3月15日の「世界睡眠デー」を前に、「目覚め方改革プロジェクト」※1主催のメディアセミナーが2月19日に都内にて開催された。　この春、わが国では「働き方改革」がスタートし、オンとオフのメリハリのついた生活がますます重要視されるようになる。今回のセミナーではそうした背景を受け、日中のパフォーマンス向上を切り口に、体内リズムの重要性が語られた。働き方改革の第一歩　はじめに、内村 直尚氏（久留米大学 医学部 神経精神医学講座 教授）が、「パフォーマンスを左右する目覚めと体内リズム」をテーマに、日中のパフォーマンスと体内リズムの関係や、体内リズムの整え方について説明した。　日本人の5人に1人は、「日中、眠気を感じた」や「睡眠全体の質に満足できなかった」など、睡眠に関する問題を抱えている。こうした問題の背景には、単純な睡眠時間の不足だけでなく、「体内リズムの乱れ」が関わっている。実際に、体内リズムが乱れている人は、整っている人と比べて日中の眠気度が高いことなどが研究データにより示された。こうした体内リズムの乱れによる睡眠の問題は、心身の不調や疲労度の増加などを引き起こし、日中のパフォーマンスを低下させることも紹介された。　この乱れた体内リズムを整えるためには、休日でも起きる時間を一定に保つこと、朝目覚めたら日光をよく浴びること、などが有効だという。内村氏は、「体内リズムを整え、良い眠り・目覚めをもたらすことが、働き方改革の第一歩だ」と強調した。目覚めの良い朝を迎えるために　続いて、岡田 邦夫氏（特定非営利活動法人健康経営研究会 理事長）が、「健康経営の第一人者に聞く～いまビジネスパーソンが取り組むべき睡眠課題～」をテーマに、働き方改革における睡眠の課題とその対処法を解説した。　日本人は世界で2番目に長時間労働者が多いが、労働生産性は世界22位、熱意ある労働者の比率は世界132位、そして自社を信用していない労働者の出現率は世界第1位である。つまり、日本人は長く働いているわりに生産性や熱意が低く、まして会社への信頼も薄い。　こうした労働のパフォーマンスの低さには、長時間労働による睡眠不足が影響していると考えられ、実際に日本人は世界で2番目に睡眠時間が短い。この睡眠不足によるわが国の経済的損失は、1,380ドルにも及ぶという。　また最近の調査結果から、ストレスにより心身の状態が不調な人は、日中の眠気などの睡眠リスクが高いことが示された。こうした人は、産業医の診療により健康状態の改善を図ることが重要だ。岡田氏は、わが国の労働生産性を高めるためには、企業と産業医がそれぞれの役割を果たし、目覚めの良い朝を迎える環境を整えることが重要だ、と締めくくった。　こうした考えのもと、東海旅客鉄道株式会社は職場に「睡眠自己管理プログラム」を導入した。このプログラムでは、就寝・起床時刻や勤務時間などの簡単なデータを記入すると、睡眠に関する医学的根拠に基づいたアドバイスが出力される。そして、そのアドバイスを参考に、個々人が自らの睡眠を管理していく。清水 紀宏氏（東海旅客鉄道株式会社 総合技術本部 技術開発部 技術計画チーム 担当部長）はこのような取り組みを通して、実際に職場での仕事のパフォーマンス向上を実感しているという。体内リズムを整えるアスパラプロリン　最後に、協力企業から只野 健太郎氏（大塚製薬株式会社）より、体内リズムを整えるはたらきを持つ食品素材「アスパラプロリン」が紹介された。只野氏は、アスパラプロリンで体内リズムを整えることにより、日中のパフォーマンス向上に貢献できるのでは、と期待を語った。※1：睡眠や体内リズム研究の専門家により2018年に設立され、「目覚め方および体内リズムを整えることの重要性」の認知向上のための情報を発信している。

第6回　頭痛「頭痛」は人類の誕生とともに出現したであろうし、その歴史が続く限り存在する、絶えることのない症状の1つと考えられます。したがって、誰もが経験する痛みの症状でもありますし、医療者側としても理解しやすい症状です。頭痛は、精神的なストレスや緊張が大いに関係しています。ある意味では、精神・心理学的問題を基盤とする現代病の1つでもありますし、この種の頭痛に悩まされている患者さんが増加しております。今回は、この頭痛を取り上げたいと思います。片頭痛などのように頭痛のみを主症状とする痛みと、その一方で脳の重大な病変の1症状として頭痛や脳以外の病気の合併症としての頭痛があります。前者を1次性頭痛、後者を2次性頭痛として分類しています。1次性頭痛1）片頭痛女性に多くみられます。頭痛頻度としては数回/月、持続は数時間～3日間程度です。症状として、最初の頃、多くは拍動性ですが、次第に中等度～重度の非拍動性持続性激痛に変わっていきます。もちろん日常生活にも支障を来します。随伴症状としては視野の一部に欠損が生じ、その欠損部の周囲に光輝く色づいたふち飾り様の像が現れる閃輝暗点などの前兆のほかに、光を異常にまぶしく感じたり、音に過敏になったりします。また、完全な半盲や半身のしびれ感や脱力感、言葉が出にくくなったりします。これらの前兆は15～30分程度持続し、その後に頭痛が片側性にみられます。頭痛発作中には悪心・嘔吐や顔面の発汗、錯乱状態を来すこともあります。誘発因子には、精神的ストレスが最も多く、動作、運動、疲労なども挙げられます。また、遺伝素因が認められております。2）緊張型頭痛女性に多くみられます。頭痛頻度としてはほぼ毎日、持続は30分～7日間程度です。症状としては圧迫感、締め付け感がみられます。頭痛は両側性にみられ、程度としては軽度～中等度ですので、日常生活に支障は少ないようです。誘発因子としては、疲れ目、耳の炎症や蓄膿症などの耳鼻科的疾患が考えられます。そのほかに、噛み合わせ不均衡などによって顎関節に負担がかかり、その負担が側頭部に移行して痛みが生じます。また、頸椎症による頸部の神経刺激のために生じる頸部筋肉の収縮や疲労、姿勢も誘発因子になります。随伴症状としては肩こり、疲労、倦怠感などの不定愁訴なども挙げられます。精神的緊張度が高く、神経質な性格の方は緊張性頭痛を発症しやすいようです。3）群発頭痛1次性頭痛の中では最も少ない頻度です。男性に多くみられます。頭痛の頻度としては、群発期では数週間～数ヵ月にわたって連日発症し、寛解期は数ヵ月～数年程度です。症状としては、就寝後30～60分くらいしてから起こる片側性の激しい頭痛です。「眼の奥が抉り取られるような」とか「灼けるような」などの激しい表現がされています。当然のことですが覚醒してしまいます。頭痛側の顔面の紅潮や発汗、眼球結膜の充血、鼻閉、鼻汁、流涙もみられます。持続時間は、15分～3時間程度ですが、頭痛の程度は重度であり、じっとしていられないと表現されています。もちろん日常生活にもかなり支障を来します。誘発因子には、アルコール、ヒスタミンが挙げられておりますが、寛解期にはアルコールを飲用しても頭痛発作は生じません。また、遺伝素因が5％に認められています。2次性頭痛問題となるのは、生命の危機を伴い緊急処置を要する頭痛です。注意すべきは、くも膜下出血、脳出血、髄膜炎、脳腫瘍、急性緑内障、頭部外傷、脳梗塞などです。十分に慎重な診察が必要です。また、頭部に痛みが生じる疾患としては、帯状疱疹関連痛、側頭動脈炎、三叉神経痛、後頭神経痛、大後頭三叉神経症候群、頸椎疾患、副鼻腔炎、顎関節症、心因性頭痛などが挙げられます。それぞれの疾患に関し鑑別診断が重要です。今回は頭痛についてまとめました。上記の分類のほかに牽引性頭痛（脳腫瘍、頭蓋内血腫、水頭症、低髄圧性頭痛などで重く鈍い痛み）、炎症性頭痛（髄膜炎、くも膜下出血、側頭動脈炎、静脈炎、神経炎など自発痛とともに軽刺激でも痛みを生じるようになるもの）、神経痛性頭痛（大・小後頭神経痛、大耳介神経痛、三叉神経痛などで刺すような激しい痛みですが、発作が治まると無症状のもの）、眼・耳鼻・歯疾患性頭痛（緑内障、眼精疲労、眼炎症、眼出血、血管運動性鼻炎、急性・慢性鼻炎、副鼻腔炎、鼻中隔変形、鼻咽頭炎、咬合不全、齲歯など）、精神的頭痛（抑うつ状態、神経症、ヒステリーなど）もありますが、注意しなければならないことに、頭痛には混合性も多く含まれていることです。それだけに明確に分類できるものではありませんが、それでも興味を持って診療にあたればきっと役に立つと思います。次回は、「上肢の痛み」を取り上げます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:122-123.2）山村秀夫ほか編集. 痛みを診断する. 有斐閣選書;1984.p.40-56.

　高齢者では高血圧およびうつ病の有病率が高いが、さらに高血圧とうつ病の合併は、罹患率や死亡率の有意な上昇に影響を及ぼす可能性がある。しかし、その両方に影響を及ぼすリスク因子はよくわかっていない。米国・ジョージア大学のYutong Dong氏らは、高齢者に多い不眠症が、その後の高血圧やうつ病リスクに影響を及ぼすかについて検討を行った。Preventive Medicine誌オンライン版2019年2月8日号の報告。　全米よりサンプリングされた2008～16年のHealth and Retirement Studyより地域在住高齢者の縦断的人口ベース研究を行った。50歳以上の1万8,123例を対象とし、50～60歳群、61～74歳群、75歳以上群の3群に層別化した。2008年時点で、高血圧患者またはうつ病患者は除外した。うつ病性症状上昇のカットオフ値は、CES-Dうつ病自己評価尺度スコア4以上とした。不眠症状は、主観的な症状を評価した。　主な結果は以下のとおり。・Cox比例ハザード回帰では、すべての年齢層においてSBP（1.02［1.01～1.02］）と不眠症状の多さ（1.11［1.01～1.21］）が高血圧の有意な予測因子であることが明らかとなった。・うつ病に対しては、不眠症状のみが有意な予測因子であった（9.91［6.37～15.41］）。・カプラン・マイヤー法では、8年以内に高血圧とうつ病を合併した患者は、全体の9.2％であり、不眠症状の多さが高血圧とうつ病の発症率上昇の予測因子であった（p＜0.001）。　著者らは「すべての年齢層において、不眠症状は、将来の高血圧やうつ病の予測因子であることが明らかとなった。高齢者における高血圧やうつ病の病因および合併に、不眠症が影響を及ぼすことが示唆された」としている。■関連記事うつ病に対する不眠症治療効果に関するメタ解析性別で異なる、睡眠障害とうつ病発症の関連：東京医大高齢者うつ病発症率の潮流、10年間で減少

　認知症発生の主要な危険因子として、糖尿病、高血圧、肥満、身体不活動、重度の精神的苦痛、喫煙、低学歴がある。東北大学の小瀧 由美香氏らは、大崎コホート2006研究において、これら認知症の7つの危険因子の総数で人口寄与割合（PAF）を推定した。その結果、危険因子総数を減らすことが認知症発生リスクの減少に有意に寄与することが示唆された。Journal of Neurology誌オンライン版2019年3月2日号に掲載。危険因子の総数と認知症発生との間に用量反応関係　本研究は65歳以上の8,563人の地域在住者が対象のコホート研究である。ベースライン調査（2006年）では、認知症の7つの主要な危険因子（糖尿病、高血圧、肥満、身体不活動、重度の精神的苦痛、喫煙、低学歴）に関するデータを収集した。危険因子の総数を曝露変数とし、危険因子の総数（0、1、2、3以上）により参加者を4群に分類した。認知症発生に関するデータは、介護保険データベースを参照した。ハザード比（HR）および95％信頼区間（95％CI）は、Cox比例ハザードモデルを使用して推定した。さらに、HRとコホートデータにおけるリスク保有割合からPAFを計算した。　認知症の危険因子と発生データを分析した主な結果は以下のとおり。・577人（6.7％）で認知症が発生した。・危険因子の総数と認知症発生との間に用量反応関係が観察された。・年齢・性別で調整したHR（95％CI）は、危険因子がなかった群と比べ、危険因子が1つの群で1.25（0.92～1.70）、2つの群で1.59（1.18～2.15）、3つ以上の群で2.21（1.62～3.01）であった（傾向性のp＜0.001）。・参加者の危険因子の総数が全員０個になった場合、PAFは32.2％となる。・参加者の危険因子の総数の分類が全体的に1段階改善した場合、PAFは23.0％となる。

　65歳未満での過体重や肥満は、認知症発症率の増加に影響することが示唆されているが、65歳以上での過体重や肥満では、逆説的であるといわれている。認知症診断前の体重減少、喫煙や体重減少を引き起こす疾患の影響が、相反する結果をもたらしている可能性がある。英国・エクセター大学のKirsty Bowman氏らは、65～74歳の英国プライマリケア集団における認知症診断前の体重減少、短期または長期のBMIとの関連について検討を行った。Age and Ageing誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　認知症と診断されていない、ベースライン時にがん、心不全、合併症のない非喫煙者25万7,523例（A群）およびこれらの交絡因子を有する16万1,927例（B群）を対象に14.9年までフォローアップを行った。死亡率は、競合ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・A群では、9,774例が認知症と診断された。繰り返し体重測定を行っていた患者の54％において、診断前までの10年間で2.5kg以上の体重減少が認められた。・10年未満の肥満（30.0kg/m2以上）または過体重（25.0～29.9/m2）は、22.5～24.9/m2と比較し、認知症発症率の減少が認められた。・しかし、10～14.9年までの肥満は、認知症発症率増加と関連が認められた（ハザード比[HR]：1.17、95％信頼区間[CI]：1.03～1.32）。・長期の分析では、過体重の保護的関連は消失した（HR：1.01、95％CI：0.90～1.13）。・B群では、6,070例が認知症と診断されており、肥満は、短期または長期の認知症リスク低下との関連が認められた。　著者らは「喫煙、がん、心不全、多発性疾患のない65～74歳における肥満は、長期の認知症発症率の増加との関連が認められた。短期間では、逆説的な関連が認められたことが、相反する結果をもたらした可能性であると考えられる。高齢者の認知症リスクに対する肥満や過体重の保護効果に関する報告は、とくに認知症診断前の体重減少を反映している可能性がある」としている。■関連記事レビー小体型認知症とアルツハイマー病における生存率の違い～メタ解析脂肪摂取と認知症リスクに関するメタ解析中年期以降の握力低下と認知症リスク～久山町研究

　抗精神病薬の長時間作用型持効性注射剤（LAI）は、主に統合失調症スペクトラム障害における服薬アドヒアランス不良を改善するために用いられる。スペイン・バルセロナ大学のIsabella Pacchiarotti氏らは、双極性障害（BD）および/または統合失調感情障害（SAD）に対する抗精神病薬LAIとプラセボまたは経口剤を比較した利用可能なエビデンスの要約を行った。European Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年2月12日号の報告。　長時間作用型の抗精神病薬と疾患名（BD、SAD、躁病［maniaまたはmanic］、双極性うつ病）を検索ワードとし、2018年3月28日までの研究を6つのデータベースより検索した。BDにおけるいくつかの臨床アウトカムについてLAIとの比較を行ったピアレビュー二重盲検試験、またはレトロスペクティブ評価期間と同じプロスペクティブなオープンミラー試験を含めた。統合失調症とSADを区別することなく、混合して評価した試験は除外した。　主な結果は以下のとおり。・プールされた症例数は、642例であった。・重複および包括除外基準により除外したところ、15試験が抽出された。内訳は、二重盲検試験6件、オープンラベル試験9件であり、対象患者別では、BDが13件、SADが2件であった。・LAIには、躁病の予防効果が認められたが、うつ病の再発予防効果は認められず、うつ症状を悪化させる可能性が示唆された。・リスペリドンLAIは、プラセボと比較し、気分症状/躁症状に効果的であるが、うつ症状の再発には効果が認められなかった。・SAD患者に対するパルミチン酸パリペリドンの追加および単剤療法は、精神病性症状、うつ病性症状、躁病性症状への効果が認められた。・試験登録時に躁病エピソードを有していた双極I型障害（BD-I）患者に対するアリピプラゾールLAIは、うつ病エピソードを誘発することなく、躁病エピソードの再発までの期間を有意に延長させた。　著者らは「LAI治療は、BDおよびSADに対し効果的かつ忍容性の高い維持療法であり、うつ病よりも躁病の予防に優れた有効性を示すことが示唆された。LAIは、躁病エピソードが強い、アドヒアランス不良なBD-I、SAD患者において、第1選択薬となりうる」としている。■関連記事双極性障害の再発エピソード、持効性注射剤の効果は統合失調症または双極性障害患者におけるアリピプラゾール経口剤と持効性注射剤の服薬アドヒアランスの比較日本におけるアリピプラゾールの経口剤と持効性注射剤の併用期間に関する分析

　不適切な食生活は、メンタルヘルスに悪影響を及ぼす可能性が示唆されている。しかし、食事介入療法が気分やメンタルに及ぼす影響に関するエビデンスは、十分に評価されていない。オーストラリア・西シドニー大学のJoseph Firth氏らは、食事介入療法がうつ病や不安症状に及ぼす影響を検討するため、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。Psychosomatic Medicine誌オンライン版2019年2月5日号の報告。　臨床的および非臨床的集団を対象とし、食事介入療法のうつ病および/または不安症状の変化について検討した2018年3月までのすべてのランダム化比較試験（RCT）を、主要電子データベースより検索した。対照群と比較した食事介入療法のエフェクトサイズ（Hedges' g、95％信頼区間[CI]）を算出するため、ランダム効果メタ解析を用いた。不均一性の潜在的な原因は、サブグループおよびメタ回帰分析を用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たしたRCTは16件、対象者数は4万5,826例であった。対象者の大多数が非臨床的うつ病サンプルでの調査（15件）であった。・それでもなお、食事介入療法は、抑うつ症状を有意に減少させた（g＝0.275、95％CI：0.10～0.45、p＝0.002）。・質の高いエビデンス（g＝0.321、95％CI：0.12～0.53、p＝0.002）および非介入群（g＝0.308、95％CI：0.02～0.60、p＝0.038）、介入対照群（g＝0.174、95％CI：0.01～0.34、p＝0.035）と比較した場合においても、同様の結果が認められた。・食事介入療法の不安症状に対する効果は認められなかった（k＝11、n＝2,270、g＝0.100、95％CI：－0.04～0.24、p＝0.148）。・女性を対象とした研究では、うつ病と不安症状に対する食事介入療法の有意な効果が認められた。　著者らは「食事介入療法は、うつ症状軽減のための新規介入療法として期待される。メンタルヘルスの改善や根本的なメカニズムを探求し、臨床および公衆衛生において食事介入療法を導入する効果的な計画の確立のためにも、今後の研究が必要とされる」としている。■関連記事うつ病治療と食事パターンストレスやうつ病に対する朝食の質の重要性食生活の改善は本当にうつ病予防につながるか

　アルコール離脱症候群（AWS）治療の現在のエビデンスでは、symptom-triggered therapyが支持されている。早期段階での集中的なベンゾジアゼピン（BZD）治療は、ICU在室期間を短縮させるといわれているが、在院日数への影響については、よくわかっていない。米国・カリフォルニア大学のJin A. Lee氏らは、最初の24時間での集中的なBZD治療がAWS患者の在院日数を短縮させるかどうかについて、介入前後コホート研究により検討を行った。Clinical Toxicology誌オンライン版2019年2月7日号の報告。　対象は、重度AWS患者。介入前コホート（PRE）は、2015年1～11月に入院した患者とし、鎮痛尺度（Richmond Agitation-Sedation Scale：RASS）に基づき、ジアゼパムおよびフェノバルビタールの漸増によるsymptom-triggered therapyを行った。介入後コホート（POST）は、2016年4月～2017年3月に入院した患者とし、最初の24時間（導入相）でジアゼパムおよびフェノバルビタールの漸増療法を行い、その後72時間（終了相）ですべての治療を終了させた。重度AWSの定義は、ジアゼパム30mg超を必要とする患者とした。集中治療の定義は、AWS診断後24時間以内の総ジアゼパム投与量の50％超とした。AWSの非興奮症状、ジアゼパム追加用量を評価するためRASSの補助としてSHOT尺度を用いた。主要アウトカムは、在院日数とし、副次的アウトカムは、ICU在室日数、BZD使用、人工呼吸器未使用日数とした。　主な結果は以下のとおり。・AWSプロトコルを用いて治療した患者532例中、113例が重度AWSであった。・PRE群75例、POST群38例の年齢、性別、AWS歴、疾患重症度は均一であった。・集中治療を受けたPOST群では、かなりの差が認められた（51.3％vs.73.7 %、p＝0.03）。・POST群では、在院日数（14.0日vs.9.8日、p＝0.03）およびICU在室日数（7.4日vs.4.4日、p＝0.03）において、有意な短縮が認められた。　著者らは「重度AWS患者の対する早期集中マネジメントは、ICU在室期間や在院日数の減少させることが示唆された」としている。■関連記事アルコール依存症に対するナルメフェンの有効性・安全性～非盲検試験ベンゾジアゼピン耐性アルコール離脱症状に対するケタミン補助療法アルコール関連での緊急入院後の自殺リスクに関するコホート研究

　オピオイド使用障害治療の月1回皮下注薬であるRBP-6000（徐放性ブプレノルフィン：BUP-XR）について、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験の結果、プラセボと比較してオピオイド断薬率が有意に高く、忍容性も良好であることが示された。米国・Indivior社のBarbara R. Haight氏らが報告した。BUP-XRは、月1回投与によりオピオイド乱用の薬物嗜好を遮断するブプレノルフィン血中濃度を維持し、同時に離脱症状や渇望症状をコントロールすることから、医療現場ではBUP-XRの投与が中毒や乱用等も軽減することが期待されていた。Lancet誌2019年2月23日号掲載の報告。BUP-XRの2つの用量についてオピオイド断薬率をプラセボと比較　研究グループは2015年1月28日～11月12日に、米国の36施設で、18～65歳の治療を要する中等度～重度オピオイド使用障害（DSM-5）患者を、ブプレノルフィン/ナロキソン舌下フィルム剤による最長2週間の非盲検導入試験に登録し、その後、適格患者についてBUP-XR300mg/300mg（300mg×6回注射）、BUP-XR300mg/100mg（300mg×2回＋100mg×4回注射）、またはそれぞれのプラセボ群に4対4対1対1の割合で音声自動応答/Web応答システムを用いて無作為に割り付けた。いずれも28日ごとに投与するとともに、個別に週1回の薬物療法のカウンセリングを行った。ブプレノルフィンの追加投与は不可とした。　有効性の主要評価項目は、尿検査陰性および5～24週におけるオピオイド不正使用の自己報告で確定したオピオイド断薬率である。オピオイド断薬率は、プラセボ5％に対しBUP-XR両群で約41～43％　スクリーニングされた1,187例中665例が導入試験に登録され、504例がBUP-XR300mg/300mg（201例）、BUP-XR300mg/100mg（203例）、またはプラセボ（各群50例、計100例）の投与を受けた。　オピオイド断薬率（平均±SD）は、BUP-XR300mg/300mg群41.3±39.7％、BUP-XR300mg/100mg群42.7±38.5％、プラセボ群5.0±17.0％であった（BUP-XR両群でp＜0.0001）。BUP-XR投与中に非オピオイド系薬の代償的使用は確認されなかった。　主な有害事象は、頭痛（BUP-XR300mg/300mg群8％、BUP-XR300mg/100mg群9％、プラセボ群6％）、便秘（それぞれ8％、9％、0）、悪心（18％、9％、5％）、注射部位の掻痒感（9％、6％、4％）であった。注射部位反応はBUP-XRの投与を受けた患者の5％以上で報告されたが、その多くが軽度で治療を制限するものではなく、BUP-XRの安全性プロファイルはオピオイド使用障害に対する他のブプレノルフィン製剤と一致していた。

　集中治療室（ICU）では、患者は緊迫した部屋の中でさまざまな機械につながれる。陽の光は当たらず、時間もわからないこともある。睡眠は浅くなり、感覚は麻痺してゆく。患者はコミュニケーションができない状態であることもある。しかし自分以外の多くの患者が苦しみ、時に亡くなることはよくわかる。それはあまりにも苛烈な体験である。生き延びて無事に退院しても、「今も自分がそこにいるような体験をする」「多少似ているだけのものをも回避する」「常に覚醒し休まらない」といった事態が起きる。心的外傷後ストレス障害（PTSD）である。　これに対して実際的で合理的なアプローチをしたのが本研究である。看護師が専門家の指導の下PTSDについて学び、環境を改善し、簡単な認知行動療法的な介入をするというものである。　PTSDというと精神分析的な深い介入をイメージする方も多いかもしれないが（そのような謎のヴェールに包まれた精神医学介入はとても魅力的に聞こえるが）、ここでは専門家の指導の下であえて実装可能な「浅い」介入をしている。簡単に言えばICUを少しでもストレスのない環境にしようとしているとも言える。　実は筆者も1年ほど救命センターで働いたことがある（およそ20年近く前の昔話をすることをお許しいただきたい）。そのころの救急はとてもマッチョな世界だった…今はまったく違うだろうが。最高に頭脳を使わねばならない救急専門医の指導医の方々は、とても真摯な方々であったが、（人生をすべて捧げているというのに）正当に遇されているといえず、寝不足の中で単純肉体労働すらさせられ、疲弊しておられた。そういう環境ではゆっくりと「ここは厳しい治療の場だ」「つらくても頑張るべき」「強いものが生き残る」という世界観がわれわれを支配しようとする。もちろん患者さんにそんな態度をするスタッフはいないが、スタッフが疲弊しているとそういう雰囲気は自然とにじみ出てしまう。私のささやかな個人的経験を普遍化してはならないが、集中治療の現場を少しでもしなやかなものにしようとする本研究の価値を伝えるにあたり、少しでも説得力を持たせるために個人的な経験を少し記した。　本研究では残念ながら介入によってPTSD症状に有意な改善はなかった。ICUでの日々はそれほどまでに苛烈な体験だということなのであろう。でもこういう小さな変化が重要なのだ。たとえば精神科医としての私は診察室の座る位置、パソコンモニターの角度、椅子の高さなどの細部は診察前に必ず修正する。つまらないことであるが、こういう小さな変数が重要であることを知っているからだ。そしてこれらは数秒で介入可能なのである。本研究は「できることをする、小さなことでも、一歩一歩進む」そういう研究である。この研究グループは賢く、現実的だ。

　いくつかのN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体増強薬は、統合失調症の認知機能に対して有望な薬剤であるといわれている。しかし、その研究結果は矛盾している。台湾・中国医薬大学のChun-Hung Chang氏らは、認知機能に対するNMDA受容体増強薬の効果について、最新のメタ解析を実施した。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2019年2月7日号の報告。　統合失調症患者の認知機能に対するNMDA受容体増強薬の効果に関して、2018年9月までの研究を、PubMed、コクラン比較臨床試験レジストリおよびシステマティックレビューより検索した。認知機能評価尺度を用いた二重盲検ランダム化プラセボ試験を含んだ。追加のNMDA受容体増強薬との比較を行うため、ランダム効果モデルを用いた。認知機能スコアは、ベースライン時とその後のレベルを比較し、NMDA受容体陽性モジュレーターを、標準化平均差（SMD）、95％信頼区間（CI）を用いて評価した。ファンネルプロットとI2統計を用いて、不均一性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・25件の研究より、1,951例が抽出された。・全体的な認知機能に対するNMDA受容体増強薬の効果は、プラセボと比較して小さく、有意ではなかった（SMD：0.068、95％CI：－0.056～0.193、p＝0.283）。・30～39歳の患者を対象とした試験において、有意な効果が認められた（SMD：0.163、95％CI：0.016～0.310、p＝0.030）。・男性において、全体的な認知機能に対するNMDA受容体陽性モジュレーターのより小さな効果が認められた。・認知領域のサブグループメタ解析では、N-アセチルシステイン（NAC）の作業記憶に対する有意な効果が認められた（相互作用に対するp値：0.038、SMD：0.679、95％CI：0.397～0.961、p＜0.001）。　著者らは「本メタ解析では、全体的な認知機能に対するNMDA受容体増強薬の有意な効果は認められなかった。しかし、サブグループ解析では、比較的若い統合失調症患者に対するNMDA受容体増強薬の効果、およびNACの作業記憶に対する効果が示唆された。これらの認知領域を評価し、そのメカニズムを明らかにするためにも、より大規模なサンプルによる追加試験が求められる」としている。■関連記事統合失調症の認知機能に対するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬2つのNMDA受容体拮抗薬、臨床像はなぜ異なるのか統合失調症の認知機能障害、コリン作動系薬の可能性

　これまでの研究では、多くの注意欠如多動症（ADHD）児が、成人期までの間に数々の障害を抱え続けていることが示唆されている。米国・ニューヨーク州立大学バッファロー校のChanelle T. Gordon氏らは、小児ADHD患者が抱える将来の職業的障害、それに伴う教育上・経済上の問題に関するシステマティックレビューを行った。Clinical Child and Family Psychology Review誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　PsycINFO、PubMed、その他のソース（専門家によるコンサルタントや専門書）よりシステマティックに検索し、ADHDまたは関連症状の既往歴のある成人患者を対象とした19件の縦断的研究に関する35論文を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・複数の研究において、ADHD既往者は、そうでない人と比較し、教育的障害が多く、高校や大学を卒業する可能性が低いことが示唆された。・その後、ADHD既往者は、業務達成率の低下、雇用状況の不安定性の増加、業務パフォーマンスの低下がみられ、これらの結果は、性別、薬歴、症状の持続性に関係なく、一貫して認められた。・同様の結果が、米国内外の臨床試験および代表的な国内試験でも認められていたが、より古い試験においては、職業的障害が少ないことを示唆する傾向が認められた。・さらに、ADHDは、年収低下、公的支援への依存増大、ホームレスリスクの増大など、いくつかの経済的問題との関連が認められた。　著者らは「今後の研究では、より多様なソースを利用し、マクロおよびミクロレベルでの分析による、職業的障害に対する革新的な対策が求められる。また、職場環境におけるADHD患者への効果的な支援および介入に関する研究が必要とされる」としている。■関連記事ADHD発症しやすい家庭の傾向2つのADHD治療薬、安全性の違いは日本でのADHDスクリーニング精度の評価：弘前大学

国内初のアルコール依存症に対する飲酒量低減薬「セリンクロ錠10mg」今回は、「ナルメフェン塩酸塩水和物錠（商品名：セリンクロ錠10mg）」を紹介します。本剤は、中枢神経に作用して飲酒欲求を抑えることで、多量飲酒を繰り返すアルコール依存症患者の飲酒量を低減させることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、アルコール依存症患者における飲酒量の低減の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年3月5日より販売されています。本剤は、選択的オピオイド受容体調節薬であり、鎮痛または麻酔目的で使用されるオピオイド系薬剤との併用は、緊急手術などのやむを得ない場合を除いて禁忌となっています。＜用法・用量＞通常、成人にはナルメフェン塩酸塩として1回10mgを飲酒の1～2時間前に経口投与します。服用は1日1回までです。症状により適宜増量できますが、最大量は20mgです。本剤を服用せずに飲酒を始めた場合は、気付いた時点で服用しますが、飲酒終了後には服用できません。本剤による治療の際には、服薬遵守および飲酒量の低減を目的とした心理社会的治療と併用する必要があります。＜副作用＞第III相二重盲検比較試験において、安全性解析の対象となった432例中307例（71.1％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められました。主な副作用は悪心（31.0％）、浮動性めまい（16.0％）、傾眠（12.7％）、頭痛（9.0％）、嘔吐（8.8％）、不眠症（6.9％）、倦怠感（6.7％）でした。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、中枢神経に作用して飲酒欲求を抑えることで、飲酒量を減らします。2.麻酔薬や強い痛み止め薬が効きづらくなってしまうことがあるので、手術などの予定がある場合には、事前にこの薬を使用していることを医師に伝えてください。3.注意力の低下、浮動性のめまい、強い眠気などが起こることがあるので、自動車の運転など、危険を伴う機械の操作はしないでください。4.悪心、吐き気、胸やけ、胃のむかつきなどの症状が現れることがあります。強い症状が現れたら、医師または薬剤師にお知らせください。＜Shimo's eyes＞「新アルコール・薬物使用障害の診断治療ガイドライン（2018）1）」では、アルコール依存症の最終的な治療目標は「断酒の達成とその継続」と設定されています。治療の主体は心理社会的治療（認知行動療法、動機付け面接法など）ですが、補助的役割として薬物療法が行われます。既存薬としては、飲酒すると動悸や嘔気・嘔吐などの不快な症状を引き起こす抗酒薬であるジスルフィラム（商品名：ノックビン）とシアナミド（同：シアナマイド）、飲酒欲求を抑える断酒補助薬としてアカンプロサート（同：レグテクト）が承認されています。これらはいずれも断酒を目標とした治療薬ですが、軽症の依存症で臓器障害などの合併症がない場合や、本来は断酒すべきであってもゴールの高さから断酒の同意が得られない場合などでは、飲酒量低減を治療目標とすることがあります。本剤は、オピオイド受容体に拮抗して飲酒欲求を抑制し、飲酒量を減らす「飲酒量低減薬」であり、多量な飲酒を繰り返すアルコール依存症患者さんの飲酒量低減や断酒に至るための第一歩を補助する薬剤として期待されています。飲酒量低減の達成の目安は、男性では純アルコール量として1日平均40g以下、女性では20g以下、または飲酒に関連した健康問題や社会問題が顕著に改善された状態を3ヵ月間維持できることです。純アルコール量40gの例は、ビール（Alc.5％）500mL 2缶、チューハイ（7％）350mL 2缶、日本酒（15％）2合、ワイン（12％）グラス3杯などです。絶対的な飲酒量だけでなく、治療開始前後の飲酒量の差や、社会・家族に与える影響の軽減など、患者さんの状況を総合的に見て治療効果が判断されます。これまで、必ずしも断酒が必要ではなかった患者さんや、断酒に踏み切れなかった患者さんのアルコール依存症治療に、飲酒量低減という新たな選択肢が加わりました。適切な治療を受ける患者さんが増えることで、患者さんを取り巻く社会・家族の負担軽減にもつながるでしょう。なお、本剤を交付する際は「ナルメフェン塩酸塩水和物の使用に当たっての留意事項について2）」の通知が発出されているので、投薬前に確認するようにしましょう。参考1）一般社団法人 日本アルコール・アディクション医学会/日本アルコール関連問題学会　新アルコール・薬物使用障害の診断治療ガイドライン2）厚生労働省　ナルメフェン塩酸塩水和物の使用に当たっての留意事項について

　砂糖入り飲料（SSB）および人工甘味料入り飲料（ASB）と認知機能低下との関連について結果が一致していない。ASBはカロリーが低く、砂糖の含有量が抑えられているため、SSBより健康的と思われているが、人工甘味料の摂取が認知症リスクと関連していたという報告もある。今回、スペイン・ナバラ大学のMariana I Munoz-Garcia氏らの縦断的な検討では、SSBの摂取で6年後の認知機能低下と有意に関連がみられたが、ASBでは有意ではなかったことが報告された。Nutritional Neuroscience誌オンライン版2019年2月22日号に掲載。　本研究では、55歳以上の大学卒業生のSeguimiento Universidad de Navarra （SUN）コホートのサブサンプルについて、「認知状態に関するスペイン語での電話インタビュー」（STICS-m）により6年の間隔で2回評価した。SSBとASBの摂取量は、食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて評価した。心血管代謝変数を含む潜在的な交絡因子を調整し、6年でのSTICS-mスコアの変化を従属変数として線形回帰モデルを当てはめた。　主な結果は以下のとおり。・全サンプルにおいて、SSBの摂取とSTICS-mにより評価された認知機能の変化との間に有意な関連が認められ、1杯/月を超えて摂取していた被験者では、摂取経験なし/ほとんどなしの被験者に比べ、−0.43（95%CI：−0.85～−0.02、p＝0.04）の変化がみられた。・ASBの摂取との関連は有意でなかったが、ポイント推定値は認知機能低下を示唆する負の値を示した。

　双極性障害（BD）と強迫症（OCD）は、精神科医療でみられる一般的な併存症状だが、BDとOCD合併患者への治療は依然として臨床的課題となっている。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、OCDの第1選択薬として用いられるが、BDの気分症状に対し不安定化を引き起こす可能性がある。そのため、BDとOCD合併患者に対する最適な治療法は、まだ確立されていない。米国・タフツメディカルセンターのA. Amerio氏らは、BDとOCD合併患者に対するアリピプラゾール増強療法についてシステマティックレビューを行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　各電子データベース（MEDLINE、Embase、PsycINFO、コクランライブラリー）より、2018年8月までの論文を検索した。　主な結果は以下のとおり。・気分安定薬（リチウム、バルプロ酸）へのアリピプラゾール増強療法は、低用量（10～15mg/日）であっても情動性および強迫症状の寛解に対し有意な効果が認められた。・アリピプラゾールは、一般的に安全かつ忍容性が良好であった。・ただし、多くの論文は症例報告であり、主に外来患者を対象としていたため、選択バイアスや限られた集団全体の一般化を来している可能性がある。　著者らは「限られた論文と異質性を考慮したうえで、現在利用可能なエビデンスからの最良の解釈として、BDとOCD合併患者に対する気分安定薬へのアリピプラゾール増強療法は、低用量であっても有効である可能性がある」としている。■関連記事双極性障害と強迫症、併存率が高い患者の特徴治療抵抗性強迫症に対する増強治療に関するメタ解析治療抵抗性強迫症に対するフルボキサミンとメチルフェニデート徐放剤の併用治療

　集中治療室（ICU）に入室した重症患者では、看護師主導による予防的な心理学的介入を行っても、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の症状は軽減しないとの研究結果が、英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのDorothy M. Wade氏らが行ったPOPPI試験で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年2月19日号に掲載された。ICU退室後6ヵ月のアウトカムに関するメタ解析では、臨床的に重要なPTSD症状の有病率は25％とされる。ICU入室中の急性ストレスや恐怖体験（幻覚、偏執性妄想、悪夢）の記憶は、PTSD症状などの長期的な心理学的合併症の独立のリスク因子であり、その予防への取り組みは退室後では遅すぎ、ICUで行う必要があるという。外傷でICUに入室した患者では、ICUでの臨床心理士との面談で、PTSD症状の経験が減少するとの報告がある。24のICUが参加したクラスター無作為化試験　本研究は、ICUで開始された看護師主導による複合的な心理学的予防介入が、患者報告による6ヵ月後のPTSD症状の重症度を軽減するかを検討するクラスター無作為化試験である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　英国の24のICUが登録され、介入群または対照群に12施設ずつが無作為に割り付けられた。試験参加者は、年齢18歳以上、ICU入室から48時間以上が経過し、この間にレベル3（intensive）の治療を受け、意思決定能力が回復した重症患者であった。　介入群のICUでは、ベースラインの期間中（1～5ヵ月）に通常治療を行った後、訓練を受けた看護師により高リスク（急性の強いストレス下にある）患者に対し、複合的な心理学的予防介入が実施された。介入は、ICUの治療環境に加え、3つのストレス支援のセッションと、リラクゼーション・リカバリー・プログラムの推進で構成された。対照群のICUでは、ベースライン期および介入期ともに通常治療が行われた。　主要臨床アウトカムは、PTSD症状スケール自己報告（PSS-SR）質問票による、6ヵ月時の生存者のPTSD症状の重症度とした。PSS-SR質問票は、0～51点でスコア化され、点数が高いほど症状の重症度が高い。臨床的に意義のある最小変化量は4.2点とされた。副次アウトカムも、全項目で有意差なし　2015年9月～2017年1月の期間に1,458例（平均年齢58［SD 16］歳、599例［41％］が女性）が登録され、試験を完遂した1,353例（93％）が最終的な解析に含まれた。　主要臨床アウトカムは達成されなかった。介入ICU群のPSS-SR質問票の平均スコアは、ベースライン期が11.8点であったのに対し、介入期は11.5点であった（差：－0.40、95％信頼区間[CI]：－2.46～1.67）。また、対照ICU群ではそれぞれ10.1点、10.2点（0.06、－1.74～1.85）だった。6ヵ月時のPTSD症状の重症度の両群間の差は有意ではなかった（推定治療効果［差分の差分］：－0.03、95％CI：－2.58～2.52、p＝0.98）。　副次アウトカムも、2つの短期的アウトカム（30日までの非鎮静での生存日数、ICU入室日数）および4つの6ヵ月時のアウトカム（PSS-SR質問票スコアがその時点およびその後のPTSDを予測する閾値［18点］以上の患者の割合、Hospital Anxiety and Depression Scale［HADS］で評価した不安スコア、HADSによる抑うつスコア、EQ-5D-5Lで評価した健康関連QOL）のすべてにおいて、有意差のある結果は得られなかった。　また、事前に規定されたサブグループ（年齢、性別、重複剥奪指標、せん妄の発現日数、STAI-6で評価した不安、手術の種類など）のいずれにおいても、有意差のある結果は認めなかった。　著者は、有効性が示せなかった原因として、（1）ストレス支援セッション開始のタイミングが早すぎた、（2）3セッションすべてを受けたのは全例ではなかった、（3）ICU看護師は専門家ではないため目的どおりにセッションを行うのが困難だったなどの可能性を挙げている。

　これまで、燃え尽き症候群と妄想的観念との関連が疑われていた。しかし、この関連についてのシステマティックな研究は、ほとんど行われていなかった。スイス・ヌーシャテル大学のR. Bianchi氏らは、燃え尽き症候群およびそれに伴ううつ病と妄想的観念との関連を調査した。Occupational Medicine誌2019年2月7日号の報告。　スイス人教師218人（女性の割合：58％、平均年齢：47歳）が本研究に参加した。燃え尽き症候群の評価には、Maslach Burnout Inventory-Educators Surveyの情緒的消耗感（emotional exhaustion：EE）および脱人格化（depersonalization：DP）サブスケールを用い、うつ症状はPHQ-9、妄想的観念はGreen et al. Paranoid Thought Scaleを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・燃え尽き症候群、うつ病、それらの属性は、妄想的観念と正の相関が認められた（0.42～0.55）。・燃え尽き症候群、うつ病、妄想的観念が密接に関連していることが明らかとなった。・低レベルの燃え尽き症候群、うつ病では、妄想的観念は低く、高レベルの燃え尽き症候群、うつ病は、妄想的観念が高かった。・測定誤差を補正した場合、EEとうつ病およびDPとの相関係数は、それぞれ0.96、0.57であった。・主成分分析より、EEとうつ病は分類不能であることが確認された。　著者らは「燃え尽き症候群は、妄想的観念と関連していることが示唆された。興味深いことに、EEには、DPとの相関と同じぐらい強い妄想的観念との関連が認められた。さらに、燃え尽き症候群が、うつ病ではなくEEおよびDP症候群である場合には、EEとうつ病との相関係数は1に近くなるべきではなく、EEとうつ病との相関は、DPより強くなるべきではない。構成概念の独自性および症候群の統一性に関するこれらの基本的な要件は、満たされていなかった」としている。■関連記事仕事のストレスとベンゾジアゼピン長期使用リスクとの関連職業レベルの高さとうつ病治療への反応率との関係職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか

　元来、zaleplon、ゾルピデム、ゾピクロンなどのZ薬は、依存性薬物であるベンゾジアゼピンの安全な代替薬として市販されいていたが、Z薬の濫用、依存、離脱などの可能性に関する臨床的懸念の報告が増加している。英国・ハートフォードシャー大学のFabrizio Schifano氏らは、EudraVigilance（EV）システムを用いて欧州医薬品庁（EMA）より提供された薬物有害反応（ADR）のデータセットを分析し、これらの問題点について評価を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年2月5日号の報告。　各Z薬のADRデータを分析し、症例の記述統計分析を行い、Proportional Reporting Ratio（PRR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・Z薬を使用した患者6,246例に対応する、誤用、濫用、依存、離脱に関連するADRは全体で3万3,240件（ゾルピデム：2万3,420件、ゾピクロン：9,283件、zaleplon：537件）だった。・人口統計学的特徴および併用薬、用量、投与経路、治療転帰などの臨床データ、死亡者数の記録を含む症例データを記録した。・PRR値を考慮した際、ゾルピデムは、ゾピクロンと比較し、誤用または濫用と離脱との関連が認められた。・ゾルピデムとゾピクロンの依存リスクは同程度であったが、ゾピクロンは、過剰摂取のADRに対する関連が最も高かった。・ゾピクロンは、zaleplonと比較し、高い依存リスクと過剰摂取による問題が認められたが、誤用もしくは濫用と離脱のPRR値については、わずかに低かった。　著者らは「現在のデータは、Z薬誤用の発生率を実際よりも過小評価している可能性がある。Z薬を処方する場合には、とくに精神疾患患者や楽物乱用歴を有する患者では注意が必要である。処方薬の誤用に関して、高精度かつ速やかに検出し、理解、予防を促すために、積極的なファーマコビジランス活動が求められる」としている。■関連記事ベンゾジアゼピンの使用と濫用～米国調査ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は高齢者へのZ薬と転倒・骨折リスクに関するメタ解析

　レビー小体型認知症（DLB）は、認知症患者の行動と心理症状（BPSD）を伴う進行性の認知症である。横浜市立大学の小田原 俊成氏らは、日本におけるDLB治療に関して、現在の臨床診断の状況調査を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2019年2月5日号の報告。　日本で認知症臨床に携わっている医師を対象に調査を行った。対象医師は、精神科医（P群）と神経内科・脳神経外科医（NS群）の2群に分けられた。DLBの診断と治療、とくにBPSD治療に関するアンケートを実施し、両群間の比較分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・P群は、NS群と比較し、バイオマーカーによる検査頻度が低く、自分自身の治療戦略を決定する頻度が高かった。・両群において、最も治療優先順位の高い症状は、幻覚もしくは妄想であった。・両群において、回答者の70％以上が、BPSDの治療に難渋していた。・非定型抗精神病薬は、P群においてより頻繁に使用されていたが、NS群でも70％の患者に使用されていた。・非定型抗精神病薬の使用が1年以上に上る患者は、3分の1を占めていた。　著者らは「本調査は、DLB患者のマネジメントをするうえで臨床医が直面する問題を浮き彫りにし、DLB患者のBPSDを効果的に治療する必要性を明らかにした」としている。■関連記事認知症のBPSDに対する治療の有効性・安全性比較～メタ解析日本における向精神薬使用とBPSDとの関連は：北大認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学

　糖尿病は認知症の危険因子と報告されているが、糖尿病治療薬と認知症との関連についての研究は少なく結果も一貫していない。今回、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素（SU）類の使用と認知機能および認知症リスクとの関連について、イスラエル・ハイファ大学のGalit Weinstein氏らが5つのコホートの統合解析により検討した。その結果、インスリン使用と認知症発症リスクの増加および全般的認知機能の大きな低下との関連が示唆された。著者らは、「インスリン治療は、おそらく低血糖リスクがより高いことにより、有害な認知アウトカムの増加と関連する可能性がある」としている。PLOS ONE誌2019年2月15日号に掲載。　本研究では、フラミンガム心臓研究、ロッテルダム研究、Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究、Aging Gene-Environment Susceptibility-Reykjavik Study（AGES）およびSacramento Area Latino Study on Aging （SALSA）の5つの集団ベースのコホートの結果を統合した。各コホートにおけるインスリン、メトホルミン、SU類の使用者と非使用者との差について、認知および脳MRIを線形回帰モデルで、また認知低下および認知症/アルツハイマー病リスクを混合効果モデルおよびCox回帰分析を用いて、それぞれ評価した。結果はメタ解析手法を用いて統合され、前向き解析には糖尿病患者3,590例が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・血糖コントロール指標を含む潜在的な交絡因子を調整後、インスリン使用が、認知症発症リスクの増加（pooled HR（95％CI）：1.58（1.18～2.12）、p＝0.002）および全般的認知機能の大きな低下（β＝−0.014±0.007、p＝0.045）と関連していた。さらに腎機能を調整し、生活習慣の改善のみで治療された糖尿病患者を除いても、認知症発症との関連は変わらなかった。・インスリン使用とアルツハイマー病リスクとの間に有意な関連はみられなかった。・インスリン使用は認知機能および脳MRIに関連していなかった。・メトホルミンやSU類の使用と、脳機能および構造のアウトカムとの間に、有意な関連はみられなかった。・コホート間に有意な異質性は示されなかった。