自己管理データを見せられるようになると、より効率的な治療が可能になり、患者さん自身の行動変容にもつながるだろう」と述べ、期待感を示した。「通常、次は数週間、数ヵ月後の診察予約となるところを、こういったツールの活用で頻繁に状況をモニタリングできる。対面診療にオンラインツールを加えることは難しいことではなく、いまや普通の道具を、普通に活用することに過ぎない。正確な情報と適切なフォローアップで患者さんはどんどん進化していくので、積極的に活用していってほしい」とまとめた。■参考株式会社ウェルビー「Welbyマイカルテ」

　本論文は、遺伝子型1型および3型のHCVを有するC型慢性肝炎症例に対する、グレカプレビル・ピブレンタスビル併用療法の治療効果および安全性に関するランダム化・オープンラベル・多施設で行われた第III相試験の結果の報告である。合計1,208症例に対し、8週間および12週間投与が行われ、SVR12（治療終了後12週におけるHCV陰性化）の割合は、遺伝子型1型（ENDURANCE-1試験）：8週投与群99.1％、12週投与群99.7％。遺伝子型3型：8週投与群/12週投与群とも95％と高率であった。　本論文で検討されたグレカプレビル・ピブレンタスビルの合剤は、本邦初の「IFNフリー・リバビリンフリー・パンジェノタイプ」のDirect-acting Antivirals（DAA）製剤として、昨年の11月にマヴィレット（アッヴィ合同会社）として薬価収載された。従来のDAA併用療法は、1種類の遺伝子型のHCVに対するものであったが、本治療は、いわゆる「パンジェノタイプ」：複数の遺伝子型のHCVに効果のある治療法である。さらに、治療期間が、慢性肝炎症例は8週間、肝硬変症例は12週間と従来のDAA製剤と比べて短縮された。ただし、併用禁忌薬として、アトルバスタチンが含まれている点には注意が必要である。　本邦において、第III相試験まで進んだDAA療法は残り1剤であるという状況、また、遺伝子型3型の症例が欧米と比較してごく少数であるという背景を勘案すると、本邦におけるHCVに対するDAA治療の開発は、いよいよ最終段階を迎えたと考えられる。しかし、今後に残された課題として、DAA療法不成功例に生じた高度の耐性変異に対する治療、また、非代償性肝硬変症例に対する治療の検討が必要である。

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉、東京都中央区）東病院（病院長：大津 敦、千葉県柏市）は2018年3月2日、進行性または転移性固形がん患者を対象とした、腫瘍溶解ウイルス製剤テロメライシン（OBP-301）と、抗PD-1抗体ペムブロリズマブの併用療法に関する医師主導治験（第I相試験）を開始したと発表。同試験では、併用した際の安全性及び有効性などの評価を行う。　テロメライシンは、風邪ウイルスの1つであるアデノウイルスに、多くのがん細胞で活性化しているテロメラーゼ酵素を遺伝子改変により組み込み、がん細胞内のみで特異的に増殖し、がん細胞を破壊するようにデザインされた腫瘍融解アデノウイルス製剤。正常細胞ではテロメラーゼ活性がないためウイルスは増殖しないが、がん細胞内ではテロメライシンが増殖して、がん細胞を破壊することで抗腫瘍効果を発揮する。この腫瘍溶解作用が、CTL活性（細胞傷害性T細胞活性）を誘導することで、腫瘍免疫増強効果が期待される。　今回、抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用することにより、抗腫瘍効果のさらなる向上が期待されている。■参考国立がん研究センタープレスリリース

　前向きに計画された無作為化試験（RCT）の“living”ネットワークメタ解析は、従来のペアワイズメタ解析と比べて、治療効果の差に関する帰無仮説を実証（強いエビデンスを提供）できる可能性が20％高く、それまでの期間は4年早いことが示された。スイス・ベルン大学のAdriani Nikolakopoulou氏らによる実証研究の結果で、BMJ誌2018年2月28日号で発表された。ネットワークメタ解析は、多数の治療効果のエビデンスについて直接的・間接的に比較可能な従来のメタ解析の機能を拡充したものである。また、標準的なペアワイズメタ解析よりも、治療効果の比較における帰無仮説に関して、速やかかつ強固なエビデンスの提供が可能なことが示されていた。さらに最近になって、逐次解析法に基づく、前向きに計画されたRCTのlivingネットワークメタ解析が開発され、エビデンスを連続的にアップデートできるようになっていた。帰無仮説に対する強固なエビデンス提供について比較　研究グループは、livingネットワークメタ解析が、従来のペアワイズメタ解析よりも薬物療法のエビデンス比較において、強固な帰無仮説のエビデンスを早く提供するかどうかを調べるため、臨床介入効果の比較に関する蓄積エビデンスを用いた実証研究を行った。　2015年4月14日時点のMEDLINE、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviewsを検索して、2012年1月以降に発表され、5つ以上の治療を比較しており、20本以上のRCTを包含していたネットワークメタ解析を特定。臨床専門家に依頼し、各ネットワークで最も臨床的に重要性のある治療比較を同定した。また、直接比較および間接比較のエビデンスが一致しないもの、z検定（Separate Indirect from Direct Evidence：SIDE、node splitting testとも呼ばれる）のp値定義が0.10未満であったものは除外した。　選択された比較それぞれに関して、ペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を累積的に実施。統計的有意性の監視境界（monitoring boundary）を規定し、監視境界がクロスした場合を帰無仮説エビデンスが強いとみなした。有意性の定義は、α＝5％、検出力90％（β＝10％）で、予想される治療効果がネットワークメタ解析からの最終推定値と同等である場合とした。そのうえで、帰無仮説に対する強固なエビデンスの出現頻度と出現までの期間について、ペアワイズメタ解析とネットワークメタ解析を比較した。ネットワークメタ解析のほうが有意に多く早い　44のネットワークから重要性があるとされた49件の比較が包含された。最も多かったのは実薬間の比較で（39件、80％）、主として心臓病、内分泌系、精神科、リウマチに関するものであった。直接的および間接的エビデンスの両方によって特徴付けられた比較は29件（59％）、間接的エビデンスによる比較は13件（27％）、直接的エビデンスによる比較は7件（14％）であった。　ネットワークおよびペアワイズメタ解析の両方が、強固な帰無仮説エビデンスを提供した比較は7件（14％）であったが、さらに10件（20％）の比較について、ネットワークメタ解析のみが強固な帰無仮説エビデンスを提供した（p＝0.002）。　同エビデンス提供までに要した時間中央値は、livingネットワークメタ解析が19年、livingペアワイズメタ解析は23年であった（ハザード比：2.78、95％信頼区間[CI]：1.00～7.72、p＝0.05）。　強固なエビデンスを提供した17件の比較のうち8件（47％）は、ネットワークメタ解析で強固なエビデンスが明らかになった後に、直接比較の試験を発表するために継続された。　これらの結果を踏まえて著者は、「前向きに計画されたlivingネットワークメタ解析は、livingペアワイズメタ解析よりも速やかに帰無仮説に対する強固なエビデンスを提供し、タイムリーな勧告を容易なものとし、不要な試験を減らすことが可能である」と述べている。

　高齢期の歯の損失は、認知症の発症率を高める可能性があることが示唆されている。韓国・SMG-SNU Boramae Medical CenterのBumjo Oh氏らは、高齢期の歯の残存数と認知症発症との関連について、現在のエビデンスからシステマティックレビューを行った。BMC geriatrics誌2018年2月17日号の報告。　2017年3月25日までに公表された文献を、複数の科学的論文データベースより、関連パラメータを用いて検索を行った。高齢期における認知症発症と歯の残存数に関して報告された複数のコホート研究における観察期間の範囲は、2.4～32年であった。高齢期における歯の残存数の多さと認知症リスク低下が関連しているかについて、ランダム効果のプールされたオッズ比[OR]と95％信頼区間[CI]を推定した。異質性は、I2を用いて測定した。GRADEシステムを用いて、全体的なエビデンスの質を評価した。　主な結果は以下のとおり。・文献検索では、最初に419報の論文が抽出され、最終的には11件の研究（試験開始時年齢：52～75歳、2万8,894例）が分析に含まれた。・歯の残存数が多い群では、少ない群と比較し、認知症リスクの約50％低下と関連が認められた（OR：0.483、95％CI：0.315～0.740、p＜0.001、I2：92.421％）。・しかし、全体的なエビデンスの質は非常に低いと評価された。　著者らは「限られた科学的エビデンスではあるものの、現在のメタ解析では、高齢期において歯の残存数が多いほど、認知症発症リスクが低いこととの関連が示唆された」としている。■関連記事「歯は大切に」認知症発症にも影響：久山町研究高齢者に不向きな抗うつ薬の使用とその後の認知症リスクとの関連統合失調症患者の口腔ケア、その重要性は：東医大

　複雑性尿路感染症の治療において、メロペネム/vaborbactam配合剤の効果は、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤に対し非劣性であることが、米国・ミシガン大学のKeith S. Kaye氏らが実施したTANGO I試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年2月27日号に掲載された。カルバペネム系抗菌薬メロペネムとβ-ラクタマーゼ阻害薬vaborbactamの配合剤は、薬剤抵抗性グラム陰性菌による重症感染症に有効である可能性が示唆されている。2種の配合剤の非劣性を評価する無作為化試験　TANGO Iは、急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療における、メロペネム/vaborbactam配合剤の有効性と有害事象の評価を目的とする二重盲検ダブルダミー無作為化実薬対照非劣性試験である（The Medicines Company社などの助成による）。　年齢18歳以上の尿路感染症または急性腎盂腎炎の確定例または疑い例が、8時間ごとにメロペネム/vaborbactam配合剤（2g/2g、3時間静注）またはピペラシリン/タゾバクタム配合剤（4g/0.5g、30分静注）を投与する群にランダムに割り付けられた。患者は、盲検を維持するために、薬剤を含まない生理食塩水（30分または3時間静注）の投与を受けた。　15回以上の静注後は、全10日間の治療を完了するために、事前に規定された改善の判定基準を満たす場合は、経口レボフロキサシン（500mg、24時間ごと）に切り替えることとした。　米国食品医薬品局（FDA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したintent-to-treat（ITT）集団における静注投与終了時のoverall success（臨床的な治癒または改善と、除菌の複合）、および欧州医薬品庁（EMA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したITT集団および微生物学的に評価可能な集団における治癒検査受診時の除菌の評価を行った。事前に規定された非劣性マージンは－15％であった。すべての主要エンドポイントで非劣性を確認　2014年11月～2016年4月の期間に、17ヵ国60施設に550例が登録され、545例（メロペネム/vaborbactam配合剤群：272例、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群：273例）が1回以上の投与を受けた（修正ITT集団）。　全体の平均年齢は52.8歳、361例（66.2％）が女性であった。微生物学的に修正したITT集団は374例（68.6％）、微生物学的に評価可能な集団は347例（63.7％）だった。　FDAの主要エンドポイントであるoverall successは、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中189例（98.4％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中171例（94.0％）に対し非劣性であった（群間差：4.5％、95％信頼区間[CI]：0.7～9.1％、非劣性のp＜0.001）。　EMAの主要エンドポイントである微生物学的に修正したITT集団における除菌は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中128例（66.7％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中105例（57.7％）に対し非劣性であった（群間差：9.0％、95％CI：－0.9～18.7％、非劣性のp＜0.001）。また、微生物学的に評価可能な集団における除菌は、それぞれ178例中118例（66.3％）、169例中102例（60.4％）で達成され、同様に非劣性が示された（群間差：5.9％、95％CI：－4.2～16.0％、非劣性のp＜0.001）。　有害事象は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の272例中106例（39.0％）、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の273例中97例（35.5％）で発現し、試験薬関連有害事象はそれぞれ15.1％、12.8％に認められた。メロペネム/vaborbactam配合剤群で最も頻度の高い有害事象は頭痛（8.8％）で、すべて軽度～中等度であり、頭痛が原因で治療が中止された患者はなかった。　著者は、「メロペネム/vaborbactam配合剤が臨床的利益をもたらす患者のスペクトルを知るために、さらなる検討を要する」としている。

　心血管疾患（CVD）に対するvery highやextremely highレベルの HDLコレステロール（HDL-C）の影響は十分にわかっていない。最近のいくつかの研究では、extremely highレベルのHDL-CのCVDイベントへの悪影響が報告されているが、原因別CVD死亡率との間に有意な関連はみられておらず、またアジア人集団では研究されていない。今回、日本の主要な循環器疫学コホート研究の統合データベース共同研究であるEPOCH-JAPANにおける大規模なプール解析により、extremely highレベルの HDL-Cがアテローム性CVDによる死亡率に悪影響を及ぼすことを示した。Journal of clinical lipidology誌オンライン版2018年2月8日号に掲載。　本研究では、9つの日本人コホート（40～89歳、4万3,407人）において大規模なプール解析を行った。参加者をHDL-C値により5群に分け、2.33mmol/L以上（90mg/dL以上）をextremely highとした。コホート層別Cox比例ハザードモデルを用いて、全死因死亡および原因別死亡について、1.04～1.55mmol/L（40～59mg/dL）の群と比較した各群の調整ハザード比を推定した。　主な結果は以下のとおり。・12.1年の追跡期間中に、全死因死亡が4,995人、CVDによる死亡が1,280人確認された。・extremely highレベルのHDL-Cは、アテローム性CVDによる死亡リスクの増加（ハザード比：2.37、95％信頼区間：1.37～4.09）、冠動脈疾患および脳梗塞リスクの増加と有意に関連していた。・extremely highレベルのHDL-Cのリスクは、現飲酒者でより顕著であった。

　有用性比較研究（CERと略す）に火がついたのは、オバマ大統領がオバマケアで提唱したことにあった。今から5年ほど前の話である。特定の薬剤が有用かどうかではなく、同様の薬剤同士を比較する必要性を説いた。予想されたように、これにより薬剤同士の競争を招いた。現在では、抗凝固薬を筆頭に、CER論文が数多く出版されている。そこではほとんどでネットワークメタアナリシスが使われている。蛇足だが、CERで次によく使われるのは、データベースを用いたプロペンシティマッチング解析である。薬剤のマーケティングを通じた加熱競争をみていると、ちょっと技術の悪用に近い感を抱く。　オバマケアでCERが大切だと唱えたことに加え、それを可能にするネットワークメタアナリシスが登場した。これによりCER論文に拍車がかかった。従来、特定の薬剤の有用性を示すには、もっぱらペアワイズメタアナリシスに頼っていた。すなわち、特定の薬剤vs.コントロール（プラセボ含む）という、直接比較の試験データを複数統合したメタアナリシスであった。従来のメタアナリシスでは、2つの群しか扱えなかったのである。ネットワークメタアナリシスでは直接比較のみならず、間接比較の試験データも統合できるようになった。たとえば、A対BのCERに対して、A対CおよびB対Cのデータも使えるようになった。　もう1つ、累積メタアナリシスについて理解しておく必要がある。これは、対象となる臨床試験が出るたびに結論を更新していく手法のことである。1992年にChalmersとLauによって提唱された手法である。これにより、いつから勝負がついたかわかるという。もちろんそうなのだが、何も考えずに併合し続けてよいのかという問題はあった。併合可能性を考慮しつつ併合するべきはずである。　本論文では、ネットワークメタアナリシスとペアワイズメタアナリシスを比較して、どちらが累積メタアナリシスの手法により結論にたどり着くかを調査した。ネットワークメタアナリシスを使ったほうが、早く結論にたどり着くというものだった。しかし、考えてみればネットワークメタアナリシスでは直接比較のみならず間接比較データも使うため、情報量が多いため早く終止するのは当然のような気がした。また、ネットワークメタアナリシスでは直接比較の結果と間接比較の結果がほぼ一致しないとき、統合解析は行わないことになっている。そうした原則を適用していないのではないかと思われる。そうでなくても、ネットワークメタアナリシスを使ってCER論文が溢れている現在、専用ソフトの整備も相まって、もっと慎重な適用を切に望みたい。

　うつ病の有病率は、過去20年間の精神医学的治療の変化やオンラインメンタルヘルス情報の入手による影響を受けている可能性がある。オーストラリア・モナッシュ大学のGrace Y. Lim氏らは、1994～2014年にかけて、異なる国と地域におけるうつ病の有病率を評価し、地理的、方法論的、社会経済的な要因によって層別化された有病率の変動を調査した。Scientific reports誌2018年2月12日号の報告。　合計90件の研究が特定され、成人111万2,573例が包括基準を満たした。調査の内訳は、時点有病率調査が68件、1年間の期間有病率調査が9件、生涯有病率調査が13件であった。　主な結果は以下のとおり。・ランダム効果モデルによるメタ解析では、うつ病の時点有病率は12.9％、1年間の期間有病率は7.2％、生涯有病率は10.8％であった。・時点有病率が有意に高かったのは、女性（14.4％）、人間開発指数（平均余命、教育、所得の複合統計指数：29.2％）、2004～14年に公表された研究（15.4％）、自己報告によるうつ病評価の場合（17.3％）であった。・異質性がメタ回帰分析、サブグループ解析により同定され、治療反応率、女性の割合、公表年は、それぞれうつ病の有病率に影響すると判断された。　著者らは「本メタ解析は、オンラインヘルス情報が出現したこの時代において、うつ病蔓延のベンチマークを可能とし、将来の比較を容易にするであろう」としている。■関連記事米国のうつ病、どのような患者で増加しているかこれからのうつ病治療、どんな介入を行うべきかうつ病再発予防へ、インターネット介入の可能性は

　院外心肺停止（OHCA）患者において、バッグマスク換気（BMV）は気管内挿管（ETI）と比較し、28日目における神経学的予後良好な生存に関して非劣性または劣性を確認することはできなかった。フランス・パリ第5大学のPatricia Jabre氏らが、フランスとベルギーで行った多施設共同無作為化比較試験の結果を報告した。OHCA患者の心肺蘇生法（CPR）において、二次救命処置の気道管理は、BMVがETIより簡便であり、これまでの研究ではBMVの生存に関する優越性が報告されていた。JAMA誌2018年2月27日号掲載の報告。院外心停止患者約2千例をBMVとETIに無作為化、28日転帰を比較　研究グループはOHCA患者2,043例（平均年齢64.7歳、女性665例［32％］）を、BMV群（1,020例）またはETI群（1,023例）に無作為に割り付けて検討を行った。登録期間は2015年3月9日～2017年1月2日、追跡終了は2017年1月26日であった。　主要評価項目は、28日目の神経学的予後良好な生存（脳機能カテゴリー［cerebral performance category：CPC］1～2と定義）で、非劣性マージンは1％とした。副次評価項目は、入院までの生存率、28日全生存率（CPCとは無関係）、自己心拍再開率、ETI/BMVが困難または失敗した割合などであった。　2,043例中2,040例［99.8％］が試験を完遂した。28日目の神経学的予後良好な生存、BMVのETIに対する非劣性/劣性は認められず　Intention-to-treat集団において、28日目の神経学的予後良好な生存率はBMV群4.3％（44/1,018例）、ETI群4.2％（43/1,022例）であった（群間差：0.11％、97.5％片側信頼区間[CI]：－1.64％～∞、非劣性のp＝0.11）。入院までの生存率（BMV群28.9％ vs.ETI群32.6％、群間差：－3.7％、95％CI：－7.7～0.3％）、および28日全生存率（5.4％ vs.5.3％、0.1％、－1.8～2.1％）も有意差は認められなかった。　一方、合併症はETI群と比較しBMV群で有意に多く、気道管理困難率はBMV群18.1％（186/1,027例） vs.ETI群13.4％（134/996例）（群間差：4.7％、95％CI：1.5～7.9％、p＝0.004）、失敗率はそれぞれ6.7％（69/1,028例） vs.2.1％（21/996例）（4.6％、2.8～6.4％、p＜0.001）、胃内容物逆流は15.2％（156/1,027例） vs.7.5％（75/999例）（7.7％、4.9～10.4％、p＜0.001）であった。　著者は、研究の限界として、米国の救急医療システムでの戦略とあまり関連性がないこと、BMV群において自己心拍再開後または気道管理困難時にETIを使用した症例があること、心停止後の入院管理を比較していないことなどを挙げたうえで、「BMVとETIの同等性または優越性を判定するためにはさらなる研究が必要である」とまとめている。

　下肢静脈瘤と診断された成人患者では、深部静脈血栓症（DVT）のリスクが有意に高いことが明らかにされた。肺塞栓症（PE）と末梢動脈疾患（PAD）については、潜在的交絡因子のためはっきりしなかったという。台湾・桃園長庚紀念医院のShyue-Luen Chang氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。下肢静脈瘤は一般的にみられるが、重大な健康リスクと関連することはまれである。一方、DVT、PE、PADも血管疾患であるが、全身に重大な影響を及ぼす。これまで下肢静脈瘤とDVT、PE、PADとの関連性はほとんど知られていなかった。著者は、「下肢静脈瘤とDVTとの関連が、因果関係によるのか、あるいは共通のリスク因子があるのかについて、今後さらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA誌2018年2月27日号掲載の報告。下肢静脈瘤患者約21万人について下肢静脈瘤群などの発症を比較　研究グループは、台湾の国民健康保険プログラムの請求データを用いて、後ろ向きコホート研究を実施した。2001年1月1日～2013年12月31日の間に下肢静脈瘤と診断された20歳以上の患者21万2,984例（平均［±SD］年齢54.5±16.0歳、女性69.3％）を登録し、傾向スコアを用いてマッチングした下肢静脈瘤を有しない患者（DVT、PE、PADの既往歴がある患者は除く）を対照群（21万2,984例、平均年齢54.3±15.6歳、女性70.3％）として、下肢静脈瘤の有無によるDVT、PE、PADの発症率を比較した。　追跡終了日は2014年12月31日。Cox比例ハザードモデルを用いて、対照群に対する相対ハザードを推定した。下肢静脈瘤群は対照群に比べ深部静脈血栓症のリスクが5.3倍　追跡期間中央値は、下肢静脈瘤群ではDVTに関して7.5年、PE 7.8年、PAD 7.3年、対照群ではそれぞれ7.6年、7.7年、7.4年であった。　下肢静脈瘤群では対照群と比較して、いずれも発症頻度（/1,000人年）が高く、DVTは6.55 vs.1.23（1万360例 vs.1,980例、絶対リスク差[ARD]：5.32、95％信頼区間[CI]：5.18～5.46）、PEは0.48 vs.0.28（793例 vs.451例、ARD：0.20、95％CI：0.16～0.24）、PADは10.73 vs.6.22（1万6,615例 vs.9,709例、ARD：4.51、95％CI：4.31～4.71）であった。対照群に対する下肢静脈瘤群のハザード比は、DVTが5.30（95％CI：5.05～5.56）、PEが1.73（95％CI：1.54～1.94）、PADが1.72（95％CI：1.68～1.77）であった。　なお、著者は、観察研究であるため因果関係は結論付けられないこと、下肢静脈瘤群の対照群には未診断の下肢静脈瘤を有する患者が含まれている可能性があること、下肢静脈瘤の重症度については調べていないことなどを、研究の限界として挙げている。

　小児期に腎臓が受けた傷害が、臨床上一見治癒したようにみえても数十年の年月をかけて徐々に進行し末期腎不全に陥る可能性を示した点で興味ある報告である。しかし、著者らも述べているように、この報告にはいくつものlimitationがある。　まず、小児期の腎臓病は先天性腎尿路奇形、腎盂腎炎、糸球体疾患と定義されているが、それらの疾患の詳細な情報や治療情報がないこと、経過中の危険因子の有無が不明ということが挙げられる。また、ベースラインの血清クレアチニンの情報は正常か異常かの情報しかないため、eGFRを知ることができない。血清クレアチニンが基準値内であってもベースラインのeGFRが低いほど、末期腎不全のリスクが高くなる可能性はあるが、そのことに関しては判断がつかないなどである。　小児期の腎臓疾患が成人期の慢性腎臓病につながる可能性は以前より指摘されていた。小児期のネフロンロスと残存ネフロンの過剰ろ過がその後の腎不全の発症につながることも考えられる。今後、さらに病態生理が解明されることが望まれる。

　米国食品医薬品局（FDA）は2018年2月26日、転移を有するホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性の閉経後乳がんに対する、CDK4/6阻害薬abemaciclibの初期内分泌療法を、アロマターゼ阻害薬との併用で承認した。　この承認は、上記患者における、多施設プラセボ対照二重盲検比較試験MONARCH-3の結果に基づいている。この試験では、493例の患者が、レトロゾールまたはアナストロゾールとabemaciclibの併用またはプラセボとの併用に無作為に割り付けられた。abemaciclib群の無増悪生存期間は28.2ヵ月（95％CI：23.5～未到達）、プラセボ群で14.8ヵ月（95％CI：11.2～19.2）と、abemaciclib群で有意に延長した（0.54、95％CI：0.418～0.698、p　＜0.0001）。　MONARCH-3試験でみられたabemaciclibの一般的（20％以上）な副作用は、下痢、好中球減少、疲労、感染、悪心、腹痛、貧血、嘔吐、脱毛症、白血球減少症であった。■参考FDAメディアリリースMONARCH-3試験（Clinical Trials.gov）

二百十一の段　名刺交換はなしということである日の夜。病院のロビーで人と待ち合わせをしていたところ、1人の職員に呼びとめられました。職員「あっ、中島先生。ちょうど良かった！」中島「『ちょうど良かった』って、飛んで火にいる夏の虫かいな、僕は」職員「そうともいえますね」そう言いつつ、そばにいた男性と女性の二人組に紹介してくれました。職員「こちらは意見書を書いてくれた中島先生です」二人組「素早い作成、ありがとうございました！」中島「どういたしまして。良く分からんけど」職員「行政の人ですよ、こないだの虐待カンファレンスで対象となった方を管轄している・・・」中島「ええっと先週の分かな？　いや、先々週の分？」職員「先週の方です」二人組「たくさんあるんですね」私は虐待防止委員会の委員になっているので、時々招集がかかります。対象となる患者さんごとに担当者がいて、集まるメンバーもケースによって違っています。私に求められる役割も医師としての見解を述べたり、超特急で診断書や意見書を作成したり、とくに決まったものがあるわけではありません。要するに、必要に応じて何でもしているのです。二人組「先生がすぐに意見書を書いてくれたので、こちらもスムーズに保護することができます」職員「ご対応よろしくお願いします」二人組「ええ。本当にどうもありがとうございました」中島「なんだか分からないけど、よろしく」虐待にもいろいろなパターンがあります。よく知られているのは子供に対する親の虐待ですが、その他に同居するパートナーに対するもの、高齢者に対するものなどなど。子供の場合は虐待が確認できた時点で有無を言わせず保護、パートナーの場合は被害者自身が判断することになりますが、高齢者の場合は被害者の事理弁識能力によって対応が変わってくる、というのが私の理解です。せっかく苦労して保護したとしても加害者に見つかって連れ戻されたら元の木阿弥です。なので、どの施設に保護されたのかが病院に知らされることはありません。そうすれば、加害者に問い詰められても答えられないですから。私自身は、念のため、行政機関や担当者の名前すら尋ねないよう気をつけています。「すみません。とりあえず名刺交換はなしということでお願いします」と薄暗いロビーに立っている二人組に心の中で呟きました。こういった数多くの無名の人たちが日本の社会を支えているのだな、と改めて思わされた次第です。保護の対象となった患者さんが、これからは幸せに暮らしていけることをお祈りいたします。最後に1句知らぬ人　チームを組んで　黙々と

　ブレクスピプラゾールは、統合失調症の急性期や再燃予防において有効性を発揮するセロトニン・ドパミンアクティビティモデュレーター（SDAM）である。米国・大塚ファーマシューティカルD&C Inc.のAndy Forbes氏らは、フェーズIIIの多施設共同研究において、ブレクスピプラゾールのフレキシブルドーズ1～4mg/日における長期安全性、忍容性、有効性の評価を行った。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2018年2月3日号の報告。　対象は、3つのランダム化二重盲検プラセボ対照フェーズIII試験から、52週間（最終的に26週間へ変更）のオープンラベル試験へ移行した患者。対象患者は、これまでの研究の一部としてではなく、新たに登録を行った。主要アウトカムは、治療下で発現した有害事象（TEAE：treatment-emergent adverse event）の頻度と重要度とした。有効性は、PANSS（陽性・陰性症状評価尺度）、PSP（個人的・社会的機能遂行度尺度）を用いて、副次的目的として評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・合計1,072例（52週間：952例、26週間：120例）が登録され、そのうち47.4％が試験を完了した。・ブレクスピプラゾール投与を1回以上実施した患者において、TEAEにより投与を中止した患者は14.6％であった。その主な内訳は、統合失調症8.8％、精神病性障害1.5％であった。・発生率5％以上のTEAEは、統合失調症（11.6％）、不眠症（8.6％）、体重増加（7.8％）、頭痛（6.4％）、激越（5.4％）であった。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度または中等度であった。・平均体重増加は、ベースラインから26週目までで1.3kg、52週目までで2.1kgであった。・プロラクチン、脂質、グルコース、QT延長に関連する臨床的な知見は認められなかった。・患者の症状および機能は、継続的な改善がおおむね認められた。　著者らは「統合失調症患者に対するブレクスピプラゾール1～4mg/日による治療は、最大52週間の忍容性が良好であることが確認された」としている。■関連記事新しいドパミン受容体パーシャルアゴニスト、ブレクスピプラゾール開発中のブレクスピプラゾール、その実力はアリピプラゾール維持治療の52週RCT結果