非定型抗精神病薬は、高血糖リスク増加と関連しているため、臨床使用が制限される。京都大学の長島 卓也氏らは、抗精神病薬誘発性高血糖の根本的な分子メカニズムについて検討を行った。Scientific reports誌2016年5月20日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）データベースにおける薬剤の組み合わせを検索したところ、非定型抗精神病薬の高血糖リスクを低減した併用薬として、ビタミンD類似体との組み合わせが、クエチアピン誘発性糖尿病関連有害事象の発生を有意に減少させることが示された。・マウスを用いた実験検証では、クエチアピンは急性インスリン抵抗性を引き起こすことが認められ、これは、コレカルシフェロールの食事補充により軽減された。・シグナル伝達経路や遺伝子発現に関連するデータベース解析では、インスリン受容体の下流で働く重要な遺伝子であるPik3r1のクエチアピン誘発性のダウンレギュレーションを予測した。・PI3Kシグナル伝達経路に焦点を当て、Pik3r1 mRNAの発現低下は、骨格筋のコレカルシフェロール補充により逆転することが認められた。C2C12筋管へのインスリン刺激グルコースの取り込みは、クエチアピン存在下で阻害され、これは、PI3K依存的に付随するカルシトリオールにより逆転した。　結果を踏まえ、著者らは「ビタミンDの同時投与は、PI3K機能のアップレギュレーションにより、抗精神病薬誘発性高血糖およびインスリン抵抗性を防ぐことが示唆された」としている。関連医療ニュース オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 抗精神病薬誘発性の体重増加に関連するオレキシン受容体

　低ビタミンDレベルは、統合失調症と関連しているが、ビタミンDレベルと疾患重症度や日光曝露量との関連はほとんどわかっていない。オランダ・High Care ClinicsのJan P A M Bogers氏らは、治療抵抗性の重度統合失調症患者とスタッフにおけるビタミンDレベルを比較し、ビタミンDレベルに対する日光曝露の影響を検討した。Nordic journal of psychiatry誌2016年5月号の報告。　ビタミンDレベルは、治療抵抗性統合失調症患者において4月に測定し、患者とスタッフにおいて6月の非常に晴れた春の日に測定した。4月と6月のビタミンDレベルを患者で比較し、6月のビタミンDレベルを患者とスタッフで比較した。日照の影響を検討するに当たり、患者が日中屋外で過ごした時間とビタミンD合成に推奨される最小時間との比較、および患者とスタッフにおける屋外で過ごした時間の比較を考慮した。　主な結果は以下のとおり。・患者は、ビタミンD欠乏症を高率で有し（79～90％）、スタッフと比較しビタミンDレベルが低かった（p＜0.001）。皮膚の色素沈着とは独立していた。・患者において、皮膚への日光曝露時間は推奨時間よりかなり長く（p＜0.001）、またスタッフよりも曝露時間が長いにもかかわらず（p＝0.003）、ビタミンDレベルは正常値ではなかった。　結果を踏まえ、著者らは「治療抵抗性統合失調症患者のビタミンD欠乏症は、顕著であり、皮膚の色素沈着の違いや非活動性、病棟での屋内型ライフスタイルでは説明できない。さらに、患者の十分な日光曝露でも、ビタミンDレベルは改善しない」とし、「おそらくビタミンD欠乏症は、健康状態に関与しており、それが統合失調症の病態である。注目すべきは、著しく晴れた春の日光曝露でも、患者のビタミンD欠乏症を改善するには十分でなかった点である。そのため、統合失調症ではビタミンDレベルを測定し、適切に保つことが求められる」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症発症にビタミンDがどう関与しているのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか 治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C

　5月9日、日本老年医学会は、6月に開催される「第58回 日本老年医学会学術集会」を前にプレスセミナーを都内で開催した。セミナーでは、同会の活動状況、学術集会の概要が説明されるとともに、「高齢者の低栄養、咀嚼機能、嚥下障害」の3つのテーマについて、レクチャーが行われた。　はじめに学会理事長の楽木 宏実氏（大阪大学大学院医学系研究科老年病・循環器内科学 教授）が、学会の活動を報告。「フレイル」（高齢者における健常な状態と要介護状態の中間の状態）の概念を社会に普及させる活動のほか、先日の熊本地震へ支援として行った「一般救護者用 災害時高齢者医療マニュアル」の配布活動などについて説明した。　続いて、学術集会会長の森本 茂人氏（金沢医科大学高齢医学科 主任教授）が、6月8日より金沢市で開催される学術集会（テーマ「地域で創る健康長寿と老年医学」）について、諸学会との共催シンポジウムの内容や高齢者診療のディベートセッションの概要を説明した。意外に見落とされている高齢者の栄養問題　講演では、葛谷 雅文氏（名古屋大学大学院医学系研究科地域在宅医療学・老年科学 教授）が、「地域高齢者の栄養に関する諸問題」をテーマに、低栄養が高齢者の生命予後に及ぼすリスクについて説明した。　現代人のライフステージでは、加齢などが原因でだいたい約70歳前後で体重は減少に転じていく。この体重減少に低栄養状態が加わるとフレイル、サルコペニア、転倒・骨折、感染症などのリスクが高まっていくという。　高齢者の体重減少・低栄養の要因としては、社会的要因（独居、介護不足など）、疾病ならびに薬剤（臓器不全や摂食・嚥下障害、薬の副作用など）、加齢（食欲低下など）、精神・心理的要因（うつ、認知機能障害など）、その他（一般健康情報のミスリードなど）が考えられている。　低栄養状態になった場合、どのようなリスクが高まるのか。KAIDEC Study（n＝1,142）によれば、要介護度が上昇するにつれ、低栄養を示すスコアである簡易栄養状態評価表（MNA®-SF）の数値が上昇すること、摂食・嚥下障害重症度分類（DSS）で問題ありとされる割合も増えることが示唆されている。また、栄養不良の高齢者は、生命予後、入院、施設入所のいずれの項目でもリスクが高く、肥満者よりも健康障害を起こしやすいことが示唆されているという。　現在、平均寿命と健康寿命の差の縮小を目指して、さまざまな施策が、医療・介護の面で行われている。厚生労働省の調査によれば、介護が必要となる原因の半数は老年症候群関連であり、その2番目にフレイルが挙げられている。そのため、フレイル予防が、健康寿命延長につながる。　フレイルは、（1）歩行速度（2）握力（3）体重減少（4）倦怠感（5）活動度などで評価される。フレイルの有症率は、年齢とともに増加する。時にはサルコペニアなどと合併していることもあり、高齢者の筋肉を維持し、減少させないことが重要である。予防・介入方法としては、レジスタント運動や、低栄養を予防する食事（とくにタンパク質、アミノ酸、ビタミンDなどを十分に摂取）が必要とされる。　葛谷氏は、「高齢者医療の現場では、栄養への問題意識は医療者・患者ともにまだ希薄である。高齢者の低栄養対策では、75歳前後ではフレイルの予防、85歳前後では要介護状態での低栄養といった2つの局面を考える必要がある。医療者はこれらに意識を向け、栄養不良を予防することで救える高齢者を見逃してはならない」とレクチャーを結んだ。実は高度な運動能が必要な「咀嚼」　次に、「咀嚼」について菊谷 武氏（日本歯科大学 教授/口腔リハビリテーション多摩クリニック 院長）が、「咀嚼機能が支える高齢長寿社会」をテーマに口腔リハビリテーションの視点から講演を行った。　厚生労働省の歯科疾患実態調査によれば、2011年時点の80歳で28歯中20歯以上を残している高齢者は全体の25.1％と報告され、年々その数は増加しているという。歯の状態は低栄養発症リスクにも関係し、義歯（入れ歯）咬合維持群はそのリスクが1.7倍、咬合崩壊群では3.2倍になるという。また、窒息の発症をエンドポイントに調べた研究（n＝486）によれば、3年間で51例に発症し、その独立した危険因子として、臼歯部（奥歯）の咬合不良、認知機能の低下、食事の自立が示唆されている。　要介護高齢者の歯科受診状況は、定期的に歯科受診をしている人はわずか15％、過去3ヵ月に症状があって受診が10％、受診していないは75％にも上っており、適切な口腔の診療や指導を受けていない実態が示された。　食事の摂取で重要な働きをする咀嚼は、口腔の巧みな運動能と関連しており、咀嚼力は「咬合支持×口の力強さ、巧みな動き×認知機能」で機能する。咀嚼は、歯の本数だけでなく、舌の機能と運動能に関係し、運動能が弱まると、食物を一塊として飲み込めず、窒息のリスクが高くなる。また、菊谷氏らが行った摂食状況、摂食形態実態調査によれば、自己の摂食嚥下機能に合致した食事をしている高齢者は32％であり、残り68％はリスクを抱えたまま食事をしている実態が示された。　最後に「咀嚼を運動機能と捉えた場合、要介護高齢者は、舌圧が低く、機能訓練の必要がある。口腔サルコペニアを防止する取り組みが大切であり、継続した歯科診療や口腔リハビリテーションが必要」とレクチャーを終えた。嚥下障害は地域連携で対応　最後に、嚥下障害が起こすリスクとその対応について、藤谷 順子氏（国立研究開発法人国立国際医療研究センターリハビリテーション科医長）が、「在宅高齢者の嚥下障害とその対応」と題して解説を行った。　食事は、高齢者の楽しみの1つであり、外出などの生活行動とも直結するほか、健康維持、疾病予防にも大切な役割を果たしている。現在、嚥下障害をもつ高齢者は、一般医療機関（病棟）で14.7％、老人保健施設で29.5％、訪問看護ステーションで17.7％にも上り、嚥下障害に起因する誤嚥性肺炎が問題となっている。誤嚥性肺炎は、年間30万人が罹患していると推定され、治療後の経過は自宅退院が43％、医療・介護施設が37％、死亡が20％となっている1）。　問題は、退院時のADLであり、自立して食事できる人が全体の33％、自立歩行できる人が24％と、一度でも罹患すると自宅退院者でも要介護状態になりやすいことが示唆されている2）。また、高齢になればなるほど嚥下の力が落ちていき、飲み込んだつもりで窒息する、誤嚥が多いことも報告された。　咀嚼・嚥下機能低下による誤嚥性肺炎予防のためには、嚥下機能などの早期検査、在宅などでのリハビリテーション訓練の実施が求められ、これらは健康寿命を延ばすためにも重要となる。　とくに在宅高齢者の嚥下障害対応としては、軽度であれば地域で行われている啓発活動や介護事業、機能改善や低栄養の予防を図る対応、専門家の利用が望ましい。また、嚥下障害があれば、基幹病院などを巻き込んだ地域包括ケア（例：新宿ごっくんプロジェクト）などが必要とされる。　最後に藤谷氏は、「嚥下リハビリテーションの基本は、現在の嚥下能力でもおいしく食べる機会を持ち、食べることにハンデがあってもできるだけQOLの高い生活を送れるようにすること。下り坂でも、その時々でできることを、外来などでも指導していってもらいたい」と理念を述べ、レクチャーを終了した。参考文献1）山脇正永.総合リハ.2009;37:105-109.2）Yagi M, et al. Geriatr Gerontol Int.2015 Oct 13.[Epub ahead of print]関連リンク第58回 日本老年医学会学術総会高齢者災害医療支援新宿ごっくんプロジェクト～摂食嚥下機能支援～（嚥下観察シートなど書式あり）

【骨粗鬆症】【食事療法】ビタミンＫの入っている食材を、教えてくださいビタミンKは、カルシウムの定着を助ける栄養素です。納豆のほか、ホウレンソウ、アシタバなど軟弱野菜（収穫後鮮度が早く落ちる野菜）にも、多く含まれています！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

【骨粗鬆症】【食事療法】ビタミンＤの入っている食材を、教えてくださいビタミンＤは、カルシウムの吸収を助ける栄養素です。イワシ、サバといった青魚に多く含まれています。監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

　核白内障は、老人性白内障の最も一般的な病型で、年齢のほかに喫煙、酸化ストレスおよび食物性抗酸化物質の摂取がその形成に関与している。英国のキングス・カレッジ・ロンドンのEkaterina Yonova-Doing氏らは、核白内障の進行における遺伝因子と微量栄養素の影響を調べる前向きコホート研究を行った。結果、10年間での遺伝率（遺伝因子の影響度合いの指標）は35％であり、環境要因の影響のほうが大きいことを明らかにした。とくに、食物中のビタミンCは白内障の進行を抑制するという。Ophthalmology誌オンライン版2016年3月15日号の掲載報告。ビタミンCは核白内障の進行に対して予防的効果がある　研究グループは、TwinsUKコホートの白人女性双生児2,054例を対象に、白内障と食事について断面調査を行った。また、このうち324例（一卵性双生児151例、二卵性双生児173例）は、白内障の進行についても追跡調査を行った。　核白内障は、Scheimpflug画像から得られた核密度の定量測定にて診断し、食事に関しては「欧州におけるがんと栄養に関する前向き調査（EPIC）食物摂取頻度調査票」を用いた。　構造方程式双生児モデリングを用いて最尤法により遺伝率を推定するとともに、線形および多項式回帰分析を用いて、核白内障の変化と微量栄養素との関連を評価した。追跡調査期間は平均9.4年、主要評価項目は核白内障の進行であった。　核白内障の変化と微量栄養素との関連を評価した主な結果は以下のとおり。・最も適切なモデルにおいて、核白内障進行の遺伝率は35％と推定され、残りの65％は個々の環境要因が関与していることが示唆された。・食事中のビタミンCは、ベースライン時の核白内障および核白内障の進行のいずれに対しても予防的効果があることが認められた（それぞれβ＝－0.0002、p＝0.01およびβ＝－0.001、p＝0.03）。・マンガンおよび微量栄養素のサプリメント摂取は、ベースライン時の核白内障に対してのみ予防的効果がみられた（それぞれβ＝－0.009、p＝0.03およびβ＝－0.03、p＝0.01）。

　双極性障害（BD）の発症に対する環境リスク因子については十分にわかっていない。イタリア・Centro Lucio BiniのCiro Marangoni氏らは、長期研究によりBDの有病率、罹病期間、環境曝露の予測値を評価した。Journal of affective disorders誌2016年3月15日号の報告。　著者らは、2015年4月1日までのPubMed、Scopus、PsychINFOのデータベースより、関連キーワード（出生前曝露、母体内曝露、トラウマ、児童虐待、アルコール依存症、大麻、喫煙、コカイン、中枢興奮薬、オピオイド、紫外線、汚染、地球温暖化、ビタミンD、双極性障害）と組み合わせて体系的に検索し、当該研究を抽出した。追加の参照文献は相互参照を介して得た。（1）長期コホート研究または長期デザインの症例対照研究、（2）初期評価時に生涯BDの診断がなく、フォローアップ時に臨床的または構造化評価でBDと診断された患者の研究が含まれた。家族性リスク研究は除外した。研究デザインの詳細、曝露、診断基準の詳細と双極性障害リスクのオッズ比（OR）、相対リスク（RR）またはハザード比（HR）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2,119件中、22件が選択基準を満たした。・識別されたリスク因子は、3つのクラスタに分類可能であった。（1）神経発達（妊娠中の母体のインフルエンザ；胎児発育の指標）（2）物質（大麻、コカイン、その他の薬；オピオイド薬、精神安定剤、興奮剤、鎮静剤）（3）身体的/心理的ストレス（親との別れ、逆境、虐待、脳損傷）・唯一の予備的エビデンスは、ウイルス感染、物質またはトラウマの曝露がBDの可能性を高めることであった。・利用可能なデータが限られたため、特異性、感度、予測値を計算することができなかった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害I型とII型、その違いを分析 双極性障害治療、10年間の変遷は

1 疾患概要■ 概念・定義尿素サイクル異常症（urea cycle disorders：UCD）とは、尿素サイクル（尿素合成経路）を構成する代謝酵素に先天的な異常があり高アンモニア血症を来す疾患を指す。N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、カルバミルリン酸合成酵素欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、シトルリン血症I型、アルギニノコハク酸尿症、高アルギニン血症（アルギナーゼ欠損症）、高アンモニア高オルニチン高ホモシトルリン尿（HHH）症候群、リジン尿性蛋白不耐症、シトリン異常症、オルニチンアミノ基転移酵素欠損症（脳回転状脈絡膜網膜萎縮症）が含まれる。■ 疫学UCDは、希少難病である先天代謝異常症のなかで最も頻度が高い疾患のひとつであり、尿素サイクル異常症に属する各疾患合わせて、約8,000人に1人の発生頻度と推定されている。家族解析やスクリーニング検査などで発見された「発症前型」、新生児早期に激しい高アンモニア血症を呈する「新生児期発症型」、乳児期以降に神経症状が現れ、徐々に、もしくは感染や飢餓などを契機に、高アンモニア血症と症状の悪化がみられる「遅発型」に分類される。■ 病因尿素サイクルは、5つの触媒酵素（CPSI、OTC、ASS、ASL、ARG）、補酵素（NAGS）、そして少なくとも2つの輸送タンパクから構成される（図1）。UCDはこの尿素サイクルを構成する各酵素の欠損もしくは活性低下により引き起こされる。CPSI：カルバミルリン酸合成酵素IOTC：オルニチントランスカルバミラーゼASS：アルギニノコハク酸合成酵素ASL：アルギニノコハク酸分解酵素ARG：アルギナーゼ補助因子NAGS：N-アセチルグルタミン酸合成酵素ORNT1：オルニチンアミノ基転移酵素CPSI欠損症・ASS欠損症・ASL欠損症・NAGS欠損症・ARG欠損症は、常染色体劣性遺伝の形式をとる。OTC欠損症はX連鎖遺伝の形式をとる。画像を拡大する■ 症状疾患の重症度は、サイクル内における欠損した酵素の種類、および残存酵素活性の程度に依存する。一般的には、酵素活性がゼロに近づくほど、かつ尿素サイクルの上流に位置する酵素ほど症状が強く、早期に発症すると考えられている。新生児期発症型では、出生直後は明らかな症状を示さず、典型的には異化が進む新生児早期に授乳量が増えて、タンパク負荷がかかることで高アンモニア血症が助長されることで発症する。典型的な症状は、活力低下、傾眠傾向、嘔気、嘔吐、体温低下を示し、適切に治療が開始されない場合は、痙攣、意識障害、昏睡を来す。神経症状は、高アンモニア血症による神経障害および脳浮腫の結果として発症し、神経学的後遺症をいかに予防するかが重要な課題となっている。遅発型は、酵素活性がある程度残存している症例である。生涯において、感染症や激しい運動などの異化ストレスによって高アンモニア血症を繰り返す。高アンモニア血症の程度が軽い場合は、繰り返す嘔吐や異常行動などを契機に発見されることもある。睡眠障害や妄想、幻覚症状や精神障害も起こりうる。障害性脳波（徐波）パターンも、高アンモニア血症においてみられることがあり、MRIによりこの疾患に共通の脳萎縮が確認されることもある。■ 予後新生児透析技術の進歩および小児肝臓移植技術の進歩により、UCDの救命率・生存率共に改善している（図2）。それに伴い長期的な合併症（神経学的合併症）の予防および改善が重要な課題となっている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）UCDの診断は、臨床的、生化学的、分子遺伝学的検査に基づいて行われる（図3）。血中アンモニア濃度が新生児は120μmol/L（200μg/dL）、乳児期以降は60μmol/L（100 μg/dL）を超え、アニオンギャップおよび血清グルコース濃度が正常値である場合、UCDの存在を強く疑う。血漿アミノ酸定量分析が尿素サイクル異常の鑑別診断に用いられる。血漿アルギニン濃度はアルギナーゼ欠損症を除くすべてのUCDで減少し、一方、アルギナーゼ欠損症においては5～7倍の上昇を示す。血漿シトルリン濃度は、シトルリンが尿素サイクル上流部の酵素（OTC・CPSI）反応による生成物であり、また下流部の酵素（ASS・ASL・ARG）反応に対する基質であることから、上流の尿素サイクル異常と下流の尿素サイクル異常との鑑別に用いられる。尿中オロト酸測定は、CPSI欠損症・NAGS欠損症とOTC欠損症との判別に用いられる。肝生検が行われる場合もある。日本国内の尿素サイクル関連酵素の遺伝子解析は、研究レベルで実施可能である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）確定診断後の治療は、それぞれのUCDの治療指針に従い治療を行う。各専門書もしくはガイドライン（EUおよび米国におけるガイドライン）が、インターネットで利用できる。日本国内では、先天代謝異常学会を中心として尿素サイクル異常症の診療ガイドラインが作られて閲覧可能である。専門医との連携は不可欠であるが、急性発作時には搬送困難な場合も多く、状態が安定しないうちには患児を移動せずに、専門医と連絡を取り合って、安定するまで拠点となる病院で治療に当たることが望ましい場合もある。■急性期の治療は、以下のものが主柱となる。1）血漿アンモニア濃度の迅速な降下を目的にした透析療法血漿アンモニア濃度を早急に下降させる最善策は透析であり、血流量を速くするほどクリアランスはより早くに改善される。透析方法は罹患者の病状と利用可能な機材による。具体的には、血液濾過（動脈‐静脈、静脈‐静脈のどちらも）、血液透析、腹膜透析、連続ドレナージ腹膜透析が挙げられる。新生児に対しては、持続的血液濾過透析（CHDF）が用いられることが多い。2）余剰窒素を迂回代謝経路により排出させる薬物治療法アンモニア生成の阻害は、L-アルギニン塩酸塩と窒素除去剤（フェニル酪酸ナトリウムと安息香酸ナトリウム）の静脈内投与により行われる。負荷投与後に維持投与を行い、初期は静脈内投与により行い、病状の安定に伴い経口投与へ移行する（投与量は各専門書を参照のこと）。フェニル酪酸ナトリウム（商品名：ブフェニール）は、2013年1月に処方可能となった。投与量は添付文書よりも少ない量から開始することが多い（上記、国内ガイドライン参照）。3）食物中に含まれる余剰窒素の除去特殊ミルクが、恩賜財団母子愛育会の特殊ミルク事務局から無償提供されている。申請が必要である。4）急性期の患者に対してカロリーは炭水化物と脂質を用いる。10％以上のグルコースと脂肪乳剤の静脈内投与、もしくはタンパク質を含まないタンパク質除去ミルク（S-23ミルク：特殊ミルク事務局より提供）の経鼻経管投与を行う。5）罹患者において、非経口投与から経腸的投与への移行はできるだけ早期に行うほうがよいと考えられている。6）24～48時間を超える完全タンパク質除去管理は、必須アミノ酸の不足により異化を誘導するため推奨されていない。7）神経学的障害のリスクの軽減循環血漿量の維持、血圧の維持は必須である。ただし、水分の過剰投与は脳浮腫を助長するため昇圧薬を適切に併用する。心昇圧薬は、投与期間と神経学的症状の軽減度には相関が認められている。※その他マンニトールは、尿素サイクル異常症に伴う高アンモニア血症に関連した脳浮腫の治療には効果がないと考えられている。■慢性期の管理1）初期症状の防止異化作用を防ぐことは、高アンモニア血症の再発を防ぐ重要な管理ポイントとなる。タンパク質を制限した特殊ミルク治療が行われる。必要ならば胃瘻造設術を行い経鼻胃チューブにより食物を与える。2）二次感染の防止家庭では呼吸器感染症と消化器感染症のリスクをできるだけ下げる努力を行う。よって通常の年齢でのワクチン接種は必須である。マルチビタミンとフッ化物の補給解熱薬の適正使用（アセトアミノフェンに比べ、イブプロフェンが望ましいとの報告もある）大きな骨折後や外傷による体内での過度の出血、出産、ステロイド投与を契機に高アンモニア血症が誘発された報告があり、注意が必要である。3）定期診察UCDの治療経験がある代謝専門医によるフォローが必須である。血液透析ならびに肝臓移植のバックアップが可能な施設での管理が望ましい。罹患者年齢と症状の程度によって、来院回数と調査の頻度を決定する。4）回避すべき物質と環境バルプロ酸（同：デパケンほか）長期にわたる空腹や飢餓ステロイドの静注タンパク質やアミノ酸の大量摂取5）研究中の治療法肝臓細胞移植治療が米国とヨーロッパで現在臨床試験中である。：国内では成育医療センターが、わが国第１例目の肝臓細胞移植を実施した。肝幹細胞移植治療がベルギーおよび米国で臨床試験中である。：国内導入が検討されている。6）肝臓移植肝臓移植の適応疾患が含まれており、生命予後を改善している（図4）。画像を拡大する4 今後の展望UCDに関しては、長い間アルギニン（商品名：アルギUほか）以外の治療薬は保険適用外であり自費購入により治療が行われてきた。2013年に入り、新たにフェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）が使用可能となり、治療の幅が広がった。また、海外では適用があり、国内での適用が得られていないそのほかの薬剤についても、日本先天代謝異常学会が中心となり、早期保険適用のための働きかけを行っている。このような薬物治療により、アンモニアの是正および高アンモニア血症の治療成績はある程度改善するものと考えられる。さらに、小児への肝臓移植技術は世界的にも高いレベルに達しており、長期合併症を軽減した手技・免疫抑制薬の開発、管理方法の改善が行われている。また、肝臓移植と内科治療の中間の治療として、細胞移植治療が海外で臨床試験中である。細胞移植治療を内科治療に併用することで、コントロールの改善が報告されている。5 主たる診療科小児科（代謝科）各地域に専門家がいる病院がある。日本先天代謝異常学会ホームページよりお問い合わせいただきたい。学会事務局のメールアドレスは、JSIMD@kumamoto-u.ac.jpとなる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（医療従事者向けのまとまった情報）尿素サイクル異常症の診療ガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国尿素サイクル異常症患者と家族の会日本先天代謝異常学会 先天代謝異常症患者登録制度『JaSMIn & MC-Bank』公開履歴初回2013年12月05日更新2016年03月15日

第27回：食事における栄養の「神話」は本当？監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 日々の食事は健康の維持やあらゆる疾患管理に重要な役割を持っています。そして、健康的な食事は罹患率や早期死亡の減少に関係しています。 今回は、微量栄養素（ビタミンやミネラル）、主要栄養素（炭水化物、タンパク質、および脂肪）、非栄養素、食物エネルギーに関しての「神話」とエビデンスの比較をみてみましょう。日常診療における食事指導の参考になれば幸いです。 タイトル：臨床における栄養療法の神話と食事指導についてNutrition Myths and Healthy Dietary Advice in Clinical Practice以下、American family physician 2015年5月1日号1) より◆「骨の健康のために集中的なカルシウム摂取が必要」骨折予防に対するカルシウムサプリメントの効果は限定的で、NNT=1,000（住民女性）、NNT=111（施設入所者）である（推奨レベルA）。また、腎結石のリスクを高め、心血管イベントや大腿骨頸部骨折を高めるかもしれない（推奨レベルB）。乳製品など自然食品は、骨の健康に関する利点は明らかでないものの、サプリメントと同様のリスクはもたらさないと思われる。◆「脂質は肥満につながり、心血管系に有害」高脂質食の摂取は、低脂質食やカロリー制限食の摂取と比較して、同等かそれ以上の体重減少を示す（推奨レベル A）。ultra-processed食品（過剰加工食品：甘味料や乳化剤などをわざわざ添加しすぐに食べられるようにした食品、保存肉など）は飽和脂肪酸が多く含まれており、心血管イベントや全死亡率の増加と関連している。一方、飽和脂肪酸を含む自然食品（乳製品など）は不慮の心血管疾患、2型糖尿病、肥満の減少と関連している（推奨レベルB）。◆「あらゆる食物繊維は有益である」自然の食物繊維を豊富に摂取すると、心血管イベントや糖尿病、便秘、消化器がん、乳がんの発症を抑制しうる。しかし人工的な食物繊維の有用性は示されていない（推奨レベルB）。◆「3,500カロリーは体重1ポンド（0.45kg）に相当する」1週間で3,500カロリー制限しても体重0.45kg減量するわけではない（推奨レベルC）。しかし1日100カロリー制限すれば、ほかに何をしなくても1年後には50%の人が、3年後には95％の人が体重4.5kg減少する（推奨レベルC）。ここに示した「神話」は微量栄養素、主要栄養素、非栄養素、エネルギーとして多くの栄養学、食品成分の評価に基づいているが、患者は食品成分ではなく食品として食べているということに注意が重要である。また、ultra-processed食品の消費量を制限し、できるだけ自然に近い形の加工食品の摂取が勧告されている。家庭医は、患者のために上記の神話を払拭し、実際の食品や広い食事パターンに着目してアドバイスを与えることが望ましい。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Lesser LI, et al. Am Fam Physician. 2015;91:634-638.

　肥満、メタボリックシンドローム（Mets）、地中海式ダイエットの低い順守率は、うつ病患者で頻繁にみられ、それぞれが予後と関連している。うつ病のアウトカムに対する、これらの要因の6、12ヵ月の予測力を分析するため、スペイン・バレアレス大学のRachel H B Mitchell氏らは、検討を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2016年1月19日号の報告。　273例のうつ病患者から、うつ症状評価のためにベックうつ病評価尺度と14項目の地中海式ダイエット順守スコアを収集した。Metsは、国際糖尿病連合（IDF）の基準に従って診断した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の地中海式ダイエット順守は、抑うつ症状と逆相関していた（p＝0.007）。・うつ病への反応は、正常体重の患者（p＝0.006）、非Mets患者（p＝0.013）で高かったが、地中海式ダイエットの順守率との関連は認められなかった（p＝0.625）。・Metsである肥満患者は、Metsでない肥満患者よりもうつ症状の改善傾向が低かった。・肥満やMets（ベースライン時における地中海式ダイエットの低い順守率を除く）は、12ヵ月時点でのうつ病の不良転帰を予測した。　結果を踏まえ、著者らは「肥満や食事よりむしろMetsが、うつ病の予後に対し負の影響を与える重要な要因であることが、本研究で示唆された。このことから、臨床医は、肥満うつ病患者（とくに治療成果が十分でない場合）におけるMets診断と治療について認識しておく必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か MetSリスクの高い抗うつ薬は うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は

　大動脈弁狭窄症患者に対する経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）の使用は、急速に拡大しているが、TAVR後の大動脈弁圧較差の悪化についてのデータは限られている。TAVR後の1,521例のデータを解析した後ろ向き多施設共同研究が、Journal of The American College of Cardiology誌2016年2月号に報告された。　2007年5月から2014年10月までの間に、カナダやスペインなどの10施設で2,418例の患者がTAVRを受けた。術後に少なくとも2回（退院時と6～12ヵ月後）の経胸壁心エコーを受けた1,521例が対象。TAVR後の人工弁のピークフローは連続波ドップラーを用いて計測され、平均圧較差は修正ベルヌーイの式を使用した。絶対的な平均圧較差の変化は、最終フォローアップ時と退院時の差で計算し、年間の変化（mmHg/year）は絶対的な変化を時間で割って計算。弁血行動態の悪化は、フォローアップ期間中の10mmHg以上の平均圧較差の増加と定義された。TAVR患者の平均年齢は81±7歳、術前の平均圧較差は45.9±16.1mmHg、77.9%は径が23mmより大きい人工弁を使用　TAVR患者の平均年齢は81±7歳、術前の平均圧較差は45.9±16.1mmHg、左室駆出率（LVEF）の平均は55.6±14.4%であった。TAVRは、多くの患者において経大腿動脈アプローチで行われ、自己拡張型とバルーン拡張型の使用頻度はほぼ同様であった。77.9%の患者で、径が23mmより大きな人工弁が使用された。退院時に、半数以上の患者で抗血小板薬2剤併用療法が行われており、28%の患者でビタミンK阻害薬が投与されていた。すべての患者（1,521例）において6～12ヵ月の間に心エコーが行われ、625、258、129例の患者がそれぞれ、2、3、4年後の段階で心エコーを受けた。最後に行われた心エコーまでの期間は20±13ヵ月、平均のフォローアップ期間は28±16ヵ月。圧較差悪化（10mmHg以上）の予測因子は、抗凝固薬の不使用、valve-in-valve（外科的人工弁後のTAVR）、23mm以下の経カテーテル大動脈弁の使用、BMI高値　平均の経大動脈圧較差は、術前の45.9±16.1mmHgから9.96±5.37mmHg（退院時）に改善した。退院時からフォローアップ期間中の圧較差変化の絶対値は0.59±5.50mmHg（p＜0.001）。年平均での変化は0.30±4.99mmHg/年（中央値：0.00 [IQR：－1.38～2.00]）。多変量解析によると、弁圧較差の増加に有意に寄与する要因は、抗凝固薬の不使用、valve-in-valve（外科的人工弁後のTAVR）、23mm以下の経カテーテル大動脈弁の使用であった。VHD（退院時と比べて10mmHg以上の圧較差の増加）の頻度は、4.5%であり、1年後に起きた早期のVHDは2.8%であった。VHDが起きた患者に限定すると、平均圧較差は退院時の9.5±5.0mmHgから26.1±11.0mmHg に増加していた（p＜0.0001）。VHDが認められた患者において、圧較差が20、30、40mmHg以上の患者はそれぞれ47例、15例、8例であった。これらの患者の傾向として、若年（p＝0.022）、BMI高値（p＜0.001）、径の小さい弁（p＝0.038）、valve-in-valve（p＝0.008）があり、また、人工弁患者不適合はより高率に認められ、抗凝固薬がTAVR後に使用されていない傾向にあった。　著者らはDiscussionで、圧較差の変化はすべての患者で一様に起きるわけではなく、VHDが認められない患者では有意な圧較差の変化は認められなかったとし、TAVR後のVHDは特定のグループの患者に起きるのではないか、と述べている。ただ、平均のフォローアップ期間も20ヵ月（最小は6ヵ月）であり、VHDの発生が過小評価されている可能性がある。TAVR後の特別な抗血栓療法でVHDの発生が減少するかどうかを確かめるには、大規模な前向き研究が必要であるとしている。

　母親が妊娠後半（妊娠7ヵ月以降）にビタミンD3を補給しても、生まれた子の持続性喘鳴のリスクは低下しないことが、デンマーク・コペンハーゲン大学のBo L. Chawes氏らが行った単一施設での二重盲検無作為化比較試験で明らかとなった。この試験は、コペンハーゲン小児喘息前向きコホート研究2010（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010 ：COPSAC2010）の一環として行われたもの。これまで、観察研究において妊娠中のビタミンD摂取量増加により子の喘鳴を予防できる可能性が示唆されていたが、妊婦へのビタミンD投与による予防効果について検証はされていなかった。JAMA誌オンライン版2016年1月26日号掲載の報告。妊娠24週以降のビタミンD3補給、2,800IU/日と400IU/日を比較　研究グループは2009年3月4日～10年11月17日の間に、妊娠24週の妊婦623例を、ビタミンD3投与群（以下、ビタミンD群）（315例）と対照群（308例）に無作為に割り付けた。妊娠24週から出産後1週まで、全員にデンマークの保健機関が推奨している通常の妊婦管理としてビタミンD3 400IU/日を投与するとともに、ビタミンD群にはさらに2,400IU/日を投与、一方対照群にはプラセボを投与した（すなわち、本研究はビタミンD3の2,800IU/日投与と400IU/日投与を比較している）。　その後、出生児581例（ビタミンD群295例、対照群286例）を、少なくとも3歳まで追跡し、持続性喘鳴や呼吸器症状などについて調査した。持続性喘鳴は、既存の次のアルゴリズムに従って診断した。（1）生後6ヵ月以内に発作性の呼吸器症状（咳嗽、喘鳴、呼吸困難）が5回/日以上3日以上継続、（2）喘息特有の症状、（3）気管支拡張薬の間欠的使用、（4）ステロイド吸入の3ヵ月間の試験的導入による奏効と吸入中断による再発。持続性喘鳴の発症リスクに両用量で差はなし　3歳までに持続性喘鳴と診断されたのは、ビタミンD群47例（16％）、対照群57例（20％）の計104例（18％）であった。　ビタミンD3投与は持続性喘鳴の発症リスクと関連していなかったが（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.52～1.12、p＝0.16）、繰り返す発作性の呼吸器症状の発現リスクについては有意な低下が認められた（平均発現件数ビタミンD群5.9 vs.対照群7.2、発現リスク比[IRR]：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.02）。3歳時の喘息者数、上気道感染症または下気道感染症の発症などにビタミンD3投与の影響はみられなかった。　また、子宮内胎児死亡はビタミンD群1例（＜1％） vs.対照群3例（1％）、先天性奇形はそれぞれ17例（5％） vs.23例（8％）であった。　なお、本研究は主要評価項目に関する統計的検出力が低く、著者は「ビタミンD3補給の有用性を立証するには、さらに大規模な、高用量および早期介入による臨床試験が必要」とまとめている。

　悪性胸膜中皮腫は早期発見が困難で、診断時点では進行期である症例が大多数を占める。2003年のVogelzang 氏らの報告に基づいて、ペメトレキセドが世界初の悪性胸膜中皮腫治療薬として米国で承認され、わが国でも2007年に薬価収載された。現在、悪性胸膜中皮腫標準化学療法はペメトレキセド＋シスプラチン併用と認識されている。しかし、その治療成績は必ずしも満足できるレベルには到達しておらず、胸膜肺全摘除術や片側全胸郭照射などを組み合わせたマルチモダリティー療法などが検討されている。　こうした中、中皮腫において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆され、2010年以降いくつかの試験が実施された。そこで、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬ベバシズマブの上乗せ効果について、Zalcman氏らによる本検討（第III相試験）が実施された。その結果、彼らは「循環器系の有害事象が増えるものの予想範囲内のものであり、ベバシズマブ上乗せは全生存期間（OS）を有意に改善する」とまとめている。Appendixを閲覧すると循環器系有害事象のほとんどは高血圧であった。　本研究デザインは、フランスの73病院において、18～75歳の切除不能悪性胸膜中皮腫、化学療法未治療、Eastern Cooperative Oncology Group PSスコア0～2、重大な心血管疾患の併存なし、CTで評価可能病変が少なくとも1つあり、余命12週超の症例が対象である。除外基準は、脳転移、抗血小板薬使用中、ビタミンK拮抗薬・ヘパリン・非ステロイド性抗炎症薬の投与中などであった。被験者は、ペメトレキセド＋シスプラチン＋ベバシズマブ投与のPCB群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与するPC群に無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで投与した。主要アウトカムはOSである。　計448例が無作為化され、PCB群223例、PC群225例、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型中皮腫81％であった。6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムであるOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。なお、PFS（無増悪生存）もPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象は、PCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。　これまで進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン療法効果は、OS中央値は約12ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値は約6ヵ月、とされていた。抗血管新生治療の上乗せ効果は期待できそうだが、それでも5年生存率は20％弱であり、さらなる検討が望まれる。また、血清VEGF値により治療効果に差が生じる可能性も示唆されており、今後、中皮腫のバイオマーカーとして活用していくことも考慮される。　悪性胸膜中皮腫の臨床試験は、現在本邦で4試験が実施されている。免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブ、がん抑制遺伝子アデノウイルスベクター、シスプラチン＋ペメトレキセド＋Napabucasin、アネツマブ・ラブタンシン、の第I、II相試験であり、どのような結果が得られるのか注視していきたい。なお、胸膜腫瘍WHO分類は2015年に改訂され、Journal of thoracic oncology誌2016年2月号（オンライン版2015年12月22日号）1）で発表されている。

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　出生後の子供の喘息リスクが高い妊婦では、ビタミンDの補充により妊娠後期のビタミンD値が有意に上昇したが、子供が3歳までに喘息または再発喘鳴を来すリスクは低下傾向を認めたものの有意ではなかったとの研究成果を、米国ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のAugusto A Litonjua氏らが、JAMA誌2016年1月26日号で報告した。喘鳴は出生から数週で始まり、その発生に関与する出生前の決定因子の存在が示唆されている。ビタミンDは、胎児期～出生後早期の肺および免疫系の発育に影響を及ぼし、妊娠期のビタミンDの欠乏は早期の喘息や喘鳴の発症に重要な役割を果たしている可能性があるという。妊婦へのビタミンD投与による子供の喘息予防効果を評価　研究グループは、妊娠中のビタミンD3（コレカルシフェロール）の栄養補助薬の使用による、幼児の喘息関連疾患の予防効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（VDAART試験）を実施した（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成による）。　対象は、年齢18～39歳の非喫煙者で、妊娠期間10～18週と推定される女性で、自身または子供の生物学的父親が喘息や湿疹、アレルギー性鼻炎の既往歴を有するものとした。　被験者は、ビタミンD 4,000IU＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（4,400IU群）、またはプラセボ＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（400IU群）を、それぞれ毎日投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、3歳までの医師の診断による喘息または再発喘鳴（質問票で3ヵ月ごとに親に確認）と、妊娠後期の母親の25-ヒドロキシビタミンD≧30ng/mLの達成の複合アウトカムとした。　2009年10月～11年7月に、米国の3施設（ボストン医療センター、ワシントン大学セントルイス校、カイザーパーマネンテ南カリフォルニア）に876人の妊婦が登録され、ビタミンD 4,400IU群に440人、400IU群には436人が割り付けられた。最後の子供のフォローアップは2015年1月に終了した。喘息/再発喘鳴リスクが6.1％低下、検出力不足の可能性も　ベースラインの平均年齢は、4,400IU群が27.5歳、400IU群は27.3歳で、妊娠期間はそれぞれ14.1週、14.2週であり、25-ヒドロキシビタミンD値は23.3ng/mL、22.5ng/mLであった。　810人の子供が誕生し、3歳までのアウトカムの評価は806人（4,400IU群：405人［男児：200人］、400IU群：401人［220人］）で行われた。　218人の子供が喘息または再発喘鳴を発症した。このうち4,400IU群の発症率は24.3％（98人）であり、400IU群の30.4％（120人）に比べ低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.8、95％信頼区間[CI]：0.6～1.0、p＝0.051）。　妊娠後期の平均25-ヒドロキシビタミンD値は、4,400IU群が39.2ng/mLであり、400IU群の26.8ng/mLよりも有意に高値であった（平均差：12.4ng/mL、95％CI：10.5～14.3、p＜0.001）。≧30ng/mLの達成率は、それぞれ74.9％（289人）、34.0％（133人）であり、4,400IU群で有意に優れた（差：40.9％、95％CI：34.2～47.5、p＜0.001）。　3歳までに発症した皮疹を伴う湿疹（4,400IU群：21％ vs. 400IU群：23％、p＝0.56）と下部気道感染症（31.9 vs. 34.2％、p＝0.07）、3歳時の総IgE値（幾何平均：29.3 vs. 37.3、p＝0.08）に有意な差はなかったが、特異的IgE抗体検査の陽性率（10.7 vs.12.4％、p＝0.02）は4,400IU群で有意に低かった。　両群間の重篤な有害事象の発現頻度に差はなく、ビタミンDに起因する有害事象は認めなかった。母親に、ビタミンD治療による高カルシウム血症はみられなかった。　著者は、「本試験は検出力が十分でない可能性が示唆された。得られた知見の臨床的な意義を解明するために、長期のフォローアップを継続中である」としている。

　ブリストル・マイヤーズ株式会社とファイザー株式会社は2016年1月27日、プレスセミナー「静脈血栓塞栓症（VTE）治療の変遷と最新動向」を開催した。その中で、中村真潮氏（三重大学 客員教授、村瀬病院 副院長/肺塞栓・静脈血栓センター長）は下記のように述べた。　本邦における静脈血栓塞栓症（以下、VTE）は増加しており、今後もさらに増加すると予測される。しかしながら、VTEの認知度は欧米に比較して低い。さらに診断の難易度が高いこともあり、診断率も低い。　VTE治療の基本は薬物療法である。従来の標準療法は、迅速に効果を発揮する未分画へパリンを発症後から投与し、5日目からワルファリンを追加、その後ワルファリンの単独治療に移行する。しかし、薬物療法を行っても、VTEの再発は経時的に一定に起こる、とくに急性期の発現は顕著であり、それには急性期に投与する未分画ヘパリンのコントロールの難しさが一因となっている可能性もある。一方、ワルファリンの抗血栓効果は高く、投与を中止するとVTEの発症率は上昇する。長期間継続したいが、その場合、出血合併症が問題となっている。とくにアジア人の脳出血の発生率は高い。そのため、投与期間は個々の患者状態で判断しているのが現状である。このように課題が残る中、導入がシンプルで、出血が少なく長期間使える薬剤の登場が望まれてきた。　近年、NOAC（非ビタミンK阻害経口抗凝固薬）によるVTE2次予防のエビデンスが集積され、保険適応も追加されてきた。FXa阻害薬であるアピキサバン（商品名：エリキュース）も2015年12月、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制」の適応が追加承認された。　アピキサバンのVTEに対する効果と安全性は、海外第III相試験「AMPLIFY」で確認されている。AMPLIFYは急性症候性VTE患者を対象に、アピキサバン単独投与群と低分子ヘパリン/ワルファリン投与群を比較した試験である。主要有効性評価項目である、症候性VTE再発またはVTE関連死については、低分子ヘパリン/ワルファリン投与群に対して非劣性を示し（2.3％対2.7％、HR：0.84、95％CI：0.60～1.18）、主要安全性評価項目である大出血発現率については、優越性を示している（0.6％対1.8％、HR：0.31、95％CI：0.17～0.55）。また、本邦で行われたAMPLIFY-J試験においても、例数は少ないながらも、主要評価項目である大出血または臨床的に重篤な非大出血発現率は、未分画ヘパリン/ワルファリン投与群と比較して少ないという結果が出ている。　中村氏はまとめとして、アピキサバンはVTE治療において、標準療法と同等の効果を示し、出血に関する安全性を向上させた。また、内服のみで治療できることから、外来症例や軽症例についても介入しやすくなるであろう、と述べた。

　予備的研究では、うつ病とその後の感染症リスク増加との関連が示唆されている。デンマーク・オーフス大学のNiklas W Andersson氏らは、うつ病とさまざまな感染症リスクとの関連を、時間的関係や用量反応関係も含み調査した。International journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号の報告。　97万6,398人のプロスペクティブな住民ベースの研究より、1995～2012年にうつ病を経験した14万2,169例を、デンマークレジストリと関連付けて調査した。性別や年齢を調整し、非うつ病者と比較した、うつ病患者における感染症の相対リスクを推定するために生存分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病は、広範囲の感染症リスク増加と関連していた（罹患率比 [IRR]：1.61、95％CI：1.49～1.74、p＝0.000、任意の感染症において）。・特定の時間的影響のエビデンスはなかったが、うつ病発症後の感染症の全般的なリスク増加は、発症後の最初の1年間（IRR：1.67、95％CI：1.25～2.22、p＝0.000）からその後11年以上（IRR：1.61、95％CI：1.39～1.85、p＝0.000）、上昇したままであった。・用量反応分析は、単一うつ病エピソードで感染症リスクが59％増加し（IRR：1.59、95％CI：1.45～1.75、p＝0.000）、4つ以上のうつ病エピソードではさらに増加した（IRR：1.97、95％CI：0.92～4.22、p＝0.082）。・しかし、結果は完全な線形的な相関を示すものではなかった。　結果を踏まえ、著者らは「本調査結果より、うつ病の存在が感染症リスクの増加と関連しており、このことはうつ病発症後の特定の期間に限定されるわけではないことが示唆された。用量反応関係も存在すると考えられるが、うつ病と感染症リスクとの関連を確認するためのさらなる検討が必要である」とまとめている。関連医療ニュース うつ病のプラセボ効果、そのメカニズムとは ビタミンDによるうつ症状軽減の可能性は 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か

　カナダの聖フランシスコ・ザビエル大学のL Gougeon氏らは、地域在住の健康な高齢男女について、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の摂取量と3年間のうつ病発症率との関連を調べた。その結果、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性とビタミンB12摂取量が多い男性は、うつ病の発症リスクが低いことを報告した。European Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2015年12月9日号の掲載報告。　本検討は、Quebec Longitudinal Study on Nutrition and Aging（NuAge）に参加し、ベースラインでうつ病を認めなかった住民（30項目の高齢者用うつ尺度[GDS]のスコアが11未満）を対象とし、年1回、うつ病の発症（GDSスコア11以上）、または抗うつ薬治療の状況を調べた。ベースラインで実施した3回の「24時間思い出し法」による非連続的調査の平均値から摂取量（食物のみ・食物＋サプリメント）の三分位値を求めた。性別で層別化した多変量ロジスティック回帰モデルは、年齢、身体活動度、身体機能、ストレスのかかる出来事、総エネルギー摂取量で調整を行い、うつ病との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は1,368人、74±4歳、女性50.5％であった。・3年間に170人がうつ病と診断された。・食物からのビタミンB6摂取量が最高三分位値の女性は、人口動態学的および健康要因を調整後、うつ病を発症する確率が43％低かった（多変量オッズ比[OR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.39～0.96）。ただし、エネルギー摂取量で調整後、影響は減弱した。・食物からのビタミンB12摂取量が最高三分位値の男性では、うつ病リスクが低かった（エネルギー量調整後の多変量OR：0.42、95％CI：0.20～0.90）。・このほかに、関連性を示すデータは得られなかった。・検討により、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性においてうつ病リスクの低下を示すエビデンスが示されたが、総エネルギー摂取量に依存するものであった。・一方、食物からのビタミンB12摂取量が多い男性では、エネルギー摂取量にかかわらずうつ病リスクの低下がみられた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

レポーター紹介はじめに2015年SABCSは12月4日から8日までの会期で開催された。外は比較的暖かく、過ごしやすい気候であった。基礎的な内容も口演で多く取り上げられ、難しい内容のものも多くあったが、私たちの臨床を変える、あるいは臨床的に意義のある発表も多く、個人的には久しぶりに充実感があった。最初の話題は何と言っても、京都大学の戸井 雅和先生が口演で発表された、日本と韓国共同で行われた第III相試験CREATE-X（JBCRG-04）の結果であろう。HER2陰性乳がんに対して術前化学療法（アントラサイクリン、タキサン、あるいはその組み合わせ）後に手術を行ってnon-pCRであった場合に、術後標準治療を行う群とカペシタビン8サイクル（2,500mg/m2/day、day1～14、repeat every 3 weeks）を上乗せする群に割り付けて、予後をみたものである。適格基準はStageI～IIIBと広く、年齢も20～74歳と幅がある。計910例を各群455例ずつに割り振り5年間経過観察した。ホルモン受容体陽性が約60％で、リンパ節転移が残存していたのは約60％であった。術前化学療法としてはA-Tを逐次投与したものが約80％を占め、5-FUは約60％の症例で使われていた。カペシタビンを8サイクル規定投与量で継続できたのは37.9％、減量し継続できたのは37.1％、中止は25％であった。カペシタビン群の有害事象として、下痢は3.0％と低く、手足症候群は全グレードで72.3％、Grade3は10.9％に認められた。5年無再発生存率はカペシタビン群74.1％、コントロール群67.7％（p＝0.00524）、5年全生存率も89.2％対83.9％（p＜0.01）と有意にカペシタビン群で良好であった。サブグループ解析では、どのグループでもカペシタビン群で良好な傾向であった。ホルモン受容体の有無によらなかったが、陰性でより効果が高い傾向にはあった。正式に論文化されるのを待ちたいが、術前化学療法後に腫瘍が残存しステージが高く、予後不良な乳がんに対して有効な治療であることは間違いなさそうであり、どのように実臨床に取り込んでいくか議論が必要だろう。また、毒性の程度が日本人と異なる欧米で、どの程度受け入れられるかも注目されるところである。ルミナルA乳がんは一般に予後良好で、早期であれば全身治療は内分泌療法単独で良いと一般的に考えられている。DBCG77B無作為化比較試験から、ハイリスクのルミナルA乳がんを選択し予後を比較した結果が報告された。DBCG77B試験は腫瘍径5cm以上またはリンパ節転移陽性の閉経前乳がんに対し、classic CMF（C：130mg/m2）、oral cyclophosphamide（130mg/m2、2週投与2週休薬、12サイクル）、levamisole、化学療法なしの4群に分けて予後をみたものであるが、前2群はlevamisole群や化学療法なし群と比較して25年全生存率を改善している （Ejlertsen B, et al. Cancer;116:2081-2089.）。classic CMFに関しては、2014年SABCSレポート（NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験）を参照してほしい。ルミナルAの定義は免疫染色でER陽性、PR 20％以上、Ki67 13％以上、CK5/6陰性、EGFR陰性とした。 今回の研究では、1,146例のうち633例で免疫染色結果が利用でき、165例がルミナルAに分類された。633例の特徴は1,146例全体と比べN+例の比率がやや高く、化学療法施行例がわずかに多かった。浸潤がんの10年無再発生存率は、非ルミナルAでは化学療法の効果が明らかであったのに対し、ルミナルA群ではまったく差がなかった（化学療法あり134例、なし31例）。25年全生存率も同様であった。非ルミナルAのうちHER2タイプでは浸潤がんの10年無再発生存率に全く差がなく、HER2陽性乳がんにおけるCMFの効果の弱さを裏付けるものであった。DBCG77Bはかなり古い試験であり、内分泌療法が行われていないなどいくつかの問題点はある。しかし、ルミナルAはリンパ節転移陽性であっても、化学療法のベネフィットがないということはリーズナブルな結果と考えられる。現在NCCNガイドラインによれば、オンコタイプDxもリンパ節転移陽性（1～3個）に対して適応しうることが記載されており、低リスクに対しては化学療法のベネフィットが得られないだろうと考えられるようになっている。また、乳がんサブタイプとオンコタイプDxの再発リスクの間には強い相関もあり、私自身はこの結果にとくに驚くものではない（Fan C, et al. N Engl J Med. 2006;355:560-569.）。むしろDBCG77B試験をあらためて読み、classic CMFとoral cyclophosphamideの間に差がないことのほうが驚きであった。本邦では、再発乳がんにおいてoral cyclophosphamideと5-FU系薬剤との併用の有効性が検討され、5-FU系薬剤の効果がむしろ強調されてきたが、実はoral cyclophosphamideのほうがより重要なのかもしれない。デジタルマンモグラフィが2Dであるのに対して、トモシンセシスは3Dマンモグラフィである。2D に3Dを加えることにより、2D単独と比較して浸潤がんの発見が40％増加し、疑陽性率が15％低下することが報告されており（Skaane P, et al. Radiology. 2013;267:47-56.）、他の研究も同様の結果となっている（Ciatto S, et al: Lancet Oncol. 2013;14:583-589、Friedewald SM, et al. JAMA.2014;311:2499-2507）。しかし、3Dを加えることで、被曝量の増加（約2倍）、圧迫時間の延長（ただし圧迫圧は減少）、装置のコスト、装置の耐久性、トレーニング、読影時間の延長が問題となる。そこで3Dから擬似的に合成した2D画像（合成2D）により（3Dは選択して読影）、読影時間の問題を解決するか試みた研究が英国から報告された。2,589乳房のうち280乳房のみが3D読影を必要とした。3D読影を行わないことにより、10乳房のM3と1乳房のM4を見逃したのみであり、そのうち乳がんであったのは2乳房のみであった。研究の限界としては、経験豊富な放射線科医1名の読影であり、スクリーニングの場面ではないことがある。しかし、見落としを最小限にしながら読影時間を短縮するのに、合成2Dは有用な方法と考えられる。臨床の現場では、通常のマンモグラフィ検診で要精査とされた中に疑陽性（とくにFAD）が多いことに驚く。患者はそのことにより、夜も眠れず不安を抱えて病院を受診する。超音波検診も含めて、疑陽性を極力減らすための努力が必要である。ビスホスホネート製剤は閉経後乳がんに対する遠隔再発、骨転移を減らし、乳がんによる死亡率を低下させることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）のメタ分析から示されている（参照）。今回は、デノスマブの生存率向上効果がABCSG-18試験（オーストリアとスウェーデン）によって示された。ホルモン受容体陽性閉経後乳がんにおいて術後補助療法として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬と共に6ヵ月ごとにデノスマブを60mg投与する群とプラセボ群に分け、3,425例が無作為に割り付けられた。デノスマブの投与期間は規定されていない。おそらく5年程度は使用されているのだろう。結果として、無再発生存期間はデノスマブ群でわずかに高かった（p＝0.0510）。サブグループ解析では、腫瘍径2cm以上ではより明らかであった（p＝0.0419）。これは、より再発率の高いグループで効果が明瞭になるということだろう。顎骨壊死は1例もなかったが、これは特筆すべきである。本試験のプロトコルには、治療開始前や治療中の予防的な口腔ケアについては何ら記載されていない。顎骨壊死がなかった理由として、投与量が少ないためか、6ヵ月ごとの投与ではほとんど問題にならないのか、あるいはオーストリアやスウェーデンでは口腔ケアが当たり前になっているのか不明である。また、治療期間中カルシウムとビタミンDの服用を強く推奨するという記載にとどまっていて規定にはなっていないようだが、重篤な低カルシウム血症も起きていないようである。ただし、このあたりも、臨床で使用する際には一応注意はしておいたほうが良いだろう。閉経後乳がんにおいては、進行度の高いほど骨標的療法の生存率への効果が高いと考えられ、実臨床でも考慮すべき時期になったといえる。