トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、抗PD-（L）1抗体による術前療法で病理学的完全奏効（pCR）率が改善されるが、免疫関連有害事象（irAE）の長期持続リスクのためリスク・ベネフィット比の最適化が重要である。最初の術前療法で臨床効果が不十分な場合はpCR率が低い（2～5％）ことから、免疫チェックポイント阻害薬が選択可能かもしれない。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのClinton Yam氏らは、術前ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）抵抗性のTNBC患者に対して、第2の術前療法としてアテゾリズマブ＋nab-パクリタキセルを投与する単群第II相試験を実施し、有望な結果が得られた。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2023年4月15日号に掲載。　本試験の対象は、StageI～IIIのAC抵抗性（AC 4サイクル後に病勢進行もしくは腫瘍体積の80％未満の減少）のTNBCで、第2の術前療法としてアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）＋nab-パクリタキセル（100mg/m2、1週ごと12回）を投与後、アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）を投与した。　主な結果は以下のとおり。・2016年2月15日～2021年1月29日にAC抵抗性TNBCを37例登録した。・pCR/residual cancer burden（RCB）-I率は46％だった（ヒストリカルコントロール群：5％）。・新たな安全性シグナルは観察されなかった。・7例（19％）がirAEによりアテゾリズマブを中止した。

　体内時計機能を勘案し、投薬時間を調節するクロノセラピー（時間治療）の考え方は以前より提唱されており、大腸がんなどにおいて一定の効果が報告されている1）。しかし、その後の試験に一貫性がないため、日常臨床を変えるには至っていない。今回、造血器腫瘍の成人患者におけるクロノセラピーの効果を検討した、韓国科学技術院のDae Wook Kim氏らによる研究結果がJCI Insight誌2022年12月号に掲載された。　研究者らは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者を2つのコホートに分け、午前または午後に化学療法を行った。DLBCLを対象としたのは、1）リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン（R-CHOP療法）が唯一の治療選択肢であるために交絡因子が無視でき、治療結果はほとんど免疫化学療法の有効性と毒性に依存する、2）患者の3割が再発しており、より優れた治療戦術が必要、3）ヒトまたは動物実験においてシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンの忍容性および抗腫瘍効果に概日変化があるとの報告がある、などの理由による。　2015年1月～2017年8月の間にソウル大学病院およびソウル大学盆唐病院の化学療法センターでR-CHOP療法を受けた成人337例を対象とし、午前または午後にR-CHOP療法を行った。その後、治療終了時に完全寛解を達成した生存コホート129例を対象に有害事象の解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ECOG performance-status（PS）、R-IPIスコア、診断時年齢中央値（61歳［四分位範囲：27～77］）に群間差はなかった。全例がPS＜2の比較的良好な状態に分類され、約半数がStageIII～IVで、その構成も各群同様であった。・無増悪生存期間（PFS）は、女性患者において、午前投与群は午後投与群に比べ有意に短かった（ハザード比［HR］：0.357、p＝0.033）。女性患者において、午前投与群は午後投与群に比べ病勢進行の頻度が高かった（33.3％ vs.13.9％、p＝0.040）。・同様に、女性患者において、午前投与群では午後投与群より多くの死亡が認められた（19.6％ vs.2.8％、p＝0.020）。最も一般的な死因は病勢進行であった。その結果、午前投与群は午後投与群と比較して全生存期間（OS）が短かった（HR：0.141、p＝0.032）。・午前群の女性患者では、投与量が減少した（シクロホスファミド10％、p＝0.002、ドキソルビシン8％、p＝0.002、リツキシマブ7％、p＝0.003）。これは主に感染症と好中球減少症に起因するもので、午前群は午後群と比較して、感染症（16.7％ vs.2.4％）と発熱性好中球減少症（20.8％ vs.9.8％）の発生率が高かった。　研究者らは「クロノセラピーの効果に性差があることは、循環白血球と好中球の日内変動が男性より女性のほうが大きいことで説明できる」としている。

《今回の症例》年齢・性別50代、男性主訴呼吸困難、血圧上昇、浮腫現病歴10年前、前医に急性骨髄性白血病（AML）と診断され寛解導入療法が施行された。地固め療法3コース、維持強化療法1コース（シタラビン＋アントラサイクリン）により寛解状態となった。アントラサイクリンの総投与量はドキソルビシン換算で214mg/m2であった。その後、当センター血液内科において造血幹細胞移植（HSCT ：hematopoietic stem cell transplantation）が施行された。移植前の心機能は心エコー上左室駆出率76％と正常範囲内であった。移植後の急性および慢性移植片対宿主病（GVHD ：graft versus host disease）は出現せず寛解状態となり、血液内科外来ならびに近医で高血圧、軽度の腎機能低下についてフォローアップ中であった。造血幹細胞移植11年後、発熱、下痢、嘔吐が出現し浮腫ならびに腎機能悪化を認めたため精査加療目的で入院した。入院時には腎機能低下ならびに高血圧を呈しており、心陰影の拡大は認めないものの胸水貯留を認め循環器内科へ紹介された。飲酒歴（1合/日）、喫煙歴（－）――入院時現症血圧162/90mmHg、心拍数100/分。意識は清明、全身は浮腫状、眼瞼結膜に貧血所見を認めた。胸部聴診上、下肺野の呼吸音の減弱と軽度のラ音を認め心尖部に収縮期雑音を聴取した。腹部に異常は認めず、神経学的にも有意な所見は認めなかった。検査所見検尿…蛋白定性（2+）、潜血（3+）、生化学…AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 287U/L、CK 58U/L、BUN 58mg/dL、Cr 3.37mg /dL、 UA 17.1mg/dL、Na 136mEq/L、K 3.6mEq/L、Cl 100mEq/L、BS 106mg/dL、CRP 2.96mg/dL、BNP 905.8pg/mL。入院時の心電図所見…心拍数100/分、洞調律、ST-T変化、不整脈などの異常は認めず。胸部X線写真…CTR 44.7％、肺野のうっ血像、両側胸水を認めた。心エコー検査…左室壁運動は全周性に著明に低下し、左室駆出率34 %、左室拡張末期径/収縮末期径（LVDd/Ds）52mm/44mm、左房径（LAD）38mm、中隔厚/後壁厚 （IVST/PWT）8mm/9mm、僧帽弁閉鎖不全（MR）3度、三尖弁閉鎖不全（TR）3度 、三尖弁収縮期圧較差（TR-PG）71mmHg、肺動脈弁閉鎖不全2度。IVC 19mm（呼吸性変動低下）、echo free space （－）。【問題】本例の病状について下記の選択枝について、正しいものはどれか。当てはまるものすべてを選べ。a. アントラサイクリンの総投与量は比較的少ないことから、今回の心不全には関連性はない。b. 造血幹細胞移植後の合併症に対して投与される薬剤に加え、長期に投与された免疫抑制薬などの影響も疑われる。c. 晩期心毒性の発症には感染や生活習慣病（高血圧、糖尿病など）の増悪などが引き金になることがある。d. がんサバイバーの晩期合併症で生命予後に影響する疾患として、心血管毒性以外に二次発生がんが重要である。がん治療の進歩に伴い、今後急増するがんサバイバーにおいて出現する晩期合併症への対応が大きな問題となっています。がん治療がすでに終了（寛解）し病状が安定している慢性期から晩期にかけて、急性期がん治療を行なっている腫瘍医には対応は困難であり、数年から10年以上にわたる長期間のフォローアップを受け持つ医療リソースの不足が世界的に大きな問題となっています。そこで、がんと循環器にわたる学際領域に関する知識を有するプライマリケア医や外来かかりつけ薬剤師の養成、そしてがんサバイバーを対象とした人間ドック（がんサバイバードック）による疾病発症二次予防の開発など、新たな体制づくりが始まっています10）。※本症例は、文献11）を基に作成いたしました。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。1）Legha SS, et al. Ann Intern Med. 1982;96:133-139.2）Singal RK, et al. N Engl J Med. 1998;339:900-905.3）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.4）向井幹夫. 医学のあゆみ. 2020;273:483-488.5） Sakata-yanagimoto M et al, Bone Marrow Transplant. 2004;33:1043-1047. 6）Armenian SH, et al. Blood. 2012;120:4505-4512.7）Miller LW, et al. Am J Transplant. 2002;2:807-818.8）Suter TM, et al. Eur Heart J. 2013;34:1102-1111.9） Odani S, et al. Cancer Med. 2022;11:507-519.10）向井幹夫. AYA がんの医療と支援. 2022;2:16- 21.11）向井幹夫他ほか. Osaka Heart Club. 2019;43:6-10.講師紹介

　CD20/CD3二重特異性モノクローナル抗体のglofitamabは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に有効性を示したものの、患者の半数以上にGrade3以上の有害事象が発現したことが、オーストラリア・メルボルン大学のMichael J. Dickinson氏らによる第II相試験で示された。DLBCLの標準的な1次治療はR-CHOP療法（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone）であるが、同患者の35～40％は再発/難治性で、その予後は不良であった。NEJM誌2022年12月15日号掲載の報告。glofitamab12サイクル投与の有効性を検証　研究グループは、2ライン以上の治療歴のある18歳以上の再発/難治性DLBCL患者を登録し、サイトカイン放出症候群軽減のためオビヌツズマブ（1,000mg）による前治療後、glofitamabを1サイクルの8日目に2.5mg、15日目に10mg、2～12サイクルの1日目に30mgを投与した（1サイクル21日間）。　主要評価項目は独立評価委員会（IRC）判定による完全奏効。主な副次評価項目は奏効期間、全生存期間、安全性などとし、intention-to-treat解析を実施した。　2020年1月～2021年9月に計155例が登録され、このうち154例が少なくとも1回の治験薬（オビヌツズマブまたはglofitamab）投与を受けた。完全奏効率は39％、ただしGrade3以上の有害事象の発現率が62％　追跡期間中央値12.6ヵ月時点で、IRC判定による完全奏効率は39％（95％信頼区間[CI]：32～48）であった。キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法の治療歴がある52例においても、完全奏効率は35％であり、結果は一貫していた。　完全奏効までの期間の中央値は42日（95％CI：42～44）で、完全奏効が得られた患者の78％は12ヵ月時点で完全奏効が継続していた。12ヵ月無増悪生存率は、37％（95％CI：28～46）であった。　glofitamabの投与中止に至った有害事象は、14例（9％）に認められた。最も発現率が高かった有害事象は、サイトカイン放出症候群（ASTCT基準）（63％）であった。Grade3以上の有害事象は62％に認められ、Grade5（死亡）は8例報告された。なお、死亡例はいずれもglofitamabと関連はないと判断された。Grade3以上の主な有害事象は好中球減少症（27％）であり、Grade3以上のサイトカイン放出症候群は4％、Grade3以上の神経学的イベントは3％であった。

2022年に発表、論文化された造血器腫瘍の重要トピックを大阪医療センター 柴山 浩彦氏が一挙に解説。今年の造血器腫瘍領域におけるプラクティスチェンジの要点がわかる。1）Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell Lymphoma. （Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386:351-363.）未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する標準治療は、2000年代初頭に抗CD20抗体薬のリツキシマブが登場して以降、CHOP療法と併用するR-CHOP療法が、約20年間、標準治療であった。これまで、さまざまな治療法がR-CHOPと比較されてきたがR-CHOPを凌駕する治療法はなかった。抗CD79ｂ抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のポラツズマブ ベドチン（Pola）をオンコビンと入れ替えたPola-R-CHP療法を二重盲検法でR-CHOPと比較したPOLARIX試験において、主要評価項目のPFSについて有意にPola-R-CHP療法が優る結果が示された。本試験の結果を基に、日本でも未治療DLBCLに対し、Pola-R-CHP療法が保険適応となり、新たな標準治療となる可能性が示された。2）Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.（Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2022;387:310-320.）未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対し、標準治療であったABVD療法と、抗CD30抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のブレンツキシマブ ベドチン（アドセトリス）をブレオマイシンと入れ替えたA-AVD療法を比較した試験（ECHELON-1試験）にて、主要評価項目のmodified PFSは有意にA-AVD療法が優り、その結果は、NEJM誌に報告された。この結果によって、日本では未治療ホジキンリンパ腫に対するA-AVD療法が保険適用で使用可能となっている。その後、ECHELON-1試験は6年間のフォローアップが実施され、全生存期間（OS）についても、有意にA-AVDを受けた患者群がABVDを受けた患者群よりも優れていることが示された。この結果によって、A-AVD療法は未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対する真の標準治療とみなすことができると考えられた。3）Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma.（Wang ML et al. N Engl J Med. 2022;386:2482-2494.）Efficacy and safety of ibrutinib combined with standard first-line treatment as substitute for autologous stem cell transplantation in younger patients with mantle cell lymphoma: results from randomized triangle trial by the European MCL network.（ASH 2022 ＃1：プレナリー演題)再発・難治のマントル細胞リンパ腫（MCL）に対し、BTK阻害薬のイブルチニブは、保険適用での単剤治療が認められている。自家移植併用大量化学療法の適応とならない高齢未治療MCLに対し、BR療法との併用の第III相試験（プラセボとの比較、SHINE試験）の結果が約7年のフォローアップののちに2022年のASCOにて発表され、NEJM誌にpublishされた。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）においてイブルチニブ併用群が有意に優れているという結果であった。同様に、自家移植の適応となる未治療MCLに対し、自家移植を行わずとも、イブルチニブをR-CHOP/R-DHAP療法に併用し、その後、イブルチニブの維持療法を行うことで、FFS、OSともに差がみられなかったという結果が2022年ASHにおいてプレナリー演題として報告された。以上の2試験の結果、未治療MCLに対してはイブルチニブ併用の化学療法ののち、イブルチニブを維持療法として継続する治療が新たな標準治療となることが示された（日本では、2022年12月10日時点で未治療MCLに対するイブルチニブは未承認）。4）Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma.（Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2022;387:132-147.）自家移植併用メルファラン大量化学療法（Auto）の適応となる未治療多発性骨髄腫患者においては、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメサゾン併用療法（VRD療法）を3～4サイクル行い、自家末梢血幹細胞採取を行ったあと、Autoを行い、その後、レナリドミドやイキザゾミブによる維持療法を行うのが標準療法とされている。本試験（DETERMINATION試験）では、VRDを8サイクル行い、その後レナリドミドの維持療法を行う群と、3サイクル後にAutoを行い、その後2サイクルのVRDを追加したあとレナリドミドの維持療法を行う群にランダム化し、PFS、奏効率、OSを比較している。その結果、主要評価項目のPFSではAutoを行った群で有意に優れていたがCR以上の奏効率、OSには差を認めなかった。この試験の結果から、Up-frontのAuto治療は、全患者に画一的に行うより、患者ごとに決定することも許容されることが示された。5）Treatment of adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic Leukemia-from intensive chemotherapy combinations to chemotherapy-free regimens: A review.TKIが登場し、Ph+ALLの治療成績は格段に向上した。現在の未治療Ph+ALLの標準治療は、TKIと化学療法の併用治療を行い、血液学的寛解を得たのちに、適格症例においては同種移植を行うこととなっている。最近になって、TKI（ダサチニブやポナチニブ）とCD3XCD19二重抗体薬のブリナツモマブを併用したケモフリー治療によるPh+ALLに対する良好な治療成績が報告されている。本論文では、それらの臨床試験の結果をレビューしており、第１寛解期における同種移植の役割を疑問視している。今後、TKI＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンによる治療で、分子学的寛解が得られた場合は、従来の化学療法や同種移植は不要となる可能性が示唆されている。6）Second-line Tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. （Bishop MR, et al. N Engl J Med. 2022;386:629-639.）Axicabtagene Ciloleucel as second-line therapy for large-B cell lymphoma.（Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022; 386:640-654.）Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. （Kamdar M, et al. Lancet. 2022;399:2294-2308.）再発・難治性DLBCLに対し、現在、日本では3種類のCD19-CAR-T細胞治療（Tisa-cel、Axi-celLiso-cel）を保険適用で行うことができる。それぞれのCAR-T治療をDLBCLの標準的2次治療（自家移植併用大量化学療法：Auto）と比較する試験が実施され、その結果が発表された。対象となる患者背景に違いを認めたり、標準治療群で、実際に、Autoが実施できた患者の割合が異なったりしており、これらの試験を横並びに比較することはできないが、主要評価項目のEFS（Event-free survival）において、Axi-celとLiso-celは標準治療群よりも有意に優れていたが、Tisa-celは差がなかった。これらの試験結果より、一部の患者において、2次治療としてのCAR-T治療の有用性が認められることが明らかとなったが、CAR-T治療は高額であり、実施できる施設も限られていることから、どのような患者に2次治療としてCAR-T治療を行うべきか、今後の実臨床での症例の蓄積を待つ必要がある。7）Treatment outcomes after undetectable MRD with first-line ibrutinib (Ibr) plus venetoclax (Ven): Fixed duration treatment (placebo) versus continued Ibr with up to 5 years median follow-up in the CAPTIVATE study.（ASH 2022 #92）CLLの治療において、BTK阻害薬（イブルチニブやアカラブルチニブ）単剤治療が、抗CD20抗体と化学療法薬を組み合わせた免疫化学療法よりもPFSやOSが優れていることが示されている。ただし、BTK阻害薬単剤治療では、深い奏効が得られることは稀であり、長い期間治療を継続する必要がある。BTK阻害薬のイブルチニブとBCL-2阻害薬のベネトクラクスを併用することで、約1年間の固定期間の治療で、MRD陰性の深い奏効が得られ、MRD陰性が得られた症例では、継続治療が不要であることが、本年のASHにおいて、4～5年のフォローアップのデータとして示された。今後、とくに、若年のCLL患者に対しては、BTK阻害薬、BCL-2阻害薬、さらに抗CD20抗体薬を併用するケモフリーレジメンで、約1年程度の固定期間の治療を行い、MRD陰性を目指す治療法が標準治療となる可能性が示された。

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022

　サンドファーマ株式会社は2022年11月24日、ドキソルビシン（一般名：アドリアシン注用10、同注用50）について、乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍薬との併用療法の場合、シクロホスファミド水和物との併用において、用法及び用量の医薬品製造販売承認事項一部変更承認を受けたことを発表した。＜製品概要＞・販売名：アドリアシン注用10アドリアシン注用50・一般名：ドキソルビシン塩酸塩・効能・効果：変更なし・用法及び用量：＜乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法＞シクロホスファミド水和物との併用において、標準的なドキソルビシン塩酸塩の投与量及び投与方法は、1日量、ドキソルビシン塩酸塩として60mg（力価）/m2（体表面積）を日局注射用水又は日局生理食塩液に溶解し、1日1回静脈内投与後、13日間又は20日間休薬する。この方法を1クールとし、4クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。またドキソルビシン塩酸塩の総投与量は500mg（力価）/m2（体表面積）以下とする。・用法及び用量に関連する注意：＜乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法＞本剤の投与スケジュールの選択、G-CSF製剤の使用等について、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。・承認取得日：2022年11月24日

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別50代・女性主訴動悸、労作時息切れ現病歴約10年前に健診で不整脈を指摘されていた。2ヵ月前に労作時息切れが出現し、慢性心不全と診断された。カルベジロールを開始すると心不全症状の改善を認めた。1ヵ月前に汎血球減少が出現し精査が行われ、急性前骨髄性白血病（APL）と診断された。化学療法前の心エコーでは左室拡張末期径64mm、左室駆出率53%、軽度僧帽弁閉鎖不全症を認めた。イダルビシン（48mg/m2）、オールトランス型レチノイン酸（ATRA）投与による寛解導入療法が施行され、治療開始後6週目に寛解となった。続いて、ダウノルビシン（100mg/m2）、ATRA投与による地固め療法が1コース施行された後、動悸、労作時息切れが出現し、心電図で心室期外収縮（PVC：premature ventricular contraction）頻発、心エコーで左室収縮能低下を認め、精査加療のため入院となった。現症血圧 90/52mmHg、脈拍数 70bpm 不整、SpO2 98%（酸素投与なし）、結膜貧血なし、頚静脈怒張なし、心音I音減弱、III音あり、心雑音なし、呼吸音清、下腿浮腫なし採血BNP 570.7pg/mL胸部X線CTR 57%、肺うっ血なし、胸水なし心電図洞調律、II・III・aVF・V4-6誘導でST低下・平坦〜陰性T波、PVC頻発（左脚ブロック型・正常軸、右脚ブロック型・右軸偏位の2種類）（図1上）心エコーびまん性左室壁運動低下 （左室拡張末期径/収縮末期径 66/56 mm、左室駆出率 28%）、中等度僧帽弁閉鎖不全症、肺高血圧症疑い （三尖弁圧較差 39 mmHg、下大静脈径 13 mm、呼吸性変動良好）ホルター心電図総心拍数12万6,988拍/日、心室期外収縮（PVC）4万8,780拍/日 （総心拍数の38%、うち最多波形20%、2番目に多い波形18%、最長12連発）、上室期外収縮22拍/日 （総心拍数の0.1%未満）（図1下）（図1）画像を拡大する画像を拡大する上）12誘導心電図における2種類のPVC。赤枠：左脚ブロック型・正常軸、青枠：右脚ブロック型・右軸偏位下）ホルター心電図におけるPVCのパターン。赤枠と青枠はそれぞれ12誘導心電図におけるPVCに一致する。【問題】今後の治療に関する下記の選択肢について、正しいものはどれか？a. β遮断薬を減量する。b. ATRAを中止する。c. アントラサイクリンを減量し継続する。d. 血清K+4.0mEq/L以下を目標に調整する。e. PVCに対しカテーテルアブレーションを施行する。1）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022 Aug 26.[Epub ahead of print]2）日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン：2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン3）Fonarow GC, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:190-199.4）Buza V, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10:e005443.5）Montesinos P, et al. Blood. 2009;113:775-783.6）Dubois C, et al. Blood. 1994;83:3264-3270.7）Lacasse Y, et al. Can J Cardiol. 1992;8:53-56.8）Kishi S, et al. Int J Hematol. 2000;71:172-179.9）日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン：2018年改訂版 不整脈非薬物治療ガイドライン講師紹介

　9月17、18日に開催された第5回日本腫瘍循環器学会にて、塩山 渉氏（滋賀医科大学循環器内科）が「放射線治療による冠動脈疾患、弁膜症」と題し、放射線治療後に生じる特異的な弁膜症とその治療での推奨事項について講演した（本シンポジウムは日本放射線腫瘍学会との共催企画）。　がんの放射線治療による放射線関連心疾患（RIHD：radiation-induced heart disease）の頻度は医学の進歩により減少傾向にあるが、それでもなお、食道がんや肺がん、縦隔腫瘍でのRIHD発症には注意を要する。2013年にNEJM誌に掲載された論文1）によると、照射から20年以上経過してもなお、主要心血管イベントリスクが8.2％（95％信頼区間：0.4～26.6）も残っていたという衝撃的な報告がなされた。それ以来、RIHDは注目されるようになり、その1つに弁膜症が存在する。放射線治療時の心臓への影響予測にAMC　これら放射線治療時の心臓の予後予測のために見るべき点として、「上記のような弁膜症を発症する症例にはAorto-mitral curtain（AMC、大動脈と僧帽弁前尖の接合部）に進行性の弁の肥厚や石灰化が進行しやすいという特徴がある」と同氏は述べ、「肥厚をきたしている場合は予後が悪いとの報告2）もあることから、放射線治療時の診断マーカーになるのではないかとも言われている」とコメントした。また、心臓手術による死亡率を予測する方法として用いられるEuroSCORE（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation）は本来であればスコアが高ければ予後が悪いと判定されるが、「AMCが肥厚している症例ではスコアにかかわらず予後不良である」と汎用される指標から逸脱してしまう点についても触れた。放射線治療における心毒性に対するESCガイドラインでの推奨　先日行われた欧州心臓病学会（ESC）2022学術集会において、初となる腫瘍循環器ガイドラインが発刊された。そこでは放射線治療における心毒性に関してもいくつか推奨事項が触れられており、がん治療患者の急性冠症候群（ASC）に対するPCI施行の可否についてはその1つである。ガイドラインによれば、「STEMIまたは高リスクのNSTE-ACSを呈し、予後6ヵ月以上のがん患者には侵襲的な治療戦略が推奨される（クラスI、レベルB）」とされ、予後6ヵ月未満の方については薬物療法を検討することが記載されているが、「がん治療による血小板減少を伴う患者に対しては、抗血小板薬の使用を慎重にならざるを得ないため、“アスピリンやP2Y12阻害薬の使用は推奨されない”（クラスIII、レベルC）」と薬物療法介入時の注意点を説明した。心臓に直接影響のある放射線量やドキソルビシン投与有無で分類　次に、がんサバイバーの外科治療による予後はどうか。外科的弁置換術（SAVR）において、放射線治療を受けた重度の大動脈弁狭窄症患者では放射線治療歴のない患者と比較して長期死亡率が有意に高いことが明らかになっているため、2020年改訂版『弁膜症治療のガイドライン』（p.69）でも、TAVIを考慮する因子として“胸部への放射線治療の既往　（縦隔内組織の癒着）”と明記されている。さらに、胸部放射線照射後の予後を調査した論文3）によると、胸部放射線照射群におけるTAVIは、対照群と比較して30日死亡率、安全性、有効性が同等であるものの、1年死亡率や慢性心不全の増悪が高いことが示された。ただし、両治療法の転帰について比較した報告4）を踏まえ、TAVI群では完全房室ブロックの発症やペースメーカーの挿入率が多かったことを念頭に置いておく必要がある。　そのほか、放射線治療の平均心臓線量と関連する心毒性を確認する推奨項目としてESCガイドラインに掲載されている「ベースラインCVリスク評価とSCORE2またはSCORE-OPによる10年間の致死的および非致死的CVDリスクの推定が推奨される（クラスI、レベルB）」「心臓を含む領域への放射線治療前に、CVDの既往のある患者にはベースライン心エコー検査を考慮するべきである（クラスIIa、レベルC）」「重症弁膜症を有するがんサバイバーの手術リスクを協議し、その判定を行うために、多職種チームによるアプローチが推奨される（クラスI、レベルC）」「放射線による症候性重度大動脈弁狭窄症で、手術リスクが中程度の患者にTAVI手術を行う（クラスIIa、レベルB）」を紹介。最後に同氏は「MHD（Mean heart dose）による評価が大切であり、心臓に直接影響のある放射線量やドキソルビシン投与有無などで低リスク～超ハイリスクの4つに分類する点などもESCガイドラインに記載されているので参考にして欲しい」と締めくくった。

　StageIII/IVの未治療ホジキンリンパ腫に対する、初回治療としてのブレンツキシマブ ベドチン＋ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン（A＋AVD）療法は、ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン（ABVD）療法に比べ、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）のいずれをも延長し、生存に関する優位性が示されたことが、6年の長期追跡により確認された。米国・メイヨー・クリニックのStephen M. Ansell氏らが、1,300例超の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果を報告した。ブレンツキシマブ ベドチンは、CD-30作用型抗体-薬物複合体である。本検討については、5年追跡期間の試験でPFSの延長効果がすでに報告されていたが、今回新たにOSと、中央値6年の追跡期間によるPFSの結果が発表された。NEJM誌オンライン版2022年7月13日号掲載の報告。A＋AVD療法、ABVD療法ともに最大6サイクル実施　本試験では、StageIII/IVのホジキンリンパ腫患者を無作為に2群に分け、一方の群にはA＋AVD療法を（664例）、もう一方の群にはABVD療法を（670例）、それぞれ最大6サイクル実施した。　主要評価項目は、PFS期間（以前の報告を修正）。主な副次評価項目は、ITT集団におけるOSで、安全性と共に今回新たに報告した。6年OS率、A＋AVD療法群93.9％、ABVD療法群89.4％　追跡期間中央値73.0ヵ月で、A-AVD療法群の39例、ABVD療法群の64例が死亡した（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.40～0.88、p＝0.009）。推定6年OS率は、A＋AVD療法群93.9％（95％CI：91.6～95.5）、ABVD療法群89.4％（86.6～91.7）だった。　推定PFS期間についても、A＋AVD療法群がABVD療法群より延長した（増悪または死亡に関するHR：0.68、95％CI：0.53～0.86）。　臓器移植を含む2次治療を要した患者は、A+AVD療法群がABVD療法群より少なく、2次がん発生者もABVD療法群32例に対しA＋AVD療法群23例と少数だった。　A＋AVD療法群で発熱性好中球減少症の発症率が増加したため、顆粒球コロニー刺激因子の予防投与が行われた。末梢神経炎はA＋AVD療法群でABVD療法群より多く認められたが、その大半が最終追跡までに寛解または改善していた。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法として化学療法＋ペムブロリズマブ、術後補助療法としてペムブロリズマブの投与が、化学療法のみの術前補助療法と比較して病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善することがKEYNOTE-522試験で示され、米国・FDAではすでに承認されている。今回、同試験の日本人解析結果を、国立がん研究センター東病院の向井 博文氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加の有効性・対象：T1c、N1～2またはT2～4、N0～2で、治療歴のないECOG PS 0/1の高リスク早期トリプルネガティブ乳がん患者・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに最長9サイクル投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など　高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加を検証した試験の日本人集団における主な解析結果は以下のとおり。・76例の日本人の高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん患者が2:1の割合で無作為化され、ペムブロリズマブ群に45例、プラセボ群に31例が割り付けられた。・年齢中央値は49歳、75例がPS 0で、全体集団と比較してPSが良好な患者が若干多かった。・あらかじめ計画されていた第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は40.3ヵ月（範囲：30.1～45.8）で、pCRはペムブロリズマブ群53.3％ vs.プラセボ群48.4%となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で向上していた。・EFSのイベントはペムブロリズマブ群で6例（13.3％）、プラセボ群で8例（25.3％）に認められ（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.16～1.36）、36ヵ月時点のEFS率は89％ vs.77％となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で良好だった。・36ヵ月時点のOSはペムブロリズマブ群93.3％ vs.プラセボ群89.3%（HR：0.67、95％CI：0.14～3.33）だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群82.2％ vs.プラセボ群76.7%で、全体集団同様両群で大きな差は認められなかった。・Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群20.0％ vs.プラセボ群3.3%とペムブロリズマブ群で多くみられたが、安全性プロファイルはこれまでの報告と同様であった。　向井氏は、全体集団同様日本人集団においても、同療法の有効性が示されたと結論づけている。

レポーター紹介今年のASCO 2022の年次総会も、COVID-19の影響で、昨年のASCO 2021に引き続き、ハイブリッド開催となりました。その恩恵を受けて、昨年と同様に、米国・シカゴまで行かずに、通常の病院業務をしながら、業務の合間に、時差も気にせず、オンデマンドで注目演題を聴講したり、発表スライドを閲覧したりすることができました。それらの演題の中から、今年も10の演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。以下に、悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連5演題、多発性骨髄腫関連3演題、白血病関連2演題を紹介します。悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連First-line brentuximab vedotin plus chemotherapy to improve overall survival in patients with stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: An updated analysis of ECHELON-1.　 (Abstract #7503)ECHELON-1試験は、初発の進行期ホジキンリンパ腫患者を対象に、これまでの標準治療のABVD療法と、ブレンツキシマブベドチンとブレオマイシンを入れ替えたA-AVD療法を比較した第III相比較試験で、これまでの発表にて、A-AVD療法がABVD療法と比較し、PFSの延長効果が示されていた。今回の発表では、追跡期間の中央値が73ヵ月（約6年）の時点で、A-AVD療法の、OSについての優位性も示された（6年時点のOS：［A-AVD療法：93.9％、ABVD療法：89.4％］） (HR：0.590、95％信頼区間[CI]：0.396～0.879、p＝0.009)。サブグループ解析では、IPSが4～7の患者、Stage IVの患者、節外病変が2以上の患者など、予後不良と思われる患者において、有意にA-AVD療法がABVD療法よりもOSを延長した。2次がんの発症率も、23例と32例で、A-AVD療法で少なかった。ホジキンリンパ腫については、これまで、ABVD療法に対し、OSでの優位性を示した治療法はなかったが、A-AVD療法が初めてABVD療法にOSで優ったことが示された歴史的試験結果となった。Glofitamab in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and >2 prior therapies: Pivotal phase II expansion results. (Abstract #7500)R/R DLBCL患者に対し、近年、CD19-CAR-T細胞治療やポラツズマブベドチン（ADC）などの新薬が登場し、治療成績は良くなったが、それらの治療にても再発・難治となる場合もあり、さらなる新薬の開発が望まれている。本発表では、CD20とCD3（2対1の比率）に対する二重抗体薬のglofitamabの第II相試験（21日サイクルにて、最大12サイクルまでの固定期間治療であり、サイクル1のDay1には、CRS軽減のため、オビヌツズマブを投与し、Day8に2.5mg、Day15に10mgを投与、サイクル2以降はDay1に30mgを投与する）の結果が報告された。154例の2ライン以上の前治療歴（リツキシマブの治療歴を含む）のあるR/R DLBCL患者が対象となった（59.7％が3ライン以上、33.1％がCAR-T治療を受けていた）。主要評価項目のCR率は39.4％であり、副次評価項目のORRは51.6％であった。また、CAR-Ｔ治療歴のある、なしでのCR率は、それぞれ35％と42％であった。CR維持率は12ヵ月時点で77.6％であった。CRSは63％に認めたが、うち59％はG1～2であり、ほとんどがサイクル2までに認められた。glofitamabは、CAR-T既治療例を含むR/R DLBCLに対する新たな治療薬として期待できる。Influence of racial and ethnic identity on overall survival in patients with chronic lymphocytic lymphoma. (Abstract #7508)CLLは、西欧諸国では頻度の多い疾患であるが、アフリカやアジアでは少なく、発症率や予後に、人種差が影響するかどうかは、明らかではなかった。本発表では、National Cancer Databaseに2004～18年に登録されたアメリカのCLL患者を解析している。9万7,804例のうち、8万8,680例（90.7％）が白人、7,391例（7.6％）が黒人、2,478例(2.6％)がヒスパニック、613例(0.6％)がアジア人であった。今回は、この中で、白人と黒人を比較している。黒人の方が、診断時の年齢が66歳（vs.70歳）と若く、合併症を有する割合も27.9％（vs.21.3％)と多かった。さらに、次の項目（女性患者、非保険加入者、低所得者）の割合が黒人で多かった。また、CLLの治療を、診断時すぐに開始された割合も35.9％（vs.23.6％)と多く、OSは短い（中央値：7.00年vs.9.14年）ことがわかった。CLLの病態に人種差がどのように影響しているかは不明だが、経済力の差などが、診断時期や治療法の選択にも影響している可能性もあり、それがOSの差に反映していると思われる。GEMSTONE-201: Preplanned primary analysis of a multicenter, single-arm, phase 2 study of sugemalimab (suge) in patients (pts) with relapsed or refractory extranodal natural killer/T cell lymphoma (R/R ENKTL). (Abstract #7501)R/R ENKTLの予後はきわめて不良である（OS中央値は7ヵ月未満、1年OSは20％未満）。本試験では、R/R ENKTLに対する抗PDL1抗体薬（sugemalimab）の第II相試験（GEMSTONE-201試験）の最初の解析結果が報告された（追跡期間の中央値が13.4ヵ月時点）。対象となった患者は、80例（年齢中央値：48歳、男性：64％、前治療が2ライン以上：49％、前治療に抵抗性：46％）であり、Suge 1,200mgを3週に1回投与し、最長24ヵ月投与した。主要評価項目のORRは、46.2％であった。また、副次評価項目のCR率は、37.2％であり、12ヵ月時点のDORは、86％であった。探索的評価項目の全生存率は、12ヵ月時点で68.6％であった。G3以上の有害事象は39％（治療薬関連は16％、そのうち重篤な有害事象は6.3％）でみられ、最も高頻度にみられたirAEは、甲状腺機能低下症が16％にみられた。R/R ENKTLに対する抗PDL1抗体薬は、その有効性と安全性のバランスから期待できる治療薬と考える。Primary results from the double-blind, placebo-controlled, phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with mantle cell lymphoma (MCL). Abstract #LBA7502初発の自家移植非適応の高齢MCL患者（65歳以上）に対するBRX6サイクル＋R維持療法（2ヵ月ごと2年間）と、その治療に最初からイブルチニブ560mg（or プラセボ）を上乗せし、イブルチニブ（or プラセボ）は、PDあるいは毒性中止となるまで継続する治療を比較した第III相比較試験のSHINE試験の結果がLate break abstractとして報告され、同日のNEJM誌にPublishされた。イブルチニブ群259例とプラセボ群260例が治療を受けた。主要評価項目のPFSの中央値は、80.6と52.9ヵ月であり、HR：0.75（0.59～0.96）と有意にイブルチニブを併用した治療で約2年のPFSの延長がみられた。ハイリスク症例（BlastoidタイプあるいはTP53変異あり）でも、イブルチニブ群でPFSが良い傾向にあったが、症例数が少なく、有意差は認めなかった。TTNTもHR：0.48（0.34～0.66）でイブルチニブ群で延長がみられた。イブルチニブ群では、G3/4の有害事象として、出血（3.5％）、心房細動（3.9％）、高血圧（8.5％）、関節痛（1.2％）を認めた。ただし、OSについては、HR：1.07（0.81～1.40)で差を認めていない。SHINE試験で、初めて、初発の高齢MCL患者に対するイブルチニブの有用性（併用効果）が示され、今後、標準治療の変更が見込まれる結果となった。多発性骨髄腫関連Major risk factors associated with severe COVID-19 outcomes in patients with multiple myeloma: Report from the National COVID-19 Cohort Collaborative (N3C). (Abstract #8008)NCATS’ National COVID Cohort Collaborative (N3C)のデータベースを用い、MM患者におけるCOVID-19の重症化のリスクを解析している。本データベースには、2万6,064例のMM患者が登録（うちCOVID-19 陽性は8,588例）されていた。多変量解析によって、肺疾患、腎疾患の既往は重症化のリスクであったが、糖尿病、高血圧は有意なリスクとはならなかった。喫煙は、むしろリスクが低い傾向があった。造血幹細胞移植、COVID-19ワクチン接種は有意に重症化リスクを下げた。一方、IMiDs、PI、デキサメサゾン治療は死亡リスクを上昇させたが、ダラツムマブ治療はリスクとはならなかった。1.93％のMM患者がCOVID-19感染10日以内に、4.47％のMM患者が30日以内に死亡した。本発表は、世界での最大級のデータベースを解析したものであり、COVID-19流行下のMM診療に役立つと思われる。Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated efficacy and safety results from MajesTEC-1. (Abstract #8007)BCMAとCD3に対する二重抗体薬 teclistamabの第I/II相MajesTEC-1試験の最新のデータが発表された。対象となった患者165例（第I相：40例、第II相：125例）は、前治療のライン数が5（2～14）で74％が4ライン以上であった。また、78％がトリプルクラス抵抗性、30％がペンタドラッグ抵抗性であり、90％が最後の治療に抵抗性の状態であった。Tecは、1.5mg/kgを週1回、皮下注で投与する方法が推奨用量であった。有効性の評価では、ORRは63％で、VGPR以上は58.8％、CR以上は39.4％であった。DORの中央値は18.4ヵ月、12ヵ月時点のDORは68.5％であり、CR以上が得られた患者では80.1％であった。PFSの中央値は11.3ヵ月、OSの中央値は18.3ヵ月であった。有害事象については、CRSは、72.1％でみられたが、G3は1例（0.6％）でG4/5はなかった。CRS発現は2日目(1～6）にみられ、2日間（1～9）続いた。治療関連死は5例（COVID-19 2例、肺炎1例、肝不全1例、PML1例）、AEによる減量は1例だけであった（21サイクル目）。BCMAを標的とするCAR-T療法よりは効果が落ちるものの、Off the shelfの薬剤であり、大いに期待される。Daratumumab carfilzomib lenalidomide and dexamethasone as induction therapy in high-risk, transplant-eligible patients with newly diagnosed myeloma: Results of the phase 2 study IFM 2018-04. (Abstract #8002)フランスのグループ（IFM)で実施されたHigh riskの染色体異常（CA）（t［4;14］、 del［17p］、 t［14;16］のいずれか）を有する移植適応のある初発MM患者を対象としたDara-KRD（6サイクル）＋Auto（MEL200）＋Dara-KRD（4サイクル）＋2回目Auto（MEL200）＋Dara-Len維持療法（2年）の第II相試験（IFN 2018-04試験）の寛解導入Dara-KRD治療の結果が報告された。50例の患者がエントリーされた。Del（17p）が20例、t（4;14）が26例、t（14;16）が10例、Gain（1q）は25例、前記の2以上のCAを有しているのは34例であった。46例が6サイクル完遂でき、2例はAE（COVID-19感染と腫瘍崩壊症候群）で中止、2例はPD中止となった。6例が2回Auto分のPBSCHに失敗したため、Dara-KRD（3サイクル）後にPBSCHを実施したところ、全例、PBSCHに成功した。ORRは96％、VGPR以上は91％、MRD測定（NGS）を行った37例中、MRD陰性であったのは、62％であった。今後、この治療法は続きがあるが、寛解導入部分の有効性、安全性は評価できると考える。白血病関連Overall survival by IDH2 mutant allele (R140 or R172) in patients with late-stage mutant-IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia treated with enasidenib or conventional care regimens in the phase 3 IDHENTIFY trial. (Abstract #7005)AMLにおいて、8～19％の症例で、IDH2遺伝子変異がみられ、IDH2遺伝子変異には、R140Q変異（75％）とR172K変異（25％）がある。変異IDH2阻害剤のenasidenibは、IDH2遺伝子変異を有する高齢R/R AML患者に対し、通常の治療（AZA、CA少量、BSC）と比較しOSの延長は認められなかった（IDHENTIFY試験）。今回の解析では、R140変異とR172変異に分けて解析している。R140と比較し、R172では併存する変異遺伝子の数が、少なかった。また、R140ではSRSF2、FLT3、NPM1、RUNX1遺伝子の変異を伴うのが多かったが、R172では、DNMT3A、TP53の変異が多かった。このことが影響したためか、R140では、OSに差を認めなかったが、R172においては、有意に、enasidenibが、通常治療よりもOSを延長した（14.6ヵ月 vs.7.8ヵ月）。遺伝子変異に基づいた治療法の選択は今後、ますます重要になると思われ、興味深い発表と考える。Efficacy and safety results from ASCEMBL, a phase 3 study of asciminib versus bosutinib (BOS) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) after >2 prior tyrosine kinase inhibitors (TKIs): Week 96 update.　 (Abstract #7004)2ライン以上のTKIによる前治療歴があり、それらのTKI治療に抵抗性・不耐容のCML患者に対し、従来のTKIが結合するATP結合サイトとは異なるミリストイルポケットを標的とするasciminibとボスチニブを比較した第III相試験のASCEMBL試験のフォローアップデータが発表された。最初の解析時点から16.5ヵ月経過した2.3年時点での結果である。157例がasciminib、76例がボスチニブに割り付けられ、84例（53.5％）と15例（19.7％）が治療継続しており、治療効果不十分のため中止となった症例は、38例（24.2％）と27例（35.5％）であった。96週時点のMMR率（副次評価項目）は、37.6％と15.8％であり、有意にasciminibが優れていた（主要評価項目の24週時点のMMR率は25.5％と13.2％であった）。内服期間の中央値も23.7ヵ月と7.0ヵ月で、asciminibが長かった。asciminibでボスチニブよりも多くみられたAEは、血小板減少であり、ボスチニブでみられる下痢、嘔気・嘔吐、皮疹、肝障害は、明らかに少なかった。今回の結果から、asciminibは、既存のTKIに抵抗性・不耐容のCML患者の長く継続できる新たな治療薬として、再認識され、現在、日本でも保険適用で使用可能となった。おわりに以上、ASCO 2022で発表された血液腫瘍領域の演題の中から10演題を紹介しました。昨年のASCO 2021でも10演題を紹介いたしましたが、今年も昨年と同様に、どの演題も今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降も現地開催に加えてWEB開催を継続してもらえるならば、ASCO 2023にオンライン参加をしたいと考えています。（でも、もう少し参加費を安くしてほしい、特に、円安の今日この頃（笑））

　古典的ホジキンリンパ腫では、これまで標準療法であるABVD（ブレオマイシン＋ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）療法に対し、OSでの優位性を示した治療法はなかったが、A-AVD（ブレンツキシマブ ベドチン＋ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）療法が初めて全生存期間（OS）でABVD療法に優ったことが示された。このECHELON-1試験の結果を、米国・メイヨー・クリニックのStephen M. Ansell氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。ホジキンリンパ腫治療のECHELON-1試験でA-AVD群のOSの優位性が示された　これまでホジキンリンパ腫治療で、A-AVD療法はABVD療法と比較し、無増悪生存期間（PFS）の延長効果が示されていたが、今回のECHELON-1試験の結果発表では、追跡期間中央値73ヵ月（約6年）の長期に渡るPFSの利点とあわせ、OSについての優位性が初めて示されたことになる。・対象：StageIII/IVの進行古典的ホジキンリンパ腫患者・試験群（A-AVD群）：A＋AVD最大6サイクル（ブレンツキシマブ ベドチン1.2mg/kg）664例・対照群（ABVD群）：ABVD最大6サイクル　 670例・評価項目：［主要評価項目］独立評価機関（IRF）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）　ホジキンリンパ腫の治療においてA-AVD療法とABVD療法を比較したECHELON-1試験の主な結果は以下のとおり。・推定6年のOS率はA-AVD 群93.9％（95％信頼区間[ＣＩ]：91.6～95.5）、ABVD群89.4％（86.6～91.7）で、それぞれ39件と64件のOSイベントが発生した。・A-AVD群のOSの優位性が示された（HR：0.59、0.40～0.88、p＝0.009）。OSのメリットはサブグループ全体で一貫していた。・6年間のPFS推定値はA-AVD群とABVD群で82.3％（79.1～85.0）vs.74.5％（70.8～77.7）だった（HR：0.68、0.53～0.86）。・治療に起因する末梢神経障害は両群で引き続き解消または改善し、A-AVD群およびABVD群の症例の86％（379/443例）および87％（249/286例）が完全に解消した。A-AVD群、ABVD群で報告された二次悪性腫瘍は少なかった（23 vs.32）。A-AVDはABVDと同等の長期安全性が確認された。　著者らはホジキンリンパ腫の治療において「A-AVD治療により、ABVDと比較して死亡リスクが41％と有意に減少し、以前の報告と一致する管理可能な安全性プロファイルが得られた。これらの結果は、A-AVD療法がStageIII/IVの古典的ホジキンリンパ腫の1次治療として好ましい選択肢であることを裏付けている」としている。

　2月10日のNew England Journal of Medicine誌に、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を検証したKEYNOTE-522（KN522）試験の無イベント生存（EFS）の結果が報告された。ペムブロリズマブの上乗せによって病理学的完全奏効（pCR）率が改善することはすでに報告されていたが（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020;382:810-821.）、長期的な予後の改善が期待できるかどうかは、実臨床で広く使われるようになるかに大きく影響する。　結果は報告のとおりであり、ペムブロリズマブ上乗せによるEFSの改善が示され、統計学的有意差は示されなかったものの全生存（OS）についてもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。術前化学療法の効果ごとの成績は、pCRを達成した群でnon-pCRよりも予後が圧倒的に良く、pCR群ではペムブロリズマブの有無による大きなEFSの差は認められなかったものの、non-pCR群では統計学的な有意差をもってペムブロリズマブ群でEFSが良好であった。KN522試験では術後9コースのペムブロリズマブ投与が規定されており、この試験結果をもって、術前化学療法へのペムブロリズマブ上乗せと、術後ペムブロリズマブ療法が標準治療となった。　一方、この試験結果はいくつかの新たな臨床的課題を私たちに突き付ける。ひとつは、pCR群における術後ペムブロリズマブ療法の意義である。EFSにおいて統計学的有意差はついておらず、またペムブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は不可逆な甲状腺機能低下症など、患者の生活の質（QOL）に直結する有害事象がそれなりの頻度で発生する（Balibegloo M, et al. Int Immunopharmacol. 2021;96:107796.）。pCRを達成できた場合に術後ペムブロリズマブ療法を省略することが可能かどうか、臨床試験による確認が必要であろう。　もうひとつはnon-pCRの際の術後治療である。CREATE-X試験では、術前化学療法を実施したHER2陰性乳がんでnon-pCRの場合に術後治療としてカペシタビンを追加することの意義が示された（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）。日本では術後治療としての保険適用はないが、臨床では広く使用されている。また、OlympiA試験ではBRCA1/2生殖細胞系列の変異がある際に術後治療としてオラパリブを実施することの意義が示され、TNBCでnon-pCRだった症例も含まれている（Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.）。したがって、術前化学療法を行ってnon-pCRだったTNBCの術後治療としての選択肢は、カペシタビン、オラパリブ（BRCA1/2変異あり）に、ペムブロリズマブが加わったことになる。これらのいずれを選択すべきかという疑問は今後解決していくべき課題のひとつである。さらには、カペシタビン＋ペムブロリズマブ、オラパリブ＋ペムブロリズマブについてはすでに安全性のデータが存在する。併用することでよりEFSを改善することができるのか、あるいはBRCA1/2変異のないTNBCに対してもオラパリブ＋ペムブロリズマブは有効であるのか等、議論すべき話題は尽きない。

　抗がん剤は薬剤性間質性肺疾患の主な原因であり、原因薬剤としてブレオマイシン、エベロリムス、エルロチニブ、トラスツズマブ デルクステカン、免疫チェックポイント阻害薬などが挙げられる。薬剤性間質性肺疾患の特定と管理は難しく、抗がん剤によって引き起こされる間質性肺疾患の診断と治療に関する具体的なガイドラインは現在存在しない。今回、イタリア・IOV-Istituto Oncologico Veneto IRCCSのPierfranco Conte氏らの学際的グループが、公表文献と臨床専門知識に基づいて、がん患者の薬剤性間質性肺疾患の診断と治療における推奨事項を作成した。ESMO Open誌2022年2月23日号に掲載。　主な推奨事項は以下のとおりで、薬剤性間質性肺疾患の診断・治療における多職種連携の重要性を強調している。・診断手順の重要な要素は、身体検査と丁寧な病歴聴取、バイタルサイン（とくに呼吸数と動脈血酸素飽和度）の測定、関連のある臨床検査、スパイロメーターと一酸化炭素肺拡散能による呼吸機能検査、CT/画像診断である。・薬剤性間質性肺疾患の臨床症状やX線画像は、肺炎や間質性肺疾患と類似していることが多いため、感染性の原因を除外または確認するための微生物検査や血清学的検査を含む鑑別診断が重要である。・ほとんどの場合、薬剤性間質性肺疾患の治療には、抗がん剤の投与中止と短期ステロイド投与が必要である。薬剤性間質性肺疾患の再活性化を防ぐためにステロイドをゆっくり漸減する必要がある。・Grade3～4の薬剤性間質性肺疾患の患者は入院が必要で、多くの場合、酸素吸入と非侵襲的人工呼吸が必要である。侵襲的人工呼吸については、がんの予後を考慮して決定する必要がある。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を対象に、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法併用を化学療法単独と比較、さらに術後補助療法としてペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相KEYNOTE-522試験において、4回目の中間解析までにペムブロリズマブ群が術前補助療法による病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善した。今回、本試験のアジア人集団の 4 回目の中間解析結果について、北海道大学/国立病院機構北海道がんセンターの高橋 將人氏が、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）で発表した。KEYNOTE-522試験、アジアから216 例が組み入れられた［KEYNOTE-522試験］・対象：治療歴がなく、原発巣の腫瘍径2cm以下でリンパ節転移あり（T1c、N1～2）またはリンパ節転移に関係なく腫瘍径2cm超（T2～4d、N0～2）で、遠隔転移がない（M0）ECOG PS 0/1のTNBC患者・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　KEYNOTE-522試験のアジア人集団における主な結果は以下のとおり。・アジア（韓国、日本、台湾、シンガポール）からKEYNOTE-522試験には216 例が組み入れられた（ペムブロリズマブ群136例、プラセボ群80例）。・データカットオフ（2021年3月23日）時点で、観察期間中央値は39.7ヵ月（範囲：10.0～46.9）、ペムブロリズマブ群およびプラセボ群でEFSイベントは13例（9.6%）および20 例（25.0%）で観察された。・EFSのハザード比（HR）は、全集団の0.63（95%信頼区間[CI]：0.48～0.82)に対し、アジア人集団では0.35（95% CI：0.17～0.71)だった。・術前補助療法でpCRを達成した患者と得られなかった（non-pCR）患者に分けて評価した場合、3年EFSは、pCR達成患者ではプラセボ群94.4%に対してペムブロリズマブ群100%、non-PCR患者ではプラセボ群62.8%に対してペムブロリズマブ群77.7%であった。・安全性プロファイルは、アジア人集団において各レジメンや以前の解析と同様であった。　高橋氏は、KEYNOTE-522試験でEFSの結果がアジア集団でより有効に見えることについて、「アジア人集団は症例数が少ないので差があるとは言えず、ただ全集団と少なくとも同等の効果が期待できると言える」と述べた。また、non-pCRの場合の術後補助療法におけるカペシタビンの使用については、「ペムブロリズマブにカペシタビンを追加するのか、ペムブロリズマブを中止してカペシタビンを投与するのかは、トランスレーショナルに検討していく必要がある」とした。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法でペムブロリズマブ＋化学療法→術後補助療法でペムブロリズマブによる治療は、術前補助療法での化学療法のみと比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に延長することが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが21ヵ国181施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験「KEYNOTE-522試験」で示された。すでに本試験の最初の解析において、術前補助化学療法にペムブロリズマブを追加することで、根治的手術実施時に病理学的完全奏効（pCR）（乳房内に浸潤がんがなく、リンパ節転移陰性と定義）を得られた患者の割合が有意に増加することが報告されていた。NEJM誌2022年2月10日号掲載の報告。術前化学療法へのPEM追加＋術後PEMの有効性を、プラセボと比較　研究グループは、未治療の早期TNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）を、ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　ペムブロリズマブ＋化学療法群では、術前補助療法としてペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに9サイクル投与した。プラセボ＋化学療法群では、術前補助療法でプラセボ＋化学療法（同上）、術後補助療法でプラセボを投与した。　主要評価項目は、pCRおよびEFS（無作為化から、根治的手術不能となる病勢進行、局所または遠隔再発、2次原発がんの発生、または全死因死亡までの期間と定義）とし、安全性についても評価した。3年EFS率は84.5％ vs.76.8％　2017年3月～2018年9月に計1,174例が割り付けられた（ペムブロリズマブ＋化学療法群784例、プラセボ＋化学療法群390例）。　計画されていた今回の第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は39.1ヵ月（範囲：30.0～48.0）で、EFSのイベントはペムブロリズマブ＋化学療法群で123例（15.7％）、プラセボ＋化学療法群で93例（23.8％）に認められた。　3年無イベント生存率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群84.5％（95％信頼区間[CI]：81.7～86.9）、プラセボ＋化学療法群76.8％（72.2～80.7）であった（イベントまたは死亡のハザード比：0.63、95％CI：0.48～0.82、p＜0.001）。　有害事象は主に術前補助療法期に発現し、ペムブロリズマブおよび化学療法ですでに確立されている安全性プロファイルと一致していた。

　米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのDavid M. Gershenson氏らは、再発低悪性度漿液性卵巣がん患者を対象とした多施設共同非盲検無作為化第II/III相試験「GOG 281/LOGS試験」において、MEK阻害薬トラメチニブが標準治療と比較して無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、新たな治療選択肢となる可能性があることを示した。卵巣または腹膜の低悪性度漿液性がんはMAPKシグナル伝達経路の異常が特徴であり、高悪性度漿液性がんに比べ化学療法に対する感受性が低い。これまでの研究で、MEK阻害薬は有効性が期待される治療戦略であることが示唆されていた。Lancet誌2022年2月5日号掲載の報告。トラメチニブの有効性および安全性を医師選択の標準治療と比較　研究グループは、米国および英国の84施設において、RECIST ver.1.1に基づく測定可能病変を有する18歳以上の再発低悪性度漿液性がん患者を、トラメチニブ群または標準治療群のいずれかに、地域（米国、英国）、前治療レジメン数（1、2、3以上）、PS（0、1）、計画された標準治療を層別因子として、1対1の割合で無作為に割り付けた。5つの標準治療薬すべてではなく、少なくとも1つのプラチナ製剤を含むレジメンによる治療を受けたことがある患者を適格とし、化学療法歴のレジメン数は問わなかった。また、漿液性境界型腫瘍、または低悪性度漿液性がんと高悪性度漿液性がんを含む腫瘍を有する患者は除外した。　トラメチニブ群は2mgを1日1回経口投与し、標準治療群は次の5つのうち医師が選択した治療を行った。パクリタキセル（80mg/m2を1、8、15日目に静脈内投与、28日ごと）、ペグ化リボソームドキソルビシン（40～50mg/m2を4週に1回静脈内投与）、トポテカン（4mg/m2を1、8、15日目に静脈内投与、28日ごと）、レトロゾール（2.5mg 1日1回経口投与）、タモキシフェン（20mgを1日2回経口投与）。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無作為化された治療を受けている間のPFS（治験責任医師評価）とし、ベースライン、続く15ヵ月間は8週ごと、それ以降は3ヵ月ごとに画像診断を行った。トラメチニブ群でPFS中央値が約6ヵ月有意に延長　2014年2月27日～2018年4月10日の期間に260例が登録され、トラメチニブ群（130例）と標準治療群（130例）に無作為化された。観察期間中央値は、トラメチニブ群31.5ヵ月（IQR：18.1～43.3）、標準治療群31.3ヵ月（15.7～41.9）であった。　主要解析において、PFSイベントは217例確認され、トラメチニブ群101例（78％）、標準治療群116例（89％）であった。PFS期間中央値は、トラメチニブ群13.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.9～15.0）、標準治療群7.2ヵ月（5.6～9.9）で、ハザード比は0.48（95％CI：0.36～0.64、p＜0.0001）であった。　主なGrade3/4の有害事象は、トラメチニブ群（128例）が皮疹（17例、13％）、貧血（16例、13％）、高血圧（15例、12％）、下痢（13例、10％）、悪心（12例、9％）、疲労（10例、8％）であり、標準治療群（127例）が下腹部痛（22例、17％）、悪心（14例、11％）、貧血（12例、10％）、嘔吐（10例、8％）であった。治療に関連した死亡は確認されなかった。

　進行子宮内膜がん患者において、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法は化学療法と比較し、無増悪生存（PFS）期間および全生存（OS）期間を有意に延長した。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのVicky Makker氏らが、21ヵ国167施設で実施した非盲検第III相試験「Study 309/KEYNOTE-775試験」の結果を報告した。プラチナ製剤による化学療法後の進行性子宮内膜がんに対する治療選択肢は、限られていた。NEJM誌オンライン版2022年1月19日号掲載の報告。レンバチニブ＋ペムブロリズマブvs.ドキソルビシンまたはパクリタキセル　研究グループは、少なくとも1レジメンのプラチナ製剤による化学療法の治療歴のある進行子宮内膜がん患者を、レンバチニブ（20mg、1日1回経口投与）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと静脈投与）併用群、または化学療法（治験医師選択によるドキソルビシン60mg/m2の3週ごと静脈投与、またはパクリタキセル80mg/m2の週1回静脈投与3週・1週休薬）群のいずれかに、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央画像判定によるPFS、およびOSで、全体集団およびミスマッチ修復機構を有する（mismatch repair proficient：pMMR）集団を対象としてintention-to-treat解析を行った。安全性についても同様に評価した。　2018年6月11日～2020年2月3日に計827例（pMMR患者697例、ミスマッチ修復機構欠損患者130例）が、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群（411例）および化学療法群（416例）に割り付けられた。データカットオフ日は2020年10月26日。レンバチニブ＋ペムブロリズマブでPFSおよびOSが有意に延長　PFS期間中央値は、全体集団（7.2ヵ月vs.3.8ヵ月、ハザード比[HR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.47～0.66、p＜0.001）、pMMR集団（6.6ヵ月vs.3.8ヵ月、0.60、0.50～0.72、p＜0.001）のいずれにおいても、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群が化学療法群より有意に延長した。　OS期間中央値も同様に、全体集団（18.3ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.51～0.75、p＜0.001）、pMMR集団（17.4ヵ月vs.12.0ヵ月、0.68、0.56～0.84、p＜0.001）のいずれにおいても、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群が化学療法群より有意に延長した。　Grade3以上の有害事象の発現率は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群88.9％、化学療法群72.7％であった。

　エーザイとMSDは、2021年12月24日、経口チロシンキナーゼ阻害薬レンバチニブ（製品名：レンビマブ）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）の併用療法について、「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」の適応で、厚生労働省より承認を取得した。　同承認は、日本におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法の初めての承認である。同併用療法は、進行性子宮体がん（米国と欧州では進行性子宮内膜がん）に係る適応で、日本、米国および欧州において承認されたことになる。　今回の承認は、臨床第III相309試験/KEYNOTE-775試験の結果に基づいたもの。この試験において、対照薬の化学療法（治験医師選択によるドキソルビシンまたはパクリタキセル）と比較して、同併用療法は、全生存期間を統計学的に有意に延長し、死亡リスクを38％減少させた（ハザード比：0.62、95％ 信頼区間：0.51～0.75、p＜0.0001）。無増悪生存期間も統計学的に有意に延長し、増悪または死亡のリスクを44％減少させた（HR=0.56、95％ CI：0.47～0.66、p＜0.0001）。