サノフィ・アベンティス株式会社は11月11日、APIDRA（インスリン グルリジン〔遺伝子組換え〕注射液）が小児糖尿病患者（4歳以上）の血糖コントロールを改善する薬剤として、米国食品医薬品局（FDA）に承認されたと発表した。APIDRAの小児への適応は、小児（4歳以上）および青少年の1型糖尿病患者572人を対象にAPIDRAとインスリン リスプロを比較した26週間の第III相非盲検実薬対照試験のFDA審査に基づいて承認されたという。APIDRAは作用発現が早く作用時間が短く、通常は持効型インスリンアナログ製剤か他の基礎インスリン製剤と併用する。また、インスリン注入ポンプを用いた血糖コントロールのための治療においても使用することができる。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.sanofi-aventis.co.jp/live/jp/medias/6B4A6FC7-7C1D-4956-9F14-37E2F1FCD89C.pdf

極低出生体重児（1,500g未満）への早期インスリン治療介入は、高血糖症を減らすが低血糖症を増大する可能性が高く「臨床ベネフィットはない」とする報告が、ケンブリッジ大学のKathryn Beardsall氏らによって寄せられた。パイロットスタディ「ヨーロッパ新生児インスリン補完療法（Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe：NIRTURE）」の結果より。極低出生体重児の高血糖症の発病率は高度（20～86%）で、罹患率、死亡率ともに高い。またそれゆえ、早期のインスリン治療介入による臨床ベネフィットが期待されてもいた。NEJM誌2008年10月30日号にて掲載。出産予定日の死亡率を主要転帰に国際共同多施設オープンラベル無作為化対照試験への参加者は、イギリス、ベルギー、オランダ、スペインの各国医療センターから集められた。早期インスリン治療群（インスリン0.05 U/kg/時を20％ブドウ糖液とともに静脈内持続投与）に割り付けられたのは195例。対照群（標準的な新生児治療）には194例が割り付けられ、それぞれ生後24時間以内～7日までの連続血糖モニタリングのデータを入手し血糖コントロールへの有効性が検証された。主要転帰は出産予定日での死亡率。なお本研究は、主要転帰に関する無益性と、潜在的な有害性への懸念から早期に中断された。高血糖症は対照群より10％以上低いが低血糖症が増大平均血糖値（±SD）を比べると、早期インスリン治療群は6.2±1.4 mmoL/L（112±25 mg/dL）、対照群は6.7±2.2 mmoL/L（121±40 mg/dL）で、治療群のほうが低かった（P = 0.007）。生後7日間で高血糖症を発病した割合は、治療群のほうが10％以上低い（21%対33%、P = 0.008）。また、治療群のほうが炭水化物の投与量が有意に多く（51±13 kcal/kg/日 対 43±10 kcal/kg/日、P

武田薬品工業株式会社は10月30日、2型糖尿病治療剤「アクトス（一般名：pioglitazone）」と同治療剤である「メトホルミン」の合剤について、厚生労働省に製造販売承認申請を行ったと発表した。アクトスは、同社が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する糖尿病治療剤であり、2型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善することによって効果を発揮する。一方、メトホルミンは、主に肝臓での糖産生を抑制する薬剤である。この合剤が承認されれば、2型糖尿病治療剤としては日本で初めての合剤となる。なお、アクトスとメトホルミンの合剤については、米国においてActoplus metの製品名で2005年8月に、また欧州においてCompetactの製品名で2006年7月にそれぞれ承認されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.takeda.co.jp/press/article_30576.html

英国糖尿病前向き研究（UKPDS）では、試験期間中に登録患者を従来の食事療法群と強化血糖療法群に割り付けた結果、強化療法群のほうが血糖値は改善されることが示された。この効果と差異が試験終了後も維持されるかどうか、長期間追跡調査し検証していたオックスフォード大学チャーチル病院の糖尿病研究班Rury R. Holman氏らは「血糖値の差異は1年で消失する。しかし微小血管のリスク低下は10年後も継続しており、心筋梗塞と全死因死亡のリスク低下をもたらしている」と報告した。NEJM誌2008年10月9日号（オンライン版2008年9月10日号）より。食事療法群と強化療法群に無作為割付された3,277例を10年間追跡新たに2型糖尿病と診断されたUKPDS登録患者5,102例のうち、4,209例を、血糖コントロールのために、従来治療群（食事制限）と、強化治療群（SU剤またはインスリン投与、肥満患者にはメトホルミン投与）へ無作為に割り付けた。試験終了後、患者3,277例を10年間モニタリングした。患者は試験終了から5年間、UKPDSで通った病院に毎年通院するよう指示されたが、試験で割り付けられた治療は継続されていない。また当初5年の間に通院できなかった患者は、患者と一般医による年1回の記述式アンケートで経過観察し、6年目から10年までは、すべての患者に年1回のアンケート調査を行った。その結果を踏まえて事前規定した7つの複合臨床エンドポイントを、厳格治療群、緩やかな治療群に分け、intention-to-treat解析を行った。血糖値の差は1年で消失するが関連リスク低下は10年間持続糖化ヘモグロビン値の群間差は、試験終了後1年間で消失した。しかし、SU剤・インスリン治療群では、すべての糖尿病関連転帰（9%、P = 0.04）および微小血管障害（24%、P = 0.001）とも、相対リスク低下が10年後の時点でも維持されていた。そして心筋梗塞（15%、P = 0.01）、全死因死亡（13%、P = 0.007）のリスク低下は、イベント発生数の増加とともに経時的に現れた。メトホルミン治療群では、すべての糖尿病関連転帰（21%、P = 0.01）、心筋梗塞（33%、P = 0.005）、全死因死亡（27%、P = 0.002）の有意なリスク低下が持続した。こうした結果から、Holman氏は「血糖値の差異が早期に失われたにもかかわらず、微小血管のリスク低下は維持され、心筋梗塞と全死因死亡のリスク低下が発現することが、10年間の追跡調査で観察された。肥満患者では、メトホルミン治療後のベネフィット継続が明白だった」と結論している。（武藤まき：医療ライター）

　武田薬品工業株式会社は、2型糖尿病治療薬アログリプチン（一般名、開発コード：SYR-322）の製造販売承認申請を行ったと発表した。アログリプチンは、武田サンディエゴ株式会社（米国カリフォルニア州、当社の100％子会社）が創製した1日1回投与のDPP-4阻害薬。DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を、選択的に分解する酵素ジペプチジルペプチダーゼ（DPP-4）を阻害することにより、それらの血中濃度を維持して血糖値を下げる経口糖尿病治療薬。

サノフィ・アベンティス株式会社は9月22日、イタリア・ローマで開催されたEASD（欧州糖尿病学会）第44回年次学術集会（2008年9月7日～11日）において、3つの非介入試験の結果を発表し、ランタス（一般名：インスリン　グラルギン[遺伝子組換え]）による治療結果について、HbA1cの改善効果があること費用対効果が高いことを発表した。以下は、THIN、ROLE、LIVE-DEの3つの試験において、医療データベースあるいは医療記録を用いて、2型糖尿病患者さん数千人を対象にインスリン治療法を比較した結果である。　・デテミルに比べ、HbA1c値の改善効果および費用対効果の高いことが示された（THIN試験）・NPHインスリンに比べHbA1c値の改善効果が高く、低血糖発現率が低く、総医療費削減につながることが示された（ROLE試験）・NPHインスリンに比べ、患者さんの治療満足度の高いことが示された（LIVE-DE試験）これらの試験は、実診療下における異なる治療法に関する重要な比較データが示されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.sanofi-aventis.co.jp/live/jp/medias/4D8B9355-F43C-440B-BCFE-E0059E2A764B.pdf

妊婦および幼児への公衆衛生プログラムに加えて栄養補助介入が、栄養不足集団での心血管疾患リスクを低減するかどうか。Hygiene and Tropical Medicineロンドン学校のSanjay Kinraらによる長期追跡調査の結果、「母子栄養改善策は、低・中所得国の心血管疾患に対する負担軽減対策として有効のようだ」と報告された。BMJ誌2008年7月25日号より。南インド29村対象に約15年、長期追跡調査インド南部のハイデラバード市近郊の29村を対象に、約15年にわたる長期追跡調査が行われた。対象はコミュニティ単位で比較され、介入群15村、対照群14村。参加者は13～18歳の若者1,165例。介入群には、公衆衛生プログラムに加えて、妊婦と6歳以下の就学前児童に連日、プロテインとカロリーを補助するサプリメント（2.51 MJ, 20 g protein）が与えられた。主要転帰は、身長、肥満度、血圧、脂質、インスリン抵抗性（HOMAスコア）、動脈硬化（増加インデックス）。インスリン抵抗性と動脈硬化の値で良好な結果介入村のほうが対照村より身長が14mm高かった（95%信頼区間：4～23、P=0.007）が、体質的に差異はなかった。介入村ではインスリン抵抗性と動脈硬化の値でより良好な結果が得られた。HOMAスコアで20%低く（3%～39%、P=0.02）、動脈硬化の増加インデックスは3.3%（1%～5.7%、P=0.008）低かった。血圧と脂質では確たるエビデンスは得られなかった。Kinra氏は、「この栄養不足集団において、妊婦と幼児への他の公衆衛生プログラムに加えての補足的な栄養供給は、青年期における心血管疾患リスク因子へより良好な影響を及ぼしていた。今のところ、本研究と同様の研究報告は見あたらず、本仮説が最も強いエビデンスを提供するものである。母子栄養改善は、低・中所得国における心血管疾患の負担軽減策となりうる可能性がある」と結論している。

肝分泌タンパク質のfetuin-Aは、インスリン受容体と結合してインスリン活性を阻害する。これまでの研究で、fetuin-A高値とインスリン抵抗性との関連は指摘されていたが、2型糖尿病との関係は不明だった。米国・カリフォルニア大学医学部のJoachim H. Ix氏らは、高齢者において、fetuin-A高値の者が糖尿病を有するどうか検証。「高齢者では、fetuin-Aと糖尿病発症は相関する」と報告した。JAMA誌2008年7月9日号より。70～79歳3,075例を対象に6年間追跡調査機能性良好な70～79歳3,075例を対象にした遡及的後ろ向き観察研究。参加者のうちランダムに選択した糖尿病ではない者406例と、2005年8月31日まで6年間の追跡調査期間中に糖尿病を発症した全参加者の、ベースライン時におけるfetuin-Aの血清濃度を測定した。主要評価項目は糖尿病の発症。fetuin-A高値群の糖尿病発症リスクは約2倍糖尿病の発症は全体で135例（10.1件/1000人年）だった。fetuin-A値が最高三分位（0.97g/L）の範囲内にあった群の糖尿病発症リスクは13.3件/1000人年だったのに対して、最低三分位値（0.76g/L）の群は6.5症例/1000人年だった。このモデルは、年齢、性別、人種、腹囲、体重、身体活動、血圧、空腹時血糖値、HDLコレステロール値、トリグリセリド値、C反応性蛋白値で補正されている（補正ハザード比：2.41、95%信頼区間：1.28～4.53、P=0.007）。相関性は、脂肪細胞レベルには影響されないが、内臓脂肪蓄積（最高対最低の三分位：1.72、補正ハザード比：95%信頼区間：0.98～3.05、P=0.06）の補正で、やや希薄化された。Ix氏は「機能良好な高齢者における血清fetuin-Aは、インスリン抵抗性など他のマーカーからとは独立して、糖尿病発症と関連する」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

日本イーライリリー株式会社は、50～60代の糖尿病患者200名を対象に行ったインターネット調査から、糖尿病患者の7割が合併症に不安を持っていることがわかったと発表した。調査によると、糖尿病による合併症発症について、どの程度不安を感じているか尋ねたところ、「非常に不安である」（18.5％）、「時々不安になることがある」（52.0％）と、患者の７割以上が、合併症への不安を抱えていた。また、糖尿病治療を始めて5年以上の患者は5年未満の患者と比べて、不安を感じる割合が高く、治療期間が長くなるにつれて合併症への不安が強まることが伺える。一方、インスリン治療を実際に始めた患者では、その効果などを前向きに評価しており、3割が「もっと早く始めれば良かった」と回答している。インスリン未治療患者では、治療効果への理解が低く、6割がインスリン治療に不安を持つ結果となった。詳細はプレスリリースへhttp://www.lilly.co.jp/CACHE/news_2008_22.cfm

サノフィ・アベンティス株式会社は、6月20日、 1型および2型糖尿病患者を対象とするディスポーザブル型インスリンペン型注入器を用いたキット製剤「ランタス注ソロスター」の販売を開始した。ランタス注ソロスターは、1日1回投与の持効型溶解インスリンアナログ製剤「ランタス」〔インスリン グラルギン（遺伝子組換え）〕を投与するためのディスポーザブル型の新しいインスリンペン型注入器を用いたキット製剤。詳細はプレスリリースへhttp://www.sanofi-aventis.co.jp/live/jp/ja/layout.jsp?scat=F46269E9-3D18-4250-BA23-5A6A7A0ECD74

メタボリックシンドローム（MetS）とその構成因子は高齢者の2型糖尿病とは相関するものの、血管リスクとの関連はないか、あるいは弱いため、心血管疾患（CVD）と糖尿病のリスクを同時に予測するMetSの判定規準を策定する試みは有益でないことが、2つのプロスペクティブ試験の予後データの解析から明らかとなった。MetS診断基準はインスリン抵抗性と血管疾患の関連をよりよく理解できるように策定されたが、その臨床的な役割には疑問の声もあるという。英国Glasgow大学医学部のNaveed Sattar氏らによる報告で、Lancet誌2008年6月7日号（オンライン版2008年5月22日号）に掲載された。PROSPERのデータを解析、BRHSで裏付け研究グループは、MetSおよびその5つの構成因子［BMIあるいはウエスト周囲長、トリグリセライド（TG）、HDLコレステロール、空腹時血糖、血圧］が高齢者におけるCVDと糖尿病のリスクをどの程度まで予測できるかを調査した。MetSは、National Cholesterol Education Program第3報の判定規準に基づいて定義した。Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk（PROSPER）に登録された70～82歳の非糖尿病患者4,612例において、MetSおよびその構成因子とCVDおよび2型糖尿病のイベント発生リスクの関連について解析した。次いで、得られた知見について、60～79歳の非糖尿病患者2,737例が参加したもうひとつのプロスペクティブ試験British Regional Heart Study（BRHS）のデータを用いて検証した。個々の疾患の至適なリスクアルゴリズムの確立を目指すべきPROSPERでは、3.2年間に772例がCVDをきたし、287例が糖尿病を発症した。MetSは、ベースライン時に疾患に罹患していない登録者のCVDリスクを上昇させなかったが（ハザード比：1.07 、95%信頼区間：0.86～1.32）、糖尿病のリスクは上昇させた（4.41、3.33～5.84）。糖尿病では、MetSのすべての構成因子のリスクが上昇したが、とくに空腹時血糖の異常が顕著であった（18.4、13.9～24.5）。CVDに罹患している参加者においても、同様の結果が得られた。BRHSでは、7年間に440例がCVDを、105例が糖尿病を発症した。MetSはCVDリスクを中等度にしか上昇させなかったが（相対リスク：1.27、1.04～1.56）、糖尿病リスクは顕著に上昇させた（7.47、4.90～11.46）。両試験ともに、BMIあるいはウエスト周囲長、TG、血糖のカットオフ値はCVDリスクと相関しなかったが、5つの構成因子はいずれも糖尿病の新規発症との関連を示した。Sattar氏は、「MetSとその構成因子は高齢者の2型糖尿病のリスクを上昇させるが、血管リスクとの関連はないか、あるいは弱いため、CVDと糖尿病のリスクを同時に予測するMetSの判定規準を策定する試みは有益でない」と結論し、「従来どおり、個々の疾患の至適なリスクアルゴリズムの確立に臨床的関心を向けるべきである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

　2008年5月21日～24日（土）まで、東京国際フォーラムにおいて、これまでで最多である11,623名が参加した「第51回日本糖尿病学会年次学術集会（会長：東京大学大学院医学系研究科　門脇　孝氏）」が、開催された。GLP-1の分解を阻害するDPP-IV阻害薬　経口血糖降下薬として利用されたインクレチンGLP-1および現在経口血糖降下薬として研究段階であるGIPは、小腸で栄養素が消化吸収されることにより分泌され、膵β細胞のGLP-1受容体およびGIP受容体に結合し、インスリン分泌を促進させる。しかし、体内の酵素であるDPP-IVにより、すぐに分解され、失活してしまう（半減期は2、3分）。このDPP-IVの作用を阻害することで、GLP-1およびGIPの効果を持続させるのがDPP-IV阻害薬である。すなわち、DPP-IV阻害薬を投与することにより、インスリン分泌促進作用を持つGLP-1およびGIPの分解が抑制され、間接的にインスリン分泌を促進させることになる。わが国で発売が待たれるDPP-IV阻害薬　現在、わが国では、シダグリプチン（万有製薬・小野薬品／既に欧米で使用中）、ビルダグリプチン（ノバルティスファーマ／米国で承認申請中・欧州で既に使用中）ともに承認申請中であり、近い将来、わが国でも使用できるようになる。GLP-1誘導体？DPP-IV阻害薬？　既に海外で多くの2型糖尿病患者に用いられているGLP-1誘導体は、生理的なインスリン分泌促進作用により血糖を低下させるが、それだけではなく、低血糖をきたしにくく、体重を減少させる作用を持つことも明らかになっている。さらに、同じインスリン分泌促進作用を有するSU薬でしばしば問題となる膵β細胞の疲弊がなく、むしろ膵β細胞を回復させることが示唆されている。DPP-IV阻害薬も、生理的なインスリン分泌促進作用、低血糖をきたしにくいという点については同じであるが、体重については、増加はさせないものの、減少させるという作用は、残念ながらない。またDPP-IV阻害薬は、単独投与よりもむしろ、他剤と併用することにより、他の経口血糖降下薬より優れた効果が望めると報告されている。　安全性については、GLP-1誘導体は嘔気や嘔吐が報告されているが、特に重篤となるものでもない。DPP-IV阻害薬は体内の至るところに存在する酵素であるため、その安全性―これらを阻害することで起こり得る全身に及ぼすさまざまな影響については、今後検討する必要があるということである。しかし、GLP-1誘導体は注射剤であり、DPP-IV阻害薬は経口薬であるため、DPP-IV阻害薬はGLP-1誘導体よりも患者に受け入れられやすいかもしれない。インクレチンは日本人で特に有用　大会最終日に行われたシンポジウム「インクレチン治療の将来展望」で、わが国におけるインクレチン療法の第一人者である清野 裕氏（関西電力病院　院長）は、「インクレチン療法は欧米人より、日本人でより効果がある」と述べた。その理由として、日本人では、インスリン分泌能の低下が主な病態となる2型糖尿病が多いこと、そして、増加しているとはいえ、欧米に比べると日本人では、肥満が少ないことを挙げた。実際に、臨床試験において、日本人でより効果的であることが示唆されるデータも蓄積されており、本大会で報告された。　近い将来、わが国でも多くの2型糖尿病患者に使用できるようになるGLP-1誘導体とDPP-IV阻害薬。最終日のシンポジウムでは、これら2種類のどちらを優先して使用すべきかが話題となっていた。海外で既に多くの2型糖尿病患者に使用されているとはいえ、まだまだ世界でのエビデンスも蓄積されつつある段階で、日本人におけるエビデンスも少なく、実際の臨床でどのように使っていけるのか、検討する余地がある。インクレチンは、糖尿病治療を大きく変えると期待されているが、世界中で、糖尿病患者を増やさない取り組みが積極的にされていても、世界中で肥満が爆発的に増え、糖尿病患者も増加の一途をたどっているという現実がある。

2008年5月21日～24日（土）まで、東京国際フォーラムにおいて、これまでで最多である11,623名が参加した「第51回日本糖尿病学会年次学術集会（会長：東京大学大学院医学系研究科　門脇　孝氏）」が、開催された。数多くのシンポジウムやワークショップ、共催セミナーが開催され、さらには過去最多の一般演題が発表、海外から第一線で活躍する50名以上の先生方が参加した本集会において、最も多くの参加者を集めたのは、「インクレチン治療」をテーマとしたプログラムであった。わが国では現在、インクレチンを利用したいくつかのGLP-1受容体作動薬（皮下注射剤）およびDPPⅣ阻害薬（経口薬）が、申請中、あるいは臨床試験中であり、発売が待たれているが、欧米では、これら薬剤は、既に数年前から、多くの2型糖尿病患者に用いられている。古くて新しい“インクレチン”インクレチンは、小腸から分泌されるホルモンの総称で、栄養素の消化吸収とともに、消化管から分泌され、膵β細胞からのインスリン分泌を促進させる作用を有する。100年くらい前には既に小腸から抽出した因子に、血糖降下作用があることがわかっていたが、その実態については、しばらく明らかにされていなかった。しかし、血中の血糖上昇を同程度になるよう調整したブドウ糖を経静脈により流入させたときと、経口で摂取させたときの血糖降下程度に差があり、後者の方がより低下し、より血中のインスリン濃度が高くなることが明らかになったことから、それら因子は、糖が消化管を通過することで、インスリン分泌を促進させる作用を持つことが示された。その後の研究により、それが小腸から分泌されるいくつかのホルモンであることが明らかとなり、それらは総称して、その働きである「Secreti（o）n of insulin（インスリン分泌）」から、「incretin」と名づけられた。インクレチンの中で、膵β細胞に結合し、インスリン分泌を促進させる作用があることがわかっているのは、小腸上部のK細胞から分泌されるGIP（Gastric inhibitory polypeptide）と、小腸下部のL細胞から分泌されるGLP-1（Glucagon-like peptide-1）であり、GLP-1は、その機能を保ちつつ、体内で分解されにくい構造にしたGLP-1誘導体として、欧米では既に多くの2型糖尿病患者に用いられている。GLP-1は、SU薬とは異なる機序でインスリン分泌を促進元来、インスリン分泌能の低い日本人では、糖尿病を発症すると、インスリン分泌の低下が主体となる病態になることが多いため、インスリン分泌を促進する薬剤は非常に有用となる。現在、インスリン分泌を促進する薬剤としては、スルホニル尿素（SU）薬と速効型インスリン分泌促進薬がある。SU薬は、古くから使われており、確実に血糖を低下させることから、非常に多くの2型糖尿病患者に使われているが、しばしば、膵β細胞の疲弊による効果の減弱（二次無効）や低血糖の発現、体重の増加が問題となる。GLP-1は小腸で栄養素が消化吸収されることにより分泌され、膵β細胞のGLP-1受容体に結合し、インスリン分泌を促進させる。つまり、投与されたGLP-1誘導体のインスリン分泌促進作用は血中グルカゴン濃度依存性であるため、GLP-1誘導体は、絶え間なく膵臓を刺激し、インスリン分泌を促進し続けるSU薬と異なり、生理的なインスリン分泌促進作用（食後のインスリン分泌作用）を持ち、低血糖を来たしにくいという利点を有する。GLP-1は膵β細胞の機能を回復？GLP-1は膵β細胞のアポトーシスを抑制させる（in vitro）との報告や、糖尿病モデルラットにおいて、膵β細胞の数を増加させたとの報告などから、GLP-1誘導体は膵β細胞の機能を回復させる可能性があることが示唆されている。GLP-1は食欲を抑制し、体重を減少させる－GLP-1の膵外作用－膵外作用として、GLP-1は中枢神経に作用し、食欲を抑制することが、ラットおよびヒトで明らかになっており、実際にGLP-1誘導体を服用した2型糖尿病患者において、体重が減少することが報告されている。強力な血糖低下作用を持つSU薬を服用すると、空腹感から食欲が増し、体重が増加、さらに血糖が悪化するという悪循環に陥ることがあるが、この点からも、GLP-1誘導体が有用であると考えられている。わが国で発売が待たれるGLP-1誘導体現在、わが国では、GLP-1誘導体として、エクセナチド（イーライリリー／既に米国と欧米で使用中）が第2相試験中、リラグルチド（ノボノルディスク／米国と欧米で承認申請中）が第3相試験中である（ともに1日1回投与）。これらについては、本集会においても、海外における数多くのエビデンスが報告され、多くはないが日本人のエビデンスも発表された。生理的なインスリン分泌促進作用を持つGLP-1誘導体。さらに、低血糖が発現しにくく、体重増加がなく、むしろ体重を減少させ、その上、膵β細胞の機能を回復させる可能性が示唆されている。このように非常に期待できる有用な治療薬であり、わが国でもその使用が待たれているが、唯一の弱点は、皮下注射剤であるということである。インスリン注射と同様に、注射剤は、診療する医師にとっても、患者にとっても、なかなか導入が困難であるが、エクセナチドについては、週1回製剤も開発段階にあり、将来的には、週1回の注射のみで、良好な血糖コントロールが可能になる時代も期待できるかもしれない。次回は「（第51回日本糖尿病学会年次学術集会から）－2型糖尿病治療の新たな戦略－インクレチン治療（2）　DPP-IV阻害薬」を紹介する。（ケアネット　栗林 千賀）

自己血糖測定は、血糖コントロールに有益な影響を及ぼさないばかりか、うつ病を増幅する――。新規の非インスリン治療の2型糖尿病患者を対象に、セルフモニタリングが、血糖コントロール、および患者の治療に対する姿勢、満足度に及ぼす効果を検討していたMaurice J O’Kane氏らESMON studyグループは、このような調査結果を報告した。BMJ誌2008年5月24日号（オンライン版2008年4月17日号）掲載より。セルフモニタリング群と対照群を1年間追跡ESMON studyは、自己血糖測定を行うよう介入を行った群（セルフモニタリング群）と非介入群（対照群）とを比較するプロスペクティブな無作為化試験である。70歳未満で新規に2型糖尿病と診断された184例（うち男性は111例）が参加。二次性糖尿病患者、インスリン治療対象者、自己血糖測定の経験がある者は除外された。セルフモニタリング群（96例、うち男性55例）と対照群（88例、うち男性56例）に無作為化された参加者は、3ヵ月に1回の間隔で1年間追跡調査が行われた。両群とも、同一内容の教育プログラムを受講した後、セルフモニタリング群にのみ付加的な教育が課せられた。主要評価項目は、HbA1c、心理的指標、経口血糖降下剤服用の有無、BMI、および報告された低血糖の頻度。両群間の基線値はほとんど差がなく、平均年齢はセルフモニタリング群57.7歳（SD：11.0）vs. 対照群60.9歳（11.5）。HbA1cは8.8%（2.1）vs. 8.6%（2.3）。ただしBMIについては、34（7）vs. 32（6.2）でセルフモニタリング群のほうが高かった。追跡期間中いずれに時点でも有意差認められず結果は、追跡調査期間中のいずれの時点でも、両群間に有意差は認められなかった。HbA1c（SD）は6.9%（0.8）vs. 6.9％（1.2）（P=0.69、差異に対する95%信頼区間：0.25%～0.38%）。BMIは33.1（6.4）vs. 31.8（6.0）（基線BMIに対する調整P=0.32）。経口血糖降下薬の使用や低血糖の頻度の報告数にも有意差は認められなかった。ただし、うつ病に関するスコア（well-beingアンケートに基づくサブスケールで測定）がセルフモニタリング群で6%高まっていた（P=0.01）。これらの結果から、「自己血糖測定が、血糖コントロールに有益な影響を及ぼすことはない。かえってうつ病悪化に結びつく」と結論している。

17,000例を超える糖尿病合併高血圧例の観察研究がお披露目　23日、第51回日本糖尿病学会年次総会において河盛隆造氏(順天堂大学医学部)は、17,000例を超える糖尿病を合併した高血圧症例に関する観察研究『Candesartan antiHypertensive Assessment for Long Life Enrolled by General practitioners - target on hypertension with Diabetes Mellitus (Challenge-DM) study』の結果を初めて公表し、血糖管理に加えて血圧を130/80mmHg未満にコントロールすることで、さらに30%の心血管疾患系イベントの発症を抑制できることを示した。Challenge-DM studyは、糖尿病を合併した高血圧症例17,622例にカンデサルタンをベースとした治療を施行し、平均2年5ヵ月追跡した観察研究である。総イベントは突然死、脳血管系イベント、心血管系イベント、脳・心血管疾患系イベント、重篤な不整脈、重篤な腎障害、その他の血管障害と設定された。130/80mmHg未満にコントロールされていた症例は20%に満たない　『高血圧治療ガイドライン2004年版』(JSH2004)では糖尿病を合併した高血圧症の降圧目標を130/80mmHg未満と設定しているが、Challenge-DM studyにおいてこの目標値に到達した割合は1年後で13.6%、3年後で18.0%に留まった。降圧目標未達例における使用降圧薬数は平均1.9剤、カンデサルタンの平均用量は7.3mg/日と、標準用量の8mgを下回っていた。　一方、血糖管理については『糖尿病治療ガイド2008-2009』では、HbA1c＜6.5%を「良」とし、まずは「良」を目指すべき管理目標値として定めているが、この推奨値に到達した割合は1年後で44.8%、3年後で45.4%であった。血圧値、HbA1c値、総コレステロール値、トリグリセリド値の全てがガイドライン推奨値に到達した割合は3年後においてもわずか3.2%に過ぎなかった。血糖管理＋血圧管理によって、さらに30%のイベント抑制が可能に　有効性評価対象症例数16,869例中、826例に総イベントが認められ、これは年間1,000人あたり20.7人が発現することになり、この成績について河盛氏は、「10年も前に発表された久山町研究と大きく変化していない」と治療の選択が増えたにも関わらず改善していない状況を問題視した。　これをHbA1c値が6.5%未満に到達した7,651例と、6.5%以上であった9,017例に分けて解析すると、6.5%未満にコントロールすることで総イベント発現率が15%有意に低下することが示された。さらに6.5%未満にコントロールされていた7,651例を血圧値が130/80mmHg未満であった1,391例と130/80mmHg以上であった6,260例に分けて解析すると、降圧目標に達していた130/80mmHg未満群では、達していなかった群に比べて30%有意に軽減できることが明らかにされた。このことは日本人の糖尿病を合併した高血圧症例においてHbA1c値を6.5%未満にコントロールすることの重要性を示した初のエビデンスであるとともに、血圧を130/80mmHg未満に低下させることの意義を示した。　>総イベントの発現率を使用されていた糖尿病治療薬別にみると、インスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾンが投与されていた群では、非投与群に比べ有意に少なかったという糖尿病を治療する医師の立場にとって非常に興味深い結果が得られたと発表した。　以上、Challenge-DM studyについて発表された内容をまとめてみたが、ここからは既報の糖尿病合併高血圧症に関する知見より、今回発表されたChallenge-DM studyも交えて考察してみる。糖尿病と高血圧は合併しやすく、合併することで危険度が高まる　糖尿病症例では高血圧を併発しやすく、端野・壮瞥町研究によると糖尿病の実に62%が高血圧を伴っている1)。またその逆も然りで、高血圧患者において糖尿病の頻度は2～3倍高い。糖尿病患者は非糖尿病患者に比べ、心血管系疾患が2～3倍高率に発症する。高血圧の合併は心血管系疾患の発症率をさらに2～3倍増加させる。厳格な血圧管理によって心血管系イベントが抑制できることは証明済み　このような糖尿病合併高血圧に対し、厳格な血圧管理(平均144/82mmHg)を行った群と、通常の血圧管理(平均154/87mmHg)を行った群を比較した介入試験UK Prospective Diabetes Study Group(UKPDS)試験において、厳格な血圧管理によって心血管系疾患の発症率が有意に少ないことが示された2)。また、最適な降圧目標を検証するために実施されたHypertension Optimal Treatment (HOT)試験では、拡張期血圧80mmHg以下を降圧目標にした群で、85mmHg以下群、90mmHg以下群に比べて心血管系イベントの発現リスクが有意に低かったことが示された3)。これらの試験結果より「糖尿病を合併した高血圧」においては130/80mmHg未満を降圧目標として設定されている。糖尿病患者さんの血圧コントロールは難しい　しかし、この降圧目標はReal Worldでは20%も達成されておらず、わが国で2002年に実施された疫学研究によると、糖尿病合併高血圧症例のわずか11.3%しか130/80mmHg未満に達成していない4)。また、降圧薬を服用中の高血圧症例のうち、糖尿病を合併していた症例における解析においては、家庭血圧計において130/80mmHg未満に到達していた割合は18%に過ぎなかったことも報告されている5)。Challenge-DM studyにおいても目標血圧到達率は20%未満であり、目標到達の難しさを支持している。8割以上の医師が「糖尿病患者さんの血圧は130/80mmHg以下に！」と考えている　弊社が高血圧症例を10例/月以上診察しているケアネット会員医師を対象に実施した2007年6月に実施したアンケート調査によると、回答した81%の医師が糖尿病合併高血圧症に対しては130/80mmHg以下を治療目標としており、この点ではガイドラインが推奨する目標値との乖離はそれほど大きくない（ただし、58%の医師が130/80mmHgと回答）。心血管イベント発現抑制のカギは「徹底した血圧管理」　前述のUKPDS試験は収縮期血圧を10mmHg、拡張期血圧を5mmHg低下させることにより、HbA1c値を0.9%低下させるよりも、合併症のリスク低下が大きい傾向が認められ、糖尿病患者における血圧管理の重要性も示した。この結果は、糖尿病患者において血圧のコントロールが血糖のコントロールに勝るとも劣らない効果を有することと、血圧は低ければ低いほどよいことを示した。Challenge-DM studyは、血糖値に加えて血圧値もガイドラインで推奨されている範囲にコントロールできた場合、血糖値だけがコントロールできている場合よりさらにイベントの発現を30%低下させられることを証明した。この研究では血糖値と血圧値が目標レベルに達していたのは8%ほどであったが、とくに達成率が低かった血圧値をより厳格に管理することで心血管系疾患の発症を抑制されることができるのではないだろうか。カンデサルタンとピオグリタゾンの併用に新たな可能性　「HbA1c値を6.5%未満に管理した上で血圧を厳格にコントロールする」、Challenge-DM studyはもう1つイベントの発現を低下させる戦略を示している。ピオグリタゾン投与例では、非投与例に比べ、総イベント発現率が有意に少なかった。　これに関連して、最近、熊本大学 中村・光山氏のグループは、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)においてピオグリタゾンの糖代謝改善作用と独立した心筋における抗炎症作用、線維化抑制作用、血管内皮機能改善作用、心筋・血管に対する抗酸化作用があることをHypertension誌に発表した6)。そしてこれらの作用はカンデサルタンの併用により増強されるというのである。　今回、Challenge-DM studyにおいてピオグリタゾン投与例でイベント発症率が低かったことは、基礎研究の結果が臨床においてその有効性が窺えたと考えられる。今後、無作為化比較試験が実施され、この新しいレジメンの有用性が証明されることを期待したい。1)　Iimura O:Hypertens Res.1996;19(Suppl 1):S1-S82)　UK Prospective Diabetes Study Group:BMJ.1998;317:703-7133)　Hansson L et al:Lancet.1998;351:1755-17624)　Mori H et al:Hypertens Res.2006;29:143-1515)　Obara T et al:Diabetes Res Clin Pract.2006;73:276-2836)　Nakamura T et al:Hypertensio

妊娠糖尿病の女性に対するメトホルミン投与はロジカルな治療だが、その有効性と安全性を評価する無作為試験はない。ニュージーランド・オークランド市National Women's Health, Auckland City HospitalのJanet A. Rowan氏らは、妊娠糖尿病の女性を対象にメトホルミンとインスリンの比較試験を実施。周産期合併症の発生率では両者に差はないが、インスリン注射より経口のメトホルミンによる治療のほうが、患者には好まれると報告している。NEJM誌2008年5月8日号より。妊娠20～33週の女性751例と新生児を調査試験は、妊娠20～33週の妊娠糖尿病の女性751例を、メトホルミン（必要ならインスリンを追加）またはインスリンの治療に無作為に割り付けて行われた非盲検試験。主要転帰は、新生児低血糖、呼吸困難、光線療法の必要性、分娩時外傷、5分後アプガースコアが7点未満、未熟児とする複合転帰とした。副次的転帰は、新生児の身体測定値、母体の血糖コントロール、母体の高血圧合併症、分娩後耐糖能および治療許容性とした。メトホルミン群363例のうち92.6%は分娩までメトホルミン投与を受け続け、46.3%はインスリン追加投与を受けた。周産期合併症に差はなく、妊婦は「次回もメトホルミン」主要複合転帰の発生率はメトホルミン群32.0%、インスリン群32.2%で両者に差はなかった（相対リスク：1.00、95%信頼区間：0.90～1.10）。しかしメトホルミン群はインスリン群より多数の女性が、次の妊娠時にも今回自分たちが割り付けられた治療を選択すると答えた（76.6%対27.2%、P

経口糖尿病治療薬であるインスリン抵抗性改善薬のピオグリタゾン（国内商品名：アクトス）とグリメピリド（SU剤）について、2型糖尿病患者の冠動脈硬化症に対する進行抑制効果を比較した臨床試験「PERISCOPE」の結果が2008年3月31日、米国の心臓学会で発表。クリーブランド・クリニック（米国）のSteven E. Nissen氏らは、「ピオグリタゾンのほうが動脈硬化進展の抑制効果が高い」と報告した。報告は同日のJAMA誌オンライン版で公表された（本誌2008年4月2日収載）。南北アメリカの97施設が協力「PERISCOPE」には、南北アメリカ大陸の大学および地域医療機関97施設が参加。2003年8月から2006年3月の間に登録された冠動脈疾患と2型糖尿病を有する患者543例を対象に、二重盲検無作為多施設共同試験を行った。患者には冠動脈の血管内超音波検査が行われ、18ヵ月にわたってグリメピリド1～4mgまたはピオグリタゾン15～45mgが無作為に投与された。ベースラインからのアテローム量変化率（PAV）を主要評価項目とした結果、研究完了時点で360例にアテローム性動脈硬化症の進行が認められた。PAV、HbA1cとも低下、HDLは上昇PAVは、グリメピリド群が0.73%上昇（95%信頼区間：0.33%～1.12%）したのに対し、ピオグリタゾン群では0.16%低下（95%CI：－0.57%～0.25%）した（P=0.002）。HbA1cのベースライン平均値（SD）は両群とも7.4%（1.0%）で、ピオグリタゾンによる処置の間は平均0.55%（95%信頼区間：－0.68%～－0.42%）低下したが、グリメピリドの場合は同0.36%（－0.48%～－0.24%）低下にとどまった（群間差 P=0.03）。高密度リポ蛋白質（HDL）値も、ピオグリタゾン群が5.7mg/dL（95%信頼区間：4.4～7.0mg/dL、16.0%）で、グリメピリド群の0.9mg/dL（0.3～2.1mg/dL、4.1%）より高かった。逆に中性脂肪は、ピオグリタゾン群では16.3mg/dL（－27.7～－11.0 mg/dL、15.3%）低下したが、グリメピリド群は3.3mg/dL（－10.7～11.7mg/dL、0.6%）上昇した（群間差 P＜0.001）。空腹時のインスリン濃度の中央値はピオグリタゾン群で低下、グリメピリド群で上昇した（P＜0.001）。低血糖症はグリメピリド群のほうが頻度が高く、浮腫と骨折、ヘモグロビン・レベルの低下は、ピオグリタゾン群でより多く起こった。以上の結果を踏まえNissen氏らは「2型糖尿病患者では、ピオグリタゾンのほうがグリメピリドより、冠動脈硬化症の進展を有意に抑制できる」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

3月25日、薬事・食品衛生審議会薬事分科会は高インスリン血性低血糖症治療薬「アログリセムカプセル」などの新薬11成分を承認した。高インスリン血性低血糖症治療薬「アログリセムカプセル」のほか、２番目の腎細胞癌の複数分子標的薬となる「スーテントカプセル」、世界で初めて関節リウマチを効能追加した抗体医薬「アクテムラ」、ムコ多糖症VI型治療薬「ナグラザイム」などがある。４月中に承認。なお、「ナグラザイム」は４月中にも緊急薬価収載される。

　3月17日、武田薬品工業はブロプレス（一般名：カンデサルタン　シレキセチル）と利尿剤（一般名：ヒドロクロロチアジド）の合剤を厚生労働省に申請したと発表した。武田薬品の配合剤としては、海外ではインスリン抵抗性改善剤であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とビグアナイド系血糖降下剤（一般名：メトフォルミン）との合剤や、アクトスとスルフォニル尿素剤（一般名：グリメピリド）との合剤を発売しているが、承認されれば日本市場向け製品の第１号となる見通し。

男性ホルモンの一種であるテストステロンは、年齢とともに有意に減少することから、テストステロンの補充が老化に対してプラスに働くと考えられている。本論文は、テストステロン濃度が低下した高齢男性に対するテストステロン補充療法の効果に関する臨床試験の報告。運動機能、認知機能、骨密度、体組成、血漿脂質、QOL、安全性が調べられた。JAMA誌2008年1月2日号より。テストステロン160mg/日を60日間投与試験を行ったのはユトレヒト大学医療センター（オランダ）のMarielle H. Emmelot-Vonk氏らの研究グループ。二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、テストステロン濃度が13.7nmol/L未満に低下した60～80歳の健常男性237例を対象に、2004年1月から2005年4月にかけて実施した。対象者は、テストステロン（アンドリオール）を1日2回（80mg/回）投与群とプラセボ投与群にランダムに割り付けられ、6ヵ月間投与を受けた。主要評価項目は、運動機能（スタンフォード式健康評価質問票、timed get up and go test、握力、脚伸筋力）、認知機能、骨密度（股関節と腰椎）、体組成、メタボリック危険因子（空腹時血漿脂質、グルコース、インスリン）、QOL（SFH36とQLSMによる）ならびに安全性指標（血清前立腺特異抗原濃度、前立腺体積、国際排尿症状スコア、血清クレアチニン濃度、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ：AST、アラニンアミノトランスフェラーゼ：ALT、γ-グルタミルトランスフェラーゼ：GGT、ヘモグロビン、ヘマトクリット）。身体機能、認知機能、QOLに有意な変化みられず解析対象となった207例のうち、テストステロン投与群はプラセボ投与群と比較して、体脂肪は減少したが除脂肪体重が増大した。しかし、除脂肪体重増によって運動機能や筋力がアップすることはなく、認知機能と骨密度にも変化はみられなかった。インスリン感受性は向上したが、HDLコレステロールは減少。試験終了時には、テストステロン投与群の47.8%、プラセボ投与群の35.5%にメタボリックシンドロームがみられた（P=0.07）。QOLに関しては、ホルモン関連のQOL指標がアップした以外は変化がなかった。前立腺の安全を脅かす因子は検出されていない。これらから研究グループは、テストステロンが低下した高齢男性へのテストステロン補充療法は、除脂肪体重の増加、代謝面の複合的な影響がみられた以外は、身体機能あるいは認知機能への影響は確認できなかったと結論づけている。（朝田哲明：医療ライター）