薬剤師の主導による教育的介入により、高齢者への不適正処方が、通常治療に比べて抑制されるとの研究結果が、カナダ・モントリオール大学のPhilippe Martin氏らが実施したD-PRESCRIBE試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年11月13日号に掲載された。北米では、高齢の外来患者において、不適正処方率が高い状況が続いているという。不適正処方は、薬剤による有害事象、転倒、認知機能障害、緊急入院のリスクの増大を招く可能性がある。地域薬局の薬剤師主導介入を検討するクラスター無作為化試験　本研究は、不適正処方の防止に関して、薬剤師主導の介入の有効性を評価する目的で、カナダ・ケベック州で行われたプラグマティックなクラスター無作為化臨床試験である（カナダ保健研究機構［CIHR］の助成による）。　2014年2月～2017年9月の期間に、地域の薬局を登録し、介入群または対照群に無作為に割り付け、2018年2月までフォローアップを行った。　対象患者は、年齢65歳以上で、高齢者における潜在的に適正ではない医薬品を定めたビアーズ基準（Beers criteria）に含まれる4種の薬剤（催眠鎮静薬、第1世代抗ヒスタミン薬、glyburide（グリベンクラミド）、選択的非ステロイド性抗炎症薬）のうち1剤を処方された者とし、69の地域薬局で登録が行われた。　介入群の薬剤師は、患者には、薬剤の中止・減量に関する患者教育用の小冊子を送るよう奨励された。同時に、担当医には、薬剤の中止・減量の推奨に関するエビデンスに基づく薬学的見解が記された資料を送付することが勧められた。対照群の薬剤師は、通常治療を行った。　34の薬局が介入群（248例）に、35の薬局が対照群（241例）に割り付けられた。患者、担当医、薬剤師、評価者には、アウトカムのデータはブラインドされた。主要アウトカムは、6ヵ月時の不適正処方の中止とし、処方の更新は薬局の薬剤管理記録で確認した。不適正処方のリスクが31％低減　全体の患者の平均年齢は75歳、66％（322例）が女性であった。23％（113例）が80歳以上で、27％（132例）がフレイルの基準を満たした。437例（89％）が試験を完遂した（介入群：219例［88％］、対照群：218例［91％］）。　6ヵ月時に、不適正処方に該当しなかった患者の割合は、介入群が42.7％（106/248例）と、対照群の12.0％（29/241例）に比べ良好であった（リスク差：31％、95％信頼区間[CI]：23～38％）。　各薬剤における不適正処方の中止の割合は、催眠鎮静薬では介入群が43.2％（63/146例）、対照群は9.0％（14/155例）（リスク差：34％、95％CI：25～43％）、glyburideではそれぞれ30.6％（19/62例）、13.8％（8/58例）（17％、2～31％）、非ステロイド性抗炎症薬では57.6％（19/33例）、21.7％（5/23例）（35％、10～55％）であった。薬剤クラスの交互作用検定では有意な差はなかった（p＝0.09）。抗ヒスタミン薬は症例数（12例）が少なく解析不能だった。　介入群では、処方中止と患者の年齢、性別、健康状態、フレイル、処方期間、薬剤数などのサブグループに関連は認めなかった。　また、介入群で6ヵ月のフォローアップが完遂された219例のうち、担当医に薬学的見解の資料が届けられたのは145例（66.2％）で、この集団の処方中止率は47.6％（69/145例）であったのに対し、担当医に資料が送られていなかった74例の処方中止率は39.2％（29/74例）であり、両群間に差はみられなかった（リスク差：8％、95％ CI：－6～22％）。資料を送らなかった理由は、「患者の要望」「患者がすでに薬剤を中止していた」「別の伝達法がよいと思った」などさまざまだった。　入院を要する有害事象は報告されなかったが、催眠鎮静薬の漸減を行った患者の37.7％（29/77例）に離脱症状がみられた。　著者は、「今後、これら知見の一般化可能性の検討が求められる」としている。

　症状および心機能が回復した拡張型心筋症患者では、薬物療法を中止すべきか否かが問題となる。英国・王立ブロンプトン病院のBrian P. Halliday氏らは、治療を中止すると再発のリスクが高まるとの研究結果（TRED-HF試験）を示し、Lancet誌オンライン版2018年11月11日号で報告した。拡張型心筋症患者のアウトカムはさまざまで、多くは良好な経過をたどる。回復した患者における治療中止を前向きに調査したデータはないため、専門家のコンセンサスは得られておらず、明確な推奨を記載したガイドラインはないという。中止と継続の再発リスクを比較する無作為化パイロット試験　本研究は、回復した拡張型心筋症患者における治療中止の安全性を評価する非盲検無作為化パイロット試験（英国心臓財団などの助成による）。　対象は、現在は無症状の拡張型心筋症で、左室駆出率が40％未満から50％以上に改善し、左室拡張末期容積（LVEDV）が正常化し、NT-pro-BNP濃度が250ng/L未満の患者であった。患者登録は、英国の病院ネットワークを通じて行われた。被験者は、治療を中止する群または継続する群に無作為に割り付けられた。　治療中止群は、4週ごとに臨床評価を行い、ループ利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、β遮断薬、ACE阻害薬/ARBの順に投与を中止した。治療継続群は、6ヵ月後から同様の方法で治療を中止した。6ヵ月までを無作為割り付け期、6ヵ月以降は単群クロスオーバー期とした。　主要エンドポイントは、6ヵ月以内の拡張型心筋症の再発であった。再発の定義は、次の4つのうち1つ以上を満たす場合とした。1）LVEFの10％以上の低下かつLVEF＜50％、2）LVEDVの10％以上の上昇かつ正常範囲を超える、3）NT-pro-BNP濃度がベースラインの2倍に上昇かつ400ng/L以上、4）徴候および症状に基づく心不全の臨床的エビデンス。全体の再発率は40％、再発予測因子の確立までは治療継続を　2016年4月21日～2017年8月22日の期間に51例が登録され、治療中止群に25例（年齢中央値：54歳［IQR：46～64］、男性：64％）、治療継続群には26例（56歳［45～64］、69％）が割り付けられた。　6ヵ月までに、治療中止群の11例（44％）が再発したのに対し、治療継続群では再発は認めなかった。Kaplan-Meier法による6ヵ月時の治療中止群のイベント発生率は45.7％（95％信頼区間[CI]：28.5～67.2、p＝0.0001）であった。　6ヵ月以降、治療継続群は26例中25例（96％）で治療を中止した（1例は発作性心房細動が疑われたため中止できなかった）。このうち、単群クロスオーバー期の6ヵ月のフォローアップ期間中に9例が再発し、イベント発生率は36.0％（95％CI：20.6～57.8）であった。　したがって、治療を中止した50例中20例（40％）が再発したことになる。再発の原因は、LVEF低下が12例（60％）、LVEDV上昇が11例（55％）、NT-pro-BNP濃度上昇が9例（45％）、末梢浮腫の発現が1例（5％）であった。　両群とも死亡例の報告はなく、心不全による予定外の入院や主要有害心血管イベントもみられなかった。治療中止群で重篤な有害事象3件（非心臓性胸痛、尿路性敗血症、既存疾患への待機的手技のための入院）が認められた。　無作為割り付け期では、治療中止との関連が認められた因子として、LVEF低下（p＝0.0001）、心拍数増加（p＜0.0001）、拡張期血圧上昇（p＝0.0083）、KCCQ（カンザスシティー心筋症質問票）スコア低下（p＝0.0354）が挙げられた。　著者は、「再発の頑健な予測因子が確立されるまでは、期限を設けずに治療を継続すべきと考えられるが、患者が治療中止を希望する場合は、注意深く、かつさらなる情報を得るまでは無期限に、心機能の監視を行う必要がある」とし、「今後、心不全の薬物療法を安全に中止可能な患者や、一部の薬剤のみの継続投与によって心機能の恒久的な回復が維持できる患者のサブグループを同定する検討が必要である」と指摘している。

動画解説残薬の原因を突き止めたら、その原因ごとに対策を打ちます。例えば、薬袋や一包化された薬の印字が見えていなかったということも。気になる場合は「見えていますか？」「袋を破れますか？」と尋ねてみましょう。認知症患者でも劇的に飲めるようになる服薬カレンダーもご紹介！

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レポーター紹介胃がんに対する後方ライン治療（1）－ATTRACTION-2試験長期成績－切除不能胃がんに対する標準治療は1次治療フルオロピリミジン＋白金製剤（HER2陽性の場合にはさらにトラスツズマブ併用）、2次治療パクリタキセル＋ラムシルマブである。3次（後方ライン）治療以降は、ニボルマブもしくはイリノテカンが治療選択肢である。ニボルマブは、2レジメン以上の化学療法不応の切除不能胃がん（胃食道接合部がん含む）を対象としたプラセボ群との比較第III相試験（ATTRACTION-2）で有効性が示され、本邦でも2017年9月に胃がんへと適応拡大された。ESMO2018では、ATTRACTION-2のアップデート結果が報告された。2018年2月までの2年間の長期追跡でも、ニボルマブ群はプラセボ群と比較して有意なOS延長が確認され、2年全生存（OS）割合は、ニボルマブ群10.6％、プラセボ群3.2％、2年無増悪生存（PFS）割合は、ニボルマブ群3.8％、プラセボ群0％であった。奏効例のOS中央値26.61ヵ月、2年OS割合61.3％であった。また、SD症例におけるOS中央値は、ニボルマブ群8.87ヵ月、プラセボ群7.62ヵ月（ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.52～1.23）であり、有意差はないもののニボルマブ群で良好であった。本結果は、実施臨床でのニボルマブ使用においても実感できる。奏効例では長期奏効が得られることも多く、まさにノーベル賞受賞の最近の報道でなされる“奇跡の薬”との表現にも同意する。一方で胃がんでのニボルマブの奏効率はわずか10％程度であり、治療のメリットが実感できない場面が多いのも事実である。さらに、最近は約10％にhyperprogressionが認められ、むしろdetrimentalに働く集団の存在も示唆されている。抗PD-1抗体薬の効果予測バイオマーカーが必要であり、有効もしくは無効のバイオマーカーがないと、1次・2次治療や補助療法での抗PD-1抗体薬の使用は困難であろう。胃がんに対する後方ライン治療（2）－新たな治療選択肢の登場－TAGS試験（TAS-102 Gastric Study）は、2レジメン以上の前治療歴のある切除不能胃がんに対するTAS-102の有効性を検証したプラセボ対照第III相試験である。結果はすでに本年の世界消化器癌学会議（ESMO-GI）で発表されているが、ESMO2018ではサブグループ解析と腫瘍縮小効果の結果が追加された（TAS-102群：337例、プラセボ群：170例）。主要評価項目であるOS（中央値/12ヵ月OS割合）は、プラセボ群3.6ヵ月/13％に対して、TAS-102群5.7ヵ月/21％（HR：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0003）であり、TAS-102群が有意に良好であった。サブグループ解析でも、各サブグループにおいてTAS-102群が良好な結果であった。腫瘍縮小効果はTAS-102群で1例の完全奏効（CR）と部分奏効（PR）12例を認め、奏効割合（ORR）は4％であった。安定（SD）も含めた病勢制御割合（DCR）はTAS-102群44％であり、プラセボ群14％に比べ有意に良好であった。有害事象は、TAS-102群においてgrade 3以上の有害事象が多くみられ（TAS-102 80％ vs.プラセボ58％）、好中球数減少（38％ vs.0％）や白血球減少（21％ vs.0％）、貧血（19％ vs.7％）、血小板数減少（6％ vs.0％）などの血液毒性が主であった。これら有害事象によるTAS-102の減量・休薬は58％で、13％の症例は試験治療中止となり、16％の症例でG-CSFが投与されていた。本試験より、TAS-102は胃がん後方ライン治療の新たな選択肢として、本邦においても使用可能となるだろう。位置付けはニボルマブと同様になると思われる。有害事象も大腸がんでの報告と同程度であり、胃がんでも比較的スムーズに臨床導入できるだろう。一方で、胃がんと大腸がんの病態の違いには注意が必要である。つまり、胃がんの方がよりaggressiveな病態を呈する患者が多く、経口摂取が困難となるケースも多い。本試験でもTAS-102後の後治療移行率は、TAS-102群25％、プラセボ群26％と両群ともきわめて低率であった。ニボルマブ、TAS-102、イリノテカンをすべて単剤療法として使い切るストラテジーよりも、併用療法の開発が期待される。大腸がん1次治療としてのTriplet療法の再検証－TRIBE2試験－大腸がん1次治療においてFOLFOXIRI＋ベバシズマブ療法は、本邦におけるガイドラインでも推奨されるレジメンの1つである。その根拠となったTRIBE試験は、FOLFOXIRI＋ベバシズマブ療法（Triplet）とFOLFIRI＋ベバシズマブ療法との第III相試験であり、ORR 65％ vs.53％（p＝0.006）、PFS中央値12.1ヵ月vs.9.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.75、p＝0.003）、OS中央値29.8ヵ月vs.25.8ヵ月（HR：0.80、p＝0.030）と、いずれもTriplet群が有意に良好であった。しかし本試験では、FOLFIRI群の後治療のオキサリプラチン導入割合が低く、本邦の実地臨床への外挿に疑問の声もあった。ESMO2018では、続編としてTriplet＋ベバシズマブ療法を1次治療および2次治療で使用する群（triplet群）と1次治療FOLFOX＋ベバシズマブ療法→2次治療FOLFIRI＋ベバシズマブ療法を逐次的に行う群（doublet群）を比較した第III相試験（TRIBE2試験）の結果が報告された。すべての治療は最大8コースの施行とされ、その後は、増悪まで5-FU＋ベバシズマブ療法継続が実施された。679例が登録され、患者背景は両群に大きな差はなく、RAS変異型60％程度、BRAF変異型10％、右側結腸38％と、一般的な大腸がんのpopulationよりも多い傾向であった。主要評価項目であるPFS2（2次治療終了までの無増悪生存期間）中央値は、doublet群16.2ヵ月、triplet群18.9ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.57～0.83、p＜0.001）とtriplet群で有意に良好であった。1次治療PFSはdoublet群9.9ヵ月、triplet群12.0ヵ月（HR：0.73、p＜0.001）、2次治療PFSの中央値はdoublet群5.5ヵ月、triplet群6.0ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.70～1.05、p＝0.120）と有意差を認めなかった。doublet群の86％（248/288例）、triplet群の74％（194/261例）が2次治療に移行し、規定された2次治療が、doublet群では88％（FOLFIRI±Bmab）、triplet群では76％（FOLFOXIRI±Bmab）に行われていた。有害事象は既報のとおりで、1次治療における安全性は、grade 3以上の有害事象のうち、下痢（doublet群5％ vs.triplet群17％、以下同様）、好中球減少（21％ vs.50％）、発熱性好中球減少症（3％ vs.7％）で群間差を認めた。本発表は、初回治療におけるtripletの有効性を再現したものと考えられる。doublet群の88％で2次治療に移行できているにもかかわらずtriplet群でPFS2が良好であったことはインパクトが大きいが、その理由は明らかではない。治療早期に強いレジメンを実施し、腫瘍縮小を達成することが生存延長につながっているのであろうか。とくに本試験の対象として多く含まれているRAS/BRAF変異型や右側結腸原発症例で有用である。今後発表されるOS結果にも注目したい。大腸がんに対する免疫療法の明暗－Checkmate142試験とMODUL試験－大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害剤は、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）やミスマッチ修復（mismatch repair：MMR）タンパク発現消失を示すMMR機能欠損（deficient MMR：dMMR）がんとMMR機能欠損を示さないproficient MMR（pMMR）がんに分けて治療開発が行われている。dMMR例は遺伝子変異数（tumor mutation burden：TMB）が多く、腫瘍浸潤性リンパ球（tumor infiltrating lymphocyte：TIL）の強い免疫腫瘍環境を有することから、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる。CheckMate142試験は抗PD-1抗体薬ニボルマブ（NIVO）単剤療法、NIVOと抗CTLA-4抗体薬イピリムマブ（IPI）との併用療法を検討した第II相試験であり、ESMO2018では1次治療としてのNIVO＋IPI併用療法コホートの結果が報告された。本コホートは、dMMR例を対象に、NIVO（3mg/kgを2週間隔）と低用量IPI（1mg/kgを6週間隔）の併用療法であり、既報の同薬剤併用の既治療コホート（NIVO 3mg/kg＋IPI 1mg/kgを3週間隔×4回→その後はNIVO 3mg/kgを2週間隔）とは異なったスケジュールである。今回のコホートには45例が登録され、BRAF変異型38％、Lynch症候群18％が含まれていた。主要評価項目である担当医判定によるORRは60％（完全奏効［CR］：3例［7％］を含む）、DCRは84％であった。BRAF変異例17例でも、ORR 71％、DCR 88％と良好だった。解析時点において82％の症例が効果継続中であり、12ヵ月PFS割合77％、OS割合83％と、長期の生存延長効果が期待された。Grade 3以上の重篤な有害事象割合は16％であり、治療中止に至る有害事象も7％と低かった。今回の報告は既治療例通常用量のNIVO+IPIコホートと比較して有効性は同程度、重篤な有害事象は少ない傾向であった。これが、低用量IPIのおかげなのか、それとも初回治療例を対象としたものかはランダム化比較試験でないため確証はないが、個人的には有害事象と有効性のバランスが良い本投与法を実地臨床では使用したい。とくにBRAF変異型も含めた高い有効性は魅力的である。dMMRがんに対するpembrolizumabは本年度中に適応拡大予定であるが、NIVO+IPI療法もdMMR大腸がんに必要なレジメンと考えられる。一方でpMMR大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の治療開発は、いまだ成功していない。MODUL試験は、大腸がんにFOLFOX＋ベバシズマブ導入化学療法後の維持療法に関するランダム化比較試験で、バイオマーカーに基づくアンブレラ型試験である。今回、BRAF野生型コホート（コホート2）としてフッ化ピリミジン系薬剤＋Bevacizumab（Bmab）とAtezolizumabの併用療法との比較パートの結果が発表された。患者背景はRAS変異型60～65％、dMMR2％であり、本試験はpMMR大腸がんへの免疫チェックポイント阻害剤の有効性を探索する試験と言える。追跡期間中央値18.7ヵ月時点におけるupdate analysisでのPFS中央値は試験治療群7.20ヵ月、標準治療群7.39ヵ月（HR：0.96、95％CI：0.77～1.20、p＝0.727）、OS中央値は試験治療群22.05ヵ月、標準治療群21.91ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.66～1.13、p＝0.283）と、有意差は認められなかった。ESMO-GIでは後方ラインでのAtezolizumab（+cobimetinib）の第III相試験（COTEZO）もnegativeな結果が報告された。pMMR大腸がんへの免疫療法は、まだまだ暗い闇の中といったところである。

レポーター紹介ESMO（European Society for Medical Oncology）2018はドイツのミュンヘンで、2018年10月19～23日の期間に行われた。今年は9月に世界肺癌学会がカナダのトロントで行われたこともあり、昨年のESMOと比べると少しトピックスが少ない印象ではあったが、2万8千人が参加し、多くの演題が報告された。肺がん領域でのトピックスをいくつか紹介する。分子標的治療薬のトピックスオシメルチニブの耐性機序EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者で、1次治療としてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）で治療された後、耐性遺伝子の1つであるT790M変異が陽性であった場合に、第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブもしくはプラチナ製剤＋ペメトレキセドに割り付けられる第III相試験であるAURA3の試験における、耐性メカニズムについて報告された。ベースラインの血漿サンプルでEGFR遺伝子変異陽性であり、耐性後に血漿検体の評価ができた73例の検討では、49％でT790Mの消失を認め、C797Sが14％で認められた。（Papadimitrakapoulou V, et al, LBA51）また、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者で、1次治療として第1世代のEGFR-TKIとオシメルチニブを比較する第III相試験であるFLAURA試験における耐性メカニズムについても報告された。第1世代のEGFR-TKIで治療され、ベースラインの血漿でEGFR遺伝子変異が陽性であった129例の検討では、T790M陽性が47％と最も多く、METの増幅が4％、PIK3CAの変異が3％で認められた。また、オシメルチニブ群で血漿のEGFR遺伝子変異が陽性であった91例の検討では、METの増幅が15％で最も多く、C797X変異が7％、PIK3CA変異が7％で認められた（Ramalingam SS, et al LBA50）。血漿での検討ではあるが、オシメルチニブの耐性メカニズムの検討として重要な報告であったと考える。ALESIAアジアで行われた、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの初回治療として、クリゾチニブとアレクチニブを比較する第III相試験の結果が報告された。本試験には187例が登録され、125例がアレクチニブ（600mgを1日2回内服）群に、62例がクリゾチニブ群に割り付けられた。主要評価項目である研究者による評価の無増悪生存期間（PFS）は、アレクチニブ群で有意に良好であった（PFS中央値、アレクチニブ群：未到達、クリゾチニブ群：11.1ヵ月、ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.13～0.38、p＜0.0001）。また、Grde3以上の毒性においても、アレクチニブ群では28.8％でみられたのに対し、クリゾチニブ群で48.8％であり、毒性においてもアレクチニブ群で軽いことが3つ目の第III相試験でも確認された（Zhou C, et al. LBA10）。ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんにおけるアレクチニブの有効性が改めて確認された一方で、日本のみアレクチニブの用量が異なることが、今後のALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの治療開発において、問題となることが危惧される。免疫チェックポイント阻害薬のトピックスPACIFIC試験の全生存期間に関する探索的検討III期の非小細胞肺がんに対し、化学放射線療法後にデュルバルマブとプラセボを比較する第III相試験であるPACIFIC試験において、SP263で評価したPD-L1の発現によるサブグループ解析の結果が報告された。PFSにおいては、PD-L1が1％以上の集団、PD-L1が1％未満の集団ともにデュルバルマブ群で良好な結果であった。しかし、全生存期間（OS）においては、PD-L1が1％以上の集団ではデュルバルマブ群で良好な結果であったが、PD-L1が1％未満の集団ではプラセボ群で生存曲線が上回る結果であった（Faivre-Finn C, et al. 1363O）。PD-L1の発現評価が可能であったのは全体の60％強であり、またそのうちのサブグループ解析であるため、この結果の解釈には注意が必要であり、この結果をもってPD-L1が1％未満にはデュルバルマブの効果が低いという結論には至らない。しかし、化学放射線療法施行例において、PD-L1発現と予後の結果については今後も検討を行う必要があることが示唆されると考える。IMpower130IV期の非扁平上皮非小細胞肺がんの初回治療として、カルボプラチン＋ナブパクリタキセル＋アテゾリズマブの3剤併用療法後にアテゾリズマブの維持療法（Atezo＋CnP）とカルボプラチン＋ナブパクリタキセル併用療法後に支持療法もしくはペメトレキセドの維持療法（CnP）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目の1つである研究者評価のPFS（遺伝子変異陰性患者での）はAtezo＋CnPで有意に良好であった（PFS中央値、Atezo＋CnP：7.0ヵ月、CnP：5.5ヵ月、HR：0.64［95％CI：0.54～0.77］、p＜0.0001）。またもう1つの主要評価項目であるOS（遺伝子変異陰性患者での）においても、Atezo＋CnPで有意な改善を認めた（OS中央値、Atezo＋CnP：18.6ヵ月、CnP：13.9ヵ月、HR：0.79［95％CI：0.64～0.98］、p＝0.033）。EGFRもしくはALK陽性の患者において、PFSとOSともにカルボプラチン＋ナブパクリタキセル併用療法に対するアテゾリズマブの上乗せ効果は認められなかった。遺伝子変異陰性の非小細胞肺がんに対する、初回治療としての、プラチナ製剤を含む併用療法に対するアテゾリズマブの上乗せ効果が再確認された結果であった。一方で、遺伝子変異陽性の患者に対する、プラチナ製剤を含む併用療法に対する免疫チェックポイント阻害薬の効果については、いまだ不明のままである。大規模な比較試験の結果が待たれる。（Cappuzzo F, et al. LBA53）B-F1RST局所進行または転移性非小細胞肺がん患者における、アテゾリズマブ単剤の単群第II相試験の結果が報告された。本試験の主解析として、血液検体を用いたtumor mutation burden（bTMB）のカットオフを16とした解析が含まれている。152例のITT集団のうち、バイオマーカーの評価可能でmaximum somatic allele frequency≧1％の患者が119例であり、bTMB≧16の患者は28例であった。bTMB≧16の患者での奏効割合が28.6％に対し、bTMB＜16の患者では奏効割合4.4％であった。また、PFSはbTMB≧16群でよい傾向であったものの、統計学的な有意差は認めなかった（PFS中央値、bTMB≧16：4.6ヵ月、bTMB＜16：3.7ヵ月、HR：0.66［95％CI：0.42～1.02］、p＝0.12）。本試験のみで、bTMBのバイオマーカーとしての有効性の評価は難しいが、高い期待が持てる結果とはいえない。現在、bTMBが高い集団に対する第III相試験が進行中であり、その結果が待たれる。（Kim ES, et al. LBA55）

　米国・イーライリリー・アンド・カンパニーは、2型糖尿病治療薬デュラグルチド（商品名：トルリシティ）の国際共同試験「REWIND試験」において、主要心血管イベント（MACE※）の発現率を有意に減少させたことを発表した。　対象患者の7割は1次予防例で、GLP-1受容体作動薬では初めて、1次予防例を含む幅広い2型糖尿病患者における心血管（CV）イベントへの影響を評価した試験といえる。※心血管死、非致死性心筋梗塞（心臓発作）、非致死性脳卒中から成る複合評価項目　REWIND（Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes）試験はCVイベント発現率について、デュラグルチド1.5mg※週1回投与とプラセボとを比較した多施設共同無作為化二重盲検比較試験である。主要評価項目はMACEの初発で、詳細データは、2019年6月に開催予定の米国糖尿病学会（ADA）にて報告予定である。※国内におけるデュラグルチドの用法・用量は0.75mg/週CVアウトカム試験における1次予防という壁　糖尿病患者でCVイベント発症リスクが高いことはよく知られている。そのため、EMPA-REG OUTCOMEやLEADER等で示された、薬剤によるCVイベント抑制作用には大きな注目が集まっている。一方、こうした試験の対象者はCV高リスクの2次予防例が多く、1次予防例が少ないことが指摘されていた。また1次予防例が多く含まれる試験でCVリスクを有意に減少させることは難しいとされてきた。　しかし、今回発表のREWIND試験の対象には、ベースライン時に心血管疾患の既往がない患者が69％含まれる。　これまでのGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験では患者の7割以上が心血管疾患の既往があり、その点、従来試験と正反対の背景を有する。「HbA1c 9.5％以下」を対象とした点が鍵　デュラグルチドの国際共同試験であるREWIND試験は、他のCVアウトカム試験同様、心血管疾患の既往またはリスク因子を有する2型糖尿病患者9,901例が対象。　患者の選択基準は、以下であった。（1）経口血糖降下薬（1～2剤）±基礎インスリン、もしくは基礎インスリン単独での治療を受けている患者　（2）HbA1c 9.5％以下（3）50～54歳で、心血管疾患既往を有する患者（4）55～59歳で、心血管疾患既往、もしくは心血管疾患または腎疾患の徴候を1つ以上有する患者（5）60歳以上で、心血管疾患既往、もしくは心血管疾患のリスク因子を2つ以上有する患者　このうち特徴的なのは「（2）HbA1c 9.5％以下」という基準だ。他のGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験ではHbA1c値の上限を設定しておらず、REWIND試験で初めてHbA1c値の上限が設定された。1次予防例7割、前例がないデュラグルチドのCVアウトカム試験　HbA1c値の規定の違いにより、従来のGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験と異なる対象患者が組み入れられ、結果的に対象者の7割が1次予防例という、かつてないCVアウトカム試験が設定された。ベースラインの平均HbA1c値も7.3％と、比較的低い値になっている。　さらに1次予防例が多いことでイベント発症までの期間が延長され、追跡期間中央値は5.3年と、GLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験としては最長となっている。　1次予防例を7割含む、2型糖尿病患者におけるCVイベント抑制を報告したGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験は前例がない。今回、米国・イーライリリー・アンド・カンパニーは、REWIND試験においてMACEの発現率を有意に減少させたことをいち早く発表した。現段階で明らかなのは試験概要と患者背景のみで、詳細結果は不明だが、デュラグルチドによってCVイベント抑制が示されたことは注目に値する。　REWIND試験の詳しいデータおよび結果は、2019年6月のADAで発表される予定である。

　米国は、労働者の有給休暇取得を保証していない唯一の先進経済国である。実証研究によると、有給休暇は幸福感やストレスと関連しているといわれているが、有給休暇とうつ病との関連性については研究されていない。米国・ノースイースタン大学のDaniel Kim氏は、45～52歳の男女の代表的な労働者3,380例をサンプルとした1979年の全国縦断調査（National Longitudinal Survey of Youth 1979）を用いて、有給休暇の取得がうつ病を予防するかについて検討を行った。Scandinavian journal of work, environment & health誌オンライン版2018年11月7日号の報告。　50歳時にうつ病評価尺度簡易版（CES-D-SF）で測定したうつ病に対する、40歳時の年次有給休暇日数の影響について、多変量線形回帰モデルとロジスティック回帰モデルを用いて推定した。モデルは、人口統計、社会経済的要因、身体的健康状態、週の労働時間、個々の固定効果で調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・女性において、有給休暇が10日間追加されるごとに、うつ病オッズが29％低下した（オッズ比[OR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.55～0.92、p＝0.01）。この関連は、男性では認められなかった。・線形回帰モデルでは、男女ともに関連が認められなかった。・10日間の有給休暇ごとに、白人女性ではうつ病オッズが36％低下し、2人以上子供がいる女性ではうつ病オッズが38％低下した。　著者は「本研究は、有給休暇とうつ病との関連性を検討した最初の報告であり、2人以上の子供がいる白人女性において、有給休暇取得によるうつ病予防効果が示唆された。この関連性の因果関係が正当であり、全年齢の成人女性労働者に共通した影響をもたらすと仮定すると、平均有給休暇10日間の場合、毎年56万8,442件の女性のうつ病発症が回避され、毎年29億4,000万米ドルのコスト削減につながる可能性が示唆された。有給休暇取得の権利を与える政策は、米国の女性労働者の健康および経済的負担に対し好影響をもたらす可能性がある」としている。■関連記事うつになったら、休むべきか働き続けるべきか職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか長時間労働やシフト作業は認知症発症に影響するか

　抗レトロウイルス療法（ART）歴のないHIV-1感染成人患者において、ドルテグラビル＋ラミブジンによる48週間の治療は、ガイドラインで推奨される3剤レジメンに対して非劣性であることが検証された。アルゼンチン・ブエノスアイレス大学のPedro Cahn氏らによる多施設共同無作為化二重盲検非劣性第III相試験「GEMINI-1」および「GEMINI-2」の結果で、忍容性プロファイルは類似しており、著者は「2剤レジメンはHIV-1感染患者の初回治療として支持される」とまとめている。2剤レジメンは、現在の標準治療である3剤以上を併用するレジメンと比較して、長期にわたる薬物曝露やARTの毒性を減少させる可能性があると考えられていた。Lancet誌オンライン版2018年11月9日号掲載の報告。ドルテグラビル＋テノホビル/エムトリシタビンの3剤レジメンと比較　GEMINI-1試験とGEMINI-2試験は、同一試験デザインで21ヵ国192施設において実施された。対象は、HIV-1 RNAウイルス量が50万コピー/mL以下のART歴のない18歳以上のHIV-1感染患者で、2剤レジメン（ドルテグラビル50mg＋ラミブジン300mgの1日1回経口投与）群、または3剤レジメン（ドルテグラビル50mg＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg/エムトリシタビン200mgの1日1回経口投与）群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者と治験担当医は、治療の割付について盲検化された。　主要評価項目は、intention-to-treat-exposed集団における48週時のHIV-1 RNA量が50コピー/mL未満の患者の割合（Snapshotアルゴリズム解析）で、非劣性マージンは－10％とし、治験薬を1回以上服用したすべての患者（安全性解析対象集団）において安全性を評価した。2剤レジメンの3剤レジメンに対する非劣性を確認　2016年7月18日～2017年3月31日に、両試験で計1,441例が無作為に割り付けられた（2剤レジメン群719例、3剤レジメン群722例）。　48週時のHIV-1 RNA量が50コピー/mL未満の患者の割合は、GEMINI-1試験では2剤レジメン群90％（320/356例）、3剤レジメン群93％（332/358例）（補正群間差：－2.6％、95％信頼区間[CI]：－6.7～1.5％）、GEMINI-2試験ではそれぞれ93％（335/360例）、94％（337/359例）（補正群間差：－0.7％、95％CI：－4.3～2.9％）であり、両試験とも非劣性が示された（併合解析：2剤レジメン群91％［655/716例］vs.3剤レジメン群93％［669/717例］、補正群間差：－1.7％、95％CI：－4.4～1.1％）。　薬剤関連有害事象の発現率は、3剤レジメン群で2剤レジメン群より高かった（24％ vs.18％）。有害事象により試験を中止した患者はいずれも少なかった（3剤レジメン群2％、2剤レジメン群2％）。GEMINI-2試験において2剤レジメン群で死亡が2例報告されたが、いずれも治験薬との関連はないと判定された。

　冠動脈バイパス術（CABG）における静脈グラフト採取法について、切開採取と内視鏡下採取で主要有害心血管イベント（MACE）に有意差は確認されなかった。米国・VAボストン・ヘルスケアシステムのMarco A. Zenati氏らが、CABGにおける切開/内視鏡下静脈グラフト採取法の長期臨床アウトカムを評価した多施設共同無作為化試験（Randomized Endovein Graft Prospective trial：REGROUP試験）の結果を報告した。伏在静脈グラフトは、CABGで最も一般的であるが、静脈グラフト採取法の長期アウトカムへの影響はこれまで十分に明らかにはされていなかった。NEJM誌オンライン版2018年11月11日号掲載の報告。1,150例対象に、MACE発生率を評価　研究グループは、米国の退役軍人心臓外科センター16施設において、CABG実施予定患者を、切開静脈グラフト採取法（切開）群、または内視鏡下静脈グラフト採取法（内視鏡下）群のいずれかに無作為に割り付けた。　主要評価項目は、MACE（全死因死亡、非致死的心筋梗塞、血行再建術再施行の複合）とし、創部合併症も同様に評価した。統計解析は、Cox比例ハザードモデルを用いてintention-to-treat集団で実施された。　2014年3月～2017年4月の期間で、計1,150例が無作為化を受けた（切開群574例、内視鏡下群576例）。追跡中央値約3年、内視鏡下採取と切開採取のMACE発生率に有意差なし　追跡期間中央値2.78年において、主要評価項目であるMACEは、切開群で89例（15.5％）、内視鏡下群で80例（13.9％）が確認された（ハザード比[HR]：1.12、95％信頼区間[CI]：0.83～1.51、p＝0.47）。死亡は、切開群46例（8.0％）、内視鏡下群37例（6.4％）（HR：1.25、95％CI：0.81～1.92）、心筋梗塞は、それぞれ34例（5.9％）および27例（4.7％）（1.27、0.77～2.11）、血行再建術は、35例（6.1％）および31例（5.4％）（1.14、0.70～1.85）であった。　創部感染は、切開群で18例（3.1％）、内視鏡下群で8例（1.4％）に認められた（相対リスク：2.26、95％CI：0.99～5.15）。　なお、著者は、グラフト開存の画像評価がないことや、多くの患者が男性であったことなどを研究の限界として挙げている。

　妊娠中の有害なライフイベントの経験は、子供のADHDと関連があるといわれているが、家族性交絡の影響はよくわかっていない。スウェーデン・カロリンスカ研究所のMina A. Rosenqvist氏らは、妊娠中の有害なライフイベントが、子供のADHD症状と関連しているかを明らかにするため、家族性の要因について検討を行った。Journal of Child Psychology and Psychiatry誌オンライン版2018年10月27日号の報告。　人口ベースのノルウェー母子コホート研究（Norwegian Mother and Child Cohort Study）に参加した子供3万4,751例（6,427例の兄弟姉妹を含む）のデータを収集した。母親からは、妊娠中に特定のライフイベントを経験したかどうかの報告を収集した。5歳時のADHD症状は、Conners' Parent Rating Scale-Revised（CPRS-R）簡易版を用いて評価した。ライフイベントと平均ADHDスコアとの関連は、全コホートにおける最小二乗法を用い、家族性交絡のために兄弟姉妹比較における固定効果線形回帰を用いてモデル化した。　主な結果は以下のとおり。・有害なライフイベントに曝露した子供では、5歳時のADHDスコアが高かった。最も影響が大きかったのは金銭的な問題（調整モデルにおける平均差：0.10、95％CI：0.09～0.11）、最も影響が小さかったのは親しい人の喪失であった（調整モデルにおける平均差：0.02、95％CI：0.01～0.04）。・有害なライフイベント曝露の不一致を兄弟姉妹で比較すると、統計学的に有意ではない減弱した推定値が得られた。たとえば、金銭的な問題の平均差は－0.03（95％CI：－0.07～0.02）であった。・母親がつらいまたは困難な経験をした場合には、イベント数に応じてADHDスコアが上昇し、兄弟姉妹比較の分析では、正常なほうへ推定値が減少した。　著者らは「本結果では、妊娠中の有害なライフイベントと子供のADHD症状との関連性が示唆され、これは家族性の要因によって説明される」としている。■関連記事母親の体格がADHD、自閉症リスクと関連か母親のADHD症状と子供のアウトカムとの関係ADHD発症しやすい家庭の傾向

　LVEFの保たれた心不全、HFpEFにはEF低下例とは異なり、生命予後をはじめとした予後を改善する薬剤が知られていない。高齢者に多いHFpEFであるゆえ、とくに長生きしなくても再入院を予防できればいいのでは、または運動耐容能が保たれればいいのでは、などとも考えられてきており、エンドポイントも工夫してさまざまな臨床研究が行われているが、いまだ解決の糸口が見えない。　このINDIE-HFpEF試験1）は亜硝酸ナトリウムを吸入させて運動耐容能が改善するかをみたものである。硝酸薬は冠動脈病変のある患者や心不全症例でLVEDPを低下させるが、そのメカニズムは静脈系血管拡張による前負荷軽減と動脈系血管拡張による後負荷がバランスした時に過度な血圧低下なく、症状改善に結びつく。一方で、NOのように肺血管をメインに拡張するような薬剤を左心不全症例に使用すると、肺動脈圧は低下するものの肺血流はむしろ増加して肺うっ血を悪化させる。HFpEFでは血管拡張薬は後負荷軽減が心拍出量増加に寄与する部分が少なく、PAWPを低下させるだけの前負荷軽減がたちまち低心拍出につながる場合が多く、これは要するに拡張期圧容積関係が急峻であるため、極端に血行動態が振れることを意味している。このHFpEFの急峻な拡張期圧容積関係は虚血の際の拡張機能障害とは異なり、直接改善させられる薬剤は知られていない。　最近、生活習慣病による内皮機能障害をトリガーと考え、二次的に心筋細胞内のNO-cGMP-PKG経路の低下がtitinのリン酸化の変化をもたらして最終的に拡張機能障害に至るという仮説がHFpEFで有力である。この説に従えばHFpEFの拡張機能障害もNOを供与することで緩和されうる可能性があり、さらにNO供与体のほか、sGC刺激薬、PDE5阻害薬など、この経路を活性化する可能性のある薬剤が試されてきた。しかし、一硝酸イソソルビド（ISMN）2）、vericiguat3）、シルデナフィル4）は、いずれもHFpEFに否定的な結果となっている。今回試されたものは亜硝酸塩であり、硝酸塩が亜硝酸塩を経てNOを産生するのに比して、低酸素下でも１段階でNOを産生できるメリットがあると考えられ、また耐性を生じないということで硝酸薬とは若干違う可能性が期待された。小規模な単施設の研究では、いずれも血行動態や運動耐容能を改善していることから、今回多施設での前向き研究を企画された経緯である。　しかし、残念ながらこの研究で亜硝酸塩の吸入もHFpEFの運動耐容能改善には結びつかなかった。単施設との違いは議論を要するが、これまでの多くの試験結果と合わせても、むしろネガティブであることのほうが自然であるように思われる。現時点でHFpEFに残された薬剤はPARAGON試験5）で検証中のsacubitril/バルサルタンだけといっても過言でない。

二百四十八の段　『破天荒フェニックス』を読んで最近読んだ本です。タイトルからは何が言いたいのかよく分かりません。これは社員が社長につけたあだ名だそうです。意味不明ながらも、アマゾンの106件のカスタマーレビューのうちの実に86%が5つ星というのを見て「これは面白いに違いない！」と思って衝動買いしてしまいました。その結果…予想以上に面白くて一気読みしてしまいました。内容はメガネのチェーン店オンデーズ再生物語。フィクションを謳いつつ限りなく実話に近い小説です。それまで喫茶店や小さなデザイン企画会社しか経営したことのなかった30歳の著者、田中 修治氏が、オンデーズの株を買って社長を引き継いだところから話は始まります。田中氏の勝算は、どんな業界にもあるはずの圧倒的なナンバー1、いわゆるガリバー的存在の会社がメガネ業界にはないということ、メガネはまだまだ医療機器と位置付けられており販売方式が旧態依然としているということ、メガネをファッションアイテムとして扱えばもっと売上を見込めるのではないか、などにありました。もちろんそれまで年商20億円を売り上げてきた全国58店舗の社員たちにもプライドがあり、突然やってきた茶髪の若造の言うことに素直に従ってくれるはずもありません。何とか社員の心を掌握しつつ、一緒に乗り込んだ仲間たちとともに怒涛の経営改革を行い、旧経営陣のつくった負債を返しながらの新規事業の買収、新規店舗の開店、と目まぐるしくストーリーは進みます。信頼していた仲間に裏切られ、予想外の援軍が現れ、新たな友情が築かれ、思わぬ悲劇に襲われ、涙なくして読み続けることはできません。まさにリアル「半沢直樹」、いやそれ以上です。何と言っても恐ろしいのは次々と迫ってくる借金の返済期限と資金ショートの恐怖。財務担当者とともに知恵をしぼり汗をかき、「今度こそ倒産か」と腹をくくりながらも何とか凌いでいく描写には、読んでいるこちらまで胃が痛くなってきそうです。たかがメガネと思っていたその裏にこんなドラマが隠されていたとは、これまで想像すらしませんでした。開業医の先生方や病院を経営している先生方は、「なんだこんなもの。経営者なら誰でも味わっている資金繰りの苦労話じゃねえか」と思うかもしれませんが、単なるサラリーマンの私は、「無理、無理、無理。こんな苦労、ワイには到底でけへん！」と言うだけです。とはいえ、将来開業しようとか起業しようとか思っている先生方には、学ぶところが多い小説なので是非読んでいただきたく思います。ということで、本文の中から心に残った名言を2つ紹介して終わります。社長に無理難題言われながら準備をして開店にこぎつけたシンガポール2号店のオープン初日、店内のありとあらゆるスペースが客に埋め尽くされるのを見て大粒の涙と鼻水を流している日本人担当者に対する田中 修治氏のお言葉。「仕事の苦しみは成長によって洗い流すしかないのだ」大成功したシンガポール進出に続き、台湾進出への責任者を社内公募したときに名乗りを上げた女性社員のお言葉。「（シンガポール店の）オープンの様子を見て、その中心に自分が参加できていなかったのが、ずっと悔しかったんです。だから、今度もし、機会があったら、次こそは自分があの輪の中心に必ずいたいって、あれからずっとそう想って過ごしてきたんです。だから今度は、どうしても私がやるんです！」英語も中国語もできないながらも、彼女は旦那を日本に置いて責任者として現地に赴任し、台湾1号店をオープンし、計画の3倍を売上げました！色々ありましたが最後に1句メガネくん　次に買うときゃ　オンデーズ

　抗菌薬は必要なときに短期間処方されるのが一般的ですが、例外もあります。その代表的なものが、マクロライド系抗菌薬の長期投与です。COPDや非嚢胞性線維症性の気管支拡張に対して行われることも多い治療法ですが、今回はびまん性汎細気管支炎（Diffuse panbronchiolitis：DPB）に対するマクロライドの少量長期療法について紹介します。DPBは呼吸細気管支と呼ばれる細い気管支を中心に慢性炎症が起こり、咳や痰、呼吸困難が生じる疾患で、ほとんどの場合で慢性副鼻腔炎（蓄膿症）を合併するのが特徴的です1）。日本人を含む東アジア人に多く、男女差はなく、40～50代が好発年齢です2）。もともとは未治療の場合、診断から5年以内に約50％が死亡するというきわめて予後の悪い疾患でしたが3）、マクロライドの少量長期療法が行われるようになって死亡率が急速に低下しました4）。日本発の治療法で、その効果が判明したのは1980年代になってのことです。それでは、数ある抗菌薬の中でもなぜマクロライド系抗菌薬がDPBに有効なのでしょうか。その説明として考えられているのが、その抗炎症作用です。抗菌作用も期待できるとは思われますが、DPBにおける投与量は通常よりも少なく、一般的な重感染症最小発育阻止濃度を下回っているので、主に抗炎症作用を期待しての治療なのでしょう。抗炎症作用といっても多くの説があり、バイオフィルム形成、免疫調整、肺胞マクロファージによる食作用の亢進作用などが知られています。一般にマクロライド系抗菌薬は、肺胞マクロファージによって細胞内に濃縮されやすく、血清濃度よりもクラリスロマイシンで約400倍、アジスロマイシンで約800倍高いレベルになるとされていて、これが比較的低用量で奏効する理由と考えられています5）。コクランのシステマティックレビューにおいてもDPBに対するマクロライド少量長期療法の効果が検証されています6）。システマティックレビューといっても、レビューへの組み入れ基準は「DPBに対するマクロライドの効果と安全性を検討したランダム化比較試験（RCT）ないし準ランダム化比較試験」で、RCTではない観察研究や対照群のない研究が除かれた結果、最終的に残ったRCTは1件だけでした。その内容は、20～70歳（平均年齢50歳）のDPB患者19例のうち12例をエリスロマイシン600mg/日の長期投与群、7例を無治療群に割り付けて比較したというものです。エリスロマイシン群の全例において、CT画像はベースラインからの改善がみられた一方、対照群では71.4％が悪化、28.6％が変化なしという結果でした。レビュー内でエビデンスの質は低いとされていますが、予後の悪い疾患でこれほどの差が出ていることは注目に値するのではないでしょうか。14員環、15員環なら有効性は高いが、16員環は無効エリスロマイシン以外の長期療法についても紹介しましょう。10例のDPB患者を組み入れ、クラリスロマイシン200mg/日で4年間治療したオープンラベルの研究です。肺機能検査などの項目は、ほとんどの被験者で6ヵ月以内に有意な改善がみられています。また、重大な副作用は認められず、長期間安全に服用できることが示唆されました7）。エリスロマイシンやクラリスロマイシンは14員環のマクロライドですが、15員環のアジスロマイシンにおいてもDPBに対する効果を検討した試験があります。51例のDPB患者を対象とした研究では、アジスロマイシン500mg/日を静注で1～2週間投与した後、1日1回経口服用で3ヵ月継続し、さらに週に3回経口服用を6～12ヵ月継続したところ、臨床的治癒は27.5％、改善は70.6％で、5年生存率は94.1％でした8）。また、別の研究では、アジスロマイシンを60例の患者に250mg/日を週2日3ヵ月間投与したところ、多くの被験者で喀痰量および呼吸困難が減少し、有効率は84.6％でした9）。なお、16員環を有するマクロライド（ジョサマイシンなど）はDPBに無効と考えられており、ガイドラインにおいても推奨されていません2）。長期療法と言われると気になるのはどのくらい長期かということですが、その最適な期間は明確には定まっていないようです。紹介してきた臨床試験においては、ほとんどの患者さんにおいて最低6ヵ月程度は継続され、大部分は治療開始2年後までには中止に至っています。基本的には、臨床症状、X線写真所見、および肺機能測定値が改善または安定するまでということになるようです。もちろん中止後も、呼吸困難、咳、痰の程度についてモニタリングすることが望ましく、再び気管支拡張症や副鼻腔炎のような徴候が出た場合には治療が再開される可能性があることには留意しておくとよいでしょう。また、マクロライド系抗菌薬にはモチリン様作用が知られているので、低用量であっても下痢が生じる可能性があります。モチリンは消化管の蠕動運動を活発にするホルモンですが、マクロライドも同様に消化管運動を活発にすることが報告されています10）。したがって、腸内細菌叢のバランスが崩れるという以外の理由で下痢や腹痛が生じることがあり、とくに服用当日など早期に生じる下痢はこの作用による可能性が高いとされています。便秘の方には逆によいケースもあるかもしれませんが、服薬指導時に説明しておくほうが安心かと思います。1）日本呼吸器学会　びまん性汎細気管支炎2）JAID/JSC感染症治療ガイドライン―呼吸器感染症―3）Kudoh S, et al. Clin Chest Med. 2012;33:297-305.4）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 Pt 1):1829-1832.5）Steel HC, et al. Mediators Inflamm. 2012;584262.6）Lin X, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD007716.7）Kadota J, et al. Respir Med. 2003;97:844-850.8）Li H. et al. Intern Med. 2011;50:1663-1669.9）小林 宏行ほか. 感染症学雑誌. 1995;69:711-722.10）Broad J, et al. Br J Pharmacol. 2013;168:1859-1867.

第2回　TKI→TKIシークエンスの治療戦略は生き残れるか？1)Hochmair MJ, et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study. Future Oncol. 2018 Oct 19.［Epub ahead of print］.2)Mok TS, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.EGFR、ALK陽性例では、すなわち幅広い変異に有効性を示す第3世代のTKIが第1世代TKIに比して大きなPFSの延長を示し、OSも同等かそれ以上の結果が報告されている。一方で第2世代TKIについては、前臨床試験の結果から特定の感受性変異に対して高い有効性が期待されている。実地臨床においてこうした薬剤を1次治療で用いると、耐性変異に特化した腫瘍を誘導でき、2次治療で第3世代TKIを長期間使用できるのではないか、というTKI→TKIの治療戦略に期待が持たれてきた。アファチニブについては、過去の臨床試験に参加した患者を対象に後解析が行われ、アファチニブ後のオシメルチニブでは治療期間中央値が20.2ヵ月、という報告が行われている（Sequist LV, ESMO2017）。今回、この結果を受けて行われた、より大規模なGioTag試験について（ESMO報告ですでにご存じの方もおられるかもしれませんが）解説する。1）についてGioTag試験は、日常臨床におけるアファチニブ→オシメルチニブのシークエンスを検討したもの。アジア・欧米の204例について検討された。患者背景などは特筆すべき事項なし（アジア人は50例［24.5％］）。それぞれの治療期間中央値は、アファチニブ11.9ヵ月、オシメルチニブ14.3ヵ月、両薬剤合わせて27.6ヵ月となっている。生存期間については2年生存率79％とのこと。観察期間の問題で中央値は未公表。2）についてARCHER1050のOS論文：dacomitinibとゲフィチニブの第III相試験だが、この中で少数ながら2次治療で第3世代TKIを用いた集団の成績に言及されている。dacomitinib群227例中、22例（9.7%）が第3世代TKIを投与されている。MSTは36.7ヵ月とのこと（ちなみに、全体集団のMSTは34.1ヵ月）。問題点ESMO2017で報告された統合解析から、第2世代→第3世代TKIという治療シークエンスが最強であると考えた人は少なくなかった。しかしながら、より規模を拡大したGioTag試験の結果は、統合解析の報告からは程遠い結果であった。GioTag試験の適格基準の中には「登録時点でオシメルチニブを10ヵ月以上投与しているもの」という項目があり、相当な患者選択がなされているにもかかわらず、である。非常に小規模ではあるが、ARCHER1050のサブセット解析も全体集団とそう変わらない印象がある。GioTag論文のディスカッションでは、アジア人/非アジア人、del19/L858Rなどのサブセット解析もなされているが、そう目を引くものではなかった。ただ今回のPHS 14.3ヵ月についてAURA3における2次治療オシメルチニブのPFS 10.1ヵ月よりはやや長かったので、増悪時サンプルの解析も併せて何らかの特殊な集団を同定できれば興味深かったのだが…。いずれにせよ、本研究結果はTKIシーケンスの治療戦略にとって残念な結果であった。本邦ではALK陽性例に対して初回治療アレクチニブとクリゾチニブを比較する大規模な後方視的研究が登録を完了しており（研究事務局　伊藤 健太郎先生＠松阪市民病院）、この結果も待たれるところである。

第2回　大腸がん原発巣部位に関連する遺伝子、およびセツキシマブの治療効果に関するバイオマーカー出演：聖マリアンナ医科大学　臨床腫瘍学　砂川 優氏Sunakawa Y, et al. Tumor sidedness and enriched gene groups for efficacy of first-line cetuximab treatment in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018 Oct 1.[Epub ahead of print]

　中国医科大学のJian Wang氏らは、食事炎症指数（dietary inflammatory index：DII）でスコア化された食事の炎症能とうつ病との関連性を評価するため、システマティックレビュー、メタ解析を行った。Public health nutrition誌オンライン版2018年10月15日号の報告。　2018年8月までに実施された、DIIスコアとうつ病または抑うつ症状との関連を調査した観察研究を、PubMed、Web of Science、EMBASEのデータベースより包括的に検索した。　主な結果は以下のとおり。・4件のプロスペクティブコホート研究と2件の横断研究より、4万9,584例が抽出された。・全体として、DIIスコアが最も高い群では、最も低い群と比較し、うつ病リスクが23％高かった（リスク比[RR]：1.23、95％信頼区間[CI]：1.12～1.35）。・試験デザインにより層別化すると、プロスペクティブコホート研究のプールされたRRは1.25（95％CI：1.12～1.40）、横断研究のプールされたRRは1.16（95％CI：0.96～1.41）であった。・性別特異的分析では、この関連性は女性では認められたが（RR：1.25、95％CI：1.09～1.42）、男性では統計学的に有意な差は認められなかった（RR：1.15、95％CI：0.83～1.59）。　著者らは「高いDIIスコアで推定される炎症促進作用を有する食事は、とくに女性において、うつ病リスクの上昇と独立して関連していることが示唆された。しかし、抗炎症作用を有する食事が、うつ病リスクを低減できるかを評価するためには、適切に設計された研究が必要である」としている。■関連記事うつ病治療と食事パターン魚を食べるほどうつ病予防に効果的、は本当かうつ病患者で重要な食事指導のポイント

　外来栄養指導は医師の指示があった患者だけ…という状況が変わり始めている。2018年11月10、11日の2日間において、第5回日本サルコペニア・フレイル学会大会が開催された。2日目に行われた「栄養の視点からみたサルコペニア・フレイル対策」のシンポジウムでは、本川 佳子氏（東京都健康長寿医療センター研究所口腔保健と栄養）が「地域在住高齢者の食品摂取多様性とフレイル重症度との関わり」について講演した。地域在住高齢者が入院してしまう前に　高齢期では加齢による恒常性の低下などにより低栄養が起こりやすくなる。国民健康・栄養調査の報告によると、地域に暮らす65歳以上の5人に１人が低栄養傾向にあり、今後も後期高齢者の増加により、さらに増加すると見込まれている。　低栄養は、合併症、創傷治癒の遅延をもたらし死亡率の増加につながるため、本川氏は、「早期からしっかり対策することが重要」とし、「高齢化が進む今、その方々のフレイル予防を基軸にした栄養管理をしっかり行い、くさびを打つことで施設移行者を1人でも減らすことが喫緊の課題」と現況を示した。　これまでの地域在住高齢者におけるフレイル予防の研究は、ビタミン、タンパク質など特定の栄養素を中心に行われる傾向であったが、同氏は、「特定の栄養素というよりも、“良いと言われている食品や栄養素を含む食事を食べる”といった、日常の食事をどのように改善できるかが重要」とし、簡便な指標の利用を提唱。また、フレイル重症度にどのような栄養指標が関連するかを検討した『板橋お達者検診2011コホート研究』では、食品摂取多様性スコア、血清アルブミン値などを用いて栄養評価を行った。その結果、フレイルの発症や重症化を予防するための指標として、食品摂取多様性が有効であることが明らかになったという。これを踏まえて同氏は、「このスコアが高い人は、タンパク質や抗酸化ビタミンの摂取ができていたと考えられる。さらに、別の先行研究でも同スコアを特定高齢者に使用したところ、食品摂取の多様性が向上した」と、同スコアの有用性について語った。日本発のオーラルフレイルとは　前述した食品摂取多様性の維持には、口腔機能との関連が重要と言われている。これは滑舌低下、食べこぼしなどの些細な衰えにより、食欲の低下と共に食品摂取の多様性が低下するからであり、オーラルフレイルと呼ばれている。　同氏が地域在住高齢者に対して口腔機能のアンケートを行ったところ、嚥下や咀嚼を含む口腔機能の低下を感じる者が20～30％も存在していたという。また、咀嚼能力とサルコペニア・低栄養の関係についてキシリトール咀嚼力判定ガムを用いて調べたところ、咀嚼力が無い参加者はタンパク質や脂質、鉄などの栄養素が低値であった。とくに食品では肉類の摂取不足が判明した。さらに咀嚼能力とサルコペニア・低栄養の有症率について検討し、同氏は、「咀嚼能力はサルコペニア・低栄養と有意に関連する」ことを結論付けた。配食、コンビニ・スーパーなどを利用した食環境の整備を　最後に同氏は講演を振り返り、「得られた知見を現場にどのように還元していくかが問題」と今後の課題を提示した。現在、厚生労働省が配食サービスの普及を推進していることを紹介し、支援する必要性を訴えた。さらに、「高齢者が最も利用する食事サービスは市販弁当などの購入や外食であるため、食環境整備がそれらの一助となる必要がある」と付け加えた。　在宅療養者などに対しては、「全国の栄養・ケアステーションに所属する訪問栄養士などに相談する」ことを推奨し、管理栄養士による在宅医療の拡充にも期待を寄せた。■参考厚生労働省：地域高齢者等の健康支援を推進する配食事業の栄養管理日本栄養士会：全国の栄養・ケアステーション

　ファイザー株式会社は、2018年11月20日、「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能・効果で、ロルラチニブ（商品名：ローブレナ錠25mg、同100mg）を発売した。　ALK陽性肺がん治療は2012年のザーコリの発売以降、合計3剤のALK阻害剤が上市され、治療選択肢が広がっている。一方で、遺伝子の耐性変異により既存薬で効果が得られなくなるといった治療上の課題が存在していた。　ロルラチニブは、この耐性メカニズムに注目し創製された第3世代のALK阻害薬で、耐性変異がみられる変異型ALKにも効果が期待される薬剤。臨床試験において、既存のALK阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK陽性NSCLCに対する臨床的に意義のある抗腫瘍効果と忍容性が示された。　ロルラチニブは、昨年10月に導入された「医薬品の条件付き早期承認制度」の適用を受け、優先審査の対象として、約8ヵ月間の審査期間を経て、9月21日に世界に先駆けて日本での承認を取得した。製品名：ローブレナ錠25mg/100mg（LORBRENA Tablets 25mg/100mg）一般名：ロルラチニブ（Lorlatinib）効能・効果：ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌用法・用量：通常、成人にはロルラチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。製造販売承認取得日：2018年9月21日薬価収載日：2018年11月20日発売日2018年11月20日薬価：25mg：7,216.40円、100mg：25,961.00円製造販売元：ファイザー株式会社