新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、早期予防的抗凝固療法は非投与と比較して、重大出血のイベントリスクを増大することなく30日死亡率を有意に低下することが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のChristopher T. Rentsch氏らが、4,297例の入院患者を対象に行った観察コホート試験の結果で、BMJ誌2021年2月11日号で発表した。COVID-19患者の死亡原因の一部として、静脈血栓塞栓症および動脈血栓症が報告されている。抗凝固療法は、血栓形成を予防し、抗ウイルス性および潜在的な抗炎症性作用も有し、COVID-19患者に有効であることが期待されている。今回の結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、COVID-19入院患者の初期治療として、予防的抗凝固療法の実施を推奨するガイドラインを支持する、強力なリアルワールドのエビデンスを提供するものである」と述べている。抗凝固療法歴のない4,297例を対象に観察コホート試験　研究グループは、米国退役軍人省が運営する全米医療システムに加入し、2020年3月1日～7月31日に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された入院患者で、抗凝固療法歴のない4,297例について観察コホート試験を行った。早期予防的抗凝固療法の実施と、死亡率との関連を検証した。　主要アウトカムは、30日死亡率だった。副次アウトカムは、入院死亡率、抗凝固療法の実施（血栓塞栓症など臨床的増悪の代用アウトカム）、輸血を要する出血だった。予防的抗凝固療法で輸血を要する出血リスクは増大せず　4,297例のCOVID-19入院患者のうち、入院後24時間以内に予防的抗凝固療法を行ったのは3,627例（84.4％）だった。そのうち99％超の3,600例が、ヘパリンまたはエノキサパリンの皮下投与を受けた。　入院後30日以内の死亡は622例で、うち予防的抗凝固療法群の死亡は513例だった。　inverse probability of treatment weighted解析にて、入院30日時点の累積死亡率は、予防的抗凝固療法群14.3％（95％信頼区間[CI]：13.1～15.5）、非予防的抗凝固療法群18.7％（95％CI：15.1～22.9）で、予防的抗凝固療法群の30日死亡率に関するハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.66～0.81）と27％のリスク低下が認められた。同様の関連性が、入院患者の死亡率と予防的抗凝固療法の実施についても認められた。　一方で、予防的抗凝固療法による輸血を要する出血リスク増大は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.71～1.05）。　量的バイアス分析では、同試験結果は計測されない交絡因子に対してロバストであることが示された（30日死亡率に関するe値の95％CI下限値は1.77）。感度解析でも結果は維持された。

　拡張期血圧（DBP）が低過ぎると心血管イベントが高まる事象（拡張期血圧のJ型現象）が報告されているが、現在の米国のガイドラインでは、DBPの下限については言及していない。今回、中国・Beijing University of Chinese MedicineのJingen Li氏らが、SPRINT試験およびACCORD-BP試験の7,515例を対象にコホート研究を実施した結果、治療後の収縮期血圧（SBP）が130mmHg未満の患者においてDBPのJ型現象が認められ、心血管イベントリスクはDBPが60mmHg未満で高く、70〜80mmHgで最も低いことが示された。JAMA Network Open誌2021年2月17日号に掲載。　本研究は、SPRINTおよびACCORD-BP試験において、厳格もしくは標準的な血圧管理に無作為化されSBP 130mmHg未満を達成した患者で、心血管リスクが高い患者のデータを分析した。データは2010年10月～2015年8月（SPRINT）および1999年9月～2009年6月（ACCORD-BP）に収集し、2020年1月～5月に解析した。治療後のDBTについて、60mmHg未満、60mmHg以上70mmHg未満、70mmHg以上80mmHg未満、80mmHg以上で分けた。1次アウトカムは全死因死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合、2次アウトカムは、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中を含む複合心血管アウトカムなどであった。　主な結果は以下のとおり。・計7,515例（平均年齢［SD］：65.6歳［8.7］、男性：4,553例［60.6％］）を分析した。・1次アウトカム、複合心血管アウトカム、非致死的心筋梗塞、心血管死について、DBP 70〜80mmHgが最もリスクが低かった。・平均DBT 60mmHg未満は、1次アウトカム（ハザード比[HR]：1.46、95％信頼区間[CI]：1.13～1.90、p＝0.004）、複合心血管アウトカム（HR：1.74、95％CI：1.26～2.41、p＝0.001）、非致死的心筋梗塞（HR：1.73、95％CI：1.15～2.59、p＝0.008）、非致死的脳卒中（HR：2.67、95％CI：1.26～5.63、p＝0.01）と関連していた。

診療ガイドラインの解説を読み込んでみる下記は、本連載でこれまでに少しずつブラッシュアップしてきた架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法（低たんぱく食）を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食）の遵守C：食事療法（低たんぱく食）の非遵守O：腎予後前回、このCQに関連した診療ガイドラインを検索したところ、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」1）がヒットしました。この診療ガイドラインの目次をパラパラと眺めてみると、われわれのCQにかなり似通ったCQの記載が見つかります（下記）。CQ：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？このCQの該当ページの冒頭には下記の推奨が述べられています。推奨：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B1）。今回は、この回答（推奨）の根拠となる本文の解説を読み込んでみました。すると、このガイドラインにおける、CKD患者に対する食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスの概要は以下のようにまとめられました（筆者による抜粋、一部改変）。過剰なたんぱく質摂取は糸球体過剰ろ過を促進して腎機能に影響を与え、腎機能低下時にはたんぱく質の代謝産物が尿毒症物質として蓄積する。たんぱく質制限の目安として、この診療ガイドラインの編者である日本腎臓学会は「慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版」2）で、CKDステージ1）別のたんぱく質摂取量の基準を提示している（ステージG3a：0.8～1.0g/kg標準体重/日、G3b以降：0.6～0.8g/kg標準体重/日）。CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）3-13）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー14-20）で検討されている。CKD患者（特に糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。特に高齢CKD患者において、たんぱく質制限による低栄養、QOL悪化、生命予後悪化などの懸念があるが、これらの可能性を明らかに示した研究結果はこれまでに認められていない。新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）はあるかたんぱく質摂取量は、腎機能障害の程度であるCKDステージ1）別に示されてはいますが、0.6g/kg標準体重/日を下限として0.8g/kg標準体重/日前後が推奨されているようです。これまで検討している架空の臨床シナリオに基づいたCQは、単施設での臨床データを用いることを想定しています（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。実は、この施設は非常に厳格なたんぱく質制限（低たんぱく食0.5g/kg標準体重/日）を指導することで有名であったとします。すると、このRQ（PECO）のEは以下のように、より具体的なカタチで定義することが出来ます。P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後エビデンスの隙間（ニッチ）を埋めるひとつの方策として、PECOの各要素のうちE/Cの変更・修正を工夫することが挙げられます。その結果、新規性のあるRQを考案することができるのです。このガイドラインの解説には、非常に厳格なたんぱく質制限の臨床的なメリットとデメリットに関する記述は見当たりません。したがって、われわれが行う臨床研究でエビデンスの隙間（ニッチ）を埋められるかもしれません。次回は、引き続き診療ガイドラインの解説を読み込んで、新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）について更に検討していきます。引用文献1）日本腎臓学会編集．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, 東京医学社.2）日本腎臓学会編集．慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版, 東京医学社.3）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.4）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.5）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.6）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.7）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.8）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.9）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.10）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.11）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.12）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.13）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.14）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.15）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.16）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.17）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD002181.18）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.19）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.20）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　日本消化器病学会と日本肝臓学会が合同制作した『NAFLD/NASH診療ガイドライン2020』が2020年11月に発刊された。今回5年ぶりの改訂を迎えたNAFLD/NASH診療ガイドラインには、非ウイルス性肝疾患、とくに非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の増加を背景とした診療の進歩が取り入れられている。そこで今回、作成委員長を務めた徳重 克年氏（東京女子医科大学消化器病センター消化器内科 教授･講座主任）にNAFLD/NASH診療ガイドラインの改訂ポイントや活用方法を伺った。NAFLD/NASH診療ガイドライン2020、非専門医にも活用意義あり　今回のNAFLD/NASH診療ガイドライン改訂における注目ポイントは、NAFLDの進展に深く関わっている『肝線維化進展例の絞り込み』『脳・心血管系疾患リスクの絞り込み』に関するフローチャートやClinical Question（CQ）が追加された点である。　NAFLD/NASHの予後や肝硬変への病態進展に影響を及ぼす肝線維化は、診断時に肝生検を要するなど非専門医による診断が難しく取りこぼしの多い病態であった。しかし、肝線維化の有病率は日本でもNAFLDの増加に比例し、線維化ステージ3以上のNAFLDは2016年時点で66万人、2030年では99万人に達すると予測されているくらい深刻な状況である（BQ1-2：NAFLD/NASHの有病率は増加しているか？）。また、脂質異常症や糖尿病などの生活習慣病、高齢化が線維化進展のリスクであることから、このような患者を診察する非専門医にも「NAFLD/NASH診療ガイドラインを役立ててほしい」と徳重氏は話した。　そこで、今回のNAFLD/NASH診療ガイドライン2020より肝線維化進展例の絞り込みフローチャートを非専門医向け（1）と専門医向け（2）の2種類設けることで、それぞれの視点で線維化を評価できるようになっている。今回のフローチャート作りでは「肝線維化を拾い上げ、早期治療に介入できることで肝硬変や肝がんへの進展を抑え込む」ことを目的としているため、非専門医と専門医の評価方法を分けることで評価時の負担軽減につながる工夫もなされている。たとえば、評価時のネックになっていたエラストグラフィや肝生検を、かかりつけ医らによる1次スクリーニングではFIB-4 indexや線維化マーカー（ヒアルロン酸、IV型コラーゲン7S…）に留めている。これについて、「FIB-4 indexは血液検査の4項目（AST、ALT、血小板数、年齢）から算出されたデータを基に線維化の進展を評価する方法。肝線維化の進展を調べるのに肝生検を全例に実施するのは現実的ではないが、このスコアリングシステムを用いれば、おおよその予後をステージ区分できたり、肝生検実施の絞り込みを行ったりするのに役立つ。さらには非専門医が専門医へコンサルテーションする手立てにも有用」と同氏はこの評価基準に期待を示した。一方で、「80歳以上の高齢者やアルコール性肝疾患はスコアの整合性がとれないためFIB-4 indexの使用は控えたほうが良い」とデメリットも挙げた（CQ3-3：NAFLD/NASH患者の肝線維化進行度の評価に血液学的バイオマーカーおよびスコアリングシステムは有用か？）。NAFLD/NASH診療ガイドライン2020では心血管リスク考慮のフローチャートが追加　NAFLD/NASH診療ガイドライン2020の第５章『予後、発癌、follow up』のBackground Question（BQ）で述べられているように、NAFLDでは心血管イベントのリスクが増加すると多数報告されている。これを踏まえ、肝線維化の程度に応じ、肝関連疾患（肝硬変・肝がん）だけではなく心血管イベントなどを考慮したフォローが必要であることが明記、フローチャートが追加された（CQ5-1 NAFLD/NASHのfollow upは、どのように行うのが適当か？）。これについては、「心血管リスクが現段階でなかったとしても、前述のFIB-4 indexを活用して2～3年ごとに確認を行ってほしい」と説明した。SGLT2阻害薬やGLP-1アナログほか、将来に期待する薬剤多数　NASH症例は患者の約50％以上が肥満である。それを逆手にとり、現在では体重減少作用のあるSGLT2阻害薬や糖尿病治療薬GLP-1アナログを使用したNAFLDに対する治験が進行中である。SGLT2阻害薬は血液生化学検査での改善や脂肪肝の減少が見られることからNAFLD/NASH患者に対し弱い推奨（CQ4-5 SGLT2阻害薬はNAFLD/NASHに有用か？）、GLP-1アナログは血液生化学検査や肝組織検査でも有用性が示されているもののデータ不十分なため、現時点では糖尿病を有するNASH患者において、弱い推奨となっている（CQ4-6 GLP-1アナログ、DPP-4阻害薬などのインクレチン関連薬はNAFLD/NASHに有用か？）。今後、多数例での検討結果が期待される。　このほか、将来性のある薬剤として、高脂血症治療剤ペマフィブラート（商品名：パルモディア）をはじめ14品目の臨床研究が進行中である。同氏は「ペマフィブラートは国内治験のサブ解析でも肝機能改善効果が得られているので、脂質異常症を併存する患者に使用するのは有用ではないか」とコメントした。NAFLD/NASHの線維化が進行した肝がんスクリーニングに課題　NAFLD/NASHの線維化が進行すれば肝がんを発症しかねないが、その発症率の少なさや医療経済的な側面が壁となり全症例への肝がんスクリーニングはそぐわないという。それゆえ、これまで同氏が述べてきたような線維化の早期発見や線維化進展抑制のための治療が功を奏する。“沈黙の臓器”の所以ともいえる自覚症状なき肝臓の線維化。その進展食い止めの重要性を強調してきた同氏は、「ぜひ、肝線維化の理解を深めてもらいたい」と述べるとともに「より簡便な肝がんスクリーニング方法の確立を目指したい」と締めくくった。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者において、高強度インターバルトレーニング（HIT）群と中強度持続的トレーニング群との間で、3ヵ月後の最高酸素摂取量（peak VO2）のベースラインからの変化量に有意差はなく、いずれの群も対照群と比較して事前定義の臨床的に意義のある最小変化量を満たさなかった。ドイツ・ミュンヘン工科大学のStephan Mueller氏らが、欧州の5施設で実施した無作為化臨床試験「Optimizing Exercise Training in Prevention and Treatment of Diastolic Heart Failure（OptimEx-Clin）」の結果を報告した。著者は、「HFpEF患者において、ガイドラインに基づく身体活動と比較し、HITまたは中強度持続的トレーニングのいずれも支持されない」とまとめている。持久運動はHFpEF患者においてpeak VO2の改善に有効であるが、運動法の違いにより効果が異なるかは不明であった。JAMA誌2021年2月9日号掲載の報告。HIT vs.中強度持続的トレーニングの有効性を比較評価　OptimEx-Clin試験は2014年7月〜2018年9月に、ドイツのベルリン、ライプチヒ、ミュンヘン、ベルギーのアントワープ、およびノルウェーのトロンハイムの計5施設で実施された。　532例がスクリーニングを受け、慢性HFpEF患者180例がHIT群（3×38分/週）、中強度持続的トレーニング群（5×40分/週）、および対照群（ガイドラインに基づいた身体活動の指導1回）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。各群、割り付けられた運動療法を、3ヵ月間は医療機関にて、その後9ヵ月間は遠隔医療による監視下在宅にて行った。割り付けに関して、患者および指導している医療スタッフは盲検化されなかったが、解析は盲検下で行われた。　1次エンドポイントは、3ヵ月後のpeak VO2変化量とし、臨床的に意義のある最小変化量は2.5mL/kg/分と設定した。2次エンドポイントは、3ヵ月後および12ヵ月後の心肺フィットネス、拡張機能およびナトリウム利尿ペプチドの変化などであった。両運動療法ともガイドラインに基づく指導と有意差なし　180例（平均年齢70歳、女性120例［67％］）のうち、3ヵ月および12ヵ月後の評価を完遂したのは、それぞれ166例（92％）および154例（86％）であった。　3ヵ月後のpeak VO2変化量は、HIT群vs.対照群が1.1 vs.－0.6mL/kg/分（群間差：1.5、95％信頼区間[CI]：0.4～2.7）、中強度持続的トレーニング群vs.対照群が1.6 vs.－0.6mL/kg/分（群間差：2.0、95％CI：0.9～3.1）、HIT群vs.中強度持続的トレーニング群が1.1 vs.1.6mL/kg/分（群間差：－0.4、95％CI：－1.4～0.6）であった。　12ヵ月後の比較においても統計学的有意差は確認されなかった。また、拡張機能およびナトリウム利尿ペプチドの有意な変化は観察されなかった。　急性冠症候群の発生報告は、HIT群4例（7％）、中強度持続的トレーニング群3例（5％）、対照群5例（8％）であった。

　日本肺癌学会は、2021年2月14日、「COVID-19パンデミックにおける肺癌診療：Expert opinion」改訂版を公開した。　初版は、感染拡大（第2波）の兆しが見えた2020年7月に、肺がん診療指針を示すことの重要性に鑑み、肺がん医療を担う医療者および病院管理者を利用者として想定し作成。作成にあたっては日本肺癌学会の関連委員会メンバーが、診療ガイドラインのエビデンスを背景にCOVID-19とがん診療に関する内外の文献を参照しつつ作成し、COVID-19による特殊な診療態勢に応用ができることを意図したものであった。　第3波を迎え、COVID-19のワクチン接種が開始された現状に対応し、同ステートメントの改訂版を公表した。　作成委員長である滝口裕一氏（千葉大学）に聞いた改訂点は下記。・「背景と目的」2021年2月までの感染進捗状況を反映（第1章）・「総論」疫学データを最新情報に更新（第2章）・「肺癌治療の考え方」肺癌治療中に感染した場合の対応、隔離の原則、治療延期の原則、などの具体的記述を大幅に追加（第11章）・「COVID-19ワクチン」の項を追加（第12章）　そのほか、肺癌診療ガイドライン2020年版による治療の改訂部分に応じた細かい修正を行っているという。

　スタチンによる心血管イベント抑制の効果は今では周知ですが、それが診療ガイドラインで推奨されるようになったのは2008年ごろのようです。それは累積メタアナリシスでも確認済みのようです。　原著論文は、過去の研究論文と重複してはいけません。新規の結果を示すのが原則だからです。そうでないと、それは重複出版（redundant publication）といわれます。本研究は、中国本土の研究者が書いた原著論文で、80％が重複出版に相当することを示したのです。2008年以降に上記と同じ効果を示す論文があったら、それは重複出版としたようです。すでにコンセンサスになっている結果を、原著論文として出版するのは研究者倫理に反します。ふつうなら、すでに明らかになっていることを結語した論文を投稿しても、それは既知だとして却下になるはずです。　今回は中国本土の研究者に限っていますが、それにしても重複出版が80％もあったのは大問題です。それらの論文では、96％が財源を明示していませんでした。87％はIRB承認を報告していませんでした。そして、中国語で書かれた論文が99.7％ありました。ほぼすべてです。いい加減な論文がまん延していることがわかります。これをみて、日本人著者は大丈夫かなと心配してしまいました。でも、このような新薬に関する臨床試験を、日本語の論文として出版する研究者はいなくなったのではないでしょうか。ただ、一昔前（2000年以前）までは治験論文を中心に、日本語で書かれた原著論文はたくさんありました。試験の品質は悪かったかもしれませんが、このような重複出版はなかったと信じています。　なんといっても、著者に中国人が入っていたのにはびっくりしました。もちろん、米国に住む中国人です。中国人が著者にいたため、中国語のデータベースを調査できたものと思います。ふつうの人なら、中国語は読めないからです。粛清されないか心配です。帰国しないほうが身のためでしょうね。　先端分野について、英語以外で書かれた論文はほとんど見向きもしなくなりました。今回怪しげな中国の論文が見つかったわけですが、誰も読まなければ害はなさそうに思います。ただ、それが英語論文で引用されると別の問題が生じるかもしれません。

　まず言葉の定義から考えていく。COPDの分野にあって、“急性増悪”という言葉が使用されなくなって久しい。現在では、単に“増悪（Exacerbation）”という言葉を使用する。さらに、増悪は“気道病変（炎症）の悪化を原因とする呼吸器症状の急性変化”と定義される（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006以降）。GOLD 2003では、増悪は狭義のもの（一次性原因）と広義のもの（二次性原因）の2種類に分類されたが、GOLD 2006以降では、気道病変（炎症）の悪化を原因とする“狭義の増悪”を“増悪”と定義し、それ以外の原因に起因する“広義の増悪”は増悪ではなく“増悪の鑑別診断/修飾因子”として考慮することになった（肺炎、肺血栓塞栓症、気胸、胸部外傷、胸水、心不全/不整脈、麻薬/鎮静剤、β blocker。GOLD 2011以降では、麻薬/鎮静剤、β blockerが鑑別から除外）。増悪の定義が厳密化されたのは、増悪様症状を示した症例のうち80％以上が感染性（気道感染）、非感染性（環境汚染など）による気道炎症の悪化に起因し、それに対してSteroid、抗菌薬を中心とした基本的治療法が確立されたためである。その意味で、肺血栓塞栓症（PTE：Pulmonary thromboembolism）は増悪を惹起する原因ではなく、増悪の鑑別診断となる病態であることをまず理解していただきたい。　COPDとPTEの合併に関しては古くから多くの検討がなされ、COPD患者におけるPTEの合併率は、19％（Lesser BA, et al. Chest. 1992;102:17-22.）から23％（Shetty R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2008;26:35-40.）と報告されている。これらのPTE合併頻度は本邦の一般人口におけるPTEの発症頻度（剖検例での検討：無症候性の軽症を含め18～24％）とほぼ同等であり、COPD自体がPTE発症を助長しているわけではない。しかしながら、原因不明のCOPD増悪（一次性原因と二次性原因を含む）症例を解析した論文では、その3.3％（Rutschmann OT, et al. Thorax. 2007;62:121-125.）から25％（Tillie-Leblond I, et al. Ann Intern Med. 2006;144:390-396.）にPTEの合併を認めたと報告された。本論評で取り上げたCouturaudらの論文では、COPD増悪様症状を呈した症例の5.9％にPTEの合併を認めたと報告されている（Couturaud, et al. JAMA. 2021;325:59-68.）。これら3論文を合わせて考えると、増悪様症状を呈したCOPD患者のうち少なくとも10％前後に、二次性原因としてのPTEが合併しているものと考えなければならない。以上の解析結果は、安定期COPDはPTEの発生要因にはならないが、COPDの増悪様症状を呈した患者にあってはPTEに起因するものが少なからず含まれ、COPDの真の増悪（一次性増悪）の鑑別診断としてPTEは重要であることを示唆する。PTEの合併はCOPD患者のその後の生命予後を悪化させ、1年後の死亡率はPTE合併がなかったCOPD患者の1.94倍に達する（Carson JL, et al. Chest. 1996;110:1212-1219.）。　Couturaudらのものを含め現在までに報告された論文からは、COPDの真の増悪とPTEとの関連を明確には把握できない。COPDの増悪がPTEの危険因子となる、あるいは、逆にPTEの合併がCOPDの真の増悪をさらに悪化させるかどうかを判定するためには、増悪様症状を呈したCOPD患者を真の増悪（一次性原因）とそうでないもの（二次性原因）に分類し、各群でPTEの発症頻度を評価する必要がある。COPDの真の増悪は、一秒量（FEV1）関連の閉塞性換気指標の悪化、喀痰での好中球、好酸球の増加、喀痰中の微生物の変化などから簡単に判定できる。これらの変化は、PTEなどの二次性原因では認められないはずである。以上のような解析がなされれば、COPDの真の増悪とPTE発症の関係が正確に把握でき、COPDの真の増悪がPTE発症の危険因子として作用するか否かの問題に決着をつけることができる。今後、このような解析が世界的になされることを念願するものである。本邦のPTEガイドライン（cf. 10学会合同の『肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症［静脈血栓塞栓症］予防ガイドライン』［2004］）では、COPDの増悪がPTEの危険因子の1つとして記載されているが、この場合の増悪がいかなる意味で使用されているのか、再度議論される必要がある。

頬粘膜投与でてんかん重積発作を抑える「ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg」今回は、抗けいれん薬「ミダゾラム（商品名：ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤を使用することで、医療機関外であっても18歳未満のてんかん重積状態患者の発作を速やかに抑えることができます。＜効能・効果＞本剤は、てんかん重積状態の適応で、2020年9月25日に承認され、2020年12月10日より発売されています。＜用法・用量＞通常、ミダゾラムとして、修正在胎52週（在胎週数＋出生後週数）以上1歳未満の患者には1回2.5mg、1歳以上5歳未満の患者には1回5mg、5歳以上10歳未満の患者には1回7.5mg、10歳以上18歳未満の患者には1回10mgを頬粘膜投与します。シリンジ液剤の全量を片側の頬粘膜に緩徐に投与しますが、体格の小さい患者や用量が多い場合は、必要に応じて両側の頬粘膜に半量ずつ投与することができます。なお、18歳以上の患者に対する有効性および安全性は確立されていません。＜安全性＞国内第III相試験（SHP615-301試験、SHP615-302試験）において、副作用は25例中5例（20.0％）で報告されており、主なものは、鎮静、傾眠、悪心、嘔吐、下痢各1例（いずれも4.0％）でした。なお、重大な副作用として、呼吸抑制が1例（4.0％）で報告されており、無呼吸、呼吸困難、呼吸停止などが注意喚起されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、歯ぐきと頬の間に投与することで、脳内の神経の過剰な興奮を鎮めて、てんかん重積状態の発作を抑えます。2.発作が開始してすぐに本剤を投与せず、自然に発作がおさまるかどうか観察し、投与判断の目安は医師の指示に従ってください。患者さんに嘔吐やよだれがある場合は、投与前に拭き取ってください。3.投与する際は、片側の頬をつまみ広げ、シリンジの先端を下の歯ぐきと頬の間に入れ、ゆっくりと全量を注入します。体格が小さい場合や使用量が多い場合は、医師の指示によって両側の頬に半量ずつ注入することもできます。4.この薬は頬粘膜から吸収されるため、可能な限り飲み込まないように注意してください。5.投与後は、原則救急搬送の手配を行い、医療者がこの薬の使用状況を確認できるように使用済みのシリンジを提示してください。6.保管時は、プラスチックチューブに封入された状態でふた側を上向きにして立てた状態にしてください。ふた側を下向きまたは水平にして保管すると、含量が低下する恐れがあります。＜Shimo's eyes＞通常、てんかん発作の多くは1～2分でおさまりますが、30分以上持続すると脳への長期的な後遺障害に至る可能性が高くなります。そのため、発作が5分以上持続する場合はてんかん重積状態と判断して、治療を始めることが国内外のガイドラインで推奨されています。2020年2月時点で、ミダゾラム口腔用液は欧州を中心に世界33ヵ国で承認されていますが、わが国で発売されているのは注射製剤（商品名：ミダフレッサ）のみで、ほかの小児を含む早期てんかん重積状態の第1選択薬として推奨されている薬剤もジアゼパムやロラゼパムの注射製剤でした。注射製剤は医療機関で投与されますが、救急搬送に時間を要して治療開始までに30分以上経過してしまう例が多く、患者団体や関連学会から非静脈経路で利便性および即効性の高い薬剤の開発が要望されていました。本剤は、国内初のてんかん重積状態に対する頬粘膜投与用のプレフィルドシリンジ製剤で、医療機関外でも家族や介護者などによって投与することができます。第III相臨床試験では、5分以内に64％、10分以内に84％で持続性発作が消失するという速やかな効果が認められました。適応があるのは18歳未満の患者さんで、年齢別に4種類の投与量のシリンジがあり、ラベルで色分けされています。主成分であるミダゾラムはCYP3A4の基質であり、本剤はCYP3A4を阻害あるいは誘導する薬剤との併用は禁忌です。副作用として呼吸抑制および徐脈などが現れる恐れがあるため、本剤の投与時は患者さんの呼吸や脈拍数に異常がないかなどを注意深く観察するとともに、救急車の手配も並行して行うなど冷静な対応が求められます。近年、アナフィラキシーに対するアドレナリン注射液（同：エピペン）に加え、糖尿病の低血糖状態に対する点鼻グルカゴン製剤（同：バクスミー点鼻粉末剤）、そして本剤など、患者さんの緊急時に身近な人が対応できる製剤が増えてきました。薬局では、患者さんや家族・介護者がいざというときに正しく安全に使えるよう、使用方法について理解度の確認が重要です。※2022年7月より、学校・保育所等で児童がてんかんを発症した場合、教職員が当該児童生徒等に代わって投与可能となりました。参考1）PMDA 添付文書　ブコラム口腔用液2.5mg／ブコラム口腔用液5mg／ブコラム口腔用液7.5mg／ブコラム口腔用液10mg

　今年の花粉症シーズンはコロナ禍ということもあり、耳鼻咽喉科医だけではなく、多くの非専門医にも花粉症について再認識してもらうことが重要ではないだろうか。そこで、2020年7月に改訂第9版として発刊された『鼻アレルギー診療ガイドライン―通年性鼻炎と花粉症―2020年版』の作成委員長を務めた岡野 光博氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科耳鼻咽喉科学 教授）に鼻アレルギー診療ガイドライン2020の改訂内容やコロナ禍で注意すべき点を伺った。小児・若年層の花粉症有病率が増加、その背景とは　近年、有病率が増加傾向のアレルギー性鼻炎。その原因は未だに不明な点も多いが、日本人の生活様式の変化（マンションなど気密性の高い住居など）によるダニや昆虫の増殖、ペットの屋内飼育、花粉症産生能力が高い樹齢スギの増加などが原因で抗原量が増えているためと考えられている。　アレルギー性鼻炎のなかでも有病率の高いスギ花粉症は、「とくに20歳未満での早期発見・早期治療が重要」だと岡野は強調した。というのも、全国の耳鼻咽喉科医とその家族を対象とした疫学調査（1998年・2008年・2019年に調査）結果から、10～19歳の約半数がスギ花粉症をすでに発症していたことが明らかになり、また、経時的に見た場合にも5～9歳の小児や若年層のスギ花粉症有病率割合が増えていたからである（第2章 疫学の図2、3参照）。「鼻アレルギー診療ガイドライン2020内のグラフをみると30歳以降のスギ花粉有病率も増加しているが、増加率は若年層で著しい。とくに5～9歳の約3割は10年後にスギ花粉症を新規に発症することが確認された」と同氏は説明した。　また、同氏は「アレルギー性鼻炎は50歳まで発症させないことが重要である。小児の段階でしっかり治療を行い、発症を抑えることができれば将来的にも身体への負担が少なくなる。一方で50歳以上は新規にアレルギー性鼻炎を発症しづらいことが今回の疫学調査で確認できた」とも話した。コロナと花粉症、どちらの対策にも“鼻閉”を見逃すな　風邪とアレルギー性鼻炎との鑑別には、“鼻漏時の鼻の痒み”有無の確認が有用であるが、「新型コロナとの鑑別にも有用」だという。また、問診の際には「鼻閉症状に注意することは意義がある」とも同氏は話し、「鼻閉は口呼吸につながり、口が乾燥することで新型コロナに感染しやすい環境が整ってしまう。鼻アレルギー診療ガイドライン2020の『第4章 検査・診断』（表9.アレルギー性鼻炎症状の重症度分類）にも示されているように、鼻閉の強さを口呼吸の時間で分類しているため、この症状に注目することも肝心」と解説した。口腔アレルギー症候群も視野に診断を　食物アレルギーの一種である口腔アレルギー症候群（OAS：Oral allergy syndrome）は花粉症患者に合併することが多い疾患で、主にフルーツや野菜などの食物の摂取時に口腔・咽頭粘膜を中心に生じる即時型食物アレルギーである。このなかでもシラカンバの花粉症患者がリンゴやサクランボなどのバラ科食物に交差反応してアレルギー症状を示すのは有名な話である。しかし、「小児の場合は、親御さんがこの交差反応に関する知識を持っていないと、食わず嫌いと勘違いしてしまうため、親御さんからのヒアリングに十分注意してもらいたい」とコメントした。　このほか、鼻アレルギー診療ガイドライン2020の第4章の検査・診断の項には、日本アレルギー性鼻炎標準QOL調査票が、第5章の治療の項にはアレルギー性鼻炎の問診票や鼻アレルギー日記のテンプレートが掲載されており、日常診療に役立つツールをたくさん備えたガイドラインに仕上がっている。

1 疾患概要■ 概念・定義脳腱黄色腫症は、CYP27A1遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性代謝疾患である。■ 疫学「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班」が実施した全国調査では、2012年9月～2015年8月の3年間に日本全国で40例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された1）。また、これまでにわが国から約60例の本症患者の報告がある。一方、ExAC（The Exome Aggregation Consortium）のゲノムデータベースを用いた検討による本症の頻度は、東アジア人で64,267～64,712人に1人と推測されており、わが国の潜在的な患者数は1,000人以上である可能性がある。■ 病因脳腱黄色腫症の原因遺伝子であるCYP27A1は、27-水酸化酵素をコードしており、本症の患者では遺伝子変異により本酵素活性が著しく低下している。27-水酸化酵素は、肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり、酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害を来す（図1）。また、ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため、コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図1）。上昇したコレスタノールが脳、脊髄、腱、水晶体、血管などの全身臓器に沈着し、さまざまな臓器障害を惹起する。下痢や胆汁うっ滞は、ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される。図1　脳腱黄色腫症の病態画像を拡大する■ 症状・分類脳腱黄色腫症の臨床症状は、腱黄色腫、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、小児期発症の慢性下痢、若年性白内障、若年性冠動脈疾患、骨粗鬆症といった全身症状と、精神発達遅滞・認知症、精神症状、錐体路徴候、小脳性運動失調、てんかん、末梢神経障害、錐体外路症状といった神経症状に大別される。臨床病型は、多彩な臨床症状を呈する古典型、痙性対麻痺を主徴とする脊髄型、神経症状を認めない非神経型、新生児胆汁うっ滞型に分類される（表1）。古典型は、小児期に精神発達遅滞/退行、てんかん、歩行障害、慢性の下痢、白内障などで発症することが多い。腱黄色腫（図2）は20歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが、黄色腫を認めない例もまれではない。表1　脳腱黄色腫症の病型画像を拡大する図2　脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫画像を拡大する（A）肉眼所見　（B）単純X線所見　（C）MRI所見　T1強調像（文献3の図1A-Cを転載）■ 予後未治療のまま経過すると進行性の神経症状により、高度の日常生活動作障害を呈する。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）腱黄色腫、進行性の神経症状または精神発達遅滞、若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾患・骨粗鬆症、新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場合、血清コレスタノールの測定を行う。血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない。血清コレスタノールが上昇しており、他疾患が否定されればProbable、さらにCYP27A1遺伝子の変異が証明されればDefiniteの診断となる。遺伝子検査は、脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班のホームページから申し込みが可能である。2018年に改訂された本症の新しい診断基準1,2）を表2に示す。表2　脳腱黄色腫症の診断基準画像を拡大する3 治療治療の基本は、著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適用外）である。ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図1）が正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的検査異常が改善する。また、その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される。早期治療により臨床症状の改善も期待できる。ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では750mg/日、小児例では15mg/kg/日が推奨されている2）。HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン製剤、保険適用外）も血清コレスタノールの低下作用を有するが、臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない。LDLアフェレシス（保険適用外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが、約2週間で治療前値に戻ってしまうことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する。4 今後の展望現在わが国で、脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が進行中であり、近い将来保険適用になる可能性がある。わが国で実施した全国調査の結果では、本症の発症から診断までに平均で16.5±13.5年を要しており、特に小児期の未診断例が多いことが明らかになっている1）。現状では、診断の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多いが、発症早期に治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される。5 主たる診療科脳神経内科、小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班（医療従事者向けのまとまった情報）原発性高脂血症に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　脳腱黄色腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sekijima Y, et al. J Hum Genet.2018;63:271-280.2）脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班、原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018. 2018．3）Yoshinaga T, et al. Intern Med.2014;53:2725-2729.公開履歴初回2021年2月15日

今回はジフテリア、破傷風、百日咳がテーマである。現在この3疾患のいずれかをカバーしうる国産ワクチンは、破傷風トキソイド、二種混合（DT：ジフテリア/破傷風混合トキソイド）、三種混合（DPT：ジフテリア/百日咳/破傷風混合）、四種混合（DPT-IPV：ジフテリア/百日咳/破傷風/不活化ポリオ）ワクチンの計4種類がある。DPT-IPVワクチンは乳幼児期（0～1歳）に計4回、DTワクチンは学童期（11～12歳）に1回、定期接種で使用されているが、その他のDPTワクチンと破傷風トキソイドは、制度として定められた接種時期はなく、主にキャッチアップワクチンとして使用されている。諸外国と比較し、わが国の現行の小児定期接種スケジュールの問題点は何だろうか。また、破傷風トキソイドおよびDPTワクチンのキャッチアップとして、接種タイミングをどう考えればよいかについては、意外に知られていない。そこで本稿では、それぞれの疾患とワクチンに触れながら、上記ポイントについて述べる。ワクチンで予防できる疾患　～ジフテリア・百日咳・破傷風の概要～まず、ジフテリア・百日咳・破傷風、3疾患を比較して外観する。ジフテリア、百日咳、破傷風の疾患頻度は、百日咳＞破傷風＞＞＞ジフテリアの順で多く、百日咳は年間1万5,000例以上（うち入院264例、死亡は1例：2019年1））、破傷風は年間数十～100例前後2）（うち死亡は10例前後3））である。百日咳、破傷風ともに、追加接種を行わなければ、乳幼児期の予防接種の効果が減弱するため、小児や成人での感染が問題となっている。これら2疾患の追加接種については今回のメインテーマであり、次項で述べる。ジフテリアの感染事例は国内では20年以上発生していない4）。しかし、諸外国では、感染が流行している地域があるため、海外渡航時または渡航者からの輸入感染に備えるべく、ワクチンにより免疫を獲得しておくことが重要である。以下、各疾患について概説する（詳細は成書を参照）。1）ジフテリアとはジフテリアはジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）による感染症で、主に上気道粘膜に感染する4）。鼻ジフテリア、咽頭ジフテリア、喉頭ジフテリアなどの病型があり、その他眼瞼結膜、中耳、陰部、皮膚などに感染することもある。わが国では1945年に約8万6 千人（うち約10％が死亡）の届出患者がいたが、ワクチン接種の普及と共に患者数は減少し、1991～2000 年の10年間では21人（うち死亡が2人）にまで激減。2類感染症・全数報告届出疾患であるが、1999年の1例（死亡例）を最後に届出はみられていない。わが国では流行がみられないジフテリアであるが、ロシアでは政権崩壊の煽りをうけて、1990年代にワクチン供給が不足した。それに伴い、住民の免疫低下から、12万5,000人の患者が発生し、4,000人以上が死亡して、欧州を巻き込むなど国際的問題となった事例がある。予後に関わる合併症としては心筋炎があり、無治療の場合の致命率は5～10％と高い。諸外国では散発的に発生していることから、ルーチンワクチンとして接種を推奨することが大切である。2）百日咳百日咳は百日咳菌による急性気道感染症で、長期にわたり続く咳が特徴である。特に新生児や乳児が罹患すると、無呼吸発作などを来たし致死的となることから、乳児の周囲の人がワクチンを接種することにより、乳児に感染させないことが大切である。また、意外に知られていないのが、百日咳の感染経路は飛沫感染だが、基本再生産数※は16-21と非常に高く、空気感染する麻疹とほぼ同等の強い感染力を持つ（麻疹の基本再生産数：12-18）。特に成人の感染者は症状が軽いため、本人が気付かないうちに、乳幼児の感染源となりうる。※基本再生産数集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力がより強いということになる百日咳は2018年1月から全数報告指定疾患となり、診断した場合は全例届出が必要となった5）。2018～2019年の届出症例数はそれぞれ年間11,190例1）、15,974例6）であった。5～15歳が全体の6割強と多く、成人の中では30～40代が最も多かった（図参照）。乳幼児期の予防接種の効果は最終接種から4～12年で低下することがわかっており、追加接種プログラムがないわが国の課題となっている。図　届け出ガイドラインの診断基準を満たした百日咳患者症例の年齢分布画像を拡大する百日咳はアジスロマイシンにて治療が可能であるが、しばしばその他ウイルス性上気道炎やマイコプラズマなどとの鑑別が困難なことから、診断されていないケースも多いことが推測される。診断するための検査方法としてLAMP法が2016年に保険収載されたため、後鼻腔（咽頭）ぬぐい液にて診療所でも検査・診断がしやすくなっている。後述する百日咳ワクチンの国内での追加接種の必要性を検討するためにも、疫学調査が重要となるため、積極的に検査・診断したい疾患といえる。3）破傷風破傷風は破傷風菌が産生する神経毒素により強直性痙攣を引き起こし、最悪の場合、呼吸筋麻痺を来たし致死的となる7）。破傷風の治療薬として抗破傷風ヒト免疫グロブリン（TIG）とペニシリンがあるが、診断早期に投与する必要があり、しばしば早期診断が難しいことから、予防することが大切である。破傷風は芽胞の状態で土壌内に潜み、外傷や土いじりなどを契機に傷口から侵入する。侵入部位が特定されていない破傷風の症例も多く、軽微な創傷部位からも感染しうる。また、破傷風菌の芽胞は土壌内に広く分布するため、接触を避けることは日常生活上ほぼ不可能である。これらのことから、ワクチン接種以外の方法で完全に破傷風感染から予防するのは難しいことがわかる。破傷風は小児期に複数回の破傷風含有（二種/三種/四種混合）ワクチンを接種していても、追加接種を行わなければ、最終接種から10年ほどで抗体価は低下する。わが国では破傷風ワクチンの追加接種プログラムがなく、任意接種となっていることから免疫を持たない成人が多数いる。そのため、破傷風感染事例の95％以上が小児期に破傷風含有ワクチンの定期接種制度が存在しなかった40歳以上の成人である。ワクチンの概要と接種スケジュール破傷風トキソイド、および二種/三種/四種混合ワクチンいずれのワクチンも安全で、ワクチン特異的な副反応はない。三種/四種混合ワクチンは、他のワクチンに比し副反応として発熱を呈することがやや多いが、2～3日の経過観察で自然に解熱する。ここでは、特に重要性の高い、破傷風トキソイドおよび三種混合ワクチンの追加接種について述べる。1）破傷風トキソイド（表1）罹患すれば効果的な治療薬がなく致死的な疾患のため、先進国であるわが国においてもすべての人が接種推奨対象者である。1967年以前に出生した人は、小児期に破傷風を含むワクチンが定期接種化されていなかった年代のため、まずは破傷風トキソイドを3回接種することにより基礎免疫を付け（0、1、6ヵ月後）、その後10年毎の追加接種（ブースト）を推奨する。1968年以降の生まれの人は、小児期に基礎免疫が終了しているため、最終接種から10年毎のブースト（追加接種）を推奨する。特に、「土」などに接触する機会の多い農作業者や工事現場の従事者、不衛生な環境に曝露しやすい被災地域での支援や災害などの際も、破傷風トキソイドの追加接種の重要性は高い。破傷風トキソイドを含むワクチンの中でも、11～12歳に定期接種とされているDTワクチンの接種率は、7～8割と定期接種ワクチンの中でも低い。破傷風の9割以上は成人発症だが、このDTワクチンを接種しなかった高校生が破傷風を発症した事例も報告されており8）、定期接種をしっかり完了させることも非常に重要である。外傷時は、傷の深さや汚染度によって、破傷風トキソイドに加え、免疫グロブリン投与の必要性を検討する9）。表1　破傷風トキソイド ワクチンの概要画像を拡大する（こどもとおとなのワクチンサイト.破傷風トキソイドの表より引用）2）百日咳含有ワクチン（三種/四種混合ワクチン）現在、小児の定期接種で使用されている百日咳含有ワクチンといえば四種混合（DPT-IPV）ワクチンであるが、2012年11月以前は三種混合（DPT）ワクチンと不活化ポリオワクチン（2012年8月までは経口ポリオワクチン）が用いられていた。現在は、三種混合ワクチンとしてトリビック（商品名）が流通しており、後述する百日咳の追加接種として、わが国で用いることができる唯一の国産ワクチンである。しかし、定期接種として使用される四種混合ワクチンとは違い、制度として接種プログラムに組み込まれていないため、三種混合ワクチンの使い所は、あまり知られていない。なお、海外にはTdap（ティーダップ）という成人用の三種混合ワクチンが広く使用されているが、わが国でも2016年2月にトリビックの添付文書が改定され、成人への接種が可能となっている。では、トリビックはどういう状況で推奨すべきだろうか。百日咳含有ワクチンは、わが国では生後3ヵ月以降にしか接種できず、複数回の接種が必要な不活化ワクチンである。そのため、免疫が付けられない新生児や乳児をケアする母親やその家族など、乳児の周りの人がワクチン接種をすることで乳児を守る“コクーン（繭）戦略”という概念が最も重要とされているワクチンの1つである。わが国では、0～1歳時に定期接種として四種混合ワクチンを4回定期接種するが、それ以降、百日咳含有ワクチンを接種する機会は、制度としては存在しない。一方、多くの諸外国では4歳以降で百日咳含有ワクチンの追加接種を行っている（表2）。その理由は、百日咳の抗体は最終接種から4～12年で低下し、再度感染しうる状態まで免疫が低下することがわかっているからである。実際にわが国でも先述の百日咳感染者の報告で、5～15歳の感染者の8割以上は、乳幼児期に4回の百日咳含有ワクチン接種していたにも関わらず、百日咳に罹患している1,6）。つまり、わが国も諸外国にならい、学童期の追加接種を行うことで、この年代の感染者を減らすことが期待できる。さらに、欧米などでは妊婦に対する百日咳含有ワクチンの接種も推奨している。実際、妊婦（妊娠後期）に対し百日咳含有ワクチンを接種することで、乳児の百日咳感染数が減少したという研究報告もある10）。乳児をケアする母親およびその同居家族は、年代に関わらず、百日咳含有ワクチンの追加接種を行うことで、乳児を百日咳から守ることが望ましい。表2　諸外国における百日咳ワクチンの接種スケジュール　接種時期と回数画像を拡大する日常診療で役立つ接種のポイント（例：ワクチンの説明方法や接種時の工夫）破傷風トキソイド軽微な傷を契機に、土壌中に存在する芽胞がいつ侵入してくるかわからないこと、また有効な治療法がないことからも、全年齢に免疫を付けておくことが推奨される。1967年以前に生まれた人は、3回接種（0、1ヵ月以降、6ヵ月以降）の基礎免疫を行い、その後は、1968年以降に生まれた人と同様、10年ごとの追加接種を推奨する。特に土などに接触する機会や外傷を負うリスクの高い人（農作業者、工事現場、被災地支援など）には積極的に推奨したい。三種混合ワクチン（トリビック）前述の通り、百日咳については追加接種がなければ3～4回の最終接種後、4～12年で抗体は低下し、百日咳に感染しうる状態となる。感染すると致命的となりうる乳児をケアする可能性のある家族（同居家族も含む）への追加接種を推奨する。また、2018～2019年の発生報告で最も感染者の多いことがわかっている学童期への追加接種も積極的に行うことが大切である。具体的には、下記3つの推奨タイミングがある（いずれも任意接種としての扱い）。（注：トリビックの添付文書に記載のある適応年齢は、11～12歳および成人である。つまり（1）は添付文書外使用となることに注意する）（1）5～6歳（年長）：MR 2期を接種するタイミングに合わせて、トリビックの接種を推奨する（抗体価が最も低下する9歳11）の前に接種が可能なこと、2019年までの感染者報告では5～15歳が全体の8割を占めることから、接種タイミングとして理にかなっている）（2）11～12歳：DTワクチンの定期接種に相当する年代であり、DTワクチンの代わりにトリビック（三種混合ワクチン）の接種を推奨する。（3）成人：特にこれから妊娠予定や乳児をケアする家族、妊娠可能年齢の女性など（妊婦に対しての接種は、わが国の添付文書上、有益性投与となっている）今後の課題・展望今後、わが国でも諸外国のように、百日咳含有ワクチン（トリビック）の学童期に対する追加接種が定期接種化されることが望まれる。さらに、欧米のように、妊婦に接種推奨が可能な整備がされると、より早期乳児を百日咳から守ることに繋がる可能性がある。また、成人のキャッチアップワクチンとして、破傷風トキソイドを広く推奨できるよう、プライマリケア医および一般市民に対する啓発を続けることが重要と考える。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）こどもとおとなのワクチンサイト予防接種啓発ツール　厚生労働省百日咳ワクチン接種推奨ポスター　日本小児科学会1）全数報告サーベイランスによる国内の百日咳報告患者の疫学－2019年疫学週第1週～52週－[2020年1月8日現在]（国立感染症研究所）2）発生動向調査年別報告数一覧（その1：全数把握）[2013年2月16日現在報告数]（国立感染症研究所）3）破傷風 2008年末現在（IASR.2009;30;p.65-66.）4）ジフテリアとは[2020年10月27日 改訂]（国立感染症研究所）5）感染症法に基づく医師届出ガイドライン（初版）百日咳 [平成30年4月25日]（国立感染症研究所）6）全数報告サーベイランスによる国内の百日咳報告患者の疫学－2018年疫学週第1週～52週－[2019年1月7日現在]（国立感染症研究所）7）破傷風とは[2021年1月12日 改訂]（国立感染症研究所）8）2期のDTが未接種であった10代の破傷風発症事例（IASR.2018;39:p.27.）9）外傷後の破傷風予防のための破傷風トキソイドワクチンおよび抗破傷風ヒト免疫グロブリン投与と破傷風の治療（IASR.2002;23:p.4-5.）10）海外の百日せき含有ワクチンの予防接種スケジュールと百日咳対策（IASR.2017;38:p.37-38.）11）年齢/年齢群別の百日咳抗体保有状況.2018年～2018年度感染症流行予測調査より（国立感染症研究所）講師紹介

　中国で、冠動脈疾患に対するスタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年以降に、スタチンの効果を検証するとして実施された不必要な（redundant）無作為化比較試験は2,000件超で、これら試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチンを服用しなかった被験者で発生した主要有害心イベント（MACE）は3,000例以上で、うち死亡が約600例だった。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のYuanxi Jia氏らが、2019年までに発表された冠動脈疾患に対するスタチンの無作為化比較試験を再調査し、明らかにした。不必要な臨床試験は資源を浪費し、とくにプラセボ対照試験の設定では、効果的な治療が受けられない患者に害を及ぼす可能性がある。科学出版物の最大の生産国となっている中国本土での臨床試験については、その必要性が深刻な課題になっていることが懸念されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「患者を保護するため不必要な臨床試験を改める早急な改革が必要だ」とまとめている。BMJ誌2021年2月2日号掲載の報告。ガイドライン推奨後2008年以降の試験について検証　研究グループは、中国本土で冠動脈疾患患者を対象に行われたスタチンを評価する不必要な臨床試験を特定し、それらの試験でスタチン治療が行われなかった患者が経験した過剰なMACE発生件数を推定するため断面調査を行った。　2019年12月までの文献データベースを検索し、中国本土で冠動脈疾患の患者を対象に行った、スタチンとプラセボまたは無治療を比較した2,577件の無作為化試験について分析を行った。被験者総数は25万810例で、冠動脈疾患の種別は問わなかった。　「不必要な臨床試験」の定義は、スタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年2008年以降に、臨床試験が継続中または開始された試験とした。　主要アウトカムは、不必要な臨床試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチン治療を受けられなかったことにより発生した過剰なMACEの発生数、すなわちスタチンを服用していれば回避可能だった過剰なMACEの発生数だった。　また、スタチンの効果の統計的有意性が示された時点を確認するため、累積メタ解析も実施した。回避可能だったMACEは3,470例、死亡は559例　2008～19年に発表された「不必要な臨床試験」は2,045件で、対照群の被験者総数は10万1,486例、スタチン非投与は2万4,638人年だった。　報告された過剰なMACEは、3,470例（95％信頼区間[CI]：3,230～3,619）だった。　内訳をみると、死亡559例（95％CI：506～612）、心筋梗塞の新規発症または再発973例（897～1,052）、脳卒中161例（132～190）、血行再建術83例（58～105）、心不全398例（352～448）、狭心症の再発または悪化1,197例（1,110～1,282）、およびその他のMACEが99例（69～129）だった。

1 疾患概要■ 概念急性膵炎は、膵内で病的に活性化された膵酵素が膵を自己消化する膵の急性炎症である。炎症が膵内にとどまって数日で軽快する軽症例が多いが、一部は炎症が全身に波及して、多臓器障害や血液凝固障害を引き起こす重症急性膵炎となる。急性膵炎から慢性膵炎への移行は10％前後であり、多くの急性膵炎は可逆性で膵に後遺障害は残さない。■ 疫学急性膵炎の2016年における発症頻度は10万人当たり61.8人で、増加傾向にある。男女比は2:1で、発症時の平均年齢は男性で59.9歳、女性で66.5歳である。重症度は、軽症が76.4％、重症が23.6％となる。重症急性膵炎発症時の平均年齢は63.1歳で、男性で60.2歳、女性で69.4歳である。■ 発症機序・成因食べ物を消化する膵酵素は、膵腺房細胞で生成され、食間では消化機能のない不活性型として蓄えられている。摂食により膵酵素の中のトリプシノーゲンが膵管を介して十二指腸内に放出され、エンテロキナーゼの作用により活性型であるトリプシンに転換され、食物を消化する。この膵酵素の活性化が種々の病的要因により膵内で起こり、膵が自己消化されるのが急性膵炎である。膵内外での炎症反応はサイトカインカスケードを活性化し、高サイトカイン血症によるSIRS（systemic inflammatory response syndrome）を来す。重症例では高度のSIRS反応の結果、炎症メディエーターによる血管内皮細胞の障害から全身末梢血管の透過性が亢進し、組織浮腫と血管内脱水を来す。そして、臓器還流障害から肺や腎臓などの臓器障害が起こり、さらに免疫系や凝固系の障害や播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を合併する。また、高度の血管内脱水にともなって全身の末梢血管に血管攣縮を来たし虚血状態を生じ、膵では膵壊死が起こる。発症後期には、膵および膵周囲の壊死部に感染を生じ死亡に至る例がみられる。感染を起こすのは大腸菌などの腸管由来の細菌がほとんどである。健常人では、腸内細菌に対するバリアを備えているが、急性膵炎では腸管壁の透過性が亢進し細菌毒素が腸管粘膜を通過して腸管外へ移行するbacterial transformationが引き起こされる。さらに、全身免疫機能低下が加わり感染を惹起させる。アルコール性と胆石性が2大成因であり、成因が特定できない特発性がそれに次ぐ。男性ではアルコール性（43％）が多く、発症年齢は40～50歳代が多い。女性では胆石性（38％）が多く、発症は60歳以上の高齢者が多くなっている。その他の成因としては、膵腫瘍、手術、内視鏡的膵胆管造影（ERCP）、高脂血症、膵管形成異常、薬剤性などがある。重症急性膵炎の成因は、アルコール性（35％）、胆石性（30％）、特発性（19％）の順である。■ 症状急性膵炎では、ほとんどの例で上腹部を中心とした強い腹痛と圧痛を認める。その他には、嘔気・嘔吐、背部への放散痛、食思不振、発熱などもしばしば認められる。重症急性膵炎では、ショック、呼吸不全、乏尿、脳神経症状、腹部膨隆（イレウス、腹水）、SIRS（高・低体温、頻脈、頻呼吸）などの重要臓器機能不全兆候がみられる。■ 予後2016年の全国調査における急性膵炎患者の死亡率は1.8％であり、軽症例で0.5％、重症例で6.1％であった。重症急性膵炎の死亡率は2011年の調査時の10.1％より約4割減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）急性膵炎の診断は、上腹部痛と圧痛、膵酵素の上昇、および膵の画像所見のうち2項目を満たし、他の膵疾患や急性腹症を除外する診断基準によって行われる（表1）。急性膵炎診療ガイドライン2015に記載されている臨床指標のPancreatitis Bundles 2015（表2）と診療のフローシート（図1）にそって、診断と治療を行う。重症急性膵炎は死亡率が高いので重症例を早期に検出する目的で、急性膵炎診断後、直ちに重症度判定を行い、経時的に重症度判定を繰り返す必要がある。急性膵炎の重症度判定基準（表3）は、9つの予後因子と造影CTによる造影CT Gradeからなり、各1点の予後因子の合計が3点以上か、造影CT Gradeが2以上の場合重症と診断される（図2～4）。それぞれ単独で重症と診断される例より、両者の組み合わせで重症となる例では死亡率が高い。急性膵炎は病理学的には、浮腫性膵炎、出血性膵炎と壊死性膵炎に分類されるが、臨床的には膵および膵周囲の病変は改訂アトランタ分類によって分類される（表4、図5）。発症4週間を経過すると炎症により障害された組織を取り囲む組織の器質化が進み、4週以降は壊死を伴わない液体貯留は仮性嚢胞となるが、壊死を伴う場合には内部に壊死を含む被包化壊死となりWON （wall-off necrosis）と呼ばれる。表1　急性膵炎の診断基準（厚生労働省難治性膵疾患に関する調査研究班）1．上腹部に急性腹痛発作と圧痛がある2．血中または尿中に膵酵素の上昇がある3．超音波、CTまたはMRIで膵に急性膵炎に伴う異常所見がある上記3項目中2項目以上を満たし、他の膵疾患および急性腹症を除外したものを急性膵炎と診断する。 ただし、慢性膵炎の急性増悪は急性膵炎に含める。注：膵酵素は膵特異性の高いもの（膵アミラーゼ、リパーゼなど）を測定することが望ましい表2　Pancreatitis Bundles 20151．急性膵炎診断時、診断から24時間以内、および、24～48時間の各々の時間帯で、厚生労働省重症度判定基準の予後因子スコアを用いて重症度を繰り返し評価する。2．重症急性膵炎では、診断後3時間以内に、適切な施設への転送を検討する。3．急性膵炎では、診断後3時間以内に、病歴、血液検査、画像検査などにより、膵炎の成因を鑑別する。4．胆石性膵炎のうち、胆管炎合併例、黄疸の出現または増悪などの胆道通過障害の遷延を疑う症例には、早期のERCP＋ESの施行を検討する。5．重症急性膵炎の治療を行う施設では、造影可能な重症急性膵炎症例では、初療後3時間以内に、造影CTを行い、膵造影不良域や病変の拡がりなどを検討し、CT Gradeによる重症度判定を行う。6．急性膵炎では、発症後48時間以内は十分な輸液とモニタリングを行い、平均血圧＊65mmHg以上、尿量0.5mL/kg/h以上を維持する。7．急性膵炎では、疼痛のコントロールを行う。8．重症急性膵炎では、発症後72時間以内に広域スペクトラムの抗菌薬の予防的投与の可否を検討する。9．腸蠕動がなくても診断後48時間以内に経腸栄養（経空腸が望ましい）を少量から開始する。10．胆石性膵炎で胆嚢結石を有する場合には、膵炎沈静化後、胆嚢摘出術を行う。＊：平均血圧＝拡張期血圧＋（収縮期血圧－拡張期血圧）/3図1　急性膵炎の基本的診療方針画像を拡大する表3　急性膵炎の重症判定基準（厚生労働省難治性疾患に関する調査研究班　2008年）画像を拡大する図2　浮腫性膵炎（矢印）のCT所見画像を拡大する図3　造影CT所見における膵造影不良域（矢印）画像を拡大する図4　重症急性膵炎の造影CT所見。腎下極以遠まで炎症の進展を認める画像を拡大する表4 急性膵炎に伴う膵および膵周囲病変の分類（改訂アトランタ分類）画像を拡大する図5　重症急性膵炎の造影CT所見。薄壁被膜で被包化された左側腹部広範に広がる液貯留腔画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 輸液急性膵炎と診断したら入院治療を行い、意識状態・体温・脈拍数・血圧・尿量・呼吸数・酸素飽和度などをモニタリングする。膵外分泌刺激を回避するために絶食とし、初期輸液と十分な除痛を行う。急性膵炎では発症初期より血管内脱水を起こすので、乳酸リンゲル液などの細胞外液による十分な輸液を行う。ショックまたは脱水状態の患者には、短時間の急速輸液（150～600mL/時間）を行うが、過剰輸液にならないように十分に注意する。脱水状態でない患者には、130～150mL/時間の輸液をしながらモニタリングを行う。平均動脈圧（拡張期血圧＋（収縮期血圧―拡張期血圧）/3）が65mmHg以上と尿量0.5 mL/kg/時間以上が確保されたら、急速輸液を終了し輸液速度を下げる。■ 薬物療法急性膵炎の疼痛は激しく持続的であり、非麻薬性鎮痛薬であるブプレノルフィン（商品名：レペタン）などにより十分にコントロールする。軽症例では予防的抗菌薬は必要ないが、重症例や壊死性膵炎では発症後72時間以内に予防的に抗菌剤を投与することが推奨されている。ガベキサートメシル酸塩などの蛋白分解酵素阻害薬の経静脈的投与による生命予後や合併症発生に対する明らかな改善効果は証明されていない。■ 栄養療法経腸栄養を行うことは腸管からのbacterial transformationを減少させるので、感染予防策として腸管合併症のない重症例では入院後48時間以内に開始することが望ましい。原則としてTreitz靭帯を超えて空腸まで挿入した経腸栄養チューブを用いることが推奨されるが、空腸に経腸栄養チューブが挿入できない場合は十二指腸内や胃内に栄養剤を投与しても良い。腹痛の消失、血中膵酵素値などを指標として経口摂取の開始時期を決める。■ Abdominal compartment syndrome（ACS）の診断と対処腹腔内圧（intra-abdominal pressure：IAP）が12mmHg以上をIAH（intra-abdominal hypertension）、腹腔内圧が20mmHg以上かつ新たな臓器障害/臓器不全が発生した場合をACS（abdominal compartment syndrome）と診断する。重症急性膵炎の4～6％にACSが発症する。通常膀胱内圧で測定するIAP 12mmHg以上が持続または反復する場合は、内科的治療（消化管内減圧、腹腔内減圧、腹壁コンプライアンス改善、適正輸液と循環管理）を開始して、IAP 15mmHg以下を管理目標とする。IAP>20mmHgかつ新規臓器障害を合併した患者に対して、内科的治療が無効である場合のみ外科的減圧術を考慮する。■ 特殊治療十分な食輸液にもかかわらず、循環動態が安定せず、利尿が得られない重症例やACS合併例に対しては持続的血液濾過（continuous hemofiltration：CHF）/持続的血液濾過透析（continuous hemodiafiltration：CHDF）を導入すべきである。しかし、上記以外の重症急性膵炎にルチーンに使用することは推奨されない。膵の支配動脈から動注することにより、膵の炎症の鎮静化や進展防止および感染予防を目的とする蛋白分解酵素阻害薬・抗菌薬膵局所動注療法は、重症急性膵炎または急性壊死性膵炎の膵感染低下、死亡率低下において有効性を示す報告があるが有用性は確立していない。動注療法は保険適応がないため臨床研究として実施することが望ましい。動注療法の真の有効性と安全性を検証するより質の高いランダム化比較試験（RCT）が必要である。■ 胆石性性膵炎における胆道結石に対する治療急性胆石性膵炎のうち、胆管炎合併例や胆道通貨障害の遷延を疑う症例では、早期にERCP/内視鏡的乳頭切開術（endoscopic sphincterotomy：ES）を施行すべきである（図6）。しかし、上記に該当しない症例に対する早期のERCP/ES施行の有用性は否定的である。急性胆石性膵炎の再発予防のため、手術可能な症例では膵炎鎮静化後速やかに、胆嚢摘出術の施行が推奨される。図6　胆石性膵炎の診療方針画像を拡大する■ 膵局所合併症に対するインターベンション治療壊死性膵炎では保全的治療が原則であるが、感染性膵壊死ではドレナージかネクロセクトミーのインターベンション治療を行う。できれば発症4週以降の壊死巣が十分に被包化されたWONの時期に、経皮的（後腹膜経路）もしくは内視鏡的経消化管的ドレナージをまず行い（図7）、改善が得られない場合は内視鏡的または後腹膜的アプローチによるネクロセクトミーを行う。図7　単純X線所見。被包化壊死（WON）と胃内にダブルピッグテイルプラスチックステントを留置画像を拡大する4 今後の展望遅滞ない初期輸液や経腸栄養などの重症化阻止や感染予防のための方策を講じた急性膵炎診療ガイドラインの普及により、急性膵炎特に重症急性膵炎の死亡率は大きく低下した。今後、急性膵炎発症や重症化の機序のさらなる解明、ガイドラインのさらなる普及、後期合併症対策の改良などが期待される。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。1）Masamune A, et al. Pancreatology. 2020;20:629-636.2）武田和憲、他. 厚生労働科学研究補助金難治性疾患国副事業難治性膵疾患に関する調査研究、平成17年度総括・分担研究報告書. 2006;27-34.3）急性膵炎診療ガイドライン2015（第4版）、金原出版.2015.4）Banks PA, et al. Gut. 2013;62:102-111.公開履歴初回2021年02月11日

　妊娠への差別として知られるマタニティハラスメントは、先進国において広まったままである。しかし、マタニティハラスメントによるメンタルヘルスへの影響を調査した研究は、十分とはいえない。北里大学の可知 悠子氏らは、日本における妊娠中のマタニティハラスメントとうつ病との関連を調査した。Journal of Occupational Health誌2021年1月号の報告。　日本において一部地域の緊急事態宣言が続く2020年5月22日～31日に妊婦（妊娠確認時に就業していた女性）359人を対象に横断的インターネット調査を実施した。マタニティハラスメントは、国のガイドラインで禁止されている16事項のいずれかを受けた場合と定義した。うつ病の定義は、エジンバラ産後うつ病自己評価票日本語版（EPDS）スコア9以上とした。分析には、ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・就業していた妊婦の24.8％は、上司や同僚からマタニティハラスメントを受けていた。・人口統計、妊娠状態、作業状態、COVID-19への恐怖で調整した後、マタニティハラスメントを経験した妊婦では、経験しなかった妊婦と比較し、うつ病を発症する可能性が高かった（オッズ比：2.48、95％信頼区間：1.34～4.60）。・この関連は、COVID-19に伴うテレワークの有無に影響されなかった。　著者らは「就業していた妊婦の約4分の1は、マタニティハラスメントを経験しており、経験しなかった女性よりもうつ病の有病率が高かった。テレワークを通じて、オフィスから物理的に離れたとしても、マタニティハラスメントによるうつ病への影響は減少しなかった。妊婦のメンタルヘルスと雇用を守るために、雇用主は法律を順守し、マタニティハラスメントを防止する措置を講ずる必要がある」としている。

　本研究は、フラミンガム研究のコホートを用いて1万4,000例以上を1948年から2017年にわたって追跡したデータを解析した研究である。2000年から2017年におけるTIA患者における発症後90日以内の脳卒中リスクは、1948年から1985年と比べて有意に低下していたが、10年間の脳卒中リスクはTIAを起こしたことのない住民と比べて4倍以上高かった。本研究におけるTIA経験者の脳卒中発症率は高く、平均8.9年間の追跡期間中に30％のTIA患者が脳卒中を発症していた。　この発症率は、われわれが行った国際前向きコホート研究（TIAregistry.org）における5年間の脳卒中発症率9％よりはるかに高い（Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2018;378:2182-2190.）。われわれの研究は脳卒中専門施設においてTIA発症直後から専門医がガイドラインを遵守して行った研究であったのに対し、本研究は一般住民のコホート研究なので、多くのTIA患者は専門施設にアクセスすることができず、専門医による2次予防管理を受けることができなかったことが、この差をもたらしたと考えられる。TIAはともすれば無視または軽視されたり、後回しにされたりしやすいが、本研究結果はTIAを正しく認識し、発症後早期から専門医の診療を受け、厳格な2次予防対策を講じることができるような啓発活動と医療体制の構築が必要なことを示している。

　従来の統合失調症ガイドラインは、臨床的に重要な問題を解決するための方法を必ずしも提供しているわけではない。慶應義塾大学の櫻井 準氏らは、精神科専門医を対象に、統合失調症の治療オプションに関する調査を行った。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2021年1月12日号の報告。　日本臨床精神神経薬理学会の認定精神科医141人を対象に、統合失調症治療における19の臨床状況について、9段階で治療オプションの評価を行った（同意しない「1」～同意する「9」）。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬の第1選択薬は、主要な症状により以下のように異なっていた。【陽性症状】●リスペリドン：7.9±1.4●オランザピン：7.5±1.6●アリピプラゾール：6.9±1.9【陰性症状】●アリピプラゾール：7.6±1.6【抑うつ、不安症状】●アリピプラゾール：7.3±1.9●オランザピン：7.2±1.9●クエチアピン：6.9±1.9【興奮、攻撃性】●オランザピン：7.9±1.5●リスペリドン：7.5±1.5・顕著な症状のない患者の再発予防に対する第1選択薬として、アリピプラゾール（7.6±1.0）が選択された。・社会的統合のために選択された薬剤は、アリピプラゾール（8.0±1.6）、ブレクスピプラゾール（6.9±2.3）であった。・錐体外路症状の懸念がある患者に対する第1選択薬は、クエチアピン（7.5±2.0）、アリピプラゾール（6.9±2.1）であった。　著者らは「これらの臨床的推奨は、特定の状況における特定の抗精神病薬使用に関する専門医のコンセンサスを表しており、エビデンスとの間の現在のギャップを補完するものであろう」としている。

　TNF阻害薬で効果不十分の関節リウマチ患者において、RNAシークエンシングに基づく滑膜組織の層別化は病理組織学的分類と比較して臨床効果とより強く関連しており、滑膜組織のB細胞が低発現または存在しない場合は、リツキシマブよりトシリズマブが有効であることを、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のFrances Humby氏らが、多施設共同無作為化非盲検第IV相比較試験「rituximab vs tocilizumab in anti-TNF inadequate responder patients with rheumatoid arthritis：R4RA試験」の16週間の解析結果、報告した。生物学的製剤は関節リウマチの臨床経過を大きく変えたが、40％の患者は十分な効果を得られないことが示唆されており、その機序はいまだ明らかになっていない。関節リウマチ患者の50％以上は、リツキシマブの標的であるCD20 B細胞が滑膜組織に存在しない、または少ないために、IL-6受容体阻害薬のトシリズマブのほうが有効である可能性が考えられていた。Lancet誌2021年1月23日号掲載の報告。滑膜組織のB細胞発現で分類し、リツキシマブとトシリズマブの有効性を比較　研究グループは欧州5ヵ国（英国、ベルギー、イタリア、ポルトガル、スペイン）の19施設において、「ACR/EULAR関節リウマチの分類基準2010年」を満たし、英国のNICEガイドラインに従いリツキシマブによる治療の対象となる18歳以上の関節リウマチ患者を登録。ベースラインの滑膜生検におけるB細胞発現（組織学的にB細胞が多い「B細胞rich」または少ない「B細胞poor」に分類）を層別因子として、リツキシマブ群（1,000mgを2週間隔で2回点滴投与）またはトシリズマブ群（8mg/kgを4週間隔で点滴投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。また、層別化の精度を高めるため、ベースライン滑膜生検組織についてRNAシークエンシングを行い、B細胞の分子シグネチャーで再分類した。　主要評価項目は、臨床的疾患活動性指標（CDAI）のベースラインからの50％改善（CDAI 50％）とした。RNAシークエンシングでB細胞poorの場合、トシリズマブが有意に奏効　2013年2月28日～2019年1月17日に164例が組織学的に分類され、リツキシマブ群（83例、51％）またはトシリズマブ群（81例、49％）に割り付けられた。　組織学的なB細胞poorの患者集団では、CDAI 50％を達成した患者の割合はリツキシマブ群（45％、17/38例）とトシリズマブ群（56％、23/41例）で有意差は認められなかった（群間差：11％、95％信頼区間[CI]：－11～33、p＝0.31）。しかし、RNAシークエンシングによるB細胞poorの患者集団では、CDAI 50％を達成した患者の割合はリツキシマブ群（36％、12/33例）と比較してトシリズマブ群（63％、20/32例）で有意に高かった（群間差：26％、95％CI：2～50、p＝0.035）。　有害事象の発現率はリツキシマブ群70％（76/108例）、トシリズマブ群80％（94/117例）（群間差：10％、95％CI：－1～21）、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ7％（8/108例）、10％（12/117例）であり（3％、－5～10）、いずれも両群で有意差はなかった。

　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の疼痛や能力障害（disability）に対する効果は小さく、背部痛への臨床的な意義はないものの、変形性関節症への臨床的に意義のある効果は排除できず、ある程度有効な可能性があることが、オーストラリア・シドニー大学のGiovanni E. Ferreira氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年1月20日号で報告された。抗うつ薬は、背部痛（神経根症状の有無を問わず）や股関節・膝の変形性関節症の治療に広く用いられており、多くの診療ガイドラインがこれを推奨している。一方、背部痛や股関節・膝の変形性関節症への抗うつ薬の使用を支持するエビデンスは十分でないという。疼痛への抗うつ薬の有用性をメタ解析で評価　研究グループは、背部および変形性関節症の疼痛に対する抗うつ薬の安全性と有効性を、プラセボとの比較で評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　医学データベースを検索して、腰痛や頸部痛、坐骨神経痛、股関節または膝の変形性関節症を有する患者を対象に、抗うつ薬とプラセボ（活性または不活性）の有効性と安全性を比較した無作為化対照比較試験を選出した。2人の研究者が別個に、データの抽出を行った。　疼痛と能力障害を主要アウトカムとし、疼痛・能力障害スコアを0（疼痛または能力障害がない）～100（疼痛または能力障害が最も高度）点の尺度に変換した。副次アウトカムは、安全性（各試験の定義によるすべての有害事象、重篤な有害事象、有害事象による投与中止）であった。TCAとSNRIは、坐骨神経痛にも有効な可能性　日本の研究を含む33件の試験（5,318例）が解析の対象となった。　SNRIは、3～13週時の背部痛（平均差：－5.30、95％信頼区間[CI]：－7.31～－3.30）を軽減し（エビデンスの確実性：中）、3～13週時の変形性関節症による疼痛（－9.72、－12.75～－6.69）を軽減した（エビデンスの確実性：低）。また、SNRIは、2週までに坐骨神経痛（－18.60、－31.87～－5.33）を軽減したが、3～13週時（－17.50、－42.90～7.89）では軽減効果は認められなかった（いずれも、エビデンスの確実性：きわめて低）。　背部痛については、セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（NDRI）、セロトニン遮断再取り込み阻害薬（SARI）、四環系抗うつ薬には、軽減効果は認められなかった（エビデンスの確実性：きわめて低～低）。　TCAは、2週までに坐骨神経痛（平均差：－7.55、95％CI：－18.25～3.15、エビデンスの確実性：きわめて低）を軽減しなかったが、3～13週（－15.95、－31.52～－0.39、エビデンスの確実性：きわめて低）および3～12ヵ月（－27.0、－36.11～－17.89、エビデンスの確実性：低）では軽減効果がみられた。　また、SNRIは、3～13週時の背部痛による能力障害をa改善し（平均差：－3.55、95％CI：－5.22～－1.88、エビデンスの確実性：中）、2週まで（－5.10、－7.31～－2.89、エビデンスの確実性：中）および3～13週時（－6.07、－8.13～－4.02、エビデンスの確実性：低）の変形性関節症による能力障害を改善した。　著者は、「TCAとSNRIは、坐骨神経痛にも有効な可能性はあるが、エビデンスの確実性はきわめて低～低であった」としている。