1 疾患概要■ 定義X染色体遺伝性低リン血症（X連鎖性低リン血症性くる病）は、X連鎖性優性遺伝形式を示し、腎尿細管でのリン酸再吸収障害に基づく過リン酸尿、低リン血症、ビタミンD活性化障害、骨石灰化障害を呈する遺伝性疾患である。骨石灰化障害は、成長軟骨帯閉鎖以前に発症するものを「くる病」、成人期のものを「骨軟化症」と呼ぶ。本症はビタミンD欠乏性くる病・骨軟化症とは異なり、天然型ビタミンD投与により完治しないことから、しばしばビタミンD抵抗性くる病・骨軟化症とも呼ばれる。■ 疫学詳細は不明であるが、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「ホルモン受容機構異常に関する調査研究班」の全国調査から、わが国における年間発症症例数は117例（95％信頼区間 75-160）と推定されている。■ 病因・病態本症はX染色体に存在するPHEX（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome）遺伝子の機能喪失に基づく。PHEX遺伝子は主として骨芽細胞や骨細胞に発現している。本症の原因であるPHEXの機能喪失は骨におけるFGF23の過剰産生をもたらし、このFGF23作用の過剰が尿中リン酸排泄増加による低リン血症やビタミンDの活性化障害を引き起こす（図1）。PHEXの機能喪失がFGF23の過剰産生をもたらす機序は明確になっていない。画像を拡大するFGF23は主として骨芽細胞や骨細胞で産生され、近位尿細管におけるIIa型およびIIc型のナトリウム/リン酸共輸送担体の発現を減少させることによりリン酸再吸収を抑制し、血清リン値を低下させる。また、FGF23は、ビタミンDの活性化酵素である1α水酸化酵素の発現を抑制して不活性化酵素である24水酸化酵素の発現を誘導することにより、活性型のビタミンDである1,25(OH)2Dの血中濃度を低下させる。1,25(OH)2Dの低下に伴う腸管でのリン吸収の抑制は血清リン値をさらに低下させる。リンはカルシウム（Ca）とともにハイドロキシアパタイトの主要構成成分であるため、本症における慢性的な低リン血症は、骨石灰化障害であるくる病や骨軟化症をもたらす。低リン血症性くる病・骨軟化症の中には、本症以外にもFGF23作用の過剰による疾患群が存在し、FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症と総称される（表）。画像を拡大する■ 症状尿中リン酸排泄増加、低リン血症、骨変形やＯ脚、関節腫脹、低身長、骨単純X線像としての杯様変化や毛羽立ちなどのくる病所見を認め、くる病はビタミンD抵抗性である。ビタミンDの活性化障害が存在するため、低リン血症が存在するにもかかわらず血中1,25(OH)2D値は上昇しない。ほかのくる病・骨軟化症と同様に、血清ALP値は上昇する。多くの場合、副甲状腺ホルモン（PTH）値は正常である。見逃されがちな症状として歯の異常が挙げられ、本症の患者はエナメル質欠損や象牙質石灰化障害、歯根膿瘍などを示す。成人では筋力低下や骨痛が主徴となる。また、後縦靱帯骨化症や腱付着部症（enthesopathy）をしばしば認める。■ 予後従来行われてきたリン酸製剤と活性型ビタミンDを用いた治療により本症患者の成長障害はある程度改善するが、成人身長は平均を下回る場合が多い。また、骨変形の完全な防止は困難であり、筋力低下や骨痛のため服薬が中止できないことが少なくない。前述したように、後縦靱帯骨化症や石灰化を伴うenthesopathyを合併しやすい。また、長期にわたる活性型ビタミンDの投与により尿中Ca排泄が増加し、腎機能に影響を及ぼす場合がある。2019年より、新規治療薬としてヒト型抗FGF23モノクローナル抗体（商品名：クリースビータ）が使用可能となったことから、今後、本疾患の予後が変化する可能性がある。2 診断骨石灰化障害であるくる病や骨軟化症には、本症のようなFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症のほか、ビタミンD欠乏性くる病やビタミンD依存症I型・II型、薬剤性くる病・骨軟化症、ファンコーニ症候群など、さまざまな疾患が含まれる。そこで、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「ホルモン受容機構異常に関する調査研究班」では、日本内分泌学会・日本骨代謝学会との合同で、「くる病・骨軟化症の診断マニュアル」を作成し1）、学会ホームページ上で公開している。このマニュアルでは、くる病・骨軟化症の症例に遭遇したときには、まず血清リン値を評価し、低リン血症が存在すれば血中FGF23値の測定を行う。血清リン値の基準値は年齢で異なるので、注意が必要である。くる病・骨軟化症患者で低リン血症が存在し、血中intact FGF23値が30pg/mL以上であれば、FGF23関連くる病・骨軟化症と診断する（図2）。FGF23関連くる病・骨軟化症の診断または治療効果判定を目的としたFGF23の測定は、2019年より保険適用となっている。表に示した通り、FGF23関連くる病・骨軟化症には本症以外にもさまざまな疾患が含まれるので、腫瘍性骨軟化症などとの鑑別のために詳細な家族歴の調査が必要となるが、しばしば孤発例も報告されており、診断に苦慮する場合がある。こうした症例ではPHEX遺伝子検査が有用である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症をはじめとするFGF23関連低リン血症性くる病においては、尿中リン酸排泄増加に加えビタミンD活性化障害を伴うため、従来、中性リン酸塩と活性型ビタミンDの併用投与が行われてきた。経口リン酸製剤（例：ホスリボン配合顆粒など）は20～60mg/kg/日を数回に分割して投与する。リン投与が過剰になると消化器症状や副甲状腺機能亢進症のリスクが高まる。活性型ビタミンDとしては通常、アルファカルシドール（1αOHD3）0.03～0.05μg/kg/日で開始し、血清Ca値や尿中Ca排泄を指標に投与量を調節する。成人における治療法は確立していない。活性型ビタミンD投与が長期にわたるため、腎エコー上、腎石灰化が高頻度に認められるが、腎機能の低下を来すことはまれである。近年、FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症に対する新規治療薬として、ヒト型FGF23モノクローナル抗体ブロスマブが使用可能となった。XLHに対しては、成人患者では4週毎に1 mg/kg（ただし90 mg以下）を、小児患者では2週毎に0.8 mg/kgを皮下投与する。在宅自己注射も可能となっている。リン製剤や活性型ビタミンD投与による治療からブロスマブ投与に切り替える際には、それまでの治療を中止して血清リン値が低値になっていることを確認しなくてはならない。ブロスマブは血清リン値や症状に応じて増減するが、最高用量は2mg/kg/回（ただし90 mg以下）である。4 今後の展望2019年以降、血中FGF23測定が保険適用となり、ブロスマブが使用可能となったことから、XLHの診療は大きく変化しつつある。ブロスマブの導入により、XLHにおける身長予後や合併症が改善するかどうか、今後の検討が待たれる。5 主たる診療科小児科、内分泌内科、整形外科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報難病情報センター　ビタミンD抵抗性くる病／骨軟化症（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　原発性低リン血症性くる病（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会XLH Network（米国にある本疾患の患者会サイト。英文だが日本語選択も可能）1）Fukumoto S, et al. Endocr J. 2015;62:665–671.2）Carpenter TO, et al. J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388.3）Haffner D, et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:436–455.4）Carpenter TO, et al. New Engl J Med. 2018;378:1987–1998.5）Imel EA, et al. Lancet. 2019;393:2416–2427.公開履歴初回2017年06月13日更新2022年02月03日

　授乳中の女性はそうでない女性と比較して、ビタミンD欠乏症になるリスクが有意に高いことがドイツの横断的研究から明らかになった。　ビタミンD欠乏症による健康への有害性は認知されてきているものの、授乳婦におけるビタミンDの状態に関する研究はこれまであまり実施されてこなかった。　2017年4月19日にInternational Breastfeeding Journalに掲載されたSandra Gellert氏（ドイツ・ハノーファー大学）らによる研究では、German“Vitamin and mineral status among German women”studyから、124例の授乳婦と同数の年齢およびサンプル採取時期をマッチさせた妊娠・授乳をしていない女性について横断的研究を実施した。参加者は2013年4月～2015年3月にかけて登録され、ビタミンDのサプリメントは摂取していなかった。　その結果、授乳婦におけるビタミンD欠乏症（血清25（OH）D濃度25.0nmol/L未満）は26.6％を占め、ビタミンD不足（50.0nmol/L未満）でみると75.8％であり、これらは対照群より有意に高かった（対照群はそれぞれ12.9％、p＝0.007、58.9％、p＝0.004）。多重ロジスティック回帰分析によると、授乳婦のビタミンD欠乏リスクは対照群の4倍であった（オッズ比[OR]：4.0、95％信頼区間[CI]：1.8～8.7）。　一方で、血清25（OH）D濃度が適正範囲内（75.0～124.9nmol/L）であった授乳婦はわずか5.6％しかいなかった。また、ビタミンD過剰症はいずれの群でも認められなかった。　ビタミンD不足および欠乏の発生にはいずれの群においても季節性が認められた。授乳婦では、夏が最も適正範囲内の値である割合が高く、冬と春は欠乏リスクが高かった（OR：2.6、p＝0.029）。また、住んでいる地域によってもリスクに差がみられた。　著者らは、授乳婦のビタミンD欠乏は乳児に影響を与える可能性があるため、十分な摂取もしくは日照時間が得られない場合にはサプリメントで補うことも選択肢になりうることを指摘した。しかしながら、適切なビタミンD濃度を得るためにどのくらいの用量のビタミンDサプリメントが必要なのかについては、さらなる検討が必要である、と記している。

　2月15日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、都内において多発性硬化症治療薬フマル酸ジメル「テクフィデラ カプセル120/240mg」の発売に伴うプレスセミナーを開催した。セミナーでは、多発性硬化症診療の最新の知見のほか、テクフィデラの今後の治療での位置付けなどが講演された。40年で40倍以上患者が増えた多発性硬化症　セミナーでは、吉良 潤一氏（九州大学大学院医学研究院 脳研 神経内科学 教授）を講師に迎え、「さまざまな課題をかかえる多発性硬化症～テクフィデラ承認の意義～」をテーマに講演が行われた。　はじめに多発性硬化症（MS）の疫学として、わが国では約1万9,000人を超える患者（指定難病医療受給者証所有者数）がおり、その数も1970年代との比較で40倍を超える数になっていること、毎年患者数は増加していることが説明された。　また、MSの発症では、遺伝因子と環境因子（たとえば高緯度、EBウイルス、ビタミンD欠乏、喫煙、生活の欧米化など）の相互作用が判明しているものの、明確な機序はいまだ解明されていないという。障害部位により多様な症状が出現　MSは、中枢神経の髄鞘が障害される脱髄性疾患であり、最近の研究では、確実なエビデンスはないものの中枢神経髄鞘抗原を標的とする自己免疫性疾患であるともいわれている。そのため、発症するとその多くが再発と寛解を繰り返し、再発寛解型、2次性進行型、1次性進行型の3つの類型に分類される。　症状は、脊髄、視神経、大脳、小脳、脳幹の部位で、それぞれ運動機能、感覚機能、自律神経、高次脳機能が障害され症状として現れる。たとえば、大脳の運動機能が障害されれば片麻痺や単麻痺が、視神経の感覚機能が障害されれば視力低下、視野欠損、中心暗点などの症状が出現する。特徴的な前駆症状としては、急に疲れやすくなったり、新しいことが覚えられないなどが挙げられるという。　診断としては、現在、有用なバイオマーカーがないために、除外診断による診断がなされる。また、MRIや髄液検査、誘発電位検査による検査所見で確定診断を行う。とくにMSでは早い時期から2次進行期（現在2次進行期に有効な治療はない）が始まるケースが多いために、MRI検査で病期進行のモニターが望まれる。MS治療薬の現状と課題　現在MSの治療は、発症後の再発寛解期に主に行われている。痙縮、疼痛などへの対症療法をはじめ、急性期にはステロイドパルス療法が施行される。また、MSでは再発予防のために疾患修飾薬（DMD）を使用し、進行を抑える治療が行われている。　現在DMDの第1選択薬は、インターフェロンβとグラチラマーがあり、さらに第2選択薬としてフィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブが病勢により適応される。しかし、実臨床の場ではDMDの使用は、薬剤の価格ゆえに40～50％未満にとどまるという。また、第1選択薬が注射薬ということもあり、アドヒアランスの観点からも使いづらく、第2選択薬でも長期の使用で進行性多巣性白質脳症（PML）の発生リスクがあるなど注意が必要とされている。　DMDでは、妊婦や小児への負担が少なく、長期安全性があり、就労・就学にも差し支えのない治療薬の導入が望まれているという。患者さんに使いやすいDMDの登場　今回発売されたテクフィデラは、経口薬という特徴を持ち、抗炎症作用と神経保護作用の両輪でMSの進行を抑制する。2013年には米国で、2014年には欧州で承認され、すでに全世界で21万人が使用している。　治療効果として、海外治験では投与開始後2年間でみた年間再発率がプラセボ群（n＝771）の0.37と比較して、テクフィデラ群（n＝769）では0.19と49％減少していた。また、国際共同治験では、投与開始後の12～24週を観察した新規Gd造影病巣の総数でプラセボ群（n＝113）の4.3と比較して、テクフィデラ群（n＝111）では1.1と84％減少していた。　安全性では、報告数の多い順に潮紅、下痢、悪心、腹痛などの有害事象があるが、重篤な事象は報告されておらず、投与された最初の1ヵ月間での報告が多かったという。　処方のポイントは、少量から徐々に増やしていくこと、3ヵ月に1回は病状進行の様子をモニターすること、また、視神経脊髄炎に使用すると重篤な再発を起こすことから使用前に鑑別診断をすることが重要だという。　最後に吉良氏は私見として「フィンゴリモドと同等の作用があり、将来的に第1選択薬として使用されると期待している。経口薬という最大の特徴は患者さんの負担を軽くする」と展望を述べ、レクチャーを終えた。

　精神的な刺激となる活動への取り組みと、軽度認知障害（MCI）またはアルツハイマー病のオッズ低下との、横断的な関連が報告されている。しかし、70歳以上の高齢者による精神的な刺激となる活動がMCI発症を予測するかについての縦断的アウトカムは、ほとんど知られていない。米国・メイヨー・クリニックのJanina Krell-Roesch氏らは、高齢者における精神的な刺激となる活動とMCI発症リスクとの関連を仮説検証し、アポリポ蛋白E（APOE）ε4遺伝子型の影響を評価した。JAMA neurology誌オンライン版2017年1月30日号の報告。　ミネソタ州オルムステッド郡のメイヨー・クリニック加齢研究の参加者を対象に、コホート研究を行った。ベースライン時に認知機能が正常であった70歳以上の高齢者について、MCI発症アウトカムをフォローアップした。調査期間は、2006年4月～2016年6月とした。ベースライン時、参加者は研究参加1年以内の精神的な刺激となる活動に関する情報を提供した。認知神経学的評価は、ベースライン時に実施し、その後15ヵ月間隔で実施した。認知機能の診断は、公表されている基準に基づき、専門家コンセンサスパネルにより行った。性別、年齢、教育レベルで調整した後、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、ハザード比（HR）および95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・最終的には、認知機能が正常であった1,929人（ベースライン時の年齢中央値：77歳[四分位範囲：74～82歳]、女性率：50.4％[973人]）を対象に、MCI発症のアウトカムをフォローアップした。・フォローアップ期間の中央値は4.0年であった。・MCI発症リスク低下と関連していた項目は以下であった。　●ゲームのプレイ（HR：0.78、95％CI：0.65～0.95）　●手工芸（HR：0.72、95％CI：0.57～0.90）　●コンピュータの使用（HR：0.70、95％CI：0.57～0.85）　●社会活動（HR：0.77、95％CI：0.63～0.94）・APOEε4キャリアステータスによる層別解析では、精神的な刺激となる活動を行ったAPOEε4ノンキャリアのMCI発症リスクが最も低く（例えば、コンピュータの使用あり[HR：0.73、95％CI：0.58～0.92]）、精神的な刺激となる活動を行っていないAPOEε4キャリアのMCI発症リスクが最も高かった（例えば、コンピュータの使用なし[HR：1.74、95％CI：1.33～2.27]）。　著者らは「精神的な刺激となる活動を行っている認知機能が正常な高齢者は、MCI発症リスクが低下することが示唆された。この関連は、APOEε4キャリアステータスにより異なる可能性がある」としている。関連医療ニュース 米国の認知症有病率が低下、その要因は 認知症予防へのビタミンDや日光曝露、さらなる研究が求められる 魚を食べると認知症は予防できるのか

　日光曝露や高ビタミンD状態は、認知症発症を予防するといわれている。オーストリア・クレムス継続教育大学のIsolde Sommer氏らは、経時的な日光曝露の欠如やビタミンD欠乏症が認知症と関連しているかを検討した。BMC geriatrics誌オンライン版2017年1月13日号の報告。　MEDLINE（PubMed経由）、Cochrane Library、EMBASE、SCOPUS、Web of Science、ICONDAおよび1990～2015年10月までの適切なレビュー記事のリファレンスリストをシステマティックに検索した。認知症リスクのサロゲートマーカーとしての日光曝露またはビタミンDの影響を評価するために、パブリッシュおよびノンパブリッシュデータのランダム効果メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・日光曝露と認知症リスクとの関連性を調査した単一研究は特定できなかった。・認知症リスクに対する血清ビタミンD濃度の影響に関するデータには、6件のコホート研究があった。・5件の研究のメタ解析では、重篤なビタミンD欠乏症患者（25nmol/L未満または7～28nmol/L）は、十分なビタミンDの供給を有する者（50nmol/L以上または54～159nmol/L）と比較し認知症リスクが高いことが示された（ポイント推定：1.54、95％CI：1.19～1.99、I2＝20％）。・重篤なビタミンD欠乏症は、認知症発症リスクが高いと考えられるが、研究に含まれた観察研究の性質と残存または重要な交絡因子調整の欠如（例えば、ApoEε4遺伝子型）、ならびに日光曝露の代わりとなるビタミンD濃度と認知症リスクとの間接的な関係が含まれる。　著者らは「本レビューから、低ビタミンD濃度が認知症発症に影響すると考えられる。日光曝露と認知症リスクとの直接的および間接的関係を調査するための、さらなる研究が必要である。このような研究には、ビタミンD濃度または日光曝露と認知症アウトカムの均質で反復的な評価を伴う大規模コホート研究が必要である」としている。関連医療ニュース 魚を食べると認知症は予防できるのか 歩くのが遅いと認知症リスク大 米国の認知症有病率が低下、その要因は

　ここ20年の研究では、魚類およびDHAなどのn-3脂肪酸が高齢者のアルツハイマー病を含む認知機能低下を抑制することが示唆されている。スウェーデン・ウプサラ大学のTommy Cederholm氏は、2015～16年の研究結果をレビューした。Current opinion in clinical nutrition and metabolic care誌オンライン版2016年12月12日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・1件のプロスペクティブコホート研究より、高齢者ケア施設入居者の脳解剖では、海産物の摂取と神経性プラークおよび神経原線維変化との関連が認められた。・5年間の大規模介入研究より、n-3脂肪酸補充患者または対照患者において、認知機能への影響は認められなかった。・コミュニティ患者を対象とした2件のメタアナリシスより、高魚類摂取は、認知機能を保持することが認められた。・記憶愁訴の高齢者は、n-3脂肪酸の補充により、記憶課題に関する皮質血流を改善する可能性がある。・アルツハイマー病患者のレポートからの再計算では、血清n-3脂肪酸の増加と認知機能改善には用量反応性が示唆された。・しかし、コクランレビュー（3件の無作為化対照試験）では、n-3脂肪酸は、軽度/中等度アルツハイマー病患者において任意の6ヵ月間でメリットがないと結論付けた。　著者らは「魚類やDHAの摂取は、記憶愁訴やMCI高齢者において予防的メリットを有する可能性があり、軽度/中等度アルツハイマー病患者のサブグループにおいても、このようなメリットがあると考えられる」とし、「より一層の研究が必要である」としている。関連医療ニュース 日本食は認知症予防によい：東北大 魚を食べるほどうつ病予防に効果的、は本当か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　ビタミンを含む微量栄養素は、ADHDの症状レベルを低下させることが報告されているが、ADHDのビタミンレベルに関するデータは希薄である。ノルウェー・ベルゲン大学のElisabeth Toverud Landaas氏らは、若年成人ADHD患者および対照群におけるビタミン濃度、ADHD診断および精神医学的症状との関連を調査した。BJPsych open誌2016年11月号（オンライン版2016年12月13日号）の報告。ADHD診断はビタミンB2、B6、B9の低濃度と関連　18～40歳のADHD患者133例、対照群131例を対象に、8種類のビタミンおよびニコチン代謝産物コチニンを分析し、ADHD症状および併存疾患についてもレポートした。　ADHD患者におけるビタミン濃度と精神医学的症状との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・ビタミンB2、B6、B9の低濃度とADHD診断が関連し、ビタミンB2、B6の低濃度が症状重症度と関連していた。・喫煙者は、ビタミンB2、B9レベルが低かった。　著者らは「ADHDは、いくつかのビタミン低レベル群でより発症していたが、患者サブグループにおいてこれら微量栄養素の食事摂取が適切でないと考えられる」とし、「ADHDの食事介入試験により、これらの患者を特定することが重要である」と結論づけている。関連医療ニュース 成人ADHD、世界の調査結果発表 うつ病とビタミンDとの関連、どこまで研究は進んでいるのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

レポーター紹介はじめに2016年SABCSは12月6日～10日まで5日間開催された。今年から会場が新しくなり、非常に快適であった。しかし、外は風も強くとても寒い日が続いた。メイン会場は従来と雰囲気は変わらないが、柱やスクリーンが障壁となって、座席によりスライドの見えにくいところが多かったのが難点である。来年より改善して欲しいところである。今回私たちの臨床をすぐに変えるようなものはほとんどなかった。しかし、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）をはじめとするがん免疫、ERやHER2も含めた体細胞変異、BRCA1/2以外の胚細胞変異、多遺伝子アッセイ、リキッドバイオプシー（循環癌細胞、セルフリーDNA）、マイクロRNA（miRNA）、がん幹細胞、腫瘍の不均一性といった話題は引き続き多くみられた。また、臨床試験デザインの演題も多く採用されていたように思う。まずはOral sessionから紹介する。NSABP B-42は閉経後乳がんにおいて、アロマターゼ阻害剤（AIs）を5年服用後（タモキシフェン3年以下服用も含む）に、さらにレトロゾールを5年延長した場合の効果をみる試験である。現在までにタモキシフェン5年服用後にレトロゾールを5年延長するMA.17試験でその有効性が示されている。MA.17R試験では、レトロゾール5年にさらにレトロゾール5年を追加したが、遠隔再発抑制効果はほとんどみられなかった。しかし、それ以前にタモキシフェンを5年使用していた患者も多く含まれているため、私たちが知りたい条件とは異なっていた。B-42試験では3,964例が2群に割り付けられた。約40％の患者が治療を完遂できず、そのうち治療拒否または中止は14％、有害事象によるものは10％であった。主要評価項目である無病生存期間は、7年でレトロゾール群84.7％、プラセボ群81.3％と有意差が認められた（p＝0.048、 HR＝0.85：0.73～0.99）。さらに遠隔再発もそれぞれ3.9％、5.8％で有意差を認めた（p＝0.03、HR＝0.72：0.53～0.97）。しかし全生存期間には差を認めなかった（92.3％ vs.91.8％）。すなわち、アロマターゼ阻害剤5年にさらにレトロゾール5年を延長することによる利益は全体としてはわずかである。スライドでは示されなかったが、予後不良（リンパ節転移陽性など）群などでは効果が大きくなると思われる。そのため、TAM→TAM、TAM→AIs、AIs→AIs共に、より予後不良と考えられる患者には使うメリットがあろうと考えられ、個々の患者の状況により対策を立てるのが賢明である。DATA研究は2～3年のタモキシフェンの後に3年または6年のアナストロゾールを服用した際の効果を比較する第III相試験である。3年無病生存率は79.4％ vs.83.1％で有意差はみられなかったが（p＝0.07、HR＝0.79：0.620～1.02）、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、pN+、化学療法施行例に限ると75.9％ vs.86.0％で有意差が認められた（p＝0.01、HR＝0.58：0.39～0.89）。なお、全生存率にはまったく差は認められていない。まだ観察期間も短く、何ら結論は出せないが、他の延長試験と合わせて考えると、やはり再発リスクが高いグループでアロマターゼ阻害剤の延長を考慮したほうが良さそうである。BRCA1/2乳がんにおける体細胞遺伝子の変化について、メモリアル・スローンケタリングがんセンターから報告があった。BRCA1/2乳がんは先天的に一方のアレルのBRCA1/2遺伝子が変異により機能喪失しており、2ヒットとしてもう一方のアレルも何らかの理由で機能喪失すると乳がんに進展していく。BRCA1では29例中28例で両アレルが失活していたが、1例では失活しておらず散発性の乳がん発症と考えられた。両アレルの失活に伴い、その他の遺伝子変異がTP53-76％（ER陰性-95％、ER陽性-25％）、NF1-10％、PTEN-10％、RB1-7％に認められた。BRCA2では10例中全例でLOHが認められた。BRCA1/2胚細胞変異保有者における散発性乳がんの割合とBRCA1/2遺伝子変異に伴う他の体細胞遺伝子変異は、私も兼ねてより知りたかったことの1つだったのでここに紹介した次第である。すなわち、BRCA1/2遺伝子変異保有者ではその大半が遺伝性乳がんとして発症し、散発性乳がんはごくわずかであるということである。当然のことながら散発性乳がんは遺伝の有無にかかわらず発症する訳であるが、遺伝を持っている方は散発性乳がん発症に加え、より大きな遺伝性乳がん発症のリスクを持っていると考えられ、やはり個別化医療としての選択的なサーベイランスを行うことが大切であろう。化学療法に伴う脱毛を予防するための頭皮冷却に関する無作為化比較試験SCALPの結果が報告された。本研究はPaxmanの頭皮冷却装置が用いられているが、これは国内でもすでに薬事承認されている。182例の患者が無作為化割り付け（冷却群119例、非冷却群63例）され、１レジメンでの効果が検討された。その結果、非冷却群での脱毛は100％であったのに対し、冷却群では脱毛を50.5％予防できていた。薬剤別での予防率はタキサンで65.1％であったが、アントラサイクリンではわずか21.9％であった。冷却により強い不快感を訴えた方はわずかであった。比較的良好な結果を示しているといえるが、本報告の問題点として、薬剤の詳細（種類や投与量）がわからないこと、最も多く使われているアントラサイクリン＋タキサンレジメンでの脱毛の割合が不明であることが挙げられる。また、パクリタキセルの毎週投与では頭皮冷却の回数が非常に増えてしまうことが懸念される。実地臨床では、時間が長くなり化学療法室を１例で長く占拠してしまうこと、化学療法室のスペース不足、誰に行うのか、といった問題があるのが現実であり、データ不足と相まって普及にはまだ困難を伴いそうである。アロマターゼ阻害剤関連の筋骨格系症状（AIMSS）に対するデュロキセチンの効果をみる無作為化比較試験の結果が報告された（SWOG S1202））。慢性疼痛の治療薬としてFDAで認可されているセロトニン・ノルアドレナリン再吸収阻害薬（SNRI）の１つであるデュロキセチンの効果をみたものである。299例の患者をデュロキセチンとプラセボを12週間内服する群にそれぞれ割り付け、QOL評価を行った。その結果、関節痛や関節のこわばりはデュロキセチン内服群で有意に改善傾向がみられ、QOLも有意に向上していた。しかしながら、その差はわずかにみえる。デュロキセチン群の方で明らかに有害事象が多いこと、プラセボ群でもそれなりの効果と有害事象が出ていることから、直ちにデュロキセチンを使うというよりは１つの提案をしてみたい。まずは何らかの副作用の少ない薬剤（たとえば漢方薬、ビタミンD3など）を使って効果を確認し、改善が不十分であればデュロキセチンに変えてみるなどすると、有害事象を最小限にしながら治療効果を上げることができるのではないか。

　初発大腸腫瘍（colorectal neoplasia）または大腸がん（colorectal cancer）の治癒切除術を受けた患者における進行性異時性腫瘍の予防では、非アスピリン非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の効果が最も高いが、リスク・ベネフィットのプロファイルは低用量アスピリンが最も良好であることが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のParambir S Dulai氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2016年12月5日号に掲載された。大腸腫瘍（管状腺腫、がん）の既往のある患者における大腸がんの化学予防薬として、多くの栄養補助食品や薬剤が検討され、無作為化対照比較試験ではさまざまな有効性が示されている。一方、既報のメタ解析では、進行性異時性腫瘍のリスク低減に、アスピリンや非アスピリンNSAIDが有効な可能性が示唆されているが、直接比較試験はなく、相対的な有効性や安全性は不明だという。10種の戦略に関する14試験のネットワークメタ解析　研究グループは、大腸腫瘍の既往のある患者を対象に、進行性異時性腫瘍（初発腫瘍の切除後に発生）の予防における候補薬（低用量および高用量アスピリン、非アスピリンNSAID［セレコキシブ、スリンダク］、カルシウム、ビタミンD、葉酸の単独または併用）の有効性と安全性を評価するために、文献の系統的レビューとメタ解析を行った。　2015年10月15日の時点で、医学データベース（Medline、Embase、Web of Science）に登録された文献を検索し、臨床試験登録にも当たった。有効性の主要アウトカムは進行性異時性腫瘍のリスク、安全性の主要アウトカムは重篤な有害事象（死亡、有害事象による入院、重度消化管出血、血管合併症、有害事象による治療中止）とした。　ベイジアンネットワークメタ解析を行い、surface under the cumulative ranking （SUCRA）を用いて薬剤の相対的な順位を評価した。SUCRAは、1（その薬剤が他の薬剤より完全に優れる）～0（その薬剤が他の薬剤より完全に劣る）の範囲で算出した。エビデンスの質は、GRADE基準で評価した。　10種類の介入戦略を比較した14件の無作為化試験（1万2,234例）が解析の対象となった。これら14試験は1999～2015年に実施され、すべて多施設共同二重盲検プラセボ対照試験であり、11試験はアドヒアランスを最適化するために導入期間が設けられていた。非アスピリンNSAIDは低リスク例に限定　プラセボとの比較で、3～5年間の進行性異時性腫瘍の予防効果が最も高いと判定されたのは非アスピリンNSAID（オッズ比[OR]：0.37、95％信用区間（credible interval：CrI）：0.24～0.53、SUCRA＝0.98、エビデンスの質：高）であり、次いで低用量アスピリン（0.71、0.41～1.23、SUCRA＝0.67、エビデンスの質：低）であった。　一方、安全性は、低用量アスピリンが最も高かった（OR：0.78、95％CrI：0.43～1.38、SUCRA＝0.84）のに対し、非アスピリンNSAIDはカルシウムに次いで2番目に低かった（1.23、0.95～1.64、SUCRA＝0.26）。　高用量アスピリンの効果（OR：1.12、95％CrI：0.59～2.10、SUCRA＝0.58）は、低用量アスピリンとほぼ同等であったが、安全性プロファイル（SUCRA＝0.51）は劣っていた。　著者は、「非アスピリンNSAIDの、重篤な有害事象のリスクを超える進行性異時性腫瘍予防のベネフィットは、初発腫瘍が低リスクの患者に限られると考えられる。低用量アスピリンは、予防効果は2番目で信頼性も低いが、安全性が最も優れるため、ベースラインの腫瘍リスクにかかわらず、大腸がんの化学予防薬とみなしてよいと考えられる」としている。

　n-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）レベルと精神障害との関連を調べた研究では、死後脳に関して、白質ではなく主に灰白質の分析に焦点が当てられてきた。富山大学の浜崎 景氏らは、統合失調症、双極性障害、うつ病患者の死後の脳組織において、PUFAレベルが白質の最大領域である脳梁に異常を示しているのかを調査した。European psychiatry誌オンライン版2016年11月4日号の報告。　対象患者は、統合失調症15例、双極性障害15例、うつ病15例、そして、コントロール15例とし、比較評価を行った。死後の脳梁におけるリン脂質中の脂肪酸は、薄層クロマトグラフィとガスクロマトグラフィにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・これまでのいくつかの研究とは対照的に、患者とコントロールの脳梁内のPUFAまたは他の脂肪酸レベルとの間に有意な差は認められなかった。・性別によるサブ解析でも、同様の結果が得られた。・精神障害の診断の有無にかかわらず、自殺者と非自殺者の間のPUFAには有意な差は認められなかった。　著者らは「精神疾患患者では、健常コントロールと比較して、死後の脳梁におけるn-3PUFA欠損を示さず、脳梁はPUFA代謝異常に関連しない可能性がある。この分野における研究はまだ初期段階であり、さらなる調査が必要である」としている。関連医療ニュース 双極性障害エピソードと脂肪酸の関連を検証 EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か

　ビタミンDの欠乏や不足がうつ病と関連しているのか、また、ビタミンD補充がうつ病の有効な治療法であるのかを、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のGordon B Parker氏らが検討を行った。Journal of affective disorders誌オンライン版2016年10月11日号の報告。うつ病の病因と管理におけるビタミンDの役割　3つの検索エンジンとオンラインデータベース（PubMed、Google Scholar、コクランデータベース）を用いて、近年出版された経験的研究を抽出した。検索キーワードは、ビタミンD、うつ病、治療とし、ビタミンD欠乏/不足とうつ病との関連、うつ病治療薬としてビタミンDサプリメントやビタミンDを使用した文献を選択した。本レビューは、以前の研究も考慮したものの、2011年以降の最近の研究に比重を置いた。　主な結果は以下のとおり。・経験的研究では、ビタミンD欠乏とうつ病の関連、ビタミンD不足のうつ病患者に対するビタミンDサプリメントやビタミンD増強に関するエビデンスが増加していた。・多くの研究に関連する方法論的限界が述べられていた。・研究は、英語論文に限られており、出版バイアスは、肯定的な所見を持つ研究が多い可能性がある。・うつ病の病因と管理におけるビタミンDの役割を明らかにし、現在示唆されている関連が臨床的に適合されるのかを証明するために、横断的デザインを超え、無作為化された縦断研究を実施する必要がある。

　乾癬患者の多くは軽度から中等度の症状を有しており、一般的に局所療法が行われることが多い。しかしながらステロイドやビタミンDなどの局所治療薬の有効性は限局的であり、長期使用に伴い副作用も発現する。そこで局所療法のために、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ、慢性尋常性乾癬に対しては未承認）軟膏の効果が検討された。　今回、BMC Dermatology誌 2016年10月号に掲載されたトファシチニブ軟膏（2％および1％）の12週間、無作為化二重盲検平行群間対照第IIb相試験の結果を紹介する。＜試験方法＞　無作為に割り付けられた軽度から中等度の成人尋常性乾癬患者435例のうち、除外基準に該当しなかった430例にトファシチニブ軟膏（2％および1％）を1日1回または1日2回塗布し、有効性を検討した。主要評価項目、副次評価項目は以下のとおり。主要評価項目：　8週時または12週時における医師総合評価（PGAスコア）が0（寛解）または1（ほぼ寛解）の達成率とベースラインから2段階以上の改善率。副次評価項目：　PGAスコア0または1の達成率、乾癬重症度スコア75（PASI75）を達成した患者の割合、PASIおよび体表面積のベースラインからの変化率、かゆみの重症度項目（ISI）のベースラインからの変化。　有害事象を観察し、臨床検査パラメーターを測定した。＜主な試験結果＞・8週時において、PGAスコア0または1を達成し、ベースラインから2段階以上の改善が認められた患者の割合は、2％1日1回群18.6％（80％信頼区間：3.8～18.2％）、2％1日2回群22.5％（80％信頼区間：3.1～18.5％）であった。対照群においては、1日1回群8.1％、1日2回群11.3％であった。　1日1回群、2回群ともに対照群と比較して達成率、改善率は有意に高かった。・12週時では、2％および1％軟膏において、どちらのレジメンでも対照群と比較して有意差は認められなかった。・PGAスコア0または1の達成率は、8週時点で2％1日1回群35.9％、2％1日2回群41.8％、1％1日1回群23.4％で、対照群（1日1回群13.9％、1日2回群25.2％）と比較して有意に高かった。　また、12週時点では2％1日2回群39.7％と1日2回対照群27.3％と比較して有意に高かった。・かゆみは、2％および1％1日2回群では塗布2日目から、2％1日2回群においては塗布3日目から、対照群と比較して有意な低下が認められた。・対象者の44.2％に有害事象が発現した。そのうちの8.1％が塗布部位への発現で、重篤な有害事象の発現は2.3％であった。　また、副作用が高頻度にみられたのは、1日1回対照群であった。　以上の結果より、8週時の2％1日1回群または2％1日2回群は、対照群と比較して、高い有効性を示したことがわかった。　また両レジメンにおいて、治療12週までの安全性および局所許容性プロファイルが確認された。

【骨粗鬆症】【日常の注意事項 やりましょう】普段の生活でやった方がいいことは、何ですか●1日15分程度、腕に直射日光を当てるだけで体内でビタミンDが作られます。●女性も日焼けなどあまり気にせず、普段の生活の中で、毎日、陽に当りましょう！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　いくつかの研究において、ビタミンD低レベルと統合失調症との関連が示唆されている。現時点で、双極性障害患者におけるビタミンD欠乏症の有病率に関する研究のみが存在する。オランダ・Mental Health Care Organisation Noord-Holland-NoordのRemco Boerman氏らは、ビタミンD欠乏症は、統合失調症や統合失調感情障害患者より、双極性障害患者で一般的であるとの仮説と一般オランダ人よりも、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害患者で一般的であるとの仮説について検証を行った。なお、これまでの研究では入院患者を対象としていたが、本研究では唯一、外来患者を含み検討を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌オンライン版2016年9月21日号の報告。　双極性障害センターおよび3つのフレキシブル包括型地域生活支援チームのすべての外来患者に対し、本横断的研究への参加を依頼した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者118例、統合失調症または統合失調感情障害患者202例が研究に参加した。・ビタミンD濃度は、30.3％の患者で欠乏していた（95％CI：25.5～35.6）。・精神疾患の種類は、ビタミンD欠乏症の予測因子ではなかった。・試験集団とオランダ白人集団の欠乏リスクの絶対差は23.8％であった（95％CI：18.3～29.3％）。・精神疾患外来患者のビタミンD欠乏症は、一般集団と比較し4.7倍多かった。　結果を踏まえ、著者らは「双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害患者では、ビタミンDレベルが低い危険性が高く、骨、筋力の健康維持や骨粗しょう症予防の観点から、年1回の定期的測定が重要である」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬服用が骨密度低下を引き起こすのか：千葉大学 統合失調症発症にビタミンDがどう関与しているのか 治療抵抗性統合失調症、ビタミンDとの関連を検証

　米国成人の栄養補助食品「サプリメント」の摂取率の動向を調べた結果、1999～2012年にかけて摂取している人の割合は50％前後と安定的に推移していたが、種別にみると、複合ビタミン剤・複合ミネラル剤（MVMM）の摂取率は有意な減少を示した一方、さまざまなサプリメントを服用している傾向が増えており、なかでもオメガ3の摂取率が約7倍に増大していることが明らかになった。また年齢、性別、人種/民族、教育歴などの違いによる使用率の差が広がっていることも示されたという。米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのElizabeth D. Kantor氏らが、全国健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）を基に行った横断研究の結果で、JAMA誌2016年10月11日号で発表した。直近の30日間に摂取したサプリメントを聞き取り調査　研究グループは、1999～2012年のNHANESを基に、米国成人のサプリメント摂取の傾向について、連続横断研究を行った。被験者は、施設入居者ではない米国居住成人。2年サイクルで7回にわたって行われた調査には、各サイクル4,863～6,213例の被験者が参加した。　研究グループは、家庭での聞き取り調査を行い、直前30日間に摂取したサプリメントについて質問し、各サイクルにおける摂取率を求め、そのうえでサイクル間での比較を行い、動向を調べた。　質問項目は、種類を問わないサプリメント摂取、10種以上のビタミンやミネラルを含むMVMM、単剤のビタミンやミネラル、非ビタミン、非ミネラルのサプリメントなどの摂取だった。 MVMMの摂取率は減少、オメガ3の摂取率は約7倍に　被験者総数は3万7,958例で、年齢の加重平均値は46.4歳、女性は52.0％で、回答率は74％だった。サプリメントの摂取率は、1999～2012年にかけて安定的に推移し、1999～2000年（第1回）、2011～12年（第7回）の調査時ともに52％だった（傾向のp＝0.19）。　一方で、MVMMの摂取率は、1999～2000年が37％に対し、2011～12年は31％と、有意な減少傾向がみられた（差：－5.7％［95％信頼区間[CI]：－8.6～－2.7］、傾向のp＜0.001、率比：0.85［95％CI：0.78～0.92］）。　一方で増加傾向がみられたのは、MVMM以外からのビタミンD摂取率で、同期間に5.1％から19％へと増大した（差：14％［12～17］、傾向のp＜0.001、率比：3.8［3.0～4.6］）。　非ビタミン・非ミネラルのサプリメントでは、フィッシュオイルの摂取率の増大が最も大きく、1.3％から12％（差：11％［9.1～12］、傾向のp＜0.001、率比：9.1［6.2～13.5］）に増えていた。このフィッシュオイルとα-リノレン酸などを含むオメガ3脂肪酸としてみた摂取率も1.9～13％（差：11％［9.4～13］、傾向のp＜0.001、率比：6.8［4.9～9.3］）に増えていた。

第31回：膝の痛みにおける非外科的治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 人口の高齢化に伴い、整形外科領域で保存的治療（非外科的治療）を行っている方を多く見かけます。また、プライマリケア医が遭遇する頻度の高い疾患・症候群としてかぜ症候群、胃腸炎などと並んで「痛み・関節炎症状」が挙げられており1)、今後ますます外来で関節痛、関節炎に対する保存的治療の重要性が増すことが予想されます。今回の記事では、膝の痛みの原因として「変形性膝関節症」「膝蓋大腿疼痛症候群」「半月板・腱・靱帯の損傷」が取り上げられ、それぞれの非外科的治療について解説されていますので、ご紹介します。 以下、American Family Physician 2015年11月15日号2) より１．変形性膝関節症理学療法・運動療法：非外科的治療の基礎であり、ストレッチ、筋力強化（大腿四頭筋訓練）、運動プログラムが効果的である。また、BMI25以上の患者には減量が推奨され、有酸素運動とストレッチを組み合わせるとさらに効果的とされている。自宅で行う運動療法は専門家によるものと同様の効果がある。薬物療法：アセトアミノフェンとNSAIDsが第1選択と考えられている。無作為化試験ではアセトアミノフェンは投与量に関係なくイブプロフェンと同程度に効果的であることが示され、さらに5つのRCTの系統的なレビューでは、アセトアミノフェンは、その効果と副作用がNSAIDsより少ないことから、第1選択薬として考慮すべきとされている。NSAIDsは長期に使用すべきでないが、短期間ならプラセボより効果があるとしている。ビタミンD、グルコサミン・コンドロイチンサプリメントについては、疼痛に対する効果が証明されていない。関節内注射：関節内ステロイド注射について、コクランレビューでは、疼痛緩和の効果は1～2週間のみとしている。アメリカ整形外科学会ではステロイド関節内注射を推奨しておらず、使用するとしても3か月に1回以上投与するべきではないとしている。ヒアルロン酸注射（viscosupplementation）については、2012年の質の高いシステマティックレビューでは、プラセボと比較して何ら臨床的な効果は示されなかったと結論されている。※いずれの場合も、人工関節のある患者には感染のリスクとなるため、関節穿刺は避けるべきである。装具療法：矯正装具 （足底板やサポーター）の使用が害を及ぼすというエビデンスはなく、変形性関節症を含めた膝の慢性的な摩耗による症状に対して、有用なオプションといえる。２．膝蓋大腿疼痛症候群（PFPS；Patellofemoral pain syndrome）理学療法・運動療法：筋力トレーニングとストレッチが第1選択の治療になる。テーピングはコクランレビューでは疼痛に顕著な効果がないとしているが、最近のメタ分析では早期のテーピングが疼痛を改善するという報告もある。経皮的電気刺激やバイオフィードバック、カイロプラクティックを支持するエビデンスはない。薬物療法：疼痛に対してNSAIDsの短期間投与が効果的だという限られたデータしかない。装具療法：理学療法併用の有無にかかわらず疼痛緩和に効果的である。しかし、膝蓋矯正装具の効果を臨床的に裏付けるエビデンスはなく、患者への有益性を裏付けるデータもないことに留意する。３．半月板、腱、靱帯の損傷理学療法・運動療法：第1選択の治療である。退行性の半月板損傷や変性は、変形性関節症の原因となる。ロッキングやキャッチングがあれば整形外科医に紹介する。薬物療法：NSAIDsは短期の疼痛緩和に有用だが、治療の効果はまだはっきりしていない。関節内注射：大腿四頭筋や膝蓋腱など、体重のかかる腱へのステロイド注射は避けるべきだが、保存的治療で効果がない場合は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）の患者へのステロイド投与は許容される治療法である。慢性膝蓋腱障害と変形性関節症の疼痛と機能をわずかに改善させたという報告がある。装具療法：短期間の使用は靭帯断裂や膝蓋骨骨折といった外傷の直後であれば膝の保護に役立つ。一度あるいは二度の内側側副靱帯損傷には、装具使用に加え、経口鎮痛薬と早期からの理学療法が効果的である。一般的に装具療法は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）または膝蓋下腱障害といった膝の使い過ぎに使用される。前十字靱帯部分損傷には、急性期に装具を使用すれば保存的治療に効果があるかもしれないが、完全断裂は専門医に紹介する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 田中勝巳ほか. プライマリ・ケア. 2007;30:344-351. 2） Jones BQ, et al. Am Fam Physician. 2015;92:875-883.

　抗精神病薬治療に起因するドパミン過感受性精神病（DSP）は、治療抵抗性統合失調症（TRS）と関連しているが、その治療法はまだ確立されていない。リスペリドン長時間作用型注射剤（RLAI）によりドパミンD2受容体の安定的な占有の維持は、治療のための1つの戦略と考えられる。千葉大学の木村 大氏らは、治療抵抗性統合失調症患者に対するRLAI補助療法の効果を検討した。Journal of psychopharmacology誌8月号（オンライン版2016年7月1日号）の報告。　RLAIは、経口抗精神病薬から部分的に切り替え、補助薬として用いた。RLAIを用いた治療抵抗性統合失調症患者108例を対象に、1年間のフォローアップを含む2年間の研究を行った。DSP歴を有するDSP群72例とDSP歴のない非DSP群36例について効果の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・両群ともに、フォローアップ期間中のBPRSスコアの有意な改善を示したが、非DSP群よりも、DSP群においてより大きな改善が認められた。・高用量（クロルプロマジン換算850mg超）では、両群ともに研究期間中の有意な変化は認められなかったが、DSP群のみで、遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系副作用の有意な改善が認められた。　著者らは「とくにDSP歴を有する難治性統合失調症患者に対し、RLAIへの部分的切り替えは効果的であることが示された」としている。関連医療ニュース 治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C 治療抵抗性統合失調症、ビタミンDとの関連を検証 治療抵抗性統合失調症は、クロザピンに期待するしかないのか

夏生まれは初潮が早い >FREEIMAGESより使用 女性の初潮が具体的にいつごろ起こるものなのか、医学部を卒業したわりにはあまり知らない人が多いと思います。小学生のころ、女子だけ体育館に集められて講義を受けていたような記憶が…。 Klis K, et al. Season of birth influences the timing of first menstruation. Am J Hum Biol. 2016 4;28:226-232. この論文は、生まれた季節が初潮開始時期に影響を与えるかどうか調べたポルトガルの研究です。コホートは2つの時期に設定しました。最初のコホートには1,008人の中高生の女子、次のコホートには671人の大学生の女子を登録しました。それぞれに誕生日、社会経済的ステータス、初潮年齢についてアンケートを実施しました。登録者は、春夏秋冬の4群に分けられました。すなわち、春生まれ群、夏生まれ群、秋生まれ群、冬生まれ群です。解析の結果、いずれのコホートでも夏生まれが他の季節よりも初潮が早くなることがわかりました。初潮の時期については、2014年のあるシステマティックレビューによれば実にさまざまな因子が影響しているようです1)。たとえば、家族内での問題。シングルマザーであったり、母親が抑うつ状態であったり、経済的に困窮していたり…。そういった家庭環境で育つと、初潮が早くなるとされています。また、出生体重が低い場合や、ビタミンD不足・早期の大豆摂取などの栄養面の影響についても報告されています。かといって、夏生まれが何かしら外的ストレスを受けているとは考えにくいと思いますが。参考文献1）Yermachenko A, et al. Biomed Res Int. 2014;2014:371583.インデックスページへ戻る

　非定型抗精神病薬は、高血糖リスク増加と関連しているため、臨床使用が制限される。京都大学の長島 卓也氏らは、抗精神病薬誘発性高血糖の根本的な分子メカニズムについて検討を行った。Scientific reports誌2016年5月20日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）データベースにおける薬剤の組み合わせを検索したところ、非定型抗精神病薬の高血糖リスクを低減した併用薬として、ビタミンD類似体との組み合わせが、クエチアピン誘発性糖尿病関連有害事象の発生を有意に減少させることが示された。・マウスを用いた実験検証では、クエチアピンは急性インスリン抵抗性を引き起こすことが認められ、これは、コレカルシフェロールの食事補充により軽減された。・シグナル伝達経路や遺伝子発現に関連するデータベース解析では、インスリン受容体の下流で働く重要な遺伝子であるPik3r1のクエチアピン誘発性のダウンレギュレーションを予測した。・PI3Kシグナル伝達経路に焦点を当て、Pik3r1 mRNAの発現低下は、骨格筋のコレカルシフェロール補充により逆転することが認められた。C2C12筋管へのインスリン刺激グルコースの取り込みは、クエチアピン存在下で阻害され、これは、PI3K依存的に付随するカルシトリオールにより逆転した。　結果を踏まえ、著者らは「ビタミンDの同時投与は、PI3K機能のアップレギュレーションにより、抗精神病薬誘発性高血糖およびインスリン抵抗性を防ぐことが示唆された」としている。関連医療ニュース オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 抗精神病薬誘発性の体重増加に関連するオレキシン受容体

　低ビタミンDレベルは、統合失調症と関連しているが、ビタミンDレベルと疾患重症度や日光曝露量との関連はほとんどわかっていない。オランダ・High Care ClinicsのJan P A M Bogers氏らは、治療抵抗性の重度統合失調症患者とスタッフにおけるビタミンDレベルを比較し、ビタミンDレベルに対する日光曝露の影響を検討した。Nordic journal of psychiatry誌2016年5月号の報告。　ビタミンDレベルは、治療抵抗性統合失調症患者において4月に測定し、患者とスタッフにおいて6月の非常に晴れた春の日に測定した。4月と6月のビタミンDレベルを患者で比較し、6月のビタミンDレベルを患者とスタッフで比較した。日照の影響を検討するに当たり、患者が日中屋外で過ごした時間とビタミンD合成に推奨される最小時間との比較、および患者とスタッフにおける屋外で過ごした時間の比較を考慮した。　主な結果は以下のとおり。・患者は、ビタミンD欠乏症を高率で有し（79～90％）、スタッフと比較しビタミンDレベルが低かった（p＜0.001）。皮膚の色素沈着とは独立していた。・患者において、皮膚への日光曝露時間は推奨時間よりかなり長く（p＜0.001）、またスタッフよりも曝露時間が長いにもかかわらず（p＝0.003）、ビタミンDレベルは正常値ではなかった。　結果を踏まえ、著者らは「治療抵抗性統合失調症患者のビタミンD欠乏症は、顕著であり、皮膚の色素沈着の違いや非活動性、病棟での屋内型ライフスタイルでは説明できない。さらに、患者の十分な日光曝露でも、ビタミンDレベルは改善しない」とし、「おそらくビタミンD欠乏症は、健康状態に関与しており、それが統合失調症の病態である。注目すべきは、著しく晴れた春の日光曝露でも、患者のビタミンD欠乏症を改善するには十分でなかった点である。そのため、統合失調症ではビタミンDレベルを測定し、適切に保つことが求められる」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症発症にビタミンDがどう関与しているのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか 治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C