小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

　ブリストル・マイヤーズ株式会社とファイザー株式会社は2016年1月27日、プレスセミナー「静脈血栓塞栓症（VTE）治療の変遷と最新動向」を開催した。その中で、中村真潮氏（三重大学 客員教授、村瀬病院 副院長/肺塞栓・静脈血栓センター長）は下記のように述べた。　本邦における静脈血栓塞栓症（以下、VTE）は増加しており、今後もさらに増加すると予測される。しかしながら、VTEの認知度は欧米に比較して低い。さらに診断の難易度が高いこともあり、診断率も低い。　VTE治療の基本は薬物療法である。従来の標準療法は、迅速に効果を発揮する未分画へパリンを発症後から投与し、5日目からワルファリンを追加、その後ワルファリンの単独治療に移行する。しかし、薬物療法を行っても、VTEの再発は経時的に一定に起こる、とくに急性期の発現は顕著であり、それには急性期に投与する未分画ヘパリンのコントロールの難しさが一因となっている可能性もある。一方、ワルファリンの抗血栓効果は高く、投与を中止するとVTEの発症率は上昇する。長期間継続したいが、その場合、出血合併症が問題となっている。とくにアジア人の脳出血の発生率は高い。そのため、投与期間は個々の患者状態で判断しているのが現状である。このように課題が残る中、導入がシンプルで、出血が少なく長期間使える薬剤の登場が望まれてきた。　近年、NOAC（非ビタミンK阻害経口抗凝固薬）によるVTE2次予防のエビデンスが集積され、保険適応も追加されてきた。FXa阻害薬であるアピキサバン（商品名：エリキュース）も2015年12月、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制」の適応が追加承認された。　アピキサバンのVTEに対する効果と安全性は、海外第III相試験「AMPLIFY」で確認されている。AMPLIFYは急性症候性VTE患者を対象に、アピキサバン単独投与群と低分子ヘパリン/ワルファリン投与群を比較した試験である。主要有効性評価項目である、症候性VTE再発またはVTE関連死については、低分子ヘパリン/ワルファリン投与群に対して非劣性を示し（2.3％対2.7％、HR：0.84、95％CI：0.60～1.18）、主要安全性評価項目である大出血発現率については、優越性を示している（0.6％対1.8％、HR：0.31、95％CI：0.17～0.55）。また、本邦で行われたAMPLIFY-J試験においても、例数は少ないながらも、主要評価項目である大出血または臨床的に重篤な非大出血発現率は、未分画ヘパリン/ワルファリン投与群と比較して少ないという結果が出ている。　中村氏はまとめとして、アピキサバンはVTE治療において、標準療法と同等の効果を示し、出血に関する安全性を向上させた。また、内服のみで治療できることから、外来症例や軽症例についても介入しやすくなるであろう、と述べた。

　深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PE）は密接に関連するため、総称して静脈血栓塞栓症（VTE）と呼ばれる。このVTEの治療および再発抑制に対して、選択的直接作用型第Xa因子阻害薬のイグザレルト（一般名：リバーロキサバン）が9月24日に適応追加承認を取得したことを受け、プレスセミナーが10月28日、都内で開催された（主催：バイエル薬品株式会社）。そのなかで、三重大学医学部附属病院 循環器内科科長 山田 典一氏が、日本初の経口シングルドラッグアプローチの有効性と、治療戦略の変化について解説した。VTE治療戦略のパラダイムシフト　VTEの発症初期3週間は、PEまたはDVT再発の危険性が高く、初期治療をしっかり行うことが重要である。　従来の治療では、初期治療期にヘパリンなどを静注し、維持治療期から慢性期（長期2次予防）に、唯一の経口抗凝固薬であったワルファリンを投与していた。しかし、ワルファリンの効果発現には5～7日かかるため、投与開始時はヘパリンと併用（ブリッジング）しなければならないことから、山田氏はこの治療について「投与方法が煩雑で、また納豆など食事における注意も必要」と指摘した。　現在、経口剤はワルファリン以外に非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）が発売され、血中濃度の立ち上がりが早いエドキサバンとリバーロキサバンの2剤が、VTEの治療および再発抑制に使用可能となっている。　先にVTEに承認されたエドキサバンの投与スケジュールは、初期治療期にヘパリンなどを投与した後、エドキサバンにスイッチする。一方、リバーロキサバンは初期治療期にヘパリンなどを投与せず、最初からリバーロキサバンのみを投与するという、日本で初めての「経口シングルドラッグアプローチ」を可能にした。経口シングルドラッグアプローチの臨床成績　海外で実施されたEINSTEIN PE/DVT試験は、PE 4,833例とDVT 3,449例を、リバーロキサバン群4,150例と標準療法群（エノキサパリンとビタミンK拮抗薬併用）4,131例の2群に無作為化割り付けした非劣性試験である。この試験で、リバーロキサバン群は、有効性主要評価項目である「症候性VTEの累積再発率」において非劣性を示し（HR 0.89、95％CI：0.66～1.19、p＜0.001）、また、安全性主要評価項目である「重大な出血または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の累積事象発現率について、HR 0.93（95％CI：0.81～1.06）で、リバーロキサバンの有効性と安全性が示された。　なお、本試験におけるリバーロキサバンの用法・用量は、初期強化療法では15mg 1日2回、維持療法では20mg 1日1回であった。しかし、PE/DVT患者での推定曝露量は、白人20mg 1日1回と日本人15mg 1日1回が同程度であることから、日本人のPE/DVT患者におけるJ-EINSTEIN PE/DVT試験での維持療法は15mg 1日1回で実施されている。　このJ-EINSTEIN PE/DVT試験では、投与3週間後および予定期間終了時の血栓消失した患者の割合が、リバーロキサバン群で標準療法群の約2倍であったことから、山田氏は、「症例数は限られているが、より高い血栓消失効果が期待できる」と強調した。経口シングルドラッグアプローチにより外来治療が増加　近年、海外ではDVT患者の外来治療が増加しており、現在は半数以上が外来で治療されている。山田氏は「わが国でも、経口シングルドラッグアプローチが可能になり、DVT治療については外来治療が増えていくだろう。入院期間が短縮され入院費用も削減できる」と新しい治療戦略に期待を示し、講演を締めくくった。

発作性夜間血色素尿症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義発作性夜間血色素尿症（発作性夜間ヘモグロビン尿症、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH）は、血管内溶血を特徴とする後天性の血液疾患で、PIG-A遺伝子に変異を有する造血幹細胞がクローン性に増加するために発症する。■ 疫学欧米におけるPNHの発症頻度は100万人あたり15.9人とされているが、わが国では100万人あたり3.6人ときわめてまれである〔1998年（平成10年）度の厚生労働省の疫学調査研究班による〕。男女比はほぼ1:1で、わが国における診断時年齢は20～60代（平均年齢45.1歳）と、広く分布する。欧米例では血栓症の合併が多いのに対し、わが国では造血不全症状が主体になることが多い。■ 病因PIG-A遺伝子に変異があると、GPIアンカー型の膜蛋白の発現が低下する。補体制御蛋白CD55やCD59もGPIアンカー型膜蛋白であり、PIG-A遺伝子の変異があるとその発現が低下する。このように、PIG-A遺伝子変異のためにCD55やCD59の発現を欠失した血球をPNH型血球と呼ぶ。PNH型血球は補体に対する感受性が高まっており、血管内溶血を生じやすい。PNH型血球が選択されて増加する機序は完全には解明されていないが、まずPIG-A遺伝子変異の入った造血幹細胞が免疫学的な攻撃を免れて相対的に増加し、さらに何らかの別な遺伝子異常が加わってクローン性に増加するものと考えられている。■ 症状典型的には、血管内溶血による貧血と褐色尿（ヘモグロビン尿）が症状の主体となる。溶血性貧血に伴い、全身倦怠感、労作時の息切れ、黄疸がみられる。ウイルス感染などによって補体が活性化されると溶血発作が生じ、急激な貧血の進行をみる。溶血で生じたヘモグロビン尿は、腎障害を引き起こし、むくみなどが生じる。また、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓症をしばしば合併する。わが国のPNH患者は造血不全を合併する頻度が高く、貧血に加えて白血球や血小板数の減少がみられることがある（汎血球減少）。汎血球減少がみられる患者においては、感染症や出血のリスクも増加している。■ 分類1）臨床的PNH：溶血所見がみられるもの古典的PNH：末梢血のPNH型血球の比率が高く、溶血症状あるいは血栓症状が顕著。骨髄不全型PNH：骨髄が低形成で汎血球減少を呈する型。再生不良性貧血―PNH症候群とも呼ばれる。混合型PNH2）PNH型血球を有する骨髄不全症：明らかな溶血所見を欠くが、末梢血に少数のPNH型血球が検出され、再生不良性貧血あるいは骨髄異形成症候群の診断基準を満たすもの。PNH型血球陽性の骨髄不全症では、抗胸腺免疫グロブリンやシクロスポリンなどによる免疫抑制療法に反応して血球が増加することが多い。■ 予後わが国におけるPNH患者の診断後の平均生存期間は32.1年、50％生存期間も25.0年と長く、慢性の疾患といえる。この間、溶血発作を反復したり、造血不全、腎障害などが徐々に進行したりするため、QOLは必ずしもよくない。死亡原因としては出血、感染、血栓症が多く、骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍への移行、腎障害、および血栓症が予後を大きく左右する。近年、中等症以上の患者に対して、補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体のエクリズマブ（商品名：ソリリス）が積極的に用いられるようになった。こういった治療法の進歩によって、患者のQOLと生命予後の改善が期待されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 主な検査と診断血液検査、尿検査によって血管内溶血の所見を確認する。貧血、網状赤血球数増加、血清LDH値上昇、血清間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下、尿潜血（ヘモグロビン）反応陽性は、血管内溶血を疑う所見である。PNHの診断には、フローサイトメトリーを用いたPNH型血球（CD55、CD59を欠損する血球）の検出が不可欠である。古典的なHam試験と砂糖水試験は、最近ではフローサイトメトリーにとって代わられている。FLAER法を用いたフローサイトメトリーでは、非常に高感度にPNH型血球を定量できる（保険診療外）。さらに骨髄検査によって、PNH型血球陽性の造血不全症（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群）との鑑別や、PNHの病型分類を行う。■ 重症度分類と指定難病特発性造血障害に関する調査研究班では、溶血所見に基づいた重症度分類を作成している。これによると、ヘモグロビン7g/dL未満または定期的な赤血球輸血を必要とする貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の8～10倍程度の高度な溶血を認める場合を「重症」、ヘモグロビン10g/dL未満の貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の4～5倍程度の中等度の溶血を認める場合を「中等症」とし、これに該当しない場合を「軽症」としている。ただし、血栓症の既往があれば、溶血の程度に関わらず「重症」とされる。平成27年1月から、PNHは「難病患者に対する医療等の法律」による指定難病となった。これにより、中等症以上の患者の医療費負担が大幅に軽減されるようになった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）PNHの根治を目指す治療法は同種造血幹細胞移植（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）のみであるが、この治療法自体のリスクが大きいために、適応は若年で、かつ重症の骨髄不全症を伴う場合に限られる。さまざまな感染症が溶血発作の引き金になるため、日常生活では感染症の予防が重要である。溶血が長期にわたると、尿から鉄が失われるために鉄欠乏になったり、需要の増大のために葉酸欠乏になったりするので、血清フェリチン値や葉酸値をみながら鉄や葉酸の補充を検討する。溶血発作時には少量の副腎皮質ステロイドを用いることがあるが、糖尿病の発症や易感染性などの副作用のため、長期的な使用の有用性については意見が分かれる。貧血が高度の場合は赤血球輸血を行う。溶血により生じた遊離ヘモグロビンによる腎障害を防止するためには、輸液や利尿剤を用いるほか、高度の溶血発作時には人ハプトグロビン（商品名：ハプトグロビン）を投与することもある。血栓症の予防と治療には、ヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。骨髄不全型PNHでは、蛋白同化ホルモンや免疫抑制剤が用いられる。最近、保険適用となったエクリズマブ（同：ソリリス）は、補体溶血を抑制することによって、貧血をはじめとするさまざまな臨床症状を劇的に改善する。この薬剤には血栓症の予防効果もみられる。重症例では積極的適応、中等症では相対的適応とされる。ただし、エクリズマブ治療導入の際には、点滴治療を定期的、継続的に行う必要があること、エクリズマブを中止する際には高度の溶血発作が生じうること、髄膜炎菌など一部の感染症に対する免疫能の低下が起こりうること、および高額な薬剤であることを十分に説明し、髄膜炎菌に対するワクチンの接種を行ってから開始する。エクリズマブ治療開始後に、LDHが低下したにもかかわらず貧血の改善が乏しい場合には、赤血球の膜上に蓄積した補体による血管外溶血あるいは骨髄不全の合併を考える。エクリズマブ治療には、PNHに合併した骨髄不全の改善効果は期待できない。PNH患者の妊娠に関しては、血栓症による流産のリスクが高く、また貧血もしばしば高度になる。平成26年度に、特発性造血障害調査に関する調査研究班および日本PNH研究会によって「妊娠ガイドライン」が作成された。このガイドラインでは、妊娠前の治療状況や血栓症の既往の有無によって、ヘパリンあるいはエクリズマブの使用が推奨されている。4 今後の展望病態面では、PNH型血球クローン増加の機序、血栓症がみられる機序などに関し、さらなる研究の進展が期待される。治療に関しては、エクリズマブの登場によってPNHの治療戦略が刷新された。今後、エクリズマブ不応例への対応や、血管外溶血が顕在化してくる症例に対する治療、妊娠管理などに関して、さらなる知見の集積と指針の充実が待たれる。現在、エクリズマブ以外にも補体系を標的とした新薬の開発が進んでおり、今後、PNH患者のQOLや予後のさらなる改善が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　発作性夜間ヘモグロビン尿症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）日本血液学会（血液専門医研修施設マップで紹介先の候補を検索できる）日本PNH研究会（患者向けと医療者向けのかなり詳しい情報）患者会情報NPO法人PNH倶楽部（PNH患者と家族の会）公開履歴初回2013年02月28日更新2015年10月13日

　中心静脈カテーテル（CVC）の挿入3部位別のリスクについて検討した結果、鎖骨下静脈へのカテーテル挿入が、内頸静脈または大腿静脈と比べて、血流感染および症候性血栓症のリスクが低いことが明らかにされた。気胸のリスクは高かった。フランス・CHU de CaenのJean-Jacques Parienti氏らが多施設共同無作為化試験の結果、報告した。CVCでは鎖骨下静脈、内頸静脈、大腿静脈の3部位への挿入が一般的に行われているが、いずれも重大合併症の可能性が指摘されていた。NEJM誌2015年9月24日号掲載の報告。血流感染・症候性血栓症の複合リスクを比較　試験は2011年12月～14年6月に、フランス国内の大学関連病院4施設、一般総合病院5施設、代表的な10ヵ所のICU施設で行われた。ICUで非留置型CVC受けた成人患者を、鎖骨下群、内頸静脈群、大腿群に無作為に割り付けて検討した。挿入が3部位とも検討可能であった患者は3部位選択肢比較で1対1対1の3群に、同2部位が可能であった患者は2部位選択肢比較で1対1の2群に、無作為に割り付けた。1部位のみの患者は試験に包含しなかった。　主要アウトカムは、カテーテル関連の血流感染、症候性深部静脈血栓症の複合とした。1,000カテーテル日当たり1.5 vs.3.6 vs.4.6（p＝0.02）、ただし気胸発生が多い　3,027例の患者に3,471本のカテーテル挿入が行われた。　3部位選択肢比較の主要アウトカム発生は、鎖骨下群8例、内頸静脈群20例、大腿群22例であった。1,000カテーテル日あたりの発生はそれぞれ、1.5件、3.6件、4.6件であった（p＝0.02）。　2部位選択肢比較では、鎖骨下群 vs.大腿群では後者の主要アウトカム発生リスクが有意に高いことが示された（ハザード比[HR]：3.5、95％信頼区間[CI]：1.5～7.8、p＝0.003）。また、鎖骨下群 vs.内頸静脈群でも後者の同発生リスクが有意に高かった（HR：2.1、95％CI：1.0～4.3、p＝0.04）。一方で、大腿群と内頸静脈群のリスクは同等だった（HR：1.3、95％CI：0.8～2.1、p＝0.30）。　なお3部位選択肢比較において、胸腔チューブ挿入を要した気胸が鎖骨下群で13件（1.5％）、内頸静脈群で4件（0.5％）発生した。

　急性静脈血栓塞栓症（VTE）を呈した担がん（active cancer）患者に対し、低分子ヘパリン製剤tinzaparinは、ワルファリンとの比較においてVTE再発を抑制しなかったことが報告された。カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のAgnes Y. Y. Lee氏らが、900例を対象とした国際多施設共同無作為化試験の結果、報告した。複合アウトカム評価による本検討では、全死因死亡と重大出血抑制との関連は示されなかったが、臨床的に意味のある非重大出血の抑制は認められた。著者は、「再発VTリスクが高い患者で結果が異なるかについて、さらなる検討を行う必要がある」と述べている。JAMA誌2015年8月18日号掲載の報告。32ヵ国164施設900例を対象に無作為化試験　急性VTEを呈した担がん患者の治療については、先行研究の単施設大規模試験の結果を踏まえて、ワルファリンよりも低分子ヘパリンが推奨されている。　今回研究グループは、アジア、アフリカ、ヨーロッパ、北米、中米、南米の32ヵ国164施設で被験者を登録し、tinzaparin vs.ワルファリンの有効性と安全性について検討した。試験期間は2010年8月～2013年11月、無作為化非盲検試験にて試験アウトカムの評価は盲検化中央判定にて検討した。　被験者は、担がん状態（組織学的または細胞診で確認がされており、次のいずれかに当てはまる患者：（1）過去6ヵ月間にがんと診断、（2）再発、局所進行または転移性、（3）過去6ヵ月間にがん治療、（4）非完全寛解の造血器腫瘍）、客観的診断による近位部型深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症を有し、余命は6ヵ月超、抗凝固薬の禁忌なしの18歳以上成人であった。無作為に2群に割り付け、一方にはtinzaparin 175 IU/kgが1日1回6ヵ月投与（tinzaparin群449例）。もう一方は6ヵ月間の従来療法群として、最初の5～10日間tinzaparin 175 IU/kg 1日1回を投与したのち、ワルファリン単独投与でINR2.0～3.0を維持した（ワルファリン群451例）。　フォローアップ訪問が、7、14、30日、以後30日間ごとに180日時点まで行われ、また再発VTEの徴候や症状がみられないか、スタッフによる電話フォローが、月ごとの訪問後2週目に行われた。　主要有効性アウトカムは、中央判定による再発DVT、致死的または非致死的肺塞栓症、2次性VTE発生の複合とした。安全性アウトカムは、重大出血、臨床的に意味のある非重大出血、全死因死亡などだった。tinzaparin群の再発VTE、有意な抑制は認められず　結果、再発VTEの発生は、tinzaparin群31/449例、ワルファリン群45/451例だった。6ヵ月間の累積発生率は、tinzaparin群7.2％ vs. ワルファリン群10.5％で、有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.41～1.03、p＝0.07）。　同様に、重大出血（12例 vs.11例、HR：0.89、95％CI：0.40～1.99、p＝0.77）、全死因死亡（150例 vs.138例、1.08、0.85～1.36、p＝0.54）でも有意差はみられなかった。　一方で臨床的に意義のある非重大出血の発生については、tinzaparin群の有意な低下が認められた（49/449例 vs.69/451例、HR：0.58、95％CI：0.40～0.84、p＝0.004）。

　ワルファリンは、いわば“両刃の剣”である。深部静脈血栓症（DVT）を含めた静脈血栓塞栓症（VTE）による肺血栓塞栓症（PE）予防の有効性は顕著であるが、抗血栓薬自体の宿命でもある出血も、しばしば致命的となる症例も少なくない。したがって、メリットとデメリットを十分に勘案し、最大限の効果が得られる抗凝固療法継続期間を求めることには必然性がある。　PEの抗凝固療法継続期間に関して、昨年出された欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインでは、次のように記載されている。1）PEの患者には少なくとも3ヵ月は抗凝固療法を行うこと。2）抗凝固療法中止後のPE再発の危険性は、抗凝固薬を6ヵ月ないし12ヵ月で中止しても、3ヵ月で中止した場合と同程度である。3）無制限の抗凝固療法は、再発性VTEのリスクを約90％減少させるが、大出血の発症リスクを年1％以上上昇させ、メリットを部分的に相殺する。　一方、リスクのない特発性PEに関しては、抗凝固療法中止後の再発率が高いため、出血のリスクを勘案したうえでより長期間の継続が望ましいと記載されているだけで、具体的にいつまで継続するかに関して記載がなく、担当医の判断とされている。　今回PADIS-PE試験は、この特発性PEに関して、建設的な見解を出した。それは、（1）抗凝固療法を3～6ヵ月で中止すると、手術などの一時的なリスクにより起因するVTEよりも再発リスクが高くなる、（2）さらに3～6ヵ月延長すると、治療継続中は再発リスクが抑制される結果から、より長期の抗凝固療法が求められたことである。　そもそも、未知の凝固線溶系異常患者を含み、人種差も大きい凝固線溶系であるからこそ、PADIS-PE試験で組み入れた特発性PEの観察対象者自体がすでに異質であり、この結果をそのまま受諾するのは、いささか早計ではある。しかし、PEの再発防止目的でより長期の抗凝固療法を行うことは、賛同できる結果ではないだろうか。　重要なことは、（1）PT-INRをより適切な治療域に保つ努力を怠らないこと、（2）ワルファリンの特質を、医師と患者の双方が十分に理解し、密な相互の関係を築くことである。そのうえで、再発率が高い下肢静脈近位側にDVTが残存している症例や、抗凝固療法中止1ヵ月後のDダイマーが高値である症例などに関しては、無期限の抗凝固療法も視野に入れた、より長期間の抗凝固療法継続を行うべきと考えられる。

　初回特発性深部静脈血栓症（DVT）を発症した人のうち、原発不明がんの罹患率は4％未満と低率で、血栓症発症時に腹部・骨盤部CT検査を含めたスクリーニングを行っても、がん検出率は向上しないことが明らかになった。カナダ・オタワ大学のMarc Carrier氏らが多施設共同非盲検無作為化比較試験の結果、報告した。静脈血栓症は、最も初期のがん徴候である可能性が示唆されている。一方、原発不明がんのスクリーニングについてはばらつきが大きいのが現状だった。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。腹部・骨盤部CT検査を加えたスクリーニングを実施し結果を比較　Carrier氏らは、カナダの医療機関を通じて、初回特発性深部静脈血栓症を発症した患者854例を対象に試験を行った。　被験者を2群に分け、一方には血液検査、胸部X線検査、乳房・子宮頸部・前立腺がんのスクリーニングから成る限定的原発不明がんスクリーニングを、もう一群にはそれに腹部・骨盤部CT検査を加えたスクリーニングを行った。　主要評価項目は、スクリーニングにより見逃したがんで、追跡期間1年以内に見つかり診断を受けたものとした。スクリーニング見逃し率、がん診断までの期間など、両群で同等　その結果、被験者のうち1年以内に原発不明がんが見つかったのは、3.9％（33例）だった。そのうち限定的スクリーニング群は3.2％（431例中14例）で、CTスクリーニング群は4.5％（423例中19例）だった（p＝0.28）。　限定的スクリーニングによってがんが検出できなかった人は4例（29％）、限定的スクリーニング＋CT検査でがんが検出できなかった人は5例（26％）で、両群に有意差はなかった（p＝1.0）。　また、がん診断までの期間平均値についても、限定的スクリーニング群が4.2ヵ月、CTスクリーニング群が4.0ヵ月と、両群で同等だった（p＝0.88）。がん死亡率についても、それぞれ1.4％、0.9％と同等だった（p＝0.75）。

　待機的手術などの侵襲性の処置のためにワルファリン治療を中断する必要のある、心房細動（AF）患者に対するブリッジング抗凝固療法の必要性は不明とされる。今回、カナダ・マクマスター大学のJames D Douketis氏らは、BRIDGE試験を行い、低分子量ヘパリンによる周術期のブリッジング抗凝固療法は、動脈血栓塞栓症の予防や大出血リスクの抑制には効果がないことを確認したことを報告した。ブリッジング抗凝固療法の必要性そのものに対する根本的な疑問があり、エビデンスもないため、現行の診療ガイドラインの勧告には説得力がなく、一貫性に欠ける状況だという。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告。動脈血栓塞栓症予防の非劣性、大出血リスク抑制の優越性を検証　BRIDGE試験は、AF患者の周術期の動脈血栓塞栓症予防における非ブリッジング抗凝固療法の、低分子量ヘパリンによるブリッジング抗凝固療法に対する非劣性、および大出血リスク抑制における優越性を検証する二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（米国国立心肺血液研究所[NHLBI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、心電図またはペースメーカーに関連する診察時に慢性のAFまたは心房粗動が確認されて3ヵ月以上のワルファリン治療（INR：2.0～3.0）を受けており、待機的手術などの侵襲性の処置のためワルファリン治療の中断を要する患者であった。　被験者は、低分子量ヘパリン（ダルテパリン100IU/kg、1日2回、皮下投与）によるブリッジング抗凝固療法を受ける群またはプラセボ群（非ブリッジング群）に無作為に割り付けられた。ワルファリン治療は手術の5日前に中止された。試験薬の投与は手術の3日前に開始し、24時間前まで続けられた。　ワルファリンは手術日の夕方または翌日に再投与が開始された。試験薬は、出血リスクの低い手技の場合は術後12～24時間に、出血リスクの高い手技の場合は術後48～72時間に再投与が開始された。フォローアップは術後30日まで続けられた。　主要評価項目は、動脈血栓塞栓症（脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作）および大出血であった。大出血、小出血ともブリッジング群で高頻度　2009年7月～2014年12月までに北米の108施設に1,884例が登録され、非ブリッジング群に950例（平均年齢71.8±8.74歳、男性73.3％、平均CHADS2スコア2.3±1.03）、ブリッジング群には934例（71.6±8.88歳、73.4％、2.4±1.07）が割り付けられた。　術後30日時の動脈血栓塞栓症の発生率は、非ブリッジング群が0.4％（4/918例）、ブリッジング群は0.3％（3/895例）であり、非ブリッジング群のブリッジング群に対する非劣性が確証された（平均群間差：0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.8、非劣性検定：p＝0.01、優越性検定：p＝0.73）。　また、大出血の発生率は、非ブリッジング群が1.3％（12/918例）、ブリッジング群は3.2％（29/895例）であり、非ブリッジング群の優越性が示された（相対リスク：0.41、95％CI：0.20～0.78、優越性検定のp＝0.005）。　副次評価項目である死亡（0.5 vs.0.4％、優越性検定のp＝0.88）、心筋梗塞（0.8 vs.1.6％、p＝0.10）、深部静脈血栓症（0 vs.0.1％、p＝0.25）、肺塞栓症（0 vs.0.1％、p＝0.25）には優越性に関する差はみられなかったが、小出血の頻度はブリッジング群で有意に高かった（12.0 vs.20.9％、p＜0.001）。　著者は、「全体的な臨床ベネフィットは、非ブリッジングのほうが良好であることが示された」と結論し、「ワルファリン中断中の周術期の動脈血栓塞栓症リスクは過大に評価され、ブリッジング抗凝固療法では抑制されない可能性がある。周術期の動脈血栓塞栓症の発症メカニズムには、手術の種類や術中の血圧変動が、より密接に関連している可能性がある」と指摘している。

われわれはどうも昔から「見えてしまう」とそれを治療せずにはいられないようである。古いところでは乳がんに対する拡大郭清術、新しいところでは安定狭心症に対するステント治療などがそれに当たるだろうか。現在では、いずれの手技もごく限られたハイリスク症例だけに行われるようになっている（ハズである）。そこに、今回下大静脈フィルター（IVC Filter）が加わった、というのは言い過ぎだろうか？抗凝固に加えてFilterを入れることは、「一応、念のためにね」といったadjunctive（補助的）な位置付けで広く行われてきた。Filterを入れて悪いこともなさそうだし、最近は回収できるようにもなっている。だから「いっちょやっとくか」という発想はいかにも自然だ。ただ、以前よりFilterのルーチン使用には警鐘が鳴らされるようになってきている。確かに初代のPREPIC試験では、Filterに急性期PE（肺塞栓症）の予防効果がみられた（12日以内、対象はDVT［深部静脈血栓症］患者）1）。しかし、2年、8年と長期的にみていくとDVTの発症が増え（おそらくはFilterの目詰りが原因）、トータルでみるとFilterを入れても入れなくても予後に大きな影響がないことが示されている2）。そして、PREPIC試験の2代目の試験がデザインされた3）。今回は、短期的に回収可能なFilterを入れるか入れないかというところでランダム化されている（対象はハイリスクPE患者）。試験の結果をみてみると、Filterの留置に伴う合併症の発生率は低く（＜2％）、しかも90％以上の症例できちんと3ヵ月以内に回収されている。しかし、それでもFilterの留置によるPEの再発予防効果はみられなかった（6ヵ月）。どうもPEやDVTといった静脈系の血栓性疾患に対する物理的な治療法は分が悪いようである。現段階でのDVTやPEに対するマネジメントの中心は抗凝固療法であり、たとえハイリスク症例であったとしてもルーチンのFilter使用は推奨されない。Filter使用の適応として現在でも残っているのは抗凝固禁忌例（例：最近手術や脳出血を経験した症例）であるが、その根拠は観察研究からの「結果的にPE再発の率が低かった」というところに留まり、いまだRCTは行われていない。ここがおそらく最後の砦であり、今後議論がクローズアップされていくものと思われる。

　中高年の膝の痛みや変形性膝関節症に対する膝関節鏡視下手術について、痛みの改善効果はわずかであり、機能性に対する効果は認められないとの見解を、南デンマーク大学のJ. B. Thorlund氏らがシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。膝関節鏡視下手術は、持続的な膝の痛みを有する中高年に対して実施される頻度が高く、かつ増大している。その付加的効果を示す無作為化試験はわずかに1件だが、多くの専門医がその手術介入の効果を確信しているという。BMJ誌オンライン版2015年6月16日号掲載の報告より。2000年以降発表論文をレビュー　研究グループは、Medline、Embase、CINAHL、コクランの臨床試験中央レジストリCENTRALなどを基に、2014年8月までに発表された、膝の痛みや変形性膝関節症を有する中高年患者への膝関節鏡視下手術に関する試験について、システマティックレビューとメタ解析を実施し、有効性と有害性を分析した。有害性についての論文は2000年以降発表分のみとした。　主要評価項目は、痛みと機能性だった。術後の痛み改善効果はわずかで、1～2年と限定的　結果、該当する9件の無作為化比較試験が見つかった。　各試験の術後3～24ヵ月の主要エンドポイントを集計した主要解析の結果、膝関節鏡を含む手術介入を行った群の痛みの改善効果について、対照群との比較で示された差はわずかであった（効果量：0.14、95％信頼区間[CI]：0.03～0.26）。この差は、0～100mmの視覚的アナログスケール（VAS）で2.4mmに相当するものだった。　フォローアップ期間全体を通した分析では、膝関節鏡を含む介入の痛み改善効果は、術後3、6ヵ月時点ではVASで3～5mmとわずかで、その後24ヵ月時点ではベネフィットは認められなかった。一方、機能性については有意な効果が認められなかった（効果量：0.09、95％CI：－0.05～0.24）。　有害性については、9試験ともすべてで報告されており、具体的に、症候性深部静脈血栓症（4.13/1,000件）、肺塞栓症、感染症、死亡などだった。　結果を踏まえて著者は、「変形性膝関節症への関節鏡診断・治療から得られるベネフィットはわずかで、効果は術後1～2年と限定的である。一方で、膝関節鏡視下手術と有害性の関連が認められた」とまとめ、「これらの所見は、膝の痛みを有する中高年に対して、変形性膝関節症の症状の有無を問わず、膝関節鏡を用いた診療行為は支持されないことを示すものであった」と結論している。

　重症急性肺塞栓症入院患者において、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置を行っても、3ヵ月時点の症候性肺塞栓症の再発リスクは抗凝固療法単独と比べて減少しなかったことが示された。フランス・サンテティエンヌ大学中央病院のPatrick Mismetti氏らが無作為化試験の結果、報告した。回収可能型下大静脈フィルターは、急性静脈血栓塞栓症患者において抗凝固療法と併用して行われる頻度が高いが、そのリスク-ベネフィットについては不明であった。今回の結果について著者は、「抗凝固療法治療が可能な患者に対する同タイプフィルターの使用を支持しないという所見が示された」とまとめている。JAMA誌2015年4月28日号掲載の報告より。抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置vs. 抗凝固療法単独　検討はPREPIC2と称され、非盲検だがエンドポイント盲検の無作為化試験にて、2006年8月～2013年1月にフォローアップ6ヵ月間を設定して行われた。　　適格被験者は、急性の症候性肺塞栓症入院患者で下肢静脈血栓症を有しており、1以上の重症度判定基準を有していた。　　被験者を、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置群（フィルター群）と、抗凝固療法単独群（対照群）に割り付け、外来でフォローアップした。なお初回入院の発生場所は、フランスにある17の医療センターだった。　　全患者に6ヵ月以上のfull-doseの抗凝固療法が行われ、フィルター群に割り付けられた患者のフィルター回収は、留置後3ヵ月時とされた。　　主要有効性アウトカムは、3ヵ月時点での症候性肺塞栓症の再発とし、副次アウトカムには、6ヵ月時点の肺塞栓症の再発、症候性深部静脈血栓症、重大出血、死亡で3ヵ月、6ヵ月時点で評価した。またフィルター関連合併症も評価に含まれた。3ヵ月時点、有意差はないがフィルター群の相対リスク2.00　フィルター群に200例が、対照群には199例が割り付けられた。　フィルター群のフィルター留置の成功例は193例。フィルター回収が予定どおり行われたのは、回収が試みられた164例中153例であった。　　結果、3ヵ月時点での、肺塞栓症再発発生例はフィルター群6例（3.0％、すべて致死例）、対照群は3例（1.5％、2例が致死例）で、フィルター群の相対リスク（RR）は2.00（95％信頼区間[CI]：0.51～7.89、p＝0.50）であった。6ヵ月時点の結果も同様であった（RR：1.75、95％CI：0.52～5.88、p＝0.54）。　　その他のアウトカムについても、2群間の差は観察されなかった。深部静脈血栓症の再発は3ヵ月時点のRRは1.00（p＞0.99）、6ヵ月時点0.50（p＞0.99）、重大出血は0.80（p＝0.63）と0.87（p＝0.69）、死亡は1.25（p＝0.55）と1.40（p＝0.29）であった。死亡の主原因は両群ともがんであった。　　なお、フィルター塞栓症は3例で報告されている。

今年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心の高かった論文は何だったのでしょう？　ここでは、アクセス数の多いものから100本を紹介します。 1位 日本男性の勃起硬度はアレと関連していた (2014/11/13) 2位 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学 (2014/1/7) 3位 子供はよく遊ばせておいたほうがよい (2014/3/28) 4位 思春期の精神障害、多くは20代前半で消失／Lancet (2014/1/27) 5位 なぜコーヒーでがんリスクが低下？ (2014/7/31) 6位 メロンでかゆくなる主要アレルゲンを確認 (2014/4/15) 7位 新たな輸液プロトコル、造影剤誘発急性腎障害の予防に有効／Lancet (2014/6/9) 8位 体幹を鍛える腹部ブレーシング、腰痛に効果 (2014/5/7) 9位 コーヒーを多く飲む人は顔のシミが少ない (2014/8/7) 10位 スタチンと糖尿病リスク増大の関連判明／Lancet (2014/10/9) 11位 スルピリドをいま一度評価する (2014/5/16) 12位 米国の高血圧ガイドライン（JNC8）のインパクト／JAMA (2014/4/16) 13位 インフルエンザワクチン接種、無針注射器の時代に？／Lancet (2014/6/16) 14位 新規経口抗凝固薬4種vs.ワルファリン－心房細動患者のメタ解析－／Lancet (2013/12/25) 15位 アルコール依存症、薬物治療の減酒効果は？／JAMA (2014/5/29) 16位 SGLT２阻害薬「トホグリフロジン」の日本人への効果 (2014/2/28) 17位 大人のリンゴ病 4つの主要パターン (2014/7/29) 18位 脳動脈瘤、コイルvs. クリッピング、10年転帰／Lancet (2014/11/12) 19位 ACE阻害薬を超える心不全治療薬／NEJM (2014/9/8) 20位 アルツハイマーに有用な生薬はコレ (2014/11/14) 21位 塩分摂取と死亡リスクの関係はJカーブ／NEJM (2014/8/25) 22位 スタチン投与対象者はガイドラインごとに大きく異なる／JAMA (2014/4/14) 23位 食後血糖によい食事パターンは？（低脂肪vs低炭水化物vs地中海式） (2014/3/27) 24位 成人ADHDをどう見極める (2014/5/21) 25位 各種ダイエット法の減量効果／JAMA (2014/9/16) 26位 牛乳1日3杯以上で全死亡リスクが2倍／BMJ (2014/11/13) 27位 腰痛持ち女性、望ましい性交体位は？ (2014/11/21) 28位 ロマンチックな恋愛は幸せか (2014/3/26) 29位 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 (2014/5/8) 30位 下肢静脈瘤、ベストな治療法は？／NEJM (2014/10/10) 31位 せん妄管理における各抗精神病薬の違いは (2014/9/18) 32位 降圧薬投与量の自己調整の有用性／JAMA (2014/9/11) 33位 深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ (2014/3/20) 34位 StageII/III大腸がんでのD3郭清切除術「腹腔鏡下」vs「開腹」：ランダム化比較試験での短期成績（JCOG 0404） (2014/2/26) 35位 たった1つの質問で慢性腰痛患者のうつを評価できる (2014/2/21) 36位 スタチン時代にHDL上昇薬は必要か／BMJ (2014/8/7) 37位 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 (2014/8/29) 38位 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的 (2014/10/28) 39位 統合失調症患者の突然死、その主な原因は (2014/4/18) 40位 うつ病と殺虫剤、その関連が明らかに (2014/7/9) 41位 帯状疱疹のリスク増大要因が判明、若年ほど要注意／BMJ (2014/5/26) 42位 慢性のかゆみ、治療改善に有用な因子とは？ (2014/7/1) 43位 女性の顔の肝斑、なぜ起きる？ (2014/5/8) 44位 DES1年後のDAPT：継続か?中断か?／Lancet (2014/7/30) 45位 駆出率が保持された心不全での抗アルドステロン薬の効果は？／NEJM (2014/4/23) 46位 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は (2014/10/30) 47位 アトピー性皮膚炎患者が避けるべきスキンケア用品 (2014/2/6) 48位 タバコの煙を吸い込む喫煙者の肺がんリスクは3.3倍：わが国の大規模症例対照研究 (2014/6/18) 49位 世界中で急拡大 「デング熱」の最新知見 (2014/10/17) 50位 円形脱毛症とビタミンDに深い関連あり (2014/4/10) 51位 不眠の薬物療法を減らすには (2014/7/23) 52位 オメプラゾールのメラニン阻害効果を確認 (2014/11/6) 53位 タバコ規制から50年で平均寿命が20年延長／JAMA (2014/1/16) 54位 ICUでの栄養療法、静脈と経腸は同等／NEJM (2014/10/15) 55位 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット (2014/3/17) 56位 COPDにマクロライド系抗菌薬の長期療法は有効か (2014/1/13) 57位 座りきりの生活は心にどのような影響を及ぼすか (2014/5/12) 58位 PSA検診は有用か：13年後の比較／Lancet (2014/8/22) 59位 気道感染症への抗菌薬治療　待機的処方 vs 即時処方／BMJ (2014/3/17) 60位 血圧と12の心血管疾患の関連が明らかに～最新の研究より／Lancet (2014/6/19) 61位 マンモグラフィ検診は乳がん死を抑制しない／BMJ (2014/2/21) 62位 機能性便秘へのプロバイオティクスの効果 (2014/8/14) 63位 超高齢の大腸がん患者に手術は有用か：国内での検討 (2014/2/14) 64位 糖尿病予防には歩くよりヨガ (2014/8/4) 65位 乳がん術後リンパ節転移への放射線療法、効果が明確に／Lancet (2014/3/31) 66位 75歳以上でのマンモグラフィ検診は有効か (2014/8/11) 67位 大腸がん術後の定期検査、全死亡率を減少させず／JAMA (2014/1/23) 68位 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサインかも (2014/5/13) 69位 食事由来の脂肪酸の摂取状況、国によって大きなばらつき／BMJ (2014/4/28) 70位 心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず／Lancet (2014/9/19) 71位 薬剤溶出ステントの直接比較、1年と5年では異なる結果に／Lancet (2014/3/24) 72位 ピロリ除菌、糖尿病だと失敗リスク2倍超 (2014/8/21) 73位 認知症にスタチンは有用か (2014/7/25) 74位 RA系阻害薬服用高齢者、ST合剤併用で突然死リスク1.38倍/BMJ (2014/11/20) 75位 腰痛へのアセトアミノフェンの効果に疑問／Lancet (2014/8/6) 76位 食べる速さはメタボと関連～日本の横断的研究 (2014/9/12) 77位 うつになったら、休むべきか働き続けるべきか (2014/9/16) 78位 英プライマリケアの抗菌治療失敗が増加／BMJ (2014/10/1) 79位 総胆管結石疑い 術前精査は必要?／JAMA (2014/7/21) 80位 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン (2014/10/8) 81位 前立腺がん、全摘vs.放射線療法／BMJ (2014/3/10) 82位 緑茶が認知機能低下リスクを減少～日本の前向き研究 (2014/6/3) 83位 高力価スタチンが糖尿病発症リスクを増大させる／BMJ (2014/6/16) 84位 乳がんの病理学的完全奏効は代替エンドポイントとして不適／Lancet (2014/2/27) 85位 Na摂取増による血圧上昇、高血圧・高齢者で大／NEJM (2014/8/28) 86位 抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与か (2014/8/15) 87位 歩数を2,000歩/日増加させれば心血管リスク8％低下／Lancet (2014/1/8) 88位 肩こりは頚椎X線で“みえる”のか (2014/3/19) 89位 地中海式ダイエットと糖尿病予防 (2014/4/7) 90位 閉塞性睡眠時無呼吸、CPAP vs. 夜間酸素補給／NEJM (2014/6/26) 91位 揚げ物は肥満遺伝子を活性化する？／BMJ (2014/4/3) 92位 6.5時間未満の睡眠で糖尿病リスク上昇 (2014/9/4) 93位 セロトニン症候群の発現メカニズムが判明 (2014/3/14) 94位 日本発！牛乳・乳製品を多く摂るほど認知症リスクが低下：久山町研究 (2014/6/20) 95位 肥満→腰痛のメカニズムの一部が明らかに (2014/8/8) 96位 低炭水化物食 vs 低脂肪食 (2014/8/7) 97位 認知症患者の調子のよい日/ 悪い日、決め手となるのは (2014/3/21) 98位 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか (2014/7/2) 99位 血糖降下強化療法の評価―ACCORD試験続報／Lancet (2014/8/20) 100位 小児BCG接種、結核感染を2割予防／BMJ (2014/8/21) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

　2014年11月26日、都内にて「経口抗凝固療法の新潮流」をテーマにプレスセミナー（主催：第一三共株式会社）が開催された。本セミナーは、今年9月に同社のリクシアナ（一般名：エドキサバン）が、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制（AF）」および「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制（VTE治療･二次予防）」に対する、効能追加承認を取得したことを受けて行われたものである。ここでは、孟 真氏（横浜南共済病院　心臓血管外科部長）によって講演された静脈血栓塞栓症にフォーカスし、レポートする。静脈血栓塞栓症とは　「静脈血栓塞栓症」は深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症に大別される。静脈壁損傷、血流停滞、凝固異常などが原因となって脚部、下腹部などに血栓が発生する疾患が、深部静脈血栓症である。血栓が血流に乗って肺へ到達し、肺動脈が詰まると、致死的な肺塞栓症となる。現在の静脈血栓治療の課題　静脈血栓塞栓症は抗凝固療法で予後が改善するというエビデンス1）に基づき、これまで本邦では注射薬（へパリン、Xa阻害薬）と経口薬（ワルファリン）による治療が行われてきた。しかし、効果に個人差があり、細やかな用量調節が必要、頻回な採血が必要、経口薬は効果発現に時間がかかる、薬物・食物間に相互作用が多い、などの課題が存在する。リクシアナへの期待　リクシアナは日本で2011年7月に発売された。これまで「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」の適応があったが、本年9月26日、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制」もリクシアナの適応となった。　この適応拡大の科学的根拠となった第III相臨床試験がHokusai-VTE study2） だ。Hokusai-VTE study は37ヵ国439施設から8,292例の急性静脈血栓塞栓症患者（初期治療としてへパリン投与）が登録された無作為化二重盲検非劣性国際共同治験。対象はエドキサバン60mgまたは30mgを1日1回投与する群と、ワルファリンを投与する群のいずれか2群に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は症候性静脈血栓塞栓症の再発、主要安全性項目は、重大な出血または重大ではないが臨床的に意義のある出血とされた。　本試験の結果、有効性の1次エンドポイントと設定された症候性静脈血栓塞栓症の再発は、エドキサバン群 130/4,118例（3.2％）とワルファリン群 146 /4,122例（3.5％）に発生し、ワルファリンに対するエドキサバンの非劣性が示された（ハザード比 0.89、95％信頼区間0.70～1.13、非劣性の ｐ＜0.001）。安全性の1次エンドポイントと設定された重大または臨床的意義のある出血は、エドキサバン群 349/4,118 例（8.5％）とワルファリン群 423 /4,122例（10.3％）に発生した（ハザード比 0.81、95％信頼区間0.71～0.94、優越性の ｐ＝0.004）。　この臨床試験の結果より、リクシアナは静脈血栓塞栓症再発における効果は標準治療であるワルファリンと同等で、重大または臨床的意義のある出血が有意に少ないことが示された。　また、リクシアナを使用することで、効果はモニタリングが不要で、頻回な採血を必要としないため患者の身体的・経済的な負担が軽減される、薬物・食事間の相互作用が少ない、など前述のような課題が解決することが期待される。　今回のリクシアナの適応拡大により、静脈血栓塞栓症における治療が大きく変わる可能性が示唆される。リクシアナの適応拡大における問題点　前述のとおり、リクシアナは2011年より、「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を目的に、整形外科領域では20万例以上の投与経験がある。　しかし、今回承認された適応症への投与は、特定の基準を満たし、限定された医療機関で、徹底した治療管理を受けた、治験という特殊な集団におけるデータであり、リアルワールドでどのような結果になるかは予測できない。Xa阻害薬は、大出血などの重大な有害事象を発現する恐れがあり、リクシアナも、まずは専門医が使用経験を積み、投与データを収集・蓄積していくことが望まれる。

Q2培養検査の抗菌薬の感受性と実際の効果に乖離がある場合、どう解釈すればよいか教えてください。その時点の患者の状態によります。培養結果で使用中の抗菌薬に感受性と出ているにもかかわらず患者の状態が悪化している場合を考えます。まず、抗菌薬の投与量、投与間隔が適正かどうかを確認します。投与量が少なすぎれば本来効くはずのものも効きません。次に外科的処置が必要な感染症ではないかを確認します。膿瘍や異物、閉塞、壊死などがあれば、抗菌薬は病巣に届きませんので、効きません。また、最初に想定した感染源が間違っていた可能性を検証します。本当の事件現場は札幌だった場合に京都で犯人を捜しても意味がありません。また、実は感染症ではなかった、たとえば肺炎だと思っていたら肺塞栓だったということもありますので、非感染性疾患も含めて診断自体を見直す必要があります。また、最初の感染症はよくなったのに、他の問題が合併していないかどうかの確認も大切です。肺炎の治療中に呼吸器症状はよくなりつつあるのに熱だけが続くという場合には、投与中の抗菌薬による薬剤熱や深部静脈血栓症/肺塞栓の合併、偽痛風の併発といった入院中によく起こる非感染性の合併症についても1つひとつ可能性をつぶしていくとよいと思います。培養検査は完全な検査ではありません。感染症が起こっている部位から適切に採取されていなければ、培養検査で検出された細菌が病気を起こしていることにはなりません。嫌気性菌が関与している場合には適切に嫌気培養をしなければ培養から検出されません。また、肺炎球菌も培養では比較的検出されにくい菌です。肺炎患者の喀痰グラム染色で肺炎球菌が見えたのに培養から生えてこなかった場合は、肺炎球菌に対する治療を継続しますし、腹腔内膿瘍で嫌気性菌との混合感染を疑うようなグラム染色像であれば、培養から生えてこなくても嫌気性菌のカバーは続行します。グラム染色が利用できる環境であれば、ぜひグラム染色とつきあわせて培養結果を解釈するようにするとよいと思います。

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、静脈血栓症に対する質問に対し、東邦大学 医療センター佐倉病院　循環器内科　清水一寛先生に回答いただきました。高齢者の深部静脈血栓症の治療の第一選択は、ワルファリンが適切でしょうか？まず、静脈血栓症を診断した場合は介入するメリットとデメリットを考えます。考慮すべき要素としては、活動性のがんがあれば余命や全身状態です。また、寝たきりや認知症も、介入する場合は慎重にメリットとデメリットについて家族と相談してください。上記は、薬剤の臨床適応を決める治験では除外基準に相当しています。抗凝固療法は出血のリスクを併せ持つため、治療開始の際は一考が必要です。治療する場合、現状では経口剤の第一選択はワルファリンです。治療域が狭いために、頻回の血液検査での微調整を要します。アジア人では脳出血を増加させることもわかっています。最近、静脈血栓症の治療適応になった新規経口抗凝固薬（NOAC）として、エドキサバン（商品名：リクシアナ）があります。使用の際は、添付文書に従った使用をしてください。ワルファリンの使用中の患者で、PT-INRがなかなか延長しない場合はどうすべきでしょう？まず、ちゃんと服薬しているかの確認が必要で、高齢者の場合は薬の管理にご家族にも協力してもらいましょう。また、栄養指導で、食事状態を再確認することも大切です。それでもワルファリンが効きにくい場合ですが、ワルファリン抵抗性という概念があります。これは、酵素活性の問題で、時々いるのですが、8mg、9mg、10mgといった大量のワルファリン投与を必要とします。ワルファリン抵抗性の場合、大量のワルファリンを処方するのが怖いかもしれませんが、こまめに血液検査をしながら、その人の適正量を見つけてあげてください。※エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A　Part3はこちら

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、静脈血栓症に対する質問に対し、東邦大学 医療センター佐倉病院　循環器内科　清水一寛先生に回答いただきました。プライマリ・ケア医が可能な深部静脈血栓症の診断方法について教えてください。深部静脈血栓症ですが、足が腫れたり痛んだりすることが多いですが、症状がないこともあります。診断するうえでまず大事なことは、血栓症を疑うことです。診察手技としては、ホーマンズ徴候というものがあります。膝を伸展した状態で足首を背屈することにより誘発されるふくらはぎの不快感をみるものですが、感度も特異度もあまり高くなく、これだけで診断するのは危険です。血液検査でのDダイマーは有用で、検査値が陰性の場合、99％以上の確率で血栓症を否定できることが過去にLancet誌から報告されており、日常臨床の場で頻用されています。鑑別疾患で、頻度が高いのは蜂窩織炎と浮腫みです。蜂窩織炎は皮膚の発赤・腫脹・熱感があり、WBCの上昇を認めます。皮膚科の先生に相談されることをお勧めします。われわれの診療科に依頼があった場合は、下肢静脈超音波で症状の原因となる血栓症がないことを確認して、皮膚科の先生に診察をお願いしています。浮腫みの原因はさまざまで、全身性の問題の場合は両下肢にリンパ浮腫所見を認めることが多いです。深部静脈血栓症は、下大静脈が閉塞した場合は両下肢に影響が及びますが、多くの場合、血栓症が原因で、両側に同時に症状が出現することはまれです。いずれにせよ、最終的な診断には下肢静脈超音波やCT検査が必要になりますので、症状から深部静脈血栓症を疑ったり、鑑別疾患の1つに上がったりした場合は、総合的に対応可能な施設へ紹介してください。深部静脈血栓症の予防について、弾性ストッキングや適度なリハビリなどが考えられるが、どう対処しているか教えてください。19世紀に、ドイツのウィルヒョウ先生が、血栓ができやすくなる状態として、（1）血液の流れが滞る（2）血管壁に傷がつく（3）血液の凝固能が高まるという「ウィルヒョウの三徴」を唱えられ、この概念は現在でも使われています。入院生活では、自分の居住空間がベッド1つですから、おのずと活動度が低下しがちです。まず大事なことは、必要以上に安静にさせないことです。食事やトイレは移動にもってこいですから早め早めに安静度を上げていってください。ふくらはぎのヒラメ静脈は、血栓の好発部位ですが、筋肉の収縮により、ヒラメ筋静脈内にたまった血液が押し出されて流れていきます。飛行機に乗ると備え付けのパンフレットに下肢の運動のアドバイスがありますが、理由はそのためです。弾性ストッキングは、加圧により血管拡張物質や血栓溶解物質が血管内皮細胞から分泌されるそうです。入院が必要な方は血栓ができやすい状態にあるということを念頭に予防に努めてください。肺塞栓症は慢性と急性で、診断方法、とくに問診や身体所見や血液検査などに違いはありますか？急性の肺塞栓症の場合、突然の呼吸困難を足掛かりに、肺塞栓症が鑑別にあがれば血液検査でDダイマーを確認し、二次線溶が現在起こっているかを評価します。血液ガスやSpO2モニターでは低酸素の確認をします。心電図や心臓超音波では、右心負荷所見の有無の確認をします。レントゲンでは、肺動脈の拡張のほか、気胸や肺炎、心拡大の有無の確認を行います。最終的には、造影CT検査で確定診断に辿り着くことになりますが、この一連の流れは比較的容易です。病院において、上記はほぼ同時進行で進みます。難しいのは、慢性の場合です。すでにDダイマーは正常のことが多く、症状としては労作時の息切れで、医師は心不全や慢性呼吸器疾患を考えてしまいがちです。BNPも上昇していることが多く、心電図では右心負荷所見がみられることもあります。こういった場合では、肺血流シンチグラフィーが有用です。血流欠損所見で診断に至ることもあります。原因不明の肺高血圧をみた場合は、鑑別診断の1つとして慢性の肺血栓塞栓症も考えてみてください。※エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A　Part4はこちら

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓塞栓性肺高血圧症など増加している静脈血栓塞栓症について、基礎知識から最新の治療まで実症例のイメージング画像を交え、静脈血栓のスペシャリスト、東邦大学医療センター佐倉病院　循環器内科 清水一寛氏が解説する。チャプター1.血栓症の基礎知識2.疾患を知る3.静脈血栓塞栓症の治療

第7回：末梢閉塞性動脈疾患：疑わしければABIを、治療は薬だけでなく運動も 欧米では末梢閉塞性動脈疾患 PAD（peripheral arterial disease）と閉塞性動脈硬化症 ASO（arteriosclerosis obliterans）とはほぼ同義とされますが、日本ではPAD＝ASO＋閉塞性血栓血管炎TAO（Thromboangiitis obliterans）として区別されてきました。その理由は、江戸時代以降1970年代頃まで日本では、TAOが慢性閉塞性動脈疾患の中心を占めていたためです。最近は高齢社会や食生活を含めた生活様式の変化を背景に、TAOが減少しASOが急増して、慢性動脈閉塞症の95％以上を占めるようになり、日本でもPADという表現をASOとほぼ同義に用いることが多くなりました。ASOは無症候性を含め50～80万人/1.3億(3/1000～5/1000)の患者数と推測され、決して少なくありません1）。 PADとは何か、アウトカムは何か、プライマリ・ケアではどのような状況で疑うか、疑ったとき何をするのか、診断後のケアとしてどのような方法があるかを知ることでケアの幅が広がるかもしれません。 以下、本文　American Family Physician　2013年9月1日号2）よりPAD（末梢閉塞性動脈疾患）1.概要PAD（末梢閉塞性動脈疾患）は大動脈弓以遠の狭小化に至る、動脈硬化性疾患である。重度の全身性動脈硬化を反映し、心血管リスク推定時には冠血管疾患と同等に考えるべき疾患である。間欠性跛行（最もよくある症状で、全患者の10%）・四肢虚血・心血管イベント、それによる死亡を引き起こす。2.診断PADリスクは糖尿病・喫煙のほかに、高血圧・脂質異常症・腎不全がある。複数のリスクまたは間欠性跛行がある患者で、病歴と身体所見は診断に有用である。間欠性跛行は脊柱管狭窄症、末梢神経障害、筋骨格疾患、外傷、深部静脈血栓症と鑑別しなければならない。PADの身体所見には皮膚冷感、四肢遠位脈拍触知不良、腸骨/大腿/膝窩動脈雑音聴取、毛細血管再充満時間の延長、非治癒性創傷、光沢のある皮膚、罹患部の無毛、挙上時の四肢蒼白がある。プライマリ・ケアでの診断においてABI（足関節上腕血圧比） は安価で性能のいい検査（感度 90%、特異度 98%）である。ABIで0.9以下の場合（正常範囲 1.0～1.4）、末梢閉塞性動脈疾患を疑う。MRIやCT血管造影検査は手術を検討するときに検討される。ルーチンのスクリーニングが心血管イベントや全死亡を減らすエビデンスがないことから、USPSTF（米国予防医療サービス専門作業部会）はI statement（エビデンスが欠如している、質が悪い、矛盾するエビデンスがある等の理由で、予防方法のメリットと害のバランスを決めるにはエビデンスが不足していると結論づけられる）にとどめている。しかし、ある高リスクの患者群には有用である可能性がある。米国糖尿病協会は50歳以上のすべての糖尿病患者と50歳未満の高リスク患者がスクリーニングされるべきとしている。3.治療治療は運動と薬物療法である。運動療法は、監督下の運動で歩行距離と時間を延ばす（ほとんどの研究で下肢の体操もしくはトレッドミル歩行で30分を2～3回/週）。薬物療法ではスタチンをLDL 100未満として投与すべき(CHD-equivalent)である。症候性のときには抗血小板薬は心筋梗塞や脳卒中や血管死を減らすため、アスピリンやクロピドレル等の処方が推奨される。ACEIに関してはラミプリルが機能障害治療において有用かもしれないが、咳嗽等で使用できないときに他のACEIへの切り替えでも有用かは、さらなる研究が必要である。外科コンサルトは、運動や薬物療法でも生活を制限するような間欠性跛行が改善しないときに行う。重篤な四肢虚血があるときは緊急コンサルテーションが必要である。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本循環器学会ほか．末梢閉塞性動脈疾患治療ガイドライン 2） Duane R, et al. Am Fam Physician. 2013;88:306-310.

　WellsルールとDダイマー検査による深部静脈血栓症（DVT）除外診断は、性別やDダイマー検査の種別、プライマリ・ケアか入院時かなどを問わず、がん患者を除き有効であることが示された。ただしDVT再発が疑われる場合には、Wellsスコアに1ポイント加えるといった注意が必要となる。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのG J Geersing氏らが、13試験についてメタ解析を行った結果、報告した。これまでの試験結果から、患者全般についてWellsルールとDダイマー検査がDVT除外診断に有効であることは知られていたが、がん患者などのサブグループについての有効性については議論が分かれていた。BMJ誌オンライン版2014年3月10日号掲載の報告より。Wellsスコア1以下＋Dダイマー検査結果の陰性でDVTリスク1.2％　同研究グループは、連続するDVT疑いの患者を対象に、Wellsルールを適切に用いた13試験、被験者総数1万2例についてメタ解析を行った。WellsルールとDダイマー検査の除外診断における有効性について、性別やプライマリ・ケアか入院時ケアかなど別に、サブグループ分析を行った。　被験者のうち、DVTの確定診断を受けたのは1,864例だった。Wellsスコアの増大は、DVT有病率の増大に関与していた。推定有病率は、がん患者やDVT再発の疑われる患者、また男性でおよそ2倍に増大した。　Wellsスコア1以下とDダイマー検査結果の陰性は、被験者の29％（95％信頼区間：20～40）に認められ、DVTリスク1.2％との関連があった（同：0.7～1.8）。この結果は、Dダイマー検査の種別（定性検査または定量検査）や、被験者の性別、プライマリ・ケアか入院時か、といったサブグループにおいても一貫していた。がん患者ではWellsスコア1以下＋Dダイマー検査の陰性は9％のみ　一方でがん患者については、Wellsスコアが1以下とDダイマー検査の陰性が認められた人は9％に留まり、DVT有病率の2.2％と関連があった。　そのため同グループは、がん患者については、Wellsスコア1以下とDダイマー検査の陰性によるDVT除外診断で有病率が2％を超えており安全ではなく、また効果的でもないと結論づけた。　なお、DVTの再発が疑われる人については、Wellsスコアに１ポイントを加えることで、安全性が高まり、有用であるとした。■「深部静脈血栓症」関連記事下肢静脈瘤で深部静脈血栓症のリスク約5倍／JAMA