アルコール使用障害（AUD）患者に対する運動介入の影響について、トルコ・パムッカレ大学のFatih Gur氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。American Journal of Health Promotion誌オンライン版2020年3月26日号の報告。　2000～18年に公表された、成人AUD患者を対象に運動介入の有効性を評価した研究を、PubMed、Medline、Web of Science、Scopus、Academic Search complete、Sport Discuss、ERICデータベースより検索した。システマティックレビュー・メタ解析の標準的プロトコールおよび観察研究ガイドラインに基づき、データを抽出した。身体活動レベルおよびフィットネス（最大酸素摂取量[VO2max]、最大心拍数[HRmax]）、うつ病、不安、自己効力感、QOL、アルコール消費（1日および1週間に消費される標準的な飲酒数）のデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・VO2max（標準平均差[SMD]：0.487、p＜0.05）およびHRmax（SMD：0.717、p＜0.05）による評価では、運動介入は、身体的なフィットネスを有意に改善した。・運動介入は、QOLにより評価されるメンタルヘルスを有意に改善したが（SMD：0.425、p＜0.05）、うつ病、不安、自己効力感、アルコール消費では、有意な変化が認められなかった。・有酸素運動では、ヨガや混合した場合と比較し、うつ症状や不安症状の緩和が認められた。・運動時間も、うつ症状や不安症状に影響を及ぼしていた。　著者らは「AUD患者に対する運動介入は、効果的かつ持続可能な補助療法となりうる」としている。

第45回　ペムブロリズマブ単剤は高齢患者にも有用かKEYNOTE-010、024、042統合解析肺がん患者の多くは高齢者である。近年登場した免疫治療薬は、肺がん治療においても幅広く適用され始め、高齢肺がんにおいても、その有用性が期待される。しかし、臨床試験での高齢者のデータは少ない。そのような中、高齢者への有効性と安全性を評価した、ペムブロリズマブ単剤の大規模RCTの統合解析がLung Cancer誌で発表された。筆頭著者である野崎 要氏にこの試験から得られる新たな知見について聞いた。肺がん最大の高齢者データセット―この試験を実施した背景を教えていただけますか。ご存じのとおり、肺がん患者さんの多くは高齢者です。高齢者の定義は日本肺癌学会ガイドラインでは75歳となっています。免疫チェックポイント阻害薬が登場し、その使用機会も著しく増加していますが、免疫チェックポイント阻害薬のピボタル試験では65歳を境にした解析が多く、75歳以上のデータは数少ないのが現状です。そこで、ペムブロリズマブ単剤の3つのピボタル試験の統合解析から75歳以上の患者のデータを抽出し、75歳以上の高齢患者におけるペムブロリズマブ単剤の効果と安全性を評価しました。―3つのピボタル試験について教えていただけますか。KEYNOTE-010、024、042試験の3つです。これらはすべて企業（MSD）主導のグローバル試験です。KEYNOTE-010試験は2016年のLancet誌に結果が発表された既治療のPD-L1発現（1％以上）非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するペムブロリズマブ単剤の試験です。KEYNOTE-024試験は、1次治療のPD-L1高発現（50％以上）NSCLC患者に対するペムブロリズマブ単剤とプラチナ併用化学療法の比較試験で、2016年、New England Journal of Medicine誌に結果が発表されました。私は、前勤務地でこの試験に施設の試験責任医師として参加しています。KEYNOTE-042試験は、同じく1次治療ですが、PD-L1発現（1％以上）NSCLC患者に対するペムブロリズマブ単剤とプラチナ併用化学療法の比較試験で、2019年のLancet誌に結果が発表されています。画像を拡大する―試験デザインについて教えていただけますか。今回の研究では、前出のペムブロリズマブの3つのピボタル試験で、下記の4つの統合解析を行い、1次治療であるKEYNOTE-024、KEYNOTE-042試験については、下記の2つの統合解析を行いました。画像を拡大する高齢者へのペムブロリズマブ単剤治療、有効性、安全性とも若年者と同様―この研究の主な結果を教えていただけますか。3試験全体でみた75歳以上のペムブロリズマブ単剤の全生存期間（OS）は、化学療法に比べ有意に良好でした。PD-L1≧1％でのOSは、ペムブロリズマブ単剤15.7ヵ月に対し、化学療法は11.7ヵ月（HR：0.76）、PD-L1≧50％でのOSは19.2ヵ月vs.11.9ヵ月です（HR：0.40）。また、1次治療であるKEYNOTE-024と042における75歳以上のOSは、PD-L1≧50％で23.1ヵ月vs.8.3ヵ月（HR：0.41）と、こちらもペムブロリズマブ単剤群は化学療法に比べ良好でした。―高齢患者の有害事象の発現についてはいかがでしたか。75歳以上における治療関連有害事象（TRAE）は、化学療法に比べ、ペムブロリズマブ単剤で少なく、全Gradeで68.5％ vs.94.3％、Grade3以上では24.2％ vs.61.0％でした。75歳以上と75歳未満を比べても同様でした。TRAE発現は75歳以上68.5％に対し75歳未満65.2％、免疫関連有害事象（irAE）発現は24.8％ vs.25.0％と同等でした。―この研究は、264例という75歳以上では最大規模の試験となりますが、この結果を高齢者肺がんの実臨床にどう応用できるとお考えですか。当研究は、事後解析ですので、いくつかの限界（limitation）があります。組織型（ペムブロリズマブに扁平上皮がんが多い）、喫煙状況（ペムブロリズマブに喫煙者が多い）といった患者背景に偏りがあります。また、1次治療として行われた2試験（KEYNOTE-024と042）に参加できたのは、プラチナ併用療法に忍容性がある方で、実地臨床における高齢患者さんとはやや異なる可能性があります。また、PD-L1 1～49％のデータは示されていません。とはいえ、前向き試験によって抽出された臨床データで、ペムブロリズマブ単剤の有効性、有害事象も高齢者とそれ以外で大きく変わらないことが示されたことは重要だと思います。とくに、PD-L1高発現に対するペムブロリズマブの治療効果（OSカーブ）は75歳以上と75歳未満で変わらないように見えます。このようなことから、少なくともPD-L1高発現の全身状態の良い高齢者には積極的にペムブロリズマブを使用することを勧めて良い、ということはいえると思います。参考原著：Nosaki K, et al. Lung Cancer.2019;135:188-195.KEYNOTE-010： Herbst RS, et al. Lancet. 2016;387:1540-1550.KEYNOTE-024： Reck M, et al. N Engl J Med. 2016 ;375:1823-1833.KEYNOTE-042： Mok TSK, et al. Lancet. 2019;393:1819-1830.

　敗血症または敗血症性ショックにおける頻脈性不整脈に対して、従来治療にランジオロールを加えた治療が従来治療に比べ24時間後の心拍数60～94bpm達成率を有意に高め、168時間までの新規不整脈発生率を有意に低下することが、鹿児島大学の垣花 泰之氏らによるJ-Land 3Sで示された。詳細は、Lancet Respiratory Medicine誌オンライン版2020年3月31日号に掲載された。　敗血症関連頻脈性不整脈は、発症頻度が高く予後が悪い疾患である。しかし、現在のところ効果的な治療法は存在していない。そこで、垣花氏らは、超短時間作用型β遮断薬ランジオロールの本病態に対する有効性・安全性を検討した。従来の敗血症治療へのランジオロール追加試験に、日本の54施設が参加　本試験は、日本の54病院で多施設非盲検無作為化比較試験として実施された。対象は、集中治療室で敗血症管理のため臨床ガイドラインに従った従来の敗血症治療を受けた後に頻脈性不整脈を発症した患者で、従来の敗血症治療にランジオロール治療を追加する群（ランジオロール群）と従来の敗血症治療のみを受ける群（対照群）にオープンラベルで無作為に割り付けられた。ランジオロール群では、無作為化後2時間以内にランジオロール塩酸塩として毎分1μg/kgの初期用量で静脈内注入が行われ、最大20μg/kg/分まで増加可能とされた。　主要アウトカム項目は、無作為化後24時間における心拍数60〜94bpmを達成した患者割合であった。24時間後の心拍数60～94bpm達成率、168時間までの新規不整脈発生率を有意に改善　151例が登録され、ランジオロール群に76例、対照群に75例が割り付けられた。　主要アウトカム項目は、ランジオロール群55％（41/75例）、対照群33％（25/75例）となり、ランジオロール群で有意に高かった（p＝0.0031）。　有害事象は、ランジオロール群、対照群において、それぞれ64％（49/77例）、59％（44/74例）で認められ、重篤な有害事象（死に至る有害事象を含む）は、12％（9/77例）、11％（8/74例）であった。ランジオロールに関連した重篤な有害事象は、血圧低下（3例）、心停止、心拍数低下、および駆出率低下（各1例）であった。　また、副次評価項目である168時間までの新規不整脈発生率は、ランジオロール群、対照群でそれぞれ9％（7/75例）、25％（19/75例）となり、ランジオロール群で有意に低く（p＝0.015）、28日までの死亡率は、それぞれ12％（9/75例）、20％（15/75例）であった（p＝0.22）。　垣花氏らは、「ランジオロールは敗血症関連頻脈性不整脈において、投与24時間後における心拍数60〜94bpm達成患者を有意に増やし、新規の不整脈発生率も有意に低減させ、許容性も高い薬剤であるが、低血圧リスクが存在するために血圧と心拍数の適切な監視の下で使用する必要がある」としている。

　実臨床におけるうつ病治療は、常に従来のガイドラインに沿っているわけではない。慶應義塾大学の櫻井 準氏らは、精神科専門医を対象に、うつ病の治療オプションに関する調査を行った。Journal of Affective Disorders誌2020年4月1日号の報告。　日本臨床精神神経薬理学会の認定精神科医を対象に、うつ病治療における23の臨床状況について、9段階のリッカート尺度（同意しない「1」～同意する「9」）を用いて、治療オプションの評価を依頼した。114件の回答が得られた。治療オプションを、1次、2次、3次治療に分類した。　主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬の第1選択薬は、主要な症状により以下のように異なっていた。　●不安症状：エスシタロプラム（平均±標準偏差：7.8±1.7）、セルトラリン（7.3±1.7）　●興味の喪失：デュロキセチン（7.6±1.9）、ベンラファキシン（7.2±2.1）　●不眠症状：ミルタザピン（8.2±1.6）　●食欲不振：ミルタザピン（7.9±1.9）　●興奮および重度の焦燥感：ミルタザピン（7.4±2.0）　●自殺念慮：ミルタザピン（7.5±1.9）・1次治療に奏効しない場合の2次治療は、以下のとおりであった。　●SSRIで奏効しない場合：SNRIへの切り替え（7.7±1.9）、ミルタザピンへの切り替え（7.4±2.0）　●SNRIで奏効しない場合：ミルタザピンへの切り替え（7.1±2.2）　●ミルタザピンで奏効しない場合：SNRIへの切り替え（7.0±2.0）・アリピプラゾール増強療法は、SSRI（7.1±2.3）またはSNRI（7.0±2.5）に対する部分的なレスポンスがみられた患者に対する1次治療と見なされていた。　著者らは「専門医のコンセンサスのエビデンスレベルは低く、本調査は、日本人の専門医のみが対象であった」としながらも、「臨床現場の専門医による推奨は有用であり、実際の臨床診療におけるガイドラインと情報に基づく意思決定を補助することができる。うつ病に対する薬理学的治療戦略は、患者の状況ごとのニーズと薬物療法プロファイルを考慮し、柔軟に対応すべきである」としている。

　新型コロナウイルスの感染流行を受け、がん患者を感染から守り、治療をどう継続していくかについて、世界各国の腫瘍関連学会が提言やガイドラインを発表している。4月22日時点で発表されたもののなかから、主だったものをまとめた。国内でも、がん診療全般におけるガイドライン制定が見込まれている。米国臨床腫瘍学会（ASCO）　がんとCOVID-19に関連する基本情報・これまでに発表された論文へのリンクのほか、専門家によるPPEやマスク装着をテーマとした動画セミナーを無料で公開している。https://www.asco.org/asco-coronavirus-information欧州臨床腫瘍学会（ESMO） 　サイト上でがん種別、患者管理、緩和ケアなどの各種ガイドラインを発表するほか、がん種別に患者に対する治療の優先度分けを提示している。https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer腫瘍外科学会（SSO）　乳がん、大腸がん、泌尿器がん、メラノーマなど、がん種ごとの患者の分類と治療の優先順位を提示。専門家によるポッドキャストを使ったヘルプガイドも公開している。https://www.surgonc.org/resources/covid-19-resources/欧州腫瘍外科学会(ESSO) 　緊急の場合以外のクリニック受診を避けること、オンライン診療を取り入れること、など5つの項目の提言を行っている。https://www.essoweb.org/news/esso-statement-covid-19/米国外科学会（ACS）　がんを中心に各領域別に手術の優先順位についての考え方をまとめたトリアージガイドラインを公開している。https://www.facs.org/covid-19/clinical-guidance/elective-case米国腫瘍放射線学会（ASTRO） 　COVID-19推奨事項をはじめ、臨床的意思決定に直接関連する20項目のQ&A、有用な医学論文やウエブサイトへのリンクを掲載する。https://www.astro.org/Daily-Practice/COVID-19-Recommendations-and-Information欧州腫瘍放射線学会（ESTRO）　会長による声明のほか、関連する論文、資料などがまとめられている。https://www.estro.org/About/Newsroom/COVID-19-and-Radiotherapy

　がん患者の静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、直接経口抗凝固薬（DOAC）アピキサバンは、低分子ヘパリン（LMWH）ダルテパリン皮下投与と比較して、VTE再発に関して非劣性で、消化管の大出血のリスクを増加させないことが、イタリア・ペルージャ大学のGiancarlo Agnelli氏らが行った「Caravaggio試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。現行の主要なガイドラインでは、がん患者のVTE治療にはLMWHが推奨され、最近、DOACであるエドキサバンとリバーロキサバンの使用の考慮が追加されたが、これらのDOACは出血のリスクが高いため有益性は限定的だという。LMWHと比較する無作為化非劣性試験　本研究は、がん患者のVTE治療におけるアピキサバンのダルテパリンに対する非劣性を検証する医師主導の非盲検無作為化非劣性試験である（Bristol-Myers SquibbとPfizerの提携組織の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、症候性または急性の近位型深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）を有するがん患者であった。これらの患者が、アピキサバン群（10mg［1日2回］、7日間経口投与後、5mg［1日2回］を投与）、またはダルテパリン群（200 IU/kg［1日1回］、1ヵ月皮下投与後、150 IU/kg［1日1回］を投与）に無作為に割り付けられ、6ヵ月の治療が行われた。　有効性の主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確定されたVTE再発（症候性のDVTまたはPEの再発）とした。安全性の主要アウトカムは大出血であった。事前に規定された非劣性マージンは、ハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）上限値2.00とした。VTE再発：5.6％ vs.7.9％、大出血：3.8％ vs.4.0％　2017年4月～2019年6月までに、欧州9ヵ国、イスラエル、米国の119施設に1,155例が登録された。アピキサバン群が576例（平均年齢67.2［SD 11.3］歳、男性292例［50.7％］）、ダルテパリン群は579例（67.2［10.9］歳、276例［47.7％］）であった。治療期間中央値は、アピキサバン群が178日（IQR：106～183）、ダルテパリン群は175日（79～183）だった（p＝0.15）。　ベースラインのPE±DVTは、アピキサバン群が52.8％、ダルテパリン群は57.7％、DVTはそれぞれ47.2％、42.3％、症候性DVTまたはPEは、79.9％、80.3％であった。また、活動性のがんは、アピキサバン群が97.0％、ダルテパリン群は97.6％、局所進行・再発または転移を有するがんは、それぞれ67.5％、68.4％だった。　VTE再発は、アピキサバン群が576例中32例（5.6％）、ダルテパリン群は579例中46例（7.9％）で認められ、アピキサバン群のダルテパリン群に対する非劣性が確認され、優越性は示されなかった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.37～1.07、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.09）。　このうち、DVT再発は、アピキサバン群が576例中13例（2.3％）、ダルテパリン群は579例中15例（2.6％）で発生し（HR：0.87、95％CI：0.34～2.21）、PE再発はそれぞれ576例中19例（3.3％）および579例中32例（5.5％）で発生した（0.54、0.29～1.03）。　大出血は、アピキサバン群が576例中22例（3.8％）、ダルテパリン群は579例中23例（4.0％）で発生し、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.82、95％CI：0.40～1.69、p＝0.60）。消化管大出血は、アピキサバン群が576例中11例（1.9％）、ダルテパリン群は579例中10例（1.7％）で発生した（1.05、0.44～2.50）。　また、臨床的に重要な非大出血（アピキサバン群576例中52例［9.0％］vs.ダルテパリン群579例中35例［6.0％］、HR：1.42、95％CI：0.88～2.30）や、全死因死亡（576例中135例［23.4％］vs.579例中153例［26.4％］、0.82、0.62～1.09）の発生にも、両群間に差はなかった。　著者は、「これらのがん患者におけるアピキサバンの良好な安全性プロファイルは、一般集団のVTE治療におけるアピキサバンの無作為化試験の結果と一致する。これらの知見を合わせると、消化器がんを含め、アピキサバンが適応となるVTEを有するがん患者の割合が拡大する可能性がある」と指摘している。

　脳主幹動脈閉塞を有する虚血性脳卒中患者では、tenecteplaseの0.40mg/kg投与は0.25mg/kgと比較して、血管内血栓除去術施行前の脳血管再灌流の達成を改善しないことが、オーストラリア・メルボルン大学のBruce C.V. Campbell氏らの検討「EXTEND-IA TNK Part 2試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年4月7日号に掲載された。EXTEND-IA TNK試験では、tenecteplase 0.25mg/kgによる静脈内血栓溶解療法は、アルテプラーゼに比べ血管内血栓除去術施行前の脳血管再灌流および臨床アウトカムの改善効果が優れると報告されている。一方、tenecteplaseの最も規模の大きい臨床試験「NOR-TEST試験」では、0.40mg/kgはアルテプラーゼに比べ安全性および有効性が優れないことが示され、ガイドラインによって推奨用量が異なる事態が生じているという。至適用量を決定する無作為化試験　研究グループは、虚血性脳卒中患者における、血管内血栓除去術施行前のtenecteplaseの至適用量を明確にする目的で、医師主導型の非盲検無作為化試験を実施した（オーストラリア国立保健医療研究審議会などの助成による）。　対象は、発症後4.5時間以内、CT血管造影で内頸動脈、中大脳動脈、脳底動脈のいずれかの閉塞による虚血性脳卒中が認められる成人患者であった。被験者は、血管内血栓除去術施行前にtenecteplase 0.40mg/kg（上限40mg）または0.25mg/kg（上限25mg）をボーラス投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、血栓除去術施行前の虚血領域の50％超での再灌流とし、盲検化された2人の神経放射線科医の合意によって評価された。主な副次アウトカムにも有意差はない　2017年12月～2019年7月の期間に、オーストラリアの27施設とニュージーランドの1施設で300例（平均年齢72.7歳、女性141例［47％］）が登録され、0.40mg/kg群に150例、0.25mg/kg群にも150例が割り付けられ、全例が試験を完遂した。　虚血領域の50％超の再灌流を達成した患者は、0.40mg/kg群が150例中29例（19.3％）、0.25mg/kg群も150例中29例（19.3％）であり、両群間に有意差は認められなかった（補正前リスク差：0.0％、95％信頼区間[CI]：－8.9～－8.9、補正後リスク比：1.03、95％CI：0.66～1.61、p＝0.89）。　次の6つの副次アウトカムにも有意な差はみられなかった。90日の時点での修正Rankinスケール（mRS）のスコア中央値（0.40mg/kg群2点vs.0.25mg/kg群2点）、機能的独立（mRS 0～2点またはベースラインから90日まで変化なし：59％ vs.56％）、障害なし（mRS 0～1点：49％ vs.49％）、神経障害の実質的な早期改善（NIHSSスコア［0～42点、点数が高いほど神経障害が重度］のベースラインから3日までの8点以上の低下または3日の時点での0～1点の達成：68％ vs.62％）、全死因死亡（17％ vs.15％）、症候性頭蓋内出血（4.7％ vs.1.3％）。　著者は、「0.40mg/kgに、0.25mg/kgを上回る有益性はないと示唆される」としている。

オレキシン受容体拮抗薬「デエビゴ」不眠症治療薬「デエビゴ（一般名：レンボレキサント）」が、2020年1月、製造販売承認を取得した。デエビゴは、オレキシン受容体の2種のサブタイプ（オレキシン1および2受容体）に対し、オレキシンと競合的に結合する拮抗薬である。その名の由来はDay（日中）＋Vigor（活力）＋Go（ready to go）だ。夜間の睡眠だけでなく日中の機能を改善し、活動的に過ごせるように、との想いが込められている。日本の不眠症治療の課題これまで不眠症治療においては、睡眠薬の長期服用による依存や乱用が問題となっていた1）。また日本人は睡眠薬に対する不安が強く、「依存性がありやめられなくなる」というイメージを持つ人も多い1）。しかし、一部の患者では不眠が慢性化し、睡眠薬の長期服用が必要になることもある。こうした背景から、より副作用のリスクを減らした睡眠薬の開発が進み、今回新たな選択肢としてデエビゴが加わった。医師、患者の両者が有効性を実感デエビゴについて、2つのピボタル臨床第III相試験（SUNRISE 1試験、SUNRISE 2試験）が実施されている。SUNRISE 1試験は、55歳以上の不眠症患者1,006例を対象に、デエビゴ（5mg、10mg）を1ヵ月間投与した際の有効性および安全性をゾルピデム酒石酸塩徐放性製剤（ゾルピデムER 6.25mg［国内未承認］）と比較した、プラセボ対照試験だ。主要評価項目である睡眠潜時などについて、睡眠ポリグラフ検査法を用いて客観評価した。睡眠潜時について、ベースラインからの変化量のプラセボ群との比は、デエビゴ5mg群で0.773（p＝0.0003）、10mg群で0.723（p＜0.0001）であり、プラセボ群と比較して有意な短縮が認められた。また、ベースラインからの変化量のゾルピデムER群との比は、デエビゴ5mg群で0.634（p＜0.0001）、10mg群で0.594（p＜0.0001）であり、ゾルピデムER群との比較でも有意な短縮が認められた。SUNRISE 2試験は、18～88歳の不眠症患者949例を対象にデエビゴ（5mg、10mg）を6ヵ月間投与し、長期の有効性および安全性を評価したプラセボ対照試験である。主要評価項目である睡眠潜時などについて、電子睡眠日誌を用いて患者の主観評価による検討を行った。投与6ヵ月時における睡眠潜時のベースラインからの変化量のプラセボ群との比は、デエビゴ5mg群では0.732（p＜0.0001）、10mg群では0.701（p＜0.0001）であり、プラセボ群と比較して有意な短縮が認められた。2つの試験から、デエビゴは客観評価と主観評価、すなわち睡眠ポリグラフ検査法による評価と患者による評価の両方において、有効性が示された。また、ゾルピデムERとの比較で有意差が認められこともポイントだ。なおデエビゴ投与による副作用は、傾眠、頭痛、倦怠感などが報告されている。デエビゴへの期待不眠症治療においては、睡眠薬を可能な限り減薬・休薬していくことが求められる1）。また、夜間の不眠症状の消退だけでなく、良眠によって日中の機能を改善することも重要だ。デエビゴはその両者の改善に寄与し、休薬後の離脱症状や反跳性不眠も臨床試験で認められていないことから、不眠症治療のゴールである減薬・休薬も目指せると期待したい。また、デエビゴは軽度・中等度アルツハイマー型認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）に関しても開発が進められている。現在ISWRDを適応症とする睡眠薬は承認されておらず、デエビゴが承認されれば世界初となる可能性が高い。1）厚生労働科学研究・障害者対策総合研究事業「睡眠薬の適正使用及び減量・中止のための診療ガイドラインに関する研究班」および日本睡眠学会・睡眠薬使用ガイドライン作成ワーキンググループ編. 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン-出口を見据えた不眠医療マニュアル- 改訂版. 2013.

　左室駆出率（LVEF）が低下したハイリスクの心不全患者に対し、新しい経口可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬vericiguatの投与はプラセボと比較して、心血管死または心不全による入院の複合イベントリスクを有意に低下することが示された。カナダ・アルバータ大学のPaul W. Armstrong氏らが、5,050例を対象に行った第III相プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2020年3月28日号で発表した。LVEFが低下し直近に入院または利尿薬静注を受ける心不全患者におけるvericiguatの有効性は明らかになっていなかった。NYHA心機能分類II～IV、LVEF 45％未満を対象に試験　研究グループは、NYHA心機能分類II～IVの慢性心不全でLVEF 45％未満の患者5,050例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、ガイドラインに基づく薬物治療に加え、一方にはvericiguat（目標用量1日1回10mg）を、もう一方にはプラセボをそれぞれ投与した。　主要アウトカムは、心血管死または心不全による初回入院の複合とした。心血管死・心不全入院リスク、vericiguat群で0.90倍に　追跡期間中央値10.8ヵ月において、主要アウトカムの発生は、vericiguat群897/2,526例（35.5％）、プラセボ群972/2,524例（38.5％）だった（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.82～0.98、p＝0.02）。　心不全による入院は、vericiguat群27.4％（691例）、プラセボ群29.6％（747例）であり（HR：0.90、95％CI：0.81～1.00）、心血管死はそれぞれ16.4％（414例）、17.5％（441例）で（同：0.93、0.81～1.06）、いずれも有意差はなかった。　一方、全死因死亡または心不全による入院の複合は、それぞれ37.9％（957例）、40.9％（1,032例）で、vericiguat群で低率だった（HR：0.90、95％CI：0.83～0.98、p=0.02）。　症候性の低血圧症が、vericiguat群9.1％、プラセボ群7.9％で（p＝0.12）、また、失神がそれぞれ4.0％、3.5％で発生が報告された（p＝0.30）。

1 疾患概要■ 概念・定義非典型尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、補体制御異常に伴い血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）を呈する疾患である。TMAは、1）微小血管症性溶血性貧血、2）消費性血小板減少、3）微小血管内血小板血栓による臓器機能障害、を特徴とする病態である。■ 疫学欧州の疫学データでは、成人における発症頻度は毎年100万人に2～3人、小児では100万人に7人程度とされる。わが国での新規発症は年間100～200例程度と考えられている。わが国の遺伝子解析結果では、C3変異例の割合が高く（約30％）、欧米で多いとされるCFH遺伝子変異の割合は低い（約10％）。■ 病因病因は大きく、先天性、後天性、その他に分かれる。1）先天性aHUS遺伝子変異による補体制御因子の機能喪失あるいは補体活性化因子の機能獲得により補体第2経路が過剰に活性化されることで血管内皮細胞や血小板表面の活性化をもたらし微小血栓が産生されaHUSが発症する（表1）。機能喪失の例として、H因子（CFH）、I因子（CFI）、CD46（membrane cofactor protein：MCP）、トロンボモジュリン（THBD）の変異、機能獲得の例として補体C3、B因子（CFB）の変異が挙げられる。補体制御系ではないが、diacylglycerol kinase ε（DGKE）やプラスミノーゲン（PLG）遺伝子の変異も先天性のaHUSに含めることが多い。表1　aHUSの原因別の治療反応性と予後画像を拡大する2）後天性aHUS抗H因子抗体の出現が挙げられる。CFHの機能障害により補体第2経路が過剰に活性化する。抗H因子抗体陽性者の多くにCFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされている。3）その他現時点では原因が特定できないaHUSが40％程度存在する。■ 症状溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害による症状を認める。具体的には血小板減少による出血斑（紫斑）などの出血症状や溶血性貧血による全身倦怠感、息切れ、高度の腎不全による浮腫、乏尿などである。発熱、精神神経症状、高血圧、心不全、消化器症状などを認めることもある。下痢があってもaHUSが否定されるわけではないことに注意を要する。aHUSの発症には多くの場合、感染症、妊娠、がん、加齢など補体の活性化につながるイベントが観察される。わが国の疫学調査でも、75%の症例で感染症を始めとする何らかの契機が確認されている。■ 予後一般に、MCP変異例は軽症で予後良好、CFHの変異例は重症で予後不良、C3変異例はその中間程度と言われている（表1）。海外データではaHUS全体における慢性腎不全に至る確率、つまり腎死亡率は約50％と報告されている。わが国の疫学データではaHUSの総死亡率は5.4％、腎死亡率は15％と比較的良好であった。特に、わが国に多いC3 p.I1157T変異例および抗CFH抗体陽性例の予後は良いとされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ TMA分類の概念TMAの3徴候を認める患者のうち、STEC-HUS、TTP、二次性TMA（代謝異常症、感染症、薬剤性、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、HELLP症候群、移植後などによるTMA）を除いたものを臨床的aHUSと診断する（図1）。図1　aHUS定義の概念図画像を拡大する■ 診断手順と鑑別診断フローチャート（図2）に従い鑑別診断を進めていく。図2　TMA鑑別と治療のフローチャート画像を拡大する1）TMAの診断aHUS診断におけるTMAの3徴候は、下記のとおり。（1）微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン（Hb） 10g/dL未満血中 Hb値のみで判断するのではなく、血清LDHの上昇、血清ハプトグロビンの著減（多くは検出感度以下）、末梢血塗沫標本での破砕赤血球の存在をもとに微小血管症性溶血の有無を確認する。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある。（2）血小板減少：血小板（platelets：PLT）15万/μL未満（3）急性腎障害（acute kidney injury：AKI）：小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍以上（血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）。成人例では、sCrの基礎値から1.5 倍以上の上昇または尿量0.5mL/kg/時以下が6時間以上持続のいずれかを満たすものをAKIと診断する。2）TMA類似疾患との鑑別溶血性貧血を来す疾患として自己免疫性溶血性貧血（AIHA）が鑑別に挙がる。AIHAでは直接クームス試験が陽性となる。消費性血小板減少を来す疾患としては、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を鑑別する。PT、APTT、FDP、Dダイマー、フィブリノーゲンなどを測定する。TMAでは原則として凝固異常はみられないが、DICでは著明な凝固系異常を呈する。また、DICは通常感染症やがんなどの基礎疾患に伴い発症する。3）STEC-HUSとの鑑別食事歴と下痢・血便の有無を問診する。STEC-HUSは、通常血液成分が多い重度の血便を伴う。超音波検査では結腸壁の著明な肥厚とエコー輝度の上昇が特徴的である。便培養検査、便中の志賀毒素直接検出検査、血清の大腸菌O157LPS抗体検査が有用である。小児では、STEC-HUSがTMA全体の約90％を占めることから、生後6ヵ月以降で、重度の血便を主体とした典型的な消化器症状を伴う症例では、最初に考える。逆に生後6ヵ月までの乳児にTMAをみた場合はaHUSを強く疑う。小児のSTEC-HUSの1％に補体関連遺伝子変異が認められると報告されている点に注意が必要である。詳細は、HUSガイドラインを参照。4）TTPとの鑑別血漿を採取し、ADAMTS13活性を測定する。10％未満であればTTPと診断できる。aHUS、STEC-HUS、二次性TMAなどでもADAMTS13活性の軽度低下を認めることがあるが、一般に20％以下にはならない。aHUSにおける臓器障害は急性腎障害（AKI）が最も多いのに対して、TTPでは精神神経症状を認めることが多い。TTPでも血尿、蛋白尿を認めることがあるが、腎不全に至る例はまれである。5）二次性TMAとの鑑別TMAを来す基礎疾患を有する二次性TMAの除外を行った患者が、臨床的にaHUSと診断される。aHUS確定診断のための遺伝子診断は時間を要するため、多くの症例で急性期には臨床的に判断する。表2に示す二次性TMAの主たる原因を記す。可能であれば、原因除去あるいは原疾患の治療を優先する。コバラミン代謝異常症は特に生後6ヵ月未満で考慮すべき病態である。生後1年以内に、哺乳不良、嘔吐、成長発育不良、活気低下、筋緊張低下、痙攣などを契機に発見される例が多いが、成人例もある。ビタミンB12、血漿ホモシスチン、血漿メチルマロン酸、尿中メチルマロン酸などを測定する。乳幼児の侵襲性肺炎球菌感染症がTMAを呈することがある。直接Coombs試験が約90％の症例で陽性を示す。肺炎球菌が産生するニューラミニダーゼによって露出するThomsen-Friedenreich （T）抗原に対する抗T-IgM抗体が血漿中に存在するため、血漿投与により病状が悪化する危険性がある。新鮮凍結血漿を用いた血漿交換療法や血漿輸注などの血漿治療は行わない。妊娠関連のTMAのうち、HELLP症候群（妊娠高血圧症に合併する溶血性貧血、肝障害、血小板減少）や子癇（妊娠中の高血圧症と痙攣）は分娩により速やかに軽快する。妊娠関連TMAは常位胎盤早期剥離に伴うDICとの鑑別も重要である。TTPは妊娠中の発症が多く，aHUSは分娩後の発症が多い。腎移植後に発症するTMAは、原疾患がaHUSで腎不全に陥った症例におけるaHUSの再発、腎移植後に新規で発症したaHUS、臓器移植に伴う急性抗体関連型拒絶反応が疑われる。aHUSが疑われる腎不全患者に腎移植を検討する場合は、あらかじめ遺伝子検査を行っておく。表2　二次性TMAの主たる原因a）妊娠関連TMAHELLP症候群子癪先天性または後天性TTPb）薬剤関連TMA抗血小板剤（チクロビジン、クロピドグレルなど）カルシニューリンインヒビターmTOR阻害剤抗悪性腫瘍剤（マイトマイシン、ゲムシタビンなど）経口避妊薬キニンc）移植後TMA固形臓器移植同種骨髄幹細胞移植d）その他コパラミン代謝異常症手術・外傷感染症（肺炎球菌、百日咳、インフルエンザ、HIV、水痘など）肺高血圧症悪性高血圧進行がん播種性血管内凝固症候群自己免疫疾患（SLE、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、血管炎など）（芦田明ほか.日本アフェレシス学会雑誌.2015;34:40-47.より引用・改変）6）家族歴の聴取家族にTMA（aHUSやTTP）と診断された者や原因不明の腎不全を呈した者がいる場合、aHUSを疑う。ただし、aHUS原因遺伝子変異があっても発症するのは全体で50％程度とされている。よって家族性に遺伝子変異があっても家族歴がはっきりしない例も多い。さらに孤発例も存在する。7）治療反応性による診断の再検討aHUSは 75％の症例で感染症など何らかの疾患を契機に発症する。二次性TMAの原因となる疾患がaHUSを惹起することもある。実臨床においては二次性TMAとaHUSの鑑別はしばしば困難である。2次性TMAと考えられていた症例の中で、遺伝子検査によりaHUSと診断が変更されることは少なくない。いったんaHUSあるいは二次性TMAと診断しても、治療反応性や臨床経過により診断を再検討することが肝要である（図2）。■ 検査1）一般検査血算、破砕赤血球の有無、LDH、ハプログロビン、血清クレアチニン、各種凝固系検査でTMAを診断する。ADAMTS13-活性検査は保険適用となっている。STEC-HUSの鑑別を要する場合は便培養、便中志賀毒素検査、血清大腸菌O157LPS抗体検査を行う。一般の補体検査としてC3、C4を測定する。C3低値、C4正常は補体第2経路の活性化を示唆するが、aHUS全体の50％程度でしか認められない。2）補体関連特殊検査現在、全国aHUSレジストリー研究において、次に記す検査を実施している。ヒツジ赤血球を用いた溶血試験CFH遺伝子異常、抗CFH抗体陽性例において高頻度に陽性となる。比較的短期間で結果が得られる。診断のフローとしては、臨床的にaHUSが疑ったら溶血試験を実施する（図2）。抗CFH抗体検査：ELISA法にてCFH抗体を測定する。抗CFH抗体出現には、CFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされているため、遺伝子検査も並行して実施する。CFHR 領域は、多彩な遺伝子異常が報告されているが、相同性が高いことから遺伝子検査が困難な領域である。その他aHUSレジストリー研究では、血中のB因子活性化産物、可溶性C5b-9をはじめとする補体関連分子を測定しているが、その診断的意義は現時点で明確ではない。＊問い合わせ先を下に記す。aHUSレジストリー事務局（名古屋大学 腎臓内科：ahus-office@med.nagoya-u.ac.jp）まで■ 遺伝子診断2020年4月からaHUSの診断のための補体関連因子の遺伝子検査が保険適用となった。既知の遺伝子として知られているC3、CFB、CFH、CFI、MCP（CD46）、THBD、diacylglycerol kinase ε（DGKE）を検査する。臨床的にaHUSと診断された患者の約60％にこれらの遺伝子変異を認める。さらに詳細な遺伝子解析についての相談は、上記のaHUSレジストリー事務局で受け付けている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）aHUSが疑われる患者は、血漿交換治療や血液透析が可能な専門施設に転送して治療を行う。TMA を呈し、STEC-HUS や血漿治療を行わない侵襲性肺炎球菌感染症などが否定的である場合には、速やかに血漿交換治療を開始する。輸液療法・輸血・血圧管理・急性腎障害に対する支持療法や血液透析など総合的な全身管理も重要である。1）血漿交換・血漿輸注血漿療法は1970年代後半から導入され、aHUS患者の死亡率は50％から25％にまで低下した。血漿交換を行う場合は3日間連日で施行し、その後は反応を見ながら徐々に間隔を開けていく。血漿交換を行うことが難しい身体の小さい患児では血漿輸注が施行されることもある。血漿輸注や血漿交換により、aHUS の約70％が血液学的寛解に至る。しかし、長期的には TMA の再発、腎不全の進行、死亡のリスクは依然として高い。血漿交換が無効である場合には、aHUSではなく二次性TMAの可能性も考える。2）エクリズマブ（抗補体C5ヒト化モノクローナル抗体、商品名：ソリリス）成人では、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA 鑑別の検査を行いつつ、わが国では同時に溶血試験を行う。溶血試験陽性あるいは臨床的にaHUSと診断されたら、エクリズマブの投与を検討する。小児においては、成人と比較して二次性 TMA の割合が低く、血漿交換や血漿輸注のためのカテーテル挿入による合併症が多いことなどから、臨床的にaHUS と診断された時点で早期にエクリズマブ投与の開始を検討する。aHUSであれば1週間以内、遅くとも4週間までには治療効果が見られることが多い。効果がみられない場合は、二次性TMAである可能性を考え、診断を再検討する（図2）。遺伝子検査の結果、比較的軽症とされるMCP変異あるいはC3 p.I1157T変異では、エクリズマブの中止が検討される。予後不良とされるCFH変異では、エクリズマブは継続投与される。※エクリズマブ使用時の注意エクリズマブ使用時には髄膜炎菌感染症対策が必須である。莢膜多糖体を形成する細菌の殺菌には補体活性化が重要であり、エクリズマブ使用下での髄膜炎菌感染症による死亡例も報告されている。そのため、緊急投与時を除きエクリズマブ投与開始2週間前までに髄膜炎菌ワクチンの接種が推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種、抗菌薬予防投与ともに髄膜炎菌感染症の全症例を予防することはできないことに留意すべきである。具体的なワクチン接種や抗菌薬による予防および治療法については、日本腎臓学会の「ソリリス使用時の注意・対応事項」を参照されたい。3）免疫抑制治療抗CFH抗体陽性例に対しては、血漿治療と免疫抑制薬・ステロイドを併用する。臓器障害を伴ったaHUSの場合にはエクリズマブの使用も考慮される。抗CFH抗体価が低下したら、エクリズマブの中止を検討する。4 今後の展望■ aHUSの診断2020年4月からaHUSの遺伝子解析が保険収載された。aHUSの診断にとっては大きな進展である。しかし、aHUSの診断・治療・臨床経過には依然不明な点が多い。aHUSレジストリー研究の成果がaHUS診療の向上につながることが期待される。■ 新規治療薬アレクシオンファーマ合同会社は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） の治療薬として、長時間作用型抗補体（C5）モノクローナル抗体製剤ラブリズマブ（商品名：ユルトミリス）を上市した。エクリズマブは2週間間隔の投与が必要であるが、ラブリズマブは8週間隔投与で維持可能である。今後、aHUSへも適応が広がる見込みである。中外製薬株式会社は抗C5リサイクリング抗体SKY59の開発を進めている。現在のところ対象疾患はPNHとなっている。5 主たる診療科腎臓内科、小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　非典型溶血性尿毒症症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）aHUSレジストリー事務局ホームページ（名古屋大学腎臓内科ホームページ）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujisawa M, et al. Clin and Experimental Nephrology. 2018;22:1088–1099.2）Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91:539.3）Aigner C, et al. Clin Kidney J. 2019;12:333.4）Lee H,et al. Korean J Intern Med. 2020;35:25-40.5）Kato H, et al. Clin Exp Nephrol. 2016;20:536-543.公開履歴初回2020年04月14日

　本邦における認知症者数は、2025年には高齢者の5人に1人となると推計される。認知症者の日常診療における留意点をまとめた『かかりつけ医のための認知症マニュアル（第2版）』の刊行を、4月1日の日本医師会定例会見で江澤 和彦氏（常任理事）が発表した。2015年の初版発行から5年が経過したことを受け、国の認知症対策・制度の変化や新たなエビデンスを反映し、より実践的な内容としている。　第2版の章構成と改訂ポイントは以下の通り。第1章　認知症施策の現状について　2015年公表の「新オレンジプラン」や2019年策定の「認知症施策推進大綱」等新たな施策について概要を解説。第2章　認知症の診断と評価指標　2017年に発表されたレビー小体型認知症の診断基準のほか、新たな評価指標を盛り込み、かかりつけ医が知っておきたい各診断・評価法を網羅。第3章　認知症の治療と症状への対応　2017年発行の「認知症疾患診療ガイドライン2017」とDSM-5に準拠しつつ、よりかかりつけ医の日常診療に即した形で、原因疾患の鑑別ポイントや治療法を解説。第4章　認知症の予防　新たなエビデンスを盛り込み、予防対策を発症予防（第1次予防）、早期発見・早期治療（第2次予防）、進行防止（第3次予防）の3つに分けて解説。第5章　かかりつけ医を中心とした認知症の人にやさしい地域づくり　2017年の改正道路交通法による、高齢者の運転免許更新に関する診断書作成の留意点のほか、医療・介護保険の活用におけるかかりつけ医の役割、各種書類の作成方法などについても解説している。　なお、本マニュアルは株式会社社会保険研究所より、一冊1,100円（税込）で発売されている。

　急性上部消化管出血を発症し、再出血または死亡のリスクが高い患者では、消化器科コンサルテーション後6時間以内の内視鏡検査は、6～24時間の検査と比較して、30日死亡率を抑制しないことが、中国・香港中文大学のJames Y.W. Lau氏らの検討で示された。研究の詳細は、NEJM誌2020年4月2日号に掲載された。International Consensus Groupのガイドラインでは、急性上部消化管出血患者には、受診後24時間以内に内視鏡検査を行うよう推奨されている。一方、24時間より短い時間枠内に施行される内視鏡検査の役割は、十分に明らかではないという。緊急と早期施行で、30日死亡率を比較する無作為化試験　研究グループは、再出血や死亡のリスクが高いと予測される急性上部消化管出血患者では、コンサルテーション後6時間以内の内視鏡検査は、6～24時間の検査に比べ、再出血を未然に防ぎ、転帰を改善するとの仮説を立て、これを検証する目的で無作為化試験を実施した（香港特別行政区食品衛生局保健医療基金の助成による）。　対象は、上部消化管の急性の顕性出血（吐血、下血、これら双方）が認められ、Glasgow-Blatchfordスコア（0～23点、点数が高いほど、再出血または死亡のリスクが高い）が12点以上の患者であった。　被験者は、消化器科コンサルテーション後6時間以内に内視鏡検査を受ける群（緊急内視鏡群）、または6～24時間に検査を受ける群（早期内視鏡群）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、無作為化から30日以内の全死因死亡とした。30日死亡と再出血の双方が、緊急施行で多い傾向　2012年7月～2018年10月の期間に516例が登録され、緊急内視鏡群に258例（平均年齢69.6±16.0歳、男性60.9％）、早期内視鏡群にも258例（71.4±14.9歳、65.1％）が割り付けられた。消化性潰瘍が出血源の患者は、緊急内視鏡群61.2％（158例）、早期内視鏡群61.6％（159例）で、食道胃静脈瘤が出血源の患者はそれぞれ9.7％（25例）および7.3％（19例）であった。　救急診療部受診から消化器科コンサルテーションまでの平均時間は、緊急内視鏡群7.4±6.2時間、早期内視鏡群8.0±7.1時間であり、コンサルテーションから内視鏡検査施行までの平均時間は、それぞれ2.5±1.7時間および16.8±6.8時間であった。したがって、受診から内視鏡検査施行までの平均時間は、緊急内視鏡群9.9±6.1時間、早期内視鏡群24.7±9.0時間となった。　30日死亡率は、緊急内視鏡群8.9％（23/258例）、早期内視鏡群6.6％（17/258例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.35［95％信頼区間[CI]：0.72～2.54］、p＝0.34、群間差2.3ポイント［95％CI：－2.3～6.9］）。　30日以内の再出血率は、緊急内視鏡群10.9％（28例）、早期内視鏡群7.8％（20例）であり、有意差はなかった（HR：1.46［95％CI：0.83～2.58］、群間差：3.1ポイント［95％CI：－1.9～8.1］）。　消化性潰瘍患者では、活動性出血または露出血管を伴う潰瘍は、緊急内視鏡群の66.4％（105/158例）と早期内視鏡群の47.8％（76/159例）で認められた。また、内視鏡的止血術は、緊急内視鏡群の60.1％（155例）と早期内視鏡群の48.4％（125例）で行われた。　著者は、「緊急内視鏡群では、活動性出血や大きな出血斑を伴う潰瘍が多かったため、内視鏡治療の頻度が高かったが、これは再出血や死亡の抑制には結び付かなかった。一方、早期内視鏡群は1晩の酸分泌抑制薬治療を受けており、内視鏡検査までの期間が長く投薬期間が長いほど、活動性出血や大きな出血斑を伴う潰瘍が少なかった。内視鏡検査前の酸分泌抑制薬治療は、内視鏡治療を必要とする患者を減少させる可能性がある」としている。

＜先週の動き＞1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始3.BCGの接種ミスによる健康被害発生4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、4月8日、政府が全国の入院病床を有する病院（20床以上）の医療体制を毎日把握するシステムをβ版として公開した。全国各地の医療機関が、外来・入院・救急・透析・化学療法での受け入れ制限などを行っているか否かが開示され、地図上で確認できる。5月からは本格稼働を開始予定で、今後さらに、空床情報、人工呼吸器の稼働数、PCR検査の判定の状況、医師・看護師と事務職員の数など、届け出をもとに、各医療機関の緊急患者の受け入れや入院の余裕があるかを把握できるようになる見込み。（参考）新型コロナウイルス感染症対策関係：全国医療機関の医療提供体制の状況を公開しました（β版）（政府CIOポータル）政府、8000病院一元把握　医療崩壊防止へ自治体に情報（日本経済新聞）2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始新型コロナウイルス感染者の増加に伴い、4月に入って救急医療現場での医療崩壊が危惧されており、東京、神奈川、大阪、愛知など全国の10都県で、新型コロナウイルス入院患者のうち、軽症・無症状の患者向けに施設を確保している。東京都では4月7日から患者受け入れが開始され、大阪府でも13日からホテルなどの宿泊施設への受け入れが開始される見通し。軽症者や無症状の人の療養のために、看護師2人が24時間常駐し、日中は医師が待機して、患者の健康管理を行う。今回の対策は、医療機関における重症患者の治療を優先し、軽症者についてはホテルなど療養先を振り分けて、医療崩壊を防ぐ狙いで行われる。（参考）軽症者受け入れ4600室止まり　10都県　感染爆発の備えに懸念（日本経済新聞）3.BCGの接種ミスによる健康被害発生BCGの接種実施国では新型コロナウイルス関連肺炎の発生件数が少ないという報道により、BCGがCOVID-19に有効だとする説が浮上し、日本でも接種を求める動きが増えている。しかし先日、わが国の医療機関において、成人に対してBCGの予防接種を皮下注射で行ない、発熱や蕁麻疹、血尿といった健康被害が生じている。BCGは管針法による経皮接種が絶対であり、通常のワクチンと同様に皮下注射を行なってはならない。BCGワクチンの添付文書には、「本剤は、経皮接種用の濃厚なワクチンであり、もし皮内等に注射すると強い局所反応を呈するので、絶対に注射してはならない」との記載があり、当然これに従って接種を行うべきである。ちなみにメーカーによると、3月末には通常の3倍出荷され、新型コロナウイルス関連報道により、これまでとは異なった出荷動向だという。なお、BCGの新型コロナウイルスへの効果は検証中であり、現時点では定期予防接種の対象外患者に対して接種した場合、健康被害が発生したとしても、PMDAによる医薬品副作用被害救済制度の給付対象とならないので注意が必要だ。（参考）乾燥BCGワクチン（経皮用・1人用）添付文書（PMDA）新型コロナ予防しようと…BCGワクチン接種ミス　成人に“絶対禁止”の皮下注射（毎日新聞）最近の BCG ワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する報道に関連して　～乳児へのBCGワクチンの優先接種のお願い～（日本小児科学会）4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例4月に入ってから、大学病院を含む急性期病院だけでなく、介護施設を含め、複数の医療機関において、院内感染事例の報告が相次いでいる。多くは患者を介しての感染と考えられるが、送別会などの開催により、医療従事者間でのクラスター発生報告もあり、残念でならない。介護施設などから救急搬送を受け入れる病院側としては、警戒態勢をとっていても完全に防ぐのは困難なので、対応するスタッフを媒介する院内での感染を水際で対策していくしかない。当然だが、院内感染が発生した場合は、外来・救急の受け入れ中止、予定手術の延期など、地域医療や患者への影響が甚大だ。すでに多くの医療機関や介護施設では面会禁止などの対処をとっており、医療従事者はこれまで以上に感染防止策を徹底すべきだ。海外では、介護施設で新型コロナウイルスの集団感染が発生し、適切な対応をしなかった場合、入所者の3分の1が死亡したという報告（NEJM）もあり、注意が必要である。（参考）新型コロナ　医療者153人感染　「院内」複数で　10都道府県集計（毎日新聞）コロナ院内感染疑い、全体の1割　検査徹底で封じ込めを（日経新聞）McMichael TM, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 27. [Epub ahead of print]5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し厚生労働省では、介護保険法の改正、医療医保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」（以下、「改正法」と表記）が、第198回通常国会において成立し、10月1日の施行に向けて、データベースの供の準備に入った。改正介護保険法にも、匿名データの第三者提供について規定を設けており、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）と介護保険総合データベース（介護DB）の連結解析データの提供開始のために、必要な事項（提供対象者の範囲、データ利用者側の講ずべき安全管理措置義務、利用料など）の規定整備が進む。従来は、大学教員や行政関係者など、一部の研究目的でしかデータが得られなかったが、今後、医療・介護連結データを利用して、医療・介護サービスの質の向上やアウトカムの検証などが可能になると考えられる。また、2022年4月にはDPCデータベースについても、NDB・介護DBと連結することが目標となっており、今後、このデータベースから医薬品の研究開発、疫学研究、医療経済研究などが進むことが予見される。（参考）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第8回）資料（厚労省）「医療保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」の施行に向けた検討について（報告）（厚労省 老健局老人保健課）「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン」改正について（同）

　4月から遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）の既発症者に対する、リスク低減乳房切除術（RRM）、乳房再建術ならびにリスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）が保険収載となった。これを受けて日本乳癌学会では、4月1日にホームページ上で「遺伝性乳がん卵巣がん症候群の保険診療に関する手引き」を公開している。なお、手引きの冒頭では、本手引きがガイドラインあるいはガイダンスではなく、エビデンスが蓄積していない内容も含まれると説明。そのため、HBOC診療に当たっては施設内で医療者のコンセンサスと患者・家族への十分な説明を求めるとともに、手引きについては今後もバージョンアップを図っていくと記されている。予防的切除が推奨される患者と年齢　日本人女性の乳がん罹患者数は10万人超と推計されるが、その5～10％がHBOCであり、全乳がんの4％がBRCA1/2遺伝子変異に起因する乳がんである。HBOCは稀な疾患ではなく、日本国内でも年間数千人の女性が乳がんあるいは卵巣がんの治療をされていると推測される。また、その近親者も2分の１の確率で遺伝子変異を受け継いでいる可能性がある。　乳がん既発症者にBRCA1/2遺伝子変異が判明すれば、リスク低減手術などにより、健側の乳がんの発症と、卵巣がんの発症のリスクを下げることが可能となる。乳がんは30歳頃から、卵巣がんは40歳頃から発症率が上昇するので、RRMは40歳まで、RRSOは50 歳までに実施することが勧められる。BRCA遺伝学的検査、保険適応の対象となるのは　BRCA遺伝学的検査が保険適応となるのは、乳がん既発症例の中では、以下のいずれかの項目に当てはまる場合に対象となる：・45歳以下の発症 ・60歳以下のトリプルネガティブ乳がん ・2個以上の原発乳がん発症 ・第3度近親者内に乳がんまたは卵巣がん発症者がいる ・男性乳がん 　また、卵巣がん、卵管がんおよび腹膜がん既発症例と、従来からのPARP阻害薬に対するコンパニオン診断の適格基準を満たす場合に保険適用となる。 　本手引きではそのほか、BRCA遺伝学的検査およびRRM、RRSOの施設要件や、HBOC 診療のフローチャートなども提示されており、下記の全14項目で構成されている。1）これまでのHBOC診療2）HBOC診療の保険収載の意義3）BRCA遺伝学的検査の施設要件4）RRM、RRSOの施設要件5）乳がんまたは卵巣がん患者の遺伝カウンセリング6）RRMと乳房再建術7）健側乳房の病理学的検査8）RRSO9）BRCA遺伝子変異患者の近親者への遺伝カウンセリング10）BRCA遺伝子変異患者と近親者におけるサーベイランス検査11）BRCA遺伝学的検査の保険診療と自費診療の区分12）NCD乳癌登録13）HBOC診療のフローチャート14）HBOCを学ぶためのツール集

　中等度〜重度の虚血を認める安定虚血性心疾患を有する進行性慢性腎臓病（CKD）患者において、初期の侵襲的治療戦略（血管造影＋血行再建術＋ガイドラインに基づく薬物療法）は、保存的治療戦略（ガイドラインに基づく薬物療法）と比較し、狭心症関連の健康状態に対して実質的または持続的な有益性を示さなかった。米国・ミズーリ大学カンザスシティー校のJohn A. Spertus氏らが、「ISCHEMIA-CKD試験」の副次目的である狭心症関連の健康状態の評価に関する解析結果を報告した。ISCHEMIA-CKD試験の主要目的である予後（死亡または心筋梗塞）への影響についても、侵襲的治療戦略は保存的治療戦略と比較して、イベントの有意なリスク低下は確認されていなかった。NEJM誌オンライン版2020年3月30日号掲載の報告。約700例で狭心症関連の健康状態を評価　研究グループは、中等度〜重度の虚血を認める安定虚血性心疾患を有し、推定糸球体濾過率＜30mL/分/1.73m3または透析中の進行性CKD患者を、侵襲的治療戦略群または保存的治療戦略群に無作為に割り付け、無作為化前、1.5ヵ月、3ヵ月、6ヵ月時、その後は6ヵ月ごとにシアトル狭心症質問票（Seattle Angina Questionnaire：SAQ）を用いて健康状態を評価した。　本副次解析の主要評価項目は、SAQサマリースコア（スコア範囲：0～100、高得点ほど狭心症の頻度が低く機能とQOLが良好）であった。侵襲的治療戦略の効果の推定には、ベイズ理論の混合効果累積確率モデルを使用し、intention-to-treat解析を行った。保存的治療戦略と侵襲的治療戦略で健康状態の予後に有意差なし　ISCHEMIA-CKD試験では777例が無作為化を受け、そのうち705例について健康状態の評価が行われた。　被験者の約半数（49％）は、無作為化前に狭心症を発症していなかった。　3ヵ月時における、侵襲的治療戦略群と保存的治療戦略群との間のSAQサマリースコア推定平均差は2.1ポイント（95％確信区間[CrI]：－0.4～4.6）で、侵襲的治療戦略群のほうが好ましいことが示された。同推定平均差は、ベースラインにおける狭心症の頻度が毎日または毎週の患者で最大（10.1ポイント、95％CrI：0.0～19.9）、同頻度が毎月の患者で最小であり（2.2ポイント、95％CrI：－2.0～6.2）、狭心症がない患者ではほとんど差はなかった（0.6ポイント、95％CrI：－1.9～3.3）。　6ヵ月時では、全例における両群の差は減少していた（0.5ポイント、95％CrI：－2.2～3.4）。　なお、著者は研究の限界として、血管造影前に無作為化されたものの侵襲的治療戦略が必要と予測される患者は除外されていた可能性があること、左冠動脈主幹部病変や心不全を有する患者などは除外されていることなどを挙げている。

　ハイデガーは「人は時間的存在である」と言ったが、人だけが過去を振り返り、未来を恐れ、そして自分の死を意識しうる存在なのかもしれない。したがって自殺という現象は、とても人間的な現象といえよう。自殺は社会学や精神医学において重要なテーマであり続ける。　さて、著名人の自殺のニュースは、その後の自殺数を増やし、また自殺の方法が報じられた時には同じ方法による自殺を増やす、という報告である。これまでも「ウェルテル効果」（ゲーテの著作『若きウェルテルの悩み』に影響されて自殺が増えたという故事による）、著名人の自殺により自殺が増える現象が知られていた。一方で、自殺一般の報道は自殺を増やすことはないようである。本論文は、この現象に関するメタアナリシスであり、現時点での決定版ともいえよう。　なぜこのようなことが起きるのだろうか。まず著名人が、直接の知り合いではなくとも、その人にとって近しい存在であった場合には大きな影響を受けるだろう。次に、繰り返し報じられると、自殺という手段が、普通の選択肢と認識されるようになってしまう。最後に、方法を報じられることは、リスクの高い人にとっては最後の一押しになってしまう。　著名人の自殺の詳細が繰り返し報じられることで自殺が増えることが明らかになってからはガイドラインが整備されている。世界保健機関（WHO）の「メディア関係者に向けた自殺対策推進のための手引き」は厚生労働省のホームページでも読むことができるが、以下のようなものだ。やるべきこと・どこに支援を求めるかについて正しい情報を提供すること・自殺と自殺対策についての正しい情報を、自殺についての迷信を拡散しないようにしながら、人々への啓発を行うこと・日常生活のストレス要因または自殺念慮への対処法や支援を受ける方法について報道をすること・有名人の自殺を報道する際には、特に注意すること・自殺により遺された家族や友人にインタビューをする時は、慎重を期すること・メディア関係者自身が、自殺による影響を受ける可能性があることを認識することやってはいけないこと・自殺の報道記事を目立つように配置しないこと。また報道を過度に繰り返さないこと・自殺をセンセーショナルに表現する言葉、よくある普通のこととみなす言葉を使わないこと、自殺を前向きな問題解決策の一つであるかのように紹介しないこと・自殺に用いた手段について明確に表現しないこと・自殺が発生した現場や場所の詳細を伝えないこと・センセーショナルな見出しを使わないこと・写真、ビデオ映像、デジタルメディアへのリンクなどは用いないこと　自殺には、社会の不条理が関わっていることが多く、残された者の悲哀や憤怒は大きく、簡単な研究テーマではないが、こうした研究の系譜が上記の「ガイドライン」につながったことを考えれば、絶対に必要である。冷静な研究を続けなければならない。　さて、今後はどうなるのだろうか？ まず、現代では人々は情報をどこから得ているのだろうか？ かつては新聞の時代、そしてテレビの時代があった。いずれも大衆向けに同じ情報を共時的に提供するメディアだが、今や影響力は低下していることは明らかだろう。ケアネットだから言うわけではないが、現代はウェブ上が主たる情報源となっている。一方で人々は知りたい情報にのみ接する傾向が強まる（フィルターバブル現象）。また、SNSなどは著名人を一層身近にしているが、いわば直接触れたり感じたりできる生活世界に、（主にビジネスのために）著名人が入り込んできているともいえる。今後はSNSを射程に入れた新たな方法論の研究も現れることだろう。　最後に、筆者は自殺と表記しましたが、自死にすべきという意見もあることは承知しています。筆者も外来などではその場に即した言い方をしています。一方で言い換えることで見えなくなるものも確かにあります。2020年春の時点では行政が主に使用しており、ここでは国民の多くが通常使う自殺という用語を粛々と用いることにします。

　4月6日、日本集中治療医学会が『COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理に関する注意点』を発出。集中治療医学会ならびに日本呼吸療法医学会では、COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理が増加している現状を踏まえ、日常的に重症呼吸不全の呼吸管理を行っていない施設やグラフィクモニターが搭載されない人工呼吸器を使用せざるを得ない場合に呼吸管理が行われる場合を想定し、海外の情報と本邦における経験に基づき、COVID-19患者の特徴に合わせた人工呼吸療法の対策を総括した。　※ガイドラインなどのようにエビデンスレベルを検討して作成したものではない。　概要は以下のとおり。1. COVID重症患者の特徴　a）呼吸困難感出現から数時間で重症化する場合がある　b）放射線画像と肺酸素化能はしばしば乖離する　c）病態として中等度から重度のARDSを呈する　d）死腔換気の増加により分時換気量が大きい（10～14L/分）　e）呼気が延長しCO2排出に難渋する症例がある　f）吸気努力が亢進している（とくに人工呼吸開始早期）　g）鎮静薬に対し抵抗性を示す症例がある　h）経過中喀痰分泌物が増加し気道閉塞をきたす症例がある2. 上記特徴を踏まえた対策　a）～h）の8項目3. 2.のc）～f）の対策で換気が維持できない場合　c）～f）の4項目　人工呼吸療法に行き詰まったときやECMOを考慮する場合は「日本COVID-19対策ECMO-net」のコールセンターが利用できる。（参考）ECMO相談窓口の開設について4.その他の留意点　一般に人工呼吸管理ではガス交換を維持することだけでなく、人工呼吸に関連する合併症を防止することが重要である。症例によっては、ガス交換がある程度改善すれば合併症回避を優先することも必要となる。重症患者の人工呼吸に慣れないスタッフが接触を減らすためにいたずらに深鎮静による無動化を継続すると、人工呼吸器関連合併症を起こし生命予後を悪化させる。また、積極的な早期経腸栄養開始や、カテーテル関連血流感染防止などにも留意する。肺以外の臓器障害がある場合は、治療方針につき専門医に相談することを推奨する。

　前兆のない反復性片頭痛の予防において、マニュアル鍼治療は偽（sham）鍼治療や通常治療に比べ、片頭痛の発現日数や発作回数を抑制することが、中国・華中科技大学のShabei Xu氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月26日号に掲載された。片頭痛の予防における鍼治療の有益性に関する臨床的なエビデンスは少ない。最近の臨床試験では、鍼治療は、これを施術しない患者に比べ片頭痛の発現が少ないと報告されている。一方、これまでの鍼治療と偽鍼治療の比較では、わずかな差しか認められていないという。発現日数と発作回数を3群で比較する無作為化試験　研究グループは、前兆のない反復性片頭痛患者において、予防治療としての鍼治療の有効性を評価する目的で、多施設共同無作為化対照比較試験を行った（中国国家自然科学基金などの助成による）。　対象は、年齢15～65歳、神経科医によって前兆のない反復性片頭痛と診断され、病歴が12ヵ月以上で、初発片頭痛が50歳以前に発症し、ベースライン期間の4週間に2～8回の片頭痛発作がみられ、マニュアル鍼治療が未経験の患者であった。　被験者は、マニュアル鍼治療、偽鍼治療、通常治療単独のいずれかを受ける群に2対2対1の割合で無作為に割り付けられた。マニュアル鍼治療群では正しい経穴への鍼治療を20回（1回30分）と通常治療が、偽鍼治療群では経穴とは異なる部分への偽鍼治療を20回と通常治療が、通常治療群では通常治療のみが、8週間行われた。施術は14人の有資格の鍼治療師が行った。試験期間は24週。　主要アウトカムは、ベースライン（無作為割り付け前の4週間）から割り付け後1～20週における4週ごとの片頭痛の発現日数および片頭痛発作の回数の変化とした。13～20週の発現日数と17～20週の発作回数が改善　2016年6月5日～2018年11月15日の期間に、中国の7施設で150例（平均年齢36.5［SD 11.4］歳、女性123例［82％］）が登録され、マニュアル鍼治療群に60例、偽鍼治療群に60例、通常治療群には30例が割り付けられた。最大の解析対象集団（FAS）は147例（それぞれ58例、60例、29例）であった。　偽鍼治療群と比較して、マニュアル鍼治療群は13～20週の片頭痛発現日数が有意に減少し、17～20週の片頭痛発作の回数が有意に低下した。13～16週の平均片頭痛発現日数は、マニュアル鍼治療群で3.5（SD 2.5）日減少し、偽鍼治療群の2.4（3.4）日の減少と比較して改善効果が有意に優れた（補正群間差：－1.4日、95％信頼区間[CI]：－2.4～－0.3、p＝0.005）。また、17～20週においても、マニュアル鍼治療群では3.9（3.0）日減少し、偽鍼治療群の2.2（3.2）日の減少に比べ有意に改善した（－2.1、－2.9～－1.2、p＜0.001）。　17～20週の片頭痛発作の回数は、マニュアル鍼治療群で2.3（SD 1.7）回低下し、偽鍼治療群の1.6（2.5）回の低下に比べ改善効果が有意に高かった（補正群間差：−1.0、95％CI：－1.5～－0.5、p＜0.001）。　マニュアル鍼治療群と通常治療群の比較では、1～20週を通じて、片頭痛発現日数および片頭痛発作の回数がいずれもマニュアル鍼治療群で有意に良好であった。　マニュアル鍼治療群では、鍼関連有害事象が5例（8％）に認められたが、偽鍼治療群にはみられなかった。重篤な有害事象の報告はなかった。鍼刺入を知覚した患者の割合には、有意な差はなかった（マニュアル鍼治療群79％ vs.偽鍼治療群75％、p＝0.891）。　著者は、「これらの結果は、片頭痛の予防薬の使用に消極的、あるいは無効な患者におけるマニュアル鍼治療の使用を支持するものであり、今後、ガイドラインへの掲載を考慮する必要ある」と指摘している。

　COVID-19の感染急拡大を受け、厚労省による感染者の遺体取り扱いと埋火葬に関するガイドラインをまとめた。【従事者側の注意点】・医療機関等は、遺体が新型コロナウイルス感染症の病原体に汚染され又は汚染された疑いのある場合、感染拡大防止の観点から、遺体の搬送作業及び火葬作業に従事する者にその旨の伝達を徹底する。なお、その際は、伝える相手を必要最低限とするなどプライバシー保護にも十分配慮する。・遺体の処置にあたる従事者は、ゴーグル（またはフェイスシールド）、サージカルマスク、手袋、長袖ガウン、帽子の着用などの個人防護具を着用し、作業後は確実に手指衛生を行う。・遺体の体液等で汚染された場合は、0.05～0.5％（500～5,000ppm）次亜塩素酸ナトリウムで清拭*、または30分間浸漬、アルコール（消毒用エタノール，70v/v％イソプロパノール）で清拭、または30分間浸漬する。消毒剤の噴霧は不完全な消毒やウイルスの舞い上がりを招く可能性があるため推奨しない。可燃性のある消毒薬を使用する場合については火気のある場所で行わない。*血液などの汚染に対しては0.5％（5,000ppm）、また明らかな血液汚染がない場合には0.05％（500ppm）を用いる。なお、血液などの汚染に対しては、ジクロルイソシアヌール酸ナトリウム顆粒も有効。【遺体の扱いに関する注意点】・遺体全体を覆う非透過性納体袋に収容・密封することが望ましい。収容・密封後に、納体袋の表面を消毒する。遺族等の意向にも配意しつつ、極力そのままの状態で火葬するよう努める。・非透過性納体袋に収容、密封されている限りは特別の感染防止策は不要。遺体の搬送を遺族等が行うことも差し支えない。・火葬に先立ち、遺族等が遺体に直接触れることを希望する場合には、遺族等に手袋等の着用をお願いする。【その他】・新型コロナウイルス感染者の遺体は、24時間以内に火葬できるが、これは必須ではない。感染拡大防止対策上の支障等がない場合には、できる限り遺族の意向等を尊重する。・感染者の遺体は、原則として火葬する（感染症法第30条第２項）。

　フランスでは、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンなどの抗認知症薬は、効果に議論の余地が残り2011年のガイドラインで推奨されていないにもかかわらず、依然として汎用されている。フランス・パリ・サクレー大学のMathilde Francois氏らは、抗認知症薬処方の決定因子について、評価を行った。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2020年2月17日号の報告。　本研究は、2013年に横断的研究として実施した。対象は、フランスの国民健康保険データベースより特定した65歳以上の認知症患者。年齢、併存疾患、ヘルスケアの利用との相関を予測するため、潜在クラス分析により、まずは患者の健康状態を特定した。次に、調整済みロジスティック回帰モデルを実施した。説明変数は、患者の健康状態、性別、非薬理学的治療介入（理学療法、言語聴覚療法）、向精神薬処方、ヘルスケアへのアクセスとした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者3,873例のうち、抗認知症薬が処方されていた患者は38％であった。・健康状態の異なる3つの潜在リスクが特定された。・健康状態が不良な患者では、抗認知症薬の処方が有意に少なかった（p＜0.001）。・言語聴覚療法または抗うつ薬処方を受けた患者では、抗認知症薬の処方が有意に多かったが（p＜0.001）、理学療法を受けた患者では、抗認知症薬の処方が有意に少なかった（p＝0.006）。　著者らは「健康状態が不良な患者には、抗認知症薬が処方される可能性が低かった。この結果は、治療の副作用に対して脆弱なこのような患者にとって好ましいと考えられる。同時に、抗認知症薬の処方では、健康状態が良好である患者、患者やその家族と協力して処方制限を試みる患者をターゲットとすることが推奨される」としている。