いくつかの研究において、思春期のマリファナ使用が、統合失調症の早期発症を予測することを示唆されており、これは重要な予後指標となる。しかし、多くの調査において、薬物使用と疾患発症の明確な時間関係を正確に立証できていなかった。米国・エリモー大学のMary E Kelley氏らは、この関連を明らかにするため、検討を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月16日号の報告。　6つの精神科ユニットより、初回エピソード精神疾患患者247例を登録し、そのうち210例の患者から、生涯のマリファナ、アルコール、タバコの使用および前駆症状と発症年齢に関する情報を収集した。発症前使用のさまざまな因子が精神疾患発症に及ぼす影響について、ハザード比（HR）を定量化するため、Cox回帰（生存）分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・発症前5年間のマリファナ使用の増加（たとえば、非使用～毎日使用）は、発症リスク上昇の高い予測因子であった（HR 3.6、p＜0.0005）。・時間特性測定の分析によると、アルコール、タバコの同時使用で調整後、毎日のマリファナ使用は発症率を約2倍にした（HR 2.2、p＜0.0005）。・これまでの研究を踏まえ、マリファナの累積使用は、性別や家族歴とは関係なく、精神疾患発症率の増加と関連していることが示された。これはおそらく、マリファナ開始時の年齢が本コホートにおける発症率と関連しているためだと思われる。関連医療ニュース アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬 統合失調症のカフェイン依存、喫煙との関連に注意 青年期からの適切な対策で精神疾患の発症予防は可能か

　肥満、メタボリックシンドローム（Mets）、地中海式ダイエットの低い順守率は、うつ病患者で頻繁にみられ、それぞれが予後と関連している。うつ病のアウトカムに対する、これらの要因の6、12ヵ月の予測力を分析するため、スペイン・バレアレス大学のRachel H B Mitchell氏らは、検討を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2016年1月19日号の報告。　273例のうつ病患者から、うつ症状評価のためにベックうつ病評価尺度と14項目の地中海式ダイエット順守スコアを収集した。Metsは、国際糖尿病連合（IDF）の基準に従って診断した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の地中海式ダイエット順守は、抑うつ症状と逆相関していた（p＝0.007）。・うつ病への反応は、正常体重の患者（p＝0.006）、非Mets患者（p＝0.013）で高かったが、地中海式ダイエットの順守率との関連は認められなかった（p＝0.625）。・Metsである肥満患者は、Metsでない肥満患者よりもうつ症状の改善傾向が低かった。・肥満やMets（ベースライン時における地中海式ダイエットの低い順守率を除く）は、12ヵ月時点でのうつ病の不良転帰を予測した。　結果を踏まえ、著者らは「肥満や食事よりむしろMetsが、うつ病の予後に対し負の影響を与える重要な要因であることが、本研究で示唆された。このことから、臨床医は、肥満うつ病患者（とくに治療成果が十分でない場合）におけるMets診断と治療について認識しておく必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か MetSリスクの高い抗うつ薬は うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は

　青年期双極性障害集団における重篤気分調節症の表現型（disruptive mood dysregulation disorder phenotype：DMDDP）の有病率や相関について、カナダ・トロント大学のRachel H B Mitchell氏らが調査を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2016年2月4日号の報告。　DMDD基準を変更し、3次医療機関から得られた116例（BD-I：30例、BD-II：46例、非BD者：40例）で検討を行った。診断には、Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Aged Children, Present and Lifetime version（KSADS-PL）を用いた。DSM-5のDMDD基準A～Gは、KSADS反抗挑戦性障害（ODD）スクリーニング質問と補足資料、および記録の要旨により導き出した。必要に応じてカイ二乗分析またはt検定を実施し、続いてロジスティック回帰分析を行った。p値は、false discovery rate（FDR）法を用いて調整した。　主な結果は以下のとおり。・ODD補足データの不足により、8例でDMDDP基準を判定できなかった。・残りの25％（108例中27例）は、DMDDP基準を満たした。・DMDDPは、BDのサブタイプまたはBDの家族歴とは関連しなかった。・年齢、性別、人種で調整後の単変量解析では、DMDDPは、機能レベルの低下、家族との衝突の増加、暴行の既往、注意欠如多動症（ADHD）と関連していた（FDR調整後p値はそれぞれ、p＜0.0001、p＜0.0001、p＝0.007、p＝0.007）。・生涯物質使用障害と薬物の使用は、有意性がボーダーライン上であった（調整後p＝0.05）。・ロジスティック回帰分析では、DMDDPは家族との衝突に関する親からのより多い報告（OR 1.17、CI：1.06～1.30、p＝0.001）、機能障害（OR 0.89、CI：0.82～0.97、p＝0.006）との独立した関連が認められた。・DMDDPは、ADHDにおいて3倍増と関連していたが、有意差はわずかであった（OR 3.3、CI：0.98～10.94、p＝0.05）。　結果を踏まえ、著者らは「DMDDはBDとは表現型、生物学的に異なるにもかかわらず、臨床現場では一般的に重なる。この重なりは、非BDまたは非家族性BDでは説明されない。本研究において、DMDDPとADHDとの関連から、覚醒症状をもともと述べられている重篤気分調節症の表現型としてとどめるべきかどうかという疑問が生じた。この併存疾患の過剰な機能障害を緩和させる戦略が必要である」とまとめている。関連医療ニュース 双極性障害と強迫症、併存率が高い患者の特徴 うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害患者の約半数が不安障害を併存

　血清尿酸（sUA）レベルと認知障害および認知症は関連しうる。この関連性は、認知症のサブタイプによってさまざまで、とくに脳血管性認知症（VaD）とアルツハイマー病（AD）やパーキンソン病関連認知症（PDD）との間では異なる。英国・グラスゴー大学のAamir A Khan氏らは、システマティックレビューとメタ解析により、sUAと認知障害および認知症との関連についてのすべての公開データを統合することを目的とし、検討を行った。Age (Dordrecht, Netherlands)誌2016年2月号（オンライン版2016年1月28日号）の報告。　検討には、sUAと任意の認知機能測定または認知症の臨床診断との関連を評価した研究が含まれた。AD、VaD、PDD、軽度認知障害（MCI）および混合型または未分化の患者によるサブグループ分析を事前に定義した。許可が得られたデータについて、バイアスリスクと一般化可能性を検討し、研究全般における関連性のプールされた基準を評価するため、メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・4,811件中、46件（1万6,688例）が選択基準を満たした。・対照と比較して、認知症の患者ではsUAが低かった（SDM：－0.33 [95%CI]）。・AD（SDM：0.33［95%CI］）とPDD（SDM：－0.67 [95%CI]）では、認知症サブタイプとの関連性が明確に認められたがが、混合型（SDM：0.19 [95%CI]）とVaD（SDM：－0.05 [95%CI]）では認められなかった。・Mini-Mental State Examination（MMSE）とsUAレベルとの関連性は、PDD患者（summary r：0.16、p＝0.003）を除き、関連が認められなかった（summary r：0.08、p＝0.27）。　結果を踏まえ、著者らは「本結論は、臨床的な不均一性と試験のバイアスリスクにより限定的である」としたうえで、「sUAと認知症および認知障害との関連は、すべての認知症グループで一貫しているわけではなく、とくにVaD患者では他のサブタイプと異なる場合がある」とまとめている。関連医療ニュース レビー小体型認知症、認知機能と脳萎縮の関連：大阪市立大学 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は 抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究

　魚介類摂取頻度が増えると、脳内水銀量は増加するものの、アルツハイマー型認知症を示唆する脳神経病理とは関連しない。また、アポリポ蛋白E（APOEε4）遺伝子を持つ人では、魚介類摂取がアルツハイマー病リスクの軽減とつながっていることを、米国・ラッシュ大学メディカルセンターのMartha Clare Morris氏らが、高齢者286例の剖検脳と生前の魚介類摂取頻度との関連を分析した結果、明らかにした。JAMA誌2016年2月2日号掲載の報告より。平均年齢約90歳の高齢者を対象に、横断解析　魚介類の摂取量は、神経毒として知られる水銀汚染の懸念が指摘されながらも、健康ベネフィットがあるとして増大している。研究グループは、魚介類摂取量の増加と脳内水銀量の増加に相関関係が認められるのか、また脳神経病理との関連が認められるかを調べた。　対象としたのは、2004～13年に、米国シカゴのリタイアメント・コミュニティ居住者で臨床神経病理コホート研究「Memory and Aging Project」に参加し死亡した高齢者286例。生前の魚介類摂取頻度を調べ、死後に行った剖検脳所見との関連を横断的に分析した。　被験者の平均年齢は89.9（SD 6.1）歳、女性は67％（193例）で、教育を受けていた年数は平均14.6（同2.7）年だった。魚介類摂取頻度についての質問は、死亡より平均4.5年前に開始されていた。　主要評価項目は、認知症関連病理の評価として、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、大小の梗塞数とした。魚介類およびn-3脂肪酸の摂取量は死亡前年単位で評価。水銀およびセレニウムの組織片濃度は、機器的中性子放射化分析法にて調べた。α-リノレン酸摂取量が多いと脳大梗塞リスクは半減　その結果、1週間の平均魚介類摂取頻度と、脳内水銀量の相関性が認められた（ρ＝0.16、p＝0.02）。　年齢や性別、教育レベル、総エネルギー摂取量で補正後、APOEε4遺伝子を持つ人については、魚介類を週1回以上食べる人は、老人斑密度が低く（β＝－0.69）、重度・広範囲にわたる神経原線維濃縮体が少ない（β＝－0.77）など、アルツハイマー病の病理学的特徴を持つ人が少なく、病理学的にアルツハイマー病と診断される人も少なかった（β＝－0.53）。　また、α-リノレン酸摂取量について三分位に分けて検討した結果、最高分位の人は最低分位の人に比べ、脳大梗塞リスクのおよそ半減が認められた（オッズ比：0.51、95％信頼区間：0.27～0.94）。　なお、魚油サプリメント摂取はいかなる神経病理マーカーとも有意な関連が認められなかった。また、脳内水銀濃度と脳神経病理学的な異常との間の関連も示されなかったという。

　本論文は、新規抗うつ薬の有害事象に関して、それぞれの論文ではなく、治験総括報告書（規制当局より提供を受けた）を集めて分析したものである。主要評価項目は、死亡と自殺関連行動（自殺、自殺企図、自殺念慮）、副次評価項目は攻撃的行動とアカシジアであった。　個人の臨床家として感想を記載したい。まずは結果に関してであるが、死亡は有意差なし、自殺関連行動は成人では有意差ないものの未成年では投薬群が高かった（オッズ比2.39、95％信頼区間：1.31～4.33）。攻撃的行動も、成人では有意差ないものの未成年では投薬群が高かった（オッズ比2.79、95％信頼区間：1.62～4.81）。　これは近年、未成年（あるいは若年成人）には抗うつ薬投与を慎重に行わねばならないという、臨床現場の共有認識を支持するものだ。こうした懸念は、すでにFDAも表明しているとおりだが、論文中ではさらに、GlaxoSmithKline社がすべての年代において自殺関連行動の頻度が高くなる危険性を表明していることを評価している。　また、考察に関してであるが、治験における有害事象のモニターと公開が不十分である可能性を鋭く指摘している。これは、われわれ臨床家は処方に当たって知っておいたほうがよい指摘だ。確かに、抗うつ薬の進歩によって、多くの患者さんの利益になったことは事実であろう。また、精神疾患に対する偏見もずいぶんと減って、多くの患者さんが軽症の段階で受診し、以前よりも有害事象の少ない新規抗うつ薬により、早期の社会復帰をしているのも事実であろう。かつては、外来に家族を連れてきた親御さんに「本当に思い切って来たんです。こんなところに来たことが近所に知られるともう終わりです」と言われ、悲しくなると同時に、もっと早く来ればもっと良くなったのにと悔しい気持ちになったことを思い出した。今の若い先生方には信じられないかもしれないが…。まあ、裏表のない方だからそういう発言をするわけで、その後、その方とはよき信頼関係を結んだことを申し添える。　多くの方に精神科薬物治療を提供できる時代だからこそ、薬を飲めばもう100％大丈夫などという認識を修正し、薬剤なのだから有害事象もありえること、それ以外の治療選択肢もありえることが、あらためて認識されるべき時期になったのだろう。例えていうならば、「飛行機が開発されて移動は便利になった、良かった、安全は二の次だ」ではなく、だからこそ事故を少しでも減らす（ゼロを目指す）努力を続けねばならないというようなものだ。そのためにも、治験の有害事象のモニターをもっと厳密にするべきだという、著者らのかねてからの主張は常識的だ。　医師としてつくづく実感するが、人とは脆弱な存在だ。だから、人を助けることは崇高なことであり、これこそが創薬の根源的な動機だと思う。しかし、抗うつ薬は断じて魔法ではなく、人間による営みであることを忘れてはならない。私は、本論文を読んで（年をとったせいかもしれないが）、公衆衛生学者から製薬研究者への建設的なメッセージととった。　なお、本コラムの内容は担当者個人の見解に基づいており、東京都健康長寿医療センター・東京大学の見解を示すものではありません。無断転載を禁じます。

　統合失調症患者はメタボリックシンドローム（Mets）リスクが高いが、Mets有病率は民族間で異なる。また、Metsの誘因となる運動不足や偏食などの環境的要因は、統合失調症の入院患者と外来患者とでは異なる可能性がある。日本のメンタルヘルスケアシステムは他国とは異なるが、これまで、日本人統合失調症患者におけるMets有病率の調査はほとんどなかった。新潟大学の須貝 拓朗氏らは、入院および外来の日本人統合失調症患者におけるMetsの有病率を明らかにするため全国調査を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月22日号の報告。　外来施設520ヵ所、入院施設247ヵ所へのアンケートにより、Metsリスクの検討を行った。対象となった統合失調症患者は外来患者7,655例、入院患者1万5,461例であった。Metsの有病率は、National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III（ATP III-A）、日本肥満学会（JASSO）の定義に基づいた。　主な結果は以下のとおり。・ATP III-Aの定義によるMets有病率は、外来患者で34.2%（男性：37.8％、女性：29.4％）、入院患者で13.0％（男性：12.3％、女性：13.9％）であった。・外来患者におけるMets有病率は、入院患者よりも約2～3倍高かった。　結果を踏まえ、著者らは「日本人統合失調症の外来患者におけるMetsの有病率は、入院患者よりも約3倍高い。このことから、外来患者と入院患者の健康特性の違いを考慮したうえで、統合失調症患者の身体疾患のリスクにもっと注意を払う必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者の脂質プロファイルを検証！：新潟大学 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か 第二世代抗精神病薬、QT延長に及ぼす影響：新潟大学

　抗精神病薬は若者に対し、非精神病や適応外での使用が増えており、心血管代謝系副作用、とくに2型糖尿病に対する懸念が問題となる。米国・ザッカーヒルサイド病院のBritta Galling氏らは、若者に対する抗精神病薬治療に伴う2型糖尿病リスクを評価した。JAMA psychiatry誌オンライン版2016年1月20日号の報告。　創設から2015年5月4日までのデータベース（PubMed、PsycINFO）より、言語制限なしで、系統的文献検索を行った。データ分析は2015年7月に実施し、追加分析を2015年11月に行った。文献の選択は、少なくとも3ヵ月間抗精神病薬を投与された2～24歳の若者における2型糖尿病発症率に関する縦断研究報告とした。2人の独立した研究者により、2型糖尿病リスクのランダム効果メタ分析とメタ回帰の研究レベルのデータを抽出した。主要評価項目は、患者年当たりの累積2型糖尿病リスクまたは2型糖尿病発症率と定義した。副次的評価項目には、抗精神病薬治療を受けていない患者（精神対照群）または健常対照群との主要評価項目の比較が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・13件の研究から、抗精神病薬を投与された若者18万5,105人、31万438人年当たりが抽出された。・患者の平均年齢は14.1歳（SD：2.1）、男性が59.5％、平均フォローアップ期間は、1.7年（SD：2.3）であった。・このうち、7件の研究は精神対照群（134万2,121人、207万1,135人年当たり）を、8件の研究は健常対照群（29万8,803人、46万3,084人年当たり）を含んでいた。・抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスクは1,000人当たり5.72（95％CI：3.45～9.48）、発症率は1,000人年当たり3.09（95％CI：2.35～3.82）であった。・健常対照群と比較し、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.58．95％CI：1.56～4.24、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：3.02、95％CI：1.71～5.35、p＜0.0001）は有意に高かった。・精神対照群との比較も同様に、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.09．95％CI：1.50～52.90、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：1.79、95％CI：1.31～2.44、p＜0.0001）は有意に高かった。・10件の研究の多変量メタ回帰分析では、より大きな累積2型糖尿病リスクは、より長いフォローアップ期間（p＜0.001）、オランザピン処方（p＜0.001）、男性（p＝0.002）と関連していた（r2＝1.00、p＜0.001）。・より大きな2型糖尿病発症率は、第2世代抗精神病薬処方（p≦0.050）、より少ない自閉症スペクトラム障害の診断（p＝0.048）と関連していた（r2＝0.21、p＝0.044）。　結果を踏まえ、著者らは「抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病リスクはまれだと思われるが、累積リスクや暴露調整発症率、罹患率比は、健常対照群や精神対照群よりも有意に高かった。オランザピン治療や抗精神病薬暴露期間は、抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病発症に対する修正可能な危険因子であった。抗精神病薬は、慎重かつできるだけ短い期間の使用にとどめるべきであり、その有効性および安全性を積極的に管理する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 小児に対する抗精神病薬、心臓への影響は 未治療小児患者への抗精神病薬投与、その影響は 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索

　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない場合に認知症のリスクはわずかに高まるが、多い場合はこの関連が認められないことが、米・ワシントン大学のShelly L Gray氏らによる地域住民ベースの前向きコホート研究で明らかとなった。著者は、「この結果は、ベンゾジアゼピン系薬と認知症との因果関係を支持しないものだ」と結論付けている。高齢者では、転倒、骨折、せん妄のリスクがあるためベンゾジアゼピン系薬の投与は推奨されていない。にもかかわらず、睡眠障害や不穏等に対する使用は、年齢とともに増えているのが現状である。これまでの研究で、ベンゾジアゼピン系薬の投与が認知症リスクの増加と関連していることが示唆されていたが、長期の使用が認知症や認知機能低下と関連しているかどうかは不明であった。BMJ誌オンライン版2016年2月2日号掲載の報告。非認知症65歳以上を対象、過去10年間のベンゾジアゼピン累積使用量別に解析　本研究は、ワシントン州シアトル市に拠点を置くヘルスケアシステムGroup HealthによるAdult Change in Thought研究の一環として行われた。参加者は、シアトル在住のGroup Health加入者から無作為抽出された、登録時に認知症のない65歳以上の高齢者である。1994～96年に2,581例、2000～03年に811例が登録され、2004年以降は認知症発症あるいは死亡等による入れ替えで継続して登録された。登録時および2年ごとに、認知症・アルツハイマー病の有無（標準的な診断基準に基づく）、認知機能（cognitive abilities screening instrument[CASI]による評価）、患者背景等（既往歴、健康に関する行動、健康状態）について調査した。追跡調査は、認知症発症、Group Health脱退または2012年9月30日以前の最後の受診日までとした。平均追跡期間は7.3年。　解析は、登録時Group Healthに10年以上加入している人に限定し、登録後1回以上医療機関を受診したことのある人を対象として認知症発症に関して（解析対象3,434例）、また、登録時のCASIスコアがある人全員を対象に認知機能低下に関して解析を行った（解析対象3,993例）。ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量は、Group Healthの処方データベースを用い、過去10年間における標準化1日量（薬剤ごとに処方総量を高齢者で推奨されている1日最小有効量で除したもの）の合計（total standardized daily doses：TSDD）として算出した。TSDDの算出にあたっては、解析項目によって、前駆症状に対する治療の可能性を排除するため登録前直近の使用について除外した。明らかな因果関係は認められず　認知症発症に関する解析では、3,434例中797例（23.2％）が認知症を発症し、そのうち637例がアルツハイマー病であった。登録前直近1年間の使用を除外した場合、ベンゾジアゼピン系薬非使用（TSDD0）と比較した認知症発症の補正後ハザード比（HR）は、累積使用量がTSDD1～30で1.25（95％信頼区間[CI]：1.03～1.51）、TSDD 31～120で1.31（1.00～1.71）、TSDD≧121で1.07（0.82～1.39）であった。　アルツハイマー病も同様に、累積使用量が少ない場合にのみ発症リスクの増大がみられた（TSDD1～30のHR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。また、累積使用量が多い群をさらにTSDD121～364と≧365に分けても、認知症およびアルツハイマー病のいずれも発症リスクの増大は認められなかった。　認知機能の低下に関する解析では、ベンゾジアゼピン系薬のすべての累積使用量群で非使用群と比較し、CASI平均スコアまたは変化率に差はなく、累積使用量は認知機能の急速な低下と関連していなかった。　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない群で認知症のリスクが増加した理由について、著者は、「認知症の前駆状態に対する治療であった可能性がある」と指摘し、「前駆状態の人はベンゾジアゼピン系薬の影響を受けやすく、急性有害事象としてせん妄などの認知機能障害を生じたためにベンゾジアゼピン系薬の投与中止に至り、結果として累積使用量が低かったのではないか」と考察している。

　これまでに、ベンゾジアゼピン（以下Bzと略す）は認知症発症の危険因子であるとする報告がいくつかなされている。しかし、本研究は大規模な前向き調査ではおおむね否定されたという報告である。おおむねというのは、厳密には少量の摂取ではわずかに関連があるが多量の摂取だと関連は消えるという、奇妙な結果だからである。考え方はいろいろあるだろうが、公平に見れば「危険因子とはいえない」となるだろう。　まず、2点コメントする。1つはデザインに関してであるが、認知症前駆期には当然不安が生じ、Bzの投薬を受けてしまう可能性があるので、発症前の1年あるいは2年のラグ（この間の内服を計上しない）を設けたモデルで解析してある。そして、結果は仮説通りで、ラグが長いほどリスクは低下した。これは、認知症前駆期のBzの処方（つまり不安など）が増えているということである。考えてみれば認知症の前駆期は…いや老いとは、不安なものである。迫り来る超越的出来事（死や、主体の変容）を思えば当然だ。しかし、後述のようにBzが高齢者に投与しにくいことを考えると、高齢者の不安は可能な限り非薬物的にとるべきである…言うまでもなく、それは家族や友人や地域の人々と一緒にいるという安心によってとるべきなのである。　次に結果に関してであるが、（大量ではなく）少量だと認知症リスクという、にわかに納得しがたい結果は次のように考察されている。すなわち、認知症前駆期にはせん妄などの有害事象に対していっそう脆弱になるのでBzは減量されるのではないかと。疫学論文でありながら、この臨床的なセンスには驚くばかりである。　　以下は気楽にお読みください。　筆者はBzに恨みがあるわけではなく、同時に擁護する立場にもないが、Bzほど評判の悪い薬剤はないだろう。　そもそもBzとは、GABA受容体を活性化させ、鎮静、抗不安、抗けいれんという3つの作用に加えて、筋弛緩作用をもたらす。したがって、Bzは「抗不安薬」「抗てんかん薬」「睡眠薬」に分類され、しかも複数にまたがるものも多く、同時に副作用に「ふらつき」があるというわかりにくさがある。とくに高齢者では、加齢に伴う代謝能の低下により効果が必要以上に持続しやすく（ハングオーバー）、日中の傾眠をもたらし（同時に認知機能の低下）、いっそうの夜間の不眠やせん妄を惹起する。ふらつきにより高齢者の骨折のリスクを増加させるという報告は多い。エビデンスだけをみると、気楽には処方はしかねるという状況である。　同時に、これほど（少なくとも精神科の）臨床現場で頻繁に遭遇する薬剤はない。そして、大学病院ではおおむね不適切に大量に出されているものを減薬することがほとんどだ（最近ぼんやりしているので認知症になったのではないかと家族に連れられて受診した高齢者が、大量のBzを日中に内服していて、減薬とBz以外の少量眠前処方に置換しただけで解決した、というようなケースである）。処方する者を擁護するわけではないが、これにはいくつか背景がある。　まず、今では使われないが、かつてBzは「マイナー・トランキライザー」などといわれた。メジャー/マイナーという呼称は、専門家にとっては一般の方が使うスラングみたいなものであるが、「マイナー」というからには何となく安全な薬というイメージがあったことだろう。　また、身体疾患と共に生きることは不安であり、不眠にもなるだろう。そのため、さまざまな科でわりと気楽に処方されてきた。とくに精神科等への敷居が高かった時代は、親切なお医者さんは「精神科に行きなさい」などと言わずに処方してくれていたものだ。　最後に、即効性があり、主観的に効果を感じられる「いい薬」である。患者さんに「○○○を○錠○日分ください」などと指示的に言われるのは大体がBzだ（あくまで個人的な意見です）。依存性もあるし、今飲んでいるほかの薬との飲み合わせもよくないので処方できないと伝えると「医者なんて薬を出しときゃいいんだ！」と怒られたりしたこともある（若造のころの話である）。一方で「先生、この薬でないとダメなんです。これまでいろいろ試してこうなったんです。頼れるのは先生だけです」と泣き落としもある。　Bzは、学問的にはあまり推奨されていないにもかかわらず、臨床現場では脈々と過度に処方されてしまい問題とされている。Bzにとっては、感謝はされないのに多用されるという、あんまりな立場である。　加えて、認知症にもなってしまうという悪名を着せられつつあったBzであったが、さすがにそれは否定されたのが本研究である。しかし、本論文でも最後に「因果関係は否定されたけど、やはり有害事象は多いのだから処方は避けるべきだ」と書かれてしまっている。

　大脳辺縁系の基底神経節および基底部を含む大脳皮質下領域構造は、学習、運動制御、感情などの重要な役割を担っているだけでなく、高次の実行機能にも寄与する。これまでの研究では、統合失調症患者において、大脳皮質下領域での体積変化が報告されていた。しかし、報告された結果は、時に不均一であり、大規模研究はほとんど行われていなかった。さらに、統合失調症における大脳皮質下体積の非対称性が評価する大規模研究はほとんどなかった。そこで、東京大学の岡田 直大氏らは、ENIGMAコンソーシアムによって行われた研究と完全に独立し、統合失調症患者と健康成人の大脳皮質下体積の差を検討する大規模多施設研究を行った。また、特徴的な共通点と相違点を同定するため、大脳皮質下領域の左右差を検討した。Molecular psychiatry誌オンライン版2016年1月19日号の報告。　統合失調症患者884例、健康成人1,680例から得られたT1強調画像をFreeSurferで処理を行った（11施設、15画像プロトコル）。群間差は、各プロトコルおよびメタ分析により割り出した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者では、両側の海馬、扁桃体、視床、側坐核の体積および頭蓋内容積が健常者より小さく、両側の尾状核、被殻、淡蒼球、側脳室の体積が健康成人より大きいことが実証された。・本研究では、ENIGMAコンソーシアムによって報告されていた統合失調症患者における大脳皮質下体積変化の効果量順を再現していた。・左右差の検討では、健康成人および統合失調症患者の両方において、視床、側脳室、尾状核、被殻で左側優位、扁桃体、海馬で右側優位であることを明らかにした。・また、淡蒼球体積については、統合失調症患者における左側優位の非対称性を実証した。・本研究結果は、統合失調症の脳内神経回路と結合パターンにおける左右差の異常が淡蒼球に関連することを示唆している。関連医療ニュース 統合失調症の同胞研究、発症と関連する脳の異常 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学 ドパミンD2/3受容体拮抗薬、統合失調症患者の脳白質を改善

　摂食障害（ED）は大学生年齢の女性の間で深刻な問題であるが、予防することが可能である。米国スタンフォード大学のC Barr Taylor氏らは、EDと併存症状を軽減するようデザインされたEDオンライン介入を評価した。Journal of consulting and clinical psychology誌オンライン版2016年1月21日号の報告。　ED発症リスクが非常に高い女性206人（年齢：20±1.8歳、白人51％、アフリカ系アメリカ人11％、ヒスパニック10％、アジア人/アジア系アメリカ人21％、その他7％）を、10週間のインターネットベースの認知行動介入群または対照群に無作為に割り付けた。評価には、摂食障害検査（EDE、ED発症を評価）、EDE質問票（EDE-Q）、DSM用構造化臨床面接、ベックうつ病評価尺度-II（BDI-II）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・EDの傾向や行動は、対照群と比較し、介入群でより改善された（p＝0.02、d＝0.31）。ED発症率は27％低値であったが、有意差は認められなかった（p＝0.28、NNT＝15）。・体型に対する懸念が最も高いサブグループでは、対照群と比較し、介入群はED発症率が有意に低かった（20％対42％、p＝0.025、NNT＝5）。・ベースライン時にうつ病であった27人について、抑うつ症状は対照群と比較し、介入群で有意に改善された（p＝0.016、d＝0.96）。介入群のED発症率は、対照群よりも低かったが、有意差は認められなかった（25％対57％、NNT＝4）。・安価で簡単に普及可能なこうした介入は、高リスク群のED発症を減少させる可能性がある。今後の検討により、普及することが期待される。関連医療ニュース 拒食に対する抗精神病薬増強療法の効果は 拒食に抗精神病薬、その是非は 過食性障害薬物治療の新たな可能性とは

　統合失調症の陰性症状における相手の顔の表情に関する、selective attention（脳の情報処理において、複数の刺激から特定の刺激だけを選択すること）のバイアスと事後記憶（subsequent memory）への影響を、韓国・高麗大学のSeon-Kyeong Jang氏らが評価した。Cognitive neuropsychiatry誌オンライン版2016年1月20日号の報告。　陰性症状レベルが高いまたは低い統合失調症患者30例（各15例）と健常対照者21例を対象に、ビジュアルプローブ検出法によりselective attentionバイアスを調査した（幸せ、悲しみ、怒りの表情がランダムに50、500、1000ミリ秒表示）。表情記憶課題に対する諾否を収集した。attentionバイアススコアと認識エラーを計算した。　主な結果は以下のとおり。・valence（ポジティブまたはネガティブな感情）に関係なく、表情が500ミリ秒表示されたとき、陰性症状レベルが高いと自然な表情に対して感情的な表情の認識が低下し、陰性症状レベルが低いと逆パターンが示された。・陰性症状レベルが高い患者では、健常対照者と比較し、幸せな表情に対する記憶課題の誤りがより多かった。・統合失調症患者のみにおいて、ビジュアルプローブ検出法による感情的な表情の認知減少は、喜びや意欲の少なさ、幸せな表情のより多い認識エラーと有意に相関していた。・比較的初期のアテンショナルプロセスやポジティブ記憶の減少に付随する感情的な情報へのattentionバイアスは、陰性症状による病理学的メカニズムと関連していると考えられる。関連医療ニュース 精神疾患患者の認知機能と炎症マーカーとの関連が明らかに 第1世代と第2世代抗精神病薬、認知機能への影響の違いは チェリージュースで認知機能が改善

　抑うつ症状は、健忘型軽度認知機能障害（aMCI）においてもよく見られる症状である。抑うつ症状と認知症への転換との関連はまだ明らかになっていない。ベルギー・ブリュッセル自由大学のEllen De Roeck氏らは、aMCI患者における抑うつ症状が認知症への転換を予測するかを確認するため、縦断的研究を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年1月18日号の報告。　本研究にはaMCI患者35例が参加した。すべての参加者について、認知機能検査を行い、抑うつ症状の有無を確認するため高齢者用うつ尺度（GDS）を用いて評価した。GDSスコア11以上を、有意な抑うつ症状ありのカットオフ値とした。認知症への転換は、1.5、4、10年後のフォローアップ訪問にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・31.4％の患者は、ベースライン時に抑うつ症状が認められた。・ベースライン時のいずれの認知機能検査においても、うつ症状の有無による有意差は認められなかった。・1.5、4、10年後に認知症へ転換した患者は、それぞれ6、14、23例であった。・ベースライン時のGDSスコアは認知症への転換を予測しなかったが、認知機能検査、具体的には手がかり再生検査（記憶障害スケールを含む）は転換の良好な予測因子であった。・今回の対象者において、MCI患者における抑うつ症状は、認知症への転換を予測する因子とは言えなかった。関連医療ニュース 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標 アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか 認知症、早期介入は予後改善につながるか

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　運動による抑うつ症状の改善効果は確立している。無作為化試験（RCT）の脱落率は試験間で異なり、RCTにおける脱落はエビデンスに基づく信頼性に脅威を与える。英国・South London & Maudsley NHS Foundation TrustのBrendon Stubbs氏らは、運動RCTに参加したうつ病成人における脱落率とその予測因子を調査し、システマティックレビューとメタ解析を行った。Journal of affective disorders誌2016年1月15日号の報告。　著者3名は、最近のコクランレビューからRCTを特定し、2013年1月～2015年8月までの主要電子データベースのアップデート検索を行った。脱落率を報告したうつ病患者［大うつ病性障害（MDD）と抑うつ症状を含む］に対する運動介入のRCTが含まれた。ランダム効果メタ分析とメタ回帰を行った。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者1,720例［49.1歳（範囲：19～76歳）、女性72％（同：0～100％）］を含む52の運動介入における脱落率を報告したRCT 40件が含まれた。・すべての試験を通じ、脱落の調整罹患率（trim and fill法による）は18.1％（95％CI：15.0～21.8％）、MDDのみでは17.2％（95％CI：13.5～21.7％、n＝31）であった。・MDD患者において、ベースラインの抑うつ症状の高さ（β＝0.0409、95％CI：0.0809～0.0009、p＝0.04）は高い脱落率を予測し、その一方で、理学療法士（β＝－1.2029、95％CI：－2.0967～－0.3091、p＝0.008）、運動療法士（β＝－1.3396、95％CI：－2.4478～－0.2313、p＝0.01）による介入は、低い脱落率を予測した。・脱落率の比較メタ分析では、コントロール群よりも運動群で低かった（OR 0.642、95％CI：0.43～0.95、p＝0.02）。　結果を踏まえ、著者らは「運動はうつ病患者にとって忍容性が高く、RCTにおける脱落はコントロール群より低い。このように、運動は実行可能な治療法であり、とくに運動に関する特別な訓練を受けた医療従事者による実施が重要である」とまとめている。関連医療ニュース うつ病へのボルダリング介入、8週間プログラムの成果は 認知症への運動療法、効果はあるのか 統合失調症患者の運動増進、どうしたら上手くいくか

　抗うつ薬の有害事象として、攻撃行動の増加がみられ、小児/青少年では自殺行為も増えているとの北欧コクランセンター（デンマーク）のTarang Sharma氏らによる研究成果が、BMJ誌オンライン版2016年1月27日号に掲載された。この研究では、抗うつ薬の臨床試験や治験総括報告書（clinical study report）の治療関連有害事象のデータには限界があることも示された。治験総括報告書は製薬企業が医薬品の市販の承認を得るために規制機関に提出する臨床試験の結果の詳細な概要であるが、最近のレビューは、公表された論文には患者の転帰に関する重要な情報が欠けていることが多いと指摘している。5つの抗うつ薬の治験総括報告書データのメタ解析　研究グループは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）に起因する重篤な有害事象の発現状況を調査するために、治験総括報告書に基づいて系統的なレビューを行い、メタ解析を実施した。　欧州および英国の医薬品規制機関（EMA、MHRA）から、5つの抗うつ薬（デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン）の治験総括報告書を入手し、Eli Lilly社のウェブサイトからデュロキセチンとフルオキセチンの概略試験報告の情報を得た。　選択基準は、全患者の叙述（死亡、重篤な有害事象、その他の臨床的に重要なイベントの概要）または個々の患者の有害事象の一覧（患者識別子、有害事象［基本語、患者が使用した用語］、期間、重症度、転帰などの詳細を含む）が記載された二重盲検プラセボ対照試験の論文とした。　2人の研究者が別個にデータを抽出し、Peto法によるオッズ比（OR）と、固定効果モデルを用いた95％信頼区間（CI）を算出した。主要評価項目は死亡および自殺行為（自殺、自殺未遂/準備行動、意図的自傷行為、自殺念慮）、副次評価項目は攻撃行動およびアカシジアとした。攻撃行動が約2倍、小児/青少年で自殺行為と攻撃行動が2倍以上に　70件の臨床試験（治験総括報告書68本、総頁数6万4,381頁）に参加した1万8,526例が解析の対象となった。　これらの臨床試験は試験デザインに限界があり、報告の方法にも乖離がみられ、有害事象がかなり過少に報告されている可能性が示唆された。　たとえば、ベンラファキシンの試験を除くと、転帰の記述は付録の患者一覧にしかなく、それも32試験のみであった。また、症例報告書（case report form）を入手できた試験は1件もなかった。　全体では、試験薬群とプラセボ群の間に、死亡（16例、すべて成人、OR：1.28、95％CI：0.40～4.06）、自殺行為（155件、1.21、0.84～1.74）、アカシジア（30件、2.04、0.93～4.48）には有意な差はなかったが、攻撃行動は試験薬群で有意に頻度が高かった（92件、1.93、1.26～2.95）。　また、成人では自殺行為（OR：0.81、95％CI：0.51～1.28）、攻撃行動（1.09、0.55～2.14）、アカシジア（2.00、0.79～5.04）に有意差を認めなかったが、小児/青少年では自殺行為（2.39、1.31～4.33）と攻撃行動（2.79、1.62～4.81）の頻度が試験薬群で有意に高く、アカシジア（2.15、0.48～9.65）には有意な差はなかった。　Eli Lilly社のウェブサイトに掲載されているオンライン版の概略試験報告には、ほぼすべての死亡例が記載されていたが、自殺念慮の記載はなく、それ以外の転帰の情報も完全ではなかったことから、有害事象のデータを同定するための基礎的文書としては不適切と考えられた。　著者は、「臨床試験や治験総括報告書には限界があり、有害事象は正確に評価されていない可能性があるが、抗うつ薬により攻撃行動が増加し、小児/青少年では自殺行為と攻撃行動が倍増していることがわかった」とまとめ、「治療関連有害事象の発現状況を確実に解明するには、個々の患者データが必須であり、完全な情報を得るには患者の叙述、個々の患者の一覧表、症例報告書が必要である」としている。

　女性てんかん患者（WWE）は、インターネットなどの多くのソースから妊娠関連の重要な情報を入手していることを調査が示している。イスラエル・ヘブライ大学のTal Lavi-Blau氏らは、妊娠、授乳中における4種類の抗てんかん薬使用について、Google検索により提供されているWebサイトのタイプを評価した。Epilepsy & behavior誌オンライン版2016年1月12日号の報告。　検索に使用されたコンピュータは、医療従事者が使用する40台、非医療従事者が使用する40台、イスラエルのWWEが使用する5台、米国の非医療従事者が使用する8台で行われた。各コンピュータにおいて、Google検索結果は1つの抗てんかん薬名（カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム［またはKeppra］）を含む「妊娠」「授乳（LactationまたはBreastfeeding）」検索用語の組み合わせで調査された。すべての検索で得られたトップ3とトップ10のWebサイトがマッピングされた（各コンピュータからのWebサイトの合計はそれぞれ45サイト、150サイト）。　主な結果は以下のとおり。・英語でのすべての検索結果において、米国、イスラエルのどちらのコンピュータでも、トップ3およびトップ10の結果に挙げられたWebサイトの大部分は、独立した健康ポータルサイトであった。・てんかん財団のWebサイトは10％以下であり、わずかな結果は米国国立衛生研究所の一般市民向けMedlinePlusからの入手であった。・ヘブライ語検索では、結果はほぼ全面的に、イスラエルまたはヘブライ語翻訳のWebサイトが含まれていた。英語の場合と同様に、市民向けであり、ヘブライ語で専門的に書かれたWebサイトは50％未満であった。・全体として、妊娠または授乳中の女性への抗てんかん薬使用に関する、読みやすく有用で高品質な情報は限定的であった。・的確なWebリソースに向けて患者を指導することは、彼らがオンライン入手可能な膨大な情報をナビゲートする手助けができる。関連医療ニュース てんかんと自殺企図、病因は共通している 新規抗てんかん薬の催奇形性リスクは 妊娠可能年齢のてんかん女性に対するレベチラセタム単独療法

　発作後における見当識障害の回復速度から電気ショック療法（ECT）の結果が予測可能かどうか、これまで検討されたことはなかった。ノルウェー・Diakonhjemmet病院のTor Magne Bjolseth氏らは、見当識障害の回復速度から高齢うつ病患者におけるECT治療の効果を予測できるかを検討した。Journal of affective disorders誌2016年1月15日号の報告。　formula-based ECTで治療を行った単極性または双極性うつ病高齢患者57例（60～85歳）を含む長期コホート研究。治療結果は、ECT実施期間中、17項目版ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD17）により毎週評価した。発作後の再配向時間（PRT）は、第1回および第3回治療で評価した。　主な結果は以下のとおり。・第1および第3回治療のより長いPRTは、連続HRSD17の急速な低下（p＝0.002）とより低いエンドポイント（p＝0.019）を予測した。・寛解基準（HRSD17スコアが7以下）を満たし、5分未満で見当識障害から回復した患者はいなかった。・第1～3回のECTセッション刺激量の増加は、PRTのより小さな相対的低下を来した。　結果を踏まえ、著者らは「少なくともうつ病高齢者において、第1および第3セッションにおける見当識障害からの回復速度は、formula-based ECTの治療転帰の予測因子であると考えられる。PRTが刺激量の目安として利用できることを明らかにすべきである」とまとめている。関連医療ニュース うつ病へのECT、ケタミン併用の検討が進行 統合失調症へのECT、アジア諸国での実態調査 電気けいれん療法での麻酔薬使用、残された課題は？

　伝統的な食品は、帰属感、アイデンティティ、伝統の感情を強め、認知症患者の文化的アンデンティティやQOLの保持や強化に役立っている。味覚は、生理学的というよりも文化的なものである。食習慣は、人生の早い段階で確立され、その変更は難しい場合がある。また、なじみのない料理は、失望や裏切られたような気持ち、愛されていない感覚につながる可能性がある。ノルウェー・Lovisenberg diakonale hogskoleのIngrid Hanssen氏らは、施設に入居する認知症患者に対する伝統的な食品の意味について検討を行った。Journal of clinical nursing誌オンライン版2016年1月11日号の報告。　使用した3つの研究は定性的なデザインであった。認知症ケアを経験した家族や看護師へのより綿密なインタビューは、南アフリカ、エスニックノルウェー人、ノルウェーのサーミ人で行われた。文字説明によるContent-focused分析は、思考、感情、文化的意味を説明するために使用された。　主な結果は以下のとおり。・伝統的な食品は、帰属感や喜びを生み出した。・なじみのある味や匂いは、患者の楽しい思い出を呼び起こし、幸福感やアイデンティティ、帰属感を後押しし、普段話せなかった人にも発言をもたらした。・認知症者の子供のころから覚えている料理を提供することは、維持、文化的アイデンティティの強化、喜びの醸成、患者の帰属感向上、尊重や配慮されることに役立つ。・さらに伝統的な食品は、患者の食欲、栄養摂取、QOLを向上させる。・特別養護老人ホームで伝統的な食品を提供するためには、追加の計画やリソース、伝統的な知識、クリエイティビティ、患者の個人的な好みを知ることが必要である。関連医療ニュース 認知症に対する回想法、そのメリットは 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか