術前評価と手術はてんかん治療の標準となりつつある。ドイツ・ボン大学医療センターのBien氏らは、1988～2009年の単一施設での治療実績の傾向を調べた。その結果、てんかん手術は、とくに明確に定義された局所病変を有する患者において効果が高いことが明らかになったと報告。一方で、調査をした同施設では、困難な患者が増えており、術前評価前のてんかん症状を有した期間が延びていることにも言及した。J Neurol Neurosurg Psychiatry誌オンライン版2012年10月10日号の報告。　前向きに文書化された術前評価を受けた患者のデータを、後ろ向き解析にて検討した。年ごとの解析によって傾向を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2,684例の患者が術前評価を受け、そのうち1,721例（64.1％）が続けて切除術を受けた。・最も多数を占めた術前評価／切除術群は、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかんであった（29.5％／35.4％）。・切除術を受けた患者1,160例（67.4％）は全員、2年以上のフォローアップを受けた。そのうち計586例（50.5％）は、前兆も含め持続的な発作の抑制がみられた（良性腫瘍：61.0％、局所の皮質形成異常57.6％、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん：49.4％、非損傷性：27.6％）。・術前評価を受けた患者数をベースとした、術前評価／切除プログラムの効果を測る新規尺度の「intention-to- treatてんかん発作抑制率」は32.4％であった。・時間とともに評価を受ける患者数（不適切で好ましくない侵襲性尺度の評価を受ける患者数）は増大した。・切除術の年間実施数は、安定的であった。・術前評価を受けた入院患者における、てんかん症状を有した平均期間は増大していた。・良性腫瘍患者の割合は減少した。・脳内精査とMRI組織病理学所見の不一致は減少した。・発作抑制率は一定していた。関連医療ニュース ・てんかん発作には乳幼児早期からの積極的な症状コントロールが重要 ・成人で認められた抗てんかん薬の効果、小児でも有効か？ ・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認

　非コントロールのてんかん発作は認知機能を障害し、その影響は発症が乳児期の場合に最も大きく、発症年齢の上昇とともに減弱することが、米国・ノースウエスタン大学小児記念病院のBerg AT氏らによる前向きコホート研究の結果、明らかにされた。この知見を踏まえて、著者は「てんかん発作に対し、乳幼児期の早期からの積極的な治療と発作コントロールが必要であることを強調するものである」と述べている。Neurology誌2012年9月25日号（オンライン版2012年9月12日号）の掲載報告。　非コントロールのてんかん発作が、とくに脳の発達期において、認知や行動に悪影響をもたらすことを示唆するエビデンスの増加を検証することを目的とした。　てんかん発作の新規発症を認めた8歳未満児198例を含む地域ベースのコホートを前向きに追跡し、8～9年後にWechsler Intelligence Scales for Children Third Edition（WISC-III）で再評価した。　発症年齢と薬物抵抗性の相互作用の線形回帰分析を用いて、早期の発症が、非コントロールのてんかん発作の影響に対して、より大きな脆弱性をもたらしたかを調べた。Full-scale IQ（FSIQ）と4つのサブ領域スコアを用いて調査し、サブセットでは行動順応スコアを補正し検討した。試験されなかった子ども、とくに試験を受けることができなかった子どもについては、IQ＜80または≧80を評価指標とすることを認めた。主な結果は以下のとおり。・FSIQは、年齢と関連しなかった。・薬物抵抗性は、FSIQの有意な低下と関連した（11.4ポイント低下、p＝0.002）。同様にWISC-IIIの各領域の減少とも関連した。・FSIQと3つの領域に対して、かなりの年齢-薬物抵抗性の相互作用が認められたが、年齢の上昇とともに薬物抵抗性の影響の減少が示された。・IQ評価では、薬物抵抗群において発症年齢との強い関連が示された（p＜0.0001）、非薬物抵抗群ではそうした関連はみられなかった。・行動順応スコアを補正した検証でも結果は変わらなかった。関連医療ニュース　・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認　・成人で認められた抗てんかん薬の効果、小児でも有効か？　・神経内科医の注目が集まる「てんかん診療」高齢者のてんかん患者が増加！

　成人で認められた抗てんかん薬の効果について、部分てんかん発作（POS）の2～18歳児における同等の補助的療法効果を予測する外挿可能性が支持された。米国 バージニア・コモンウェルス大学のPellock JM氏らが、システマティックレビューを行い報告した。Neurology 誌オンライン版2012年9月5日号の報告。　公表された臨床試験のシステマティックレビューによって、成人における抗てんかん薬（AEDs）の効果から小児におけるAEDsへの効果を予測可能かどうか検討した。　Medline/PubMed、EMBASE、Cochrane library searches（1970～2010年1月）において、成人、2歳未満、2～18歳児の部分発作起始（POS）および全般性強直間代発作（PGTCS）の臨床試験を調べた。独立した疫学者が標準化された研究および試験の評価基準を用いて、適格な試験を抽出した。フォレストプロット図を用いて、プラセボを減算して評価した効果の相対的強さを調べた。主な結果は以下のとおり。・成人および小児（2～18歳）の補助的療法POS試験30件が、評価適格であった。・ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、トピラマートは、成人と小児で効果尺度が一貫していた。・ベースラインと試験期間中とのプラセボ減算発作減少率の中央値は、成人の試験薬治療群は40/46で（範囲：7.0～58.6％）、小児の試験薬治療群は6/6で（同：10.5～31.2％）、有意であった。・50％レスポンダーレートは、成人の試験薬治療群は37/43で（範囲2.0～43.0％）、小児の試験薬治療群は5/8で（同：3.0～26.0％）、有意であった。・2歳未満児については、解析に適した試験数がそろわなかった。関連医療ニュース　・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認　・神経内科医の注目が集まる「てんかん診療」高齢者のてんかん患者が増加！　・ADHDリスクファクターは「男児」「母親の就労」

　小児における急性反復痙攣およびてんかん重積状態に対するレベチラセタム静注の有効性と安全性が、観察研究の結果、確認された。英国・Alder Hey小児病院のMcTague A氏らによる報告で、「長時間作用性抗痙攣薬としてフェニトイン静注にとって代わるものかを無作為化臨床試験で判定すべきである」と提言した。Seizure誌2012年9月号（オンライン版2012年6月19日号）掲載報告より。　観察研究は2年にわたって行われ、急性反復発作（ARS）あるいは痙攣性または非痙攣性てんかん重積状態（SE）の治療として、レベチラセタム静注を受けた全患者を評価した。発作タイプ、てんかん症候群と基礎原因、レベチラセタム静注の初期負荷投与量およびその有効性と安全性、また最終フォローアップ時の本剤投与状況について調べた。　主な結果は以下のとおり。・0.2～18.8（平均7.1）歳の51例が評価された。45例は急性ARSまたはSEを呈し、6例は通常の経口抗てんかん薬の継続投与ができなかった。・45例の急性ARSまたはSE患者における、レベチラセタム静注の初期投与量中央値は14.4（範囲5～30）mg/kgであった。・ARSを呈した39例のうち23例（59％）は、発作が抑制された（seizure-free）。・痙攣性を呈した4例のうち3例（75％）と非痙攣性を呈した2例は、レベチラセタムにより重積状態から脱した。・攻撃的行動が3例の患児でみられ、そのうち1例は投与継続が中断された。・ARSまたはSEを呈し治療を受けた45例のうちの34例（76％）を含む42例（81％）は、最終フォローアップ時点で本剤投与後2～18ヵ月にあり、レベチラセタム投与が継続されていた。■関連記事ADHDリスクファクターは「男児」「母親の就労」光療法は青年期うつ病の単独療法として有効か？メチルフェニデート使用で“喫煙”が加速抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　エーザイ株式会社は13日、自社創製のファースト・イン・クラスの抗てんかん剤である、AMPA受容体拮抗剤「Fycompa（一般名：ペランパネル）」を、12歳以上のてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する併用療法を適応として、世界に先駆けて欧州で新発売した。同日英国で発売するのを皮切りに、ドイツ、オーストリア、デンマークなど欧州各国で順次、発売予定。　Fycompaは、同社が創製した高選択的、非競合AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤。てんかん発作は神経伝達物質であるグルタミン酸により誘発されることが報告されており、同剤は、シナプス後AMPA受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、神経の過興奮を抑制することで、てんかん発作を抑制する。部分てんかん患者1,480人を対象とした、3つのグローバル、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、投与量漸増による臨床第III相試験において、Fycompaは、部分てんかん併用療法として一貫して優れた有用性を示したという。主な有害事象として、めまい、頭痛、眠気、神経過敏、けん怠感、転倒、および運動失調が報告されている。2012年7月に、FycompaはAMPA受容体拮抗作用を持つファースト・イン・クラスの抗てんかん剤として、欧州委員会から世界で初めて承認を取得している。　同剤は、米国では2011年12月に新薬申請を行っており、日本では臨床第III相試験を実施中である。また、全般性てんかんの適応については、臨床第III相試験を国際共同治験として実施している。詳細はプレスリリースへhttp://www.eisai.co.jp/news/news201266.html

2012年7月5日～7日、松江市のくにびきメッセにて、第46回日本ペインクリニック学会が「むすぶ」をメインテーマに開催された。この中から、プライマリ・ケアで遭遇するであろう“痛み”の演題を中心にレポートする。レポート帯状疱疹後関連痛(ZAP)のアンケート調査の結果から乳腺術後の遷延痛痛みの治療薬をどう選択するか　抗うつ薬痛みの治療薬をどう選択するか　抗てんかん薬「慢性の痛み」へのオピオイド適正使用を考える

「抗てんかん薬の使い方」広島大学病院　手術部　大下恭子氏鎮痛薬としての抗てんかん薬の歴史は、1960年代のジフェニルヒダントイン、カルバマゼピンの三叉神経痛に対する報告から始まっている。その後、コントロールスタディや動物実験の疼痛モデルにおいて、鎮痛効果が次々と報告されるようになった。 1998年にRCTで帯状疱疹後神経痛に対するガバペンチンの有効性が報告され、米国でもガバペンチンの帯状疱疹後神 経痛への適応が承認され、国際疼痛学会でのアルゴリズムでも第一選択薬として発表されるに至っている。本邦の日本ペインクリニック学会の薬物治療アルゴリズムにおいても、Caチャネルα2σリガンドであるプレガバリンとガバペンチンが第一選択薬となっており、ほかの抗てんかん薬も、第一選択、第二選択、第三選択で効果が出ない場合に考慮してもよいオプションとして、その他に分類されている。それらガイドラインのアルゴリズムのもとになったのは、多くのRCTとNNTの指標であるが、ガバペンチン、プレガバリンはオピオイドや三環系抗うつ薬と並んでNNTが低く、有効性の高い薬物として分類されている。しかしながら、そのガイドラインにも問題点が指摘されている。RCTの対象疾患が限られた疾患であること、2剤の効果の直接的比較研究が少ないこと、長期予後を評価したものが少ないこと、臨床を反映したコンビネーション処方による研究が少ないことである。今回、当施設麻酔科外来において、抗てんかん薬のうちプレバカリンとクロナゼパムについて3年間の処方状況調査を行った。痛みの種類を持続痛・発作痛・誘発痛の3つに分け、投薬開始直前と投薬後の2点で患者に聴取しNRSで評価、同時に痛みの性状についても別の評価を行った。まず処方状況であるが、プレガバリン処方開始前はクロナゼパムが多かったが、プレガバリン処方開始後は、プレガバリンの処方件数が伸びている。プレガバリン処方患者数は、2012年3月までで114名。そのうち73名でプレガバリン開始後に痛みの改善を自覚している。投薬疾患は、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹の急性期の痛み、各種の神経障害を呈する疾患が多い。プレガバリン処方全症例でのNRSの変化をみると、持続痛・発作痛・誘発痛、いずれも開始後に有意差をもって低下している。他剤との併用も含め64％の症例で鎮痛効果を認めた。プレガバリンとの併用薬は、ほかの抗てんかん薬が26％、抗うつ薬が37％、オピオイドが31％であった。痛みの性状別でみると、ほとんどの痛みの性状で軽減を示しているが、しびれるような痛みを訴える患者では有効率が低く出ている。クロナゼパムについては、他剤との併用例を含め48％、約半数の症例で鎮痛効果を認めた。クロナゼパム処方症例全体ではNRSは減少傾向にあるものの、有意な変化はみられなかった。ただし、有効症例に限って変化をみると、持続痛、発作痛、誘発痛いずれも有意にNRSの低下をみている。痛みの性状と治療効果を検討すると、灼けるような痛み、電気が走るなどの発作性痛みや誘発痛に対して高い有効性を示していた。ただ、プレガバリンと同様にしびれるような痛みに関しては有効症例が少なかった。副作用はプレガバリン、クロナゼバムともに眠気やふらつきの副作用が他剤と比較して高い頻度で出ていた。副作用による中止症例はプレガバリンで6例、クロナゼバムで2例だった。抗てんかん薬とひとくくりにいっても、さまざまな作用機序がある。今後、作用機序の異なる薬物の併用が有効である可能性が考えられる。

双極性障害の治療では発現している躁症状やうつ症状を治療することだけでなく、予防することも重要である。現在わが国において「双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制」に適応を有する薬剤にラモトリギン（Lam）がある。Bowden氏らはLamとジバルプロエックス（バルプロ酸とバルプロ酸塩の1:1配合剤：Div）の併用が双極性障害のうつ病相予防に有用であるかを検討した。Acta Psychiatr Scand誌オンライン版2012年6月18日付報告。大うつ病エピソードを有する双極性障害Ⅰ型およびⅡ型患者86例を対象に、Lam＋プラセボ（Lam群）またはLam＋Div群にランダムに割り付け、8ヵ月の二重盲検比較試験を実施した。なお、患者はオープンフェーズでうつ症状および躁症状がコントロールされていた。分析はカプランマイヤー生存曲線によるカイ二乗検定（Χ[2]）を利用した。主な結果は以下のとおり。 ・うつ病エピソードまでの時間に有意差はなかった（Χ[2]=1.82、df＝1、p＝0.18）。・維持期におけるMADRSスコア15以上が少なくとも1項目認められた患者の割合は、Lam群67％（30/45）、Lam＋Div群44％（18/41）であり、有意な差が示された（Χ[2]=4.51、p＝0.03）。・とくに、双極性障害Ⅰ型患者においてMADRSスコア15以上が少なくとも1項目認められた患者の割合は、Lam群71.4％（25/35）、Lam＋Div群36.7％（11/30）であり、有意な差が示された（Χ[2]=7.89、df=1、p＝0.005）。（ケアネット　鷹野 敦夫） 関連医療ニュース　・「双極性障害に対する薬物療法レビュー」WPAでの報告　・双極性障害患者の「うつ症状」は心血管イベントリスクを高める　・高齢者のてんかん患者が増加！

エーザイ株式会社は3日、英国子会社であるエーザイ・ヨーロッパ・リミテッドが抗てんかん剤「Zonegran」（一般名：ゾニサミド）について、新規に診断されたてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する単剤療法の追加適応の承認を欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）より受領したと発表した。Zonegranは、大日本製薬（現、大日本住友製薬）が創製した抗てんかん剤。欧州では同社が開発を行い、2005年3月に成人てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する併用療法として承認を取得した。また、2012年6月22日に欧州において、6歳以上の小児てんかんにおける併用療法の追加適応の申請が受理された。今回の承認は、新規に診断された部分てんかん患者様583人を対象に、1日1回投与のZonegranと、1日2回投与のカルバマゼピン徐放製剤を比較する目的で実施された多施設共同、無作為化、二重盲検試験の結果に基づいて行われたという。同試験の主要評価項目には「6ヵ月間の発作未発生率」を用い、Zonegranは高い忍容性をもって、てんかん発作の抑制効果を示したとのこと。主要評価項目の両投与群間の統計比較では、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy: ILAE）の治療ガイドラインで推奨されている非劣性基準を満たした。また、同試験で報告された主な有害事象は、頭痛、食欲減退、眠気、めまい、体重減少、けん怠感、発疹、発熱であった。詳細はプレスリリースへhttp://www.eisai.co.jp/news/news201241.html

エーザイ株式会社は3日、英国子会社であるエーザイ・ヨーロッパ・リミテッドが提出していた、抗てんかん剤「Zonegran」（一般名：ゾニサミド）に関する、小児適応の追加申請について欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）に受理されたと発表した。同社は今回の申請によって、すでに承認されている部分発作（二次性全般化発作を含む）の適応の対象を、従来の成人てんかん患者から、6歳以上の小児患者まで拡大することを目指すという。Zonegran剤は、大日本製薬（現、大日本住友製薬）が創製した抗てんかん剤。欧州では当社が開発を行い、2005年3月に成人部分てんかん（二次性全般化発作を含む）の併用療法として承認を取得した。また、2012年6月27日には、新規に診断された同適応症に対する単剤療法としての適応を取得している。今回の申請に用いられた小児てんかんを対象とした第III相試験（312試験）は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験として、1～2種類の抗てんかん薬での治療歴を持つ部分発作を有する6～17才の小児てんかん患者様207名を対象として実施された。ゾニサミドはプラセボと比較して、有意に高い発作頻度減少率（発作頻度が50％以上減少した症例の割合）を示したという。全有害事象の発生率は、ゾニサミド投与群とプラセボ投与群とでほぼ同じであり、同試験においてプラセボ投与群に比してゾニサミド投与群でより多く報告された有害事象は、食欲減退、体重減少、眠気、嘔吐および下痢であったとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.eisai.co.jp/news/news201240.html

第53回日本神経学会学術大会（5月22日～25日、東京国際フォーラム）における共催セミナー（グラクソ・スミスクライン株式会社）にて、産業医科大学 辻 貞俊氏が「高齢者てんかんについて」と題して講演した。高齢者てんかん患者は50万人以上てんかんは小児および若年者での発症が多い疾患である。一方、加齢に伴う中枢神経疾患は、高齢者におけるてんかんの新規発症の原因となる。高齢者のてんかんは若年者のものとは病態が異なり、若年者とは異なった治療が必要となる。わが国では急速な高齢化に伴って、このような高齢発症のてんかん患者が増えており、若年発症てんかん患者のキャリーオーバーともあいまって、高齢世代のてんかん患者が増加している。高齢者てんかん（65歳以上で発症）は対人口比2～7％と言われており、患者数は50万人程度と推定される。診断が難しい、高齢者てんかん高齢者てんかんは脳血管障害や脳腫瘍、認知症などを原因とする症候性てんかんである。約1/3は脳波が正常であり、鑑別診断が難しい。そのため、高齢者てんかんの特徴を理解し、診断・治療を行うことが求められる。中でも最も重要なのが「失神」である。失神は70歳以上の約23％が経験するともいわれている。また、神経疾患（TIA、TGAなど）、循環器疾患、代謝・内分泌疾患、睡眠時行動異常、心因性非てんかん性発作などとの鑑別を行う必要がある。高齢者てんかんの特徴は、・複雑部分発作、過運動発作が多い・約1/4は鑑別が難しく、診断できない（約1/3は脳波正常）・部分てんかん（側頭葉てんかん、前頭葉てんかんが大部分）が最も多い・二次性全般発作が少ないため見逃されている可能性が高い・発作後のもうろう状態が数時間～数日続くことがある・非特異的な症状（ボーとした状態、不注意、無反応など）が多い　　などである。高齢者てんかんは抗てんかん薬単剤で奏功率約80％高齢者てんかんは診断が難しい側面はあるものの、薬物療法による奏効率は高く、比較的予後は良好である。ただし、再発率は高く、再発による患者の心理的負担を考慮し、初回発作時から薬物療法を開始することが推奨される。高齢者てんかんの薬物療法のポイントは以下のとおりである。・初回発作時から薬物療法を開始する・相互作用に注意し、少量から投与を開始する・米国ガイドラインでは部分発作の場合、合併症がなければカルバマゼピン、ラモトリギンの順、合併症があればレベチラセタム、ラモトリギンの順、全般発作の場合はラモトリギン、バルプロ酸の順で推奨されている・約80％は単剤にて効果が認められている（成人の投与量より少量）・海外データによると新規抗てんかん薬は発作軽減に有効である・長期にわたり治療を継続することが重要であるまとめ　高齢者てんかんが増加している現状を踏まえ、神経内科医によるさらなるてんかん診療の推進が求められる。また、発症後6年以上経過した認知症患者ではてんかん発作の発現率が一般の5～10倍に増加するともいわれており、注意が必要である。辻氏は「まずは、正確な診断、そして積極的な治療を行ってほしい」と締めくくった。（ケアネット　鷹野 敦夫）

サノフィ･アベンティスは5日、同社の抗てんかん薬「ビガバトリン」（γ-アミノ酪酸（GABA）分解酵素阻害剤）の日本における開発に関して、アルフレッサファーマと共同開発したと発表した。ビガバトリンは、1989年に英国で最初に承認されている抗てんかん薬です。欧米ではSabrilの製品名で販売されており、英国の治療ガイドラインでは乳幼児においてみられる点頭てんかんの第一選択薬に位置づけられている。日本では、厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、この点頭てんかんに対するビガバトリンの必要性が検討され、同社がが正式に開発要請を受けたという。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=068EF964-EA25-4B42-A438-7B881FB6EB69.pdf

抗てんかん薬抵抗性の側頭葉てんかん患者に対し、早期に側頭切除を行うことで、治療薬継続群との比較でその後2年間の発作が抑制されることが示された。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJerome Engel Jr,氏らが、38人の内側側頭葉てんかん患者について行った試験で明らかにしたもので、JAMA誌2012年3月7日号で発表した。これまでも成功例が報告されているにもかかわらず、手術療法は最後の手段とされ、発作後20年を経てからの手術依頼が一般的で、重大障害や早期死亡を回避するには遅すぎるのが現状だという。2つの抗てんかん薬治療に抵抗性の患者に対し、切除術を行い追跡研究グループは、早期の手術が発作をコントロールし生活の質QOLを改善するかを評価することを目的とした。内側側頭葉てんかんでの痙攣発作を発症して2年以内の、12歳以上の患者38人（うち男性18人）について、米国16カ所のてんかん手術センターを通じて試験を行った。被験者は、2つの抗てんかん薬治療に抵抗性を示していた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方の群（23人）には抗てんかん薬治療を続け、もう一方の群には内側側頭切除を行い2年間観察した。主要アウトカムは、2年間の観察期間中の発作の無発症とした。副次アウトカムは、2年間のてんかんに関する生活の質（QOLIE-89）の総合Tスコアの変化や、認知機能などとした。2年間発作なしは切除群で15人中11人、抗てんかん薬治療群では23人中0人その結果、追跡期間中に発作が起きなかったのは、抗てんかん薬治療群では23人中0人だったのに対し、切除群では15人中11人に上った（オッズ比：∞、95％信頼区間：11.8～∞、p＜0.001）。QOLIE-89の総合Tスコアの改善幅は、抗てんかん薬治療群が4.0ポイントに対し、切除群が12.6ポイントだったが、両群で有意差は認められなかった（p=0.08）。切除群の4人（36％）で記憶力低下が認められた。これは文献でみられる割合と一致していたが、被験者数が小さすぎ、結論づけることはできなかった。有害事象は、MRIで特定された術後脳卒中に起因する一時的な神経障害が、抗てんかん薬治療群でてんかん重積持続状態で手術を受けた3例で認められた。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

ジフテリア・破傷風・無細胞百日咳／ポリオ／ヘモフィルスインフルエンザb型菌（DTaP-IPV-Hib）混合ワクチンの接種後リスクについて、接種当日の熱性痙攣のリスクが、3ヵ月齢での接種第1回目、5ヵ月齢での接種第2回目当日のリスクは4～6倍に増大することが報告された。しかし、絶対リスクは小さく、てんかんのリスクについては増大は認められなかった。デンマーク・Aarhus大学のYuelian Sun氏らが、約38万人の乳幼児について行ったコホート試験の結果、明らかにしたもので、JAMA誌2012年2月22・29日号で発表した。これまで、全細胞百日咳ワクチンは熱性痙攣リスクを増大することが知られていたが、無細胞百日咳ワクチンについての同リスクとの関連は明らかではなかった。ワクチン接種後の熱性痙攣リスクと初回接種後てんかんリスクを評価研究グループは、デンマークで2003年1月1日～2008年12月31日に生まれた37万8,834人を対象に、2009年末まで追跡調査を行った。主要アウトカムは、生後3ヵ月、5ヵ月、12ヵ月で接種されるDTaP-IPV-Hibワクチン接種後7日以内（0、1～3、4～7日）の熱性痙攣発症と、初回ワクチン接種後のてんかんの発症（ハザード比）についてであった。自己対照ケースシリーズ法（SCCS）を用いて、相対罹患率を割り出した。結果、被験者のうち、生後18ヵ月以内に熱性痙攣を発症したのは7,811人だった。そのうち初回ワクチン接種後7日以内に発症したのは17人（0.8人/10万人・日）、第2回接種後の同発症は32人（1.3人/10万人・日）、第3回接種後の同発症は201人（8.5人/10万人・日）だった。初回ワクチン接種当日の熱性痙攣リスクは6倍、第2回接種当日の同リスクは4倍に全体として、ワクチンの1～3回接種後7日以内の熱性痙攣発症リスクは、参照コホートと比べて有意な増大は認められなかった。しかし、初回ワクチン接種当日（ハザード比：6.02、95％信頼区間：2.86～12.65）、第2回接種当日（同：3.94、2.18～7.10）で同リスクは有意に増大することが認められた。ただし、第3回接種当日の同発症リスクの増大はみられなかった。SCCSによる分析結果も、同様だった。てんかんの発症については、7年間の追跡調査期間中、ワクチン非接種群で131人、ワクチン接種群で2,117人の発症が認められた。ワクチン接種後3～15ヵ月に、てんかんであると診断されたのは813人（1,000人・年当たり2.4）、その後に診断されたのは1,304人（同1.3）だった。接種群と非接種群との比較で、てんかん発症リスクは、ワクチン接種後3～15ヵ月では低く（ハザード比：0.63、95％信頼区間：0.50～0.79）、その後は同等だった（同：1.01、0.66～1.56）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

てんかん重積状態の患者に対する病院到着前の処置について、ミダゾラム（商品名：ドルミカムほか）の筋肉内投与は、ロラゼパム（商品名：ワイパックスほか）の静脈内投与と、痙攣発作の停止に関する有効性と安全性は同等以上であることが報告された。米国・ミシガン大学救急医学部門のRobert Silbergleit氏らが、二重盲検無作為化非劣性試験を行った結果による。持続性の発作は、ベンゾジアゼピン系薬の静脈内投与で早期に停止することで転帰が改善するが、より速く確実に薬を投与するため、米国の救急救命士の間では筋注で処置する傾向が増えているという。NEJM誌2012年2月16日号より。5分以上痙攣が持続する患者を筋注と静注に無作為化研究グループは、病院到着前に救急救命士の処置を受けた、てんかん重積状態の小児と成人を対象に、ミダゾラム筋肉内投与とロラゼパム静脈内投与の有効性を比較する試験を行った。被験者は痙攣が5分以上続き、救急救命士が現場に到着後も痙攣が続いていて、筋肉内自動注入装置または点滴静注のいずれかで試験薬が投与された。主要評価項目は、病院救急部門到着時点で発作が停止しており救急治療の必要性がなかったこととし、副次評価項目は、気管内挿管、再発作、痙攣発作停止と関連する治療のタイミングとした。本研究におけるミダゾラム筋肉内投与のロラゼパム静脈内投与に対する非劣性のマージンは、10％ポイントと定義し検討が行われた。ミダゾラム筋注はロラゼパム静注と同等以上の効果病院救急部門到着時に発作が停止しており救急治療の必要がなかったのは、ミダゾラム筋肉内投与群は被験者448例中329例（73.4％）、ロラゼパム静脈内投与群は445例中282例（63.4％）だった（絶対差：10％ポイント、95％信頼区間：4.0～16.1、非劣性と優越性のいずれもP＜0.001）。気管内挿管の必要性（ミダゾラム筋肉内投与群14.1％、ロラゼパム静脈内投与群14.4％）と再発作（それぞれ11.4％、10.6％）に関しては、両群は同程度だった。病院救急部門到着前に発作が停止した被験者における、試験薬投与までの時間の中央値は、ミダゾラム筋肉内投与群1.2分、ロラゼパム静脈内投与群4.8分であり、投与から痙攣発作停止までの時間の中央値は、それぞれ3.3分と1.6分だった。有害事象の発生率は両群で同程度だった。（朝田哲明：医療ライター）

腸管出血性大腸菌O104: H4感染に起因する溶血性尿毒症症候群（HUS）患者にみられる重篤な神経症状のレスキュー治療として免疫吸着療法が有効なことが、ドイツ、エルンスト・モーリッツ・アルント大学のAndreas Greinacher氏らの検討で明らかとなった。2011年5月の北ドイツ地方におけるShiga毒素産生性腸管出血性大腸菌O104: H4の感染拡大により、血漿交換療法や抗補体抗体（eculizumab）に反応しない腸炎後の溶血性尿毒症症候群や血栓性微小血管症が多発した。患者の中には、腸炎発症の1週間後に発現した重篤な神経学的合併症のために人工呼吸を要する者がおり、これは症状の発現機序に抗体が介在することを示唆するという。Lancet誌2011年9月24日号（オンライン版2011年9月5日号）掲載の報告。免疫吸着療法の有用性を評価するプロスペクティブな非対照試験研究グループは、大腸菌O104: H4感染に関連して重度神経症状がみられる患者に対する、レスキュー治療としての免疫吸着療法の有用性を評価するプロスペクティブな非対照試験を実施した。重篤な神経学的症状を呈し、大腸菌O104: H4感染が確認され、他の急性の細菌性感染症やプロカルシトニン値の上昇がみられない患者を対象とした。12Lの血漿量のIgG免疫吸着処置を2日間行った後、IgG補充（0.5g/kgの静脈内IgG投与）を実施した。連日、複合的神経症状スコア（低いほど良好）を算出し、免疫吸着療法前後の変化を評価した。12例中10例で神経症状、腎機能が完全回復初期症状として腸炎を発症したのち腎不全を来した12例が登録された。そのうち10例（83％）は、中央値8.0日（5～12日）までに腎代替療法を要した。神経学的合併症（患者の50％にせん妄、刺激感受性ミオクローヌス、失語、てんかん発作がみられた）の発症までの期間は中央値で8.0日（5～15日）であり、9例で人工呼吸を要した。免疫吸着療法開始の3日前の時点で3.0（SD 1.1、p＝0.038）まで上昇した複合的神経症状スコアは、免疫吸着療法施行後3日目には1.0（SD 1.2、p＝0.0006）まで改善した。人工呼吸を必要としなかった患者では、免疫吸着療法中に失語の消失など明らかな改善がみられた。人工呼吸を要した9例のうち5例は48時間以内に、2例は4日までに機器が外されたが、残る2例は呼吸障害のために人工呼吸が継続された。12例全例が生存し、10例は神経症状および腎機能が完全に回復した。著者は、「大腸菌O104: H4感染に起因する溶血性尿毒症症候群患者の重篤な神経症状の病因として抗体の関与が示唆される。免疫吸着療法は、これらの重篤な合併症を迅速に改善するレスキュー治療として安全に施行可能である」と結論している。（菅野守：医学ライター）

　抗てんかん薬であるラモトリギン（商品名：ラミクタール）は、2011年7月、国内初となる「双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制」を効能・効果とする適応追加の承認を取得した。双極性障害とは　双極性障害は、躁状態または軽躁状態とうつ状態が反復して現れる疾患である。躁状態とうつ状態が反復して現れる双極I型障害と、軽躁状態とうつ状態が反復して現れる双極II型障害とに分類される。また、双極性障害は再発を繰り返す疾患であり、その再発率は1年間で48～60%、5年間で81～91%であると報告されている1）。　わが国における双極性障害の患者数は約40万人、潜在患者数は100万人を超えるともいわれている。双極性障害の診断・治療における課題　双極性障害の診断では、躁状態または軽躁状態を見逃さないことが重要となる。過去に明確な躁状態がみられる双極I型障害の診断は比較的容易だが、双極II型障害の軽躁状態は患者本人が自覚していないことが多く、診断が難しいケースも少なくない。実際、うつ病外来受診者の約60%が双極II型障害であると報告されている2）。このように、双極性障害、とくに双極II型障害の患者は見逃されている可能性が高く、適切に診断することが求められる。　また、気分エピソードの再発・再燃を予防することも非常に重要となる。双極性障害は再発率が高く、再発を繰り返すことで患者の社会的予後および生命予後は悪化する。そのため、治療の際は、長期的な視点から生涯にわたる維持療法を行う必要がある3）。その一方、わが国における双極性障害の治療選択肢は限られており、新しい選択肢の登場が待ち望まれていた。ラモトリギンが日本初「気分エピソードの再発・再燃抑制」の適応　そのような中、海外での豊富な使用実績を持つラモトリギンが適応追加の承認を取得した。「双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制」を効能・効果とした、国内初となる本適応症は、双極性障害という疾患の本質を突くものであり、双極性障害の治療概念に変化をもたらすことが期待されている。ラモトリギンは気分エピソードの再発・再燃までの期間を延長　ラモトリギンの再発・再燃抑制効果は、国内臨床試験においても示されている。DSM-IV-TRで双極I型障害と診断され、最も新しい気分エピソードが大うつ病、軽躁病、あるいは躁病エピソードである20歳以上の患者229例を対象としたプラセボ対照多施設共同二重盲検比較試験において、試験を中止・脱落するまでの期間（Time to withdrawal from study : TWS）の中央値は、ラモトリギン群（1日1回200mg）で169.0日（95%信頼区間：111.0-）、プラセボ群で67.5日（同：32.0-127.0）と、ラモトリギン群が有意に長く（p=0.010、Log-rank検定）4）、ラモトリギンが双極性障害における気分エピソードの再発・再燃までの期間（すなわち寛解状態でいられる期間とほぼ同義）を延長することが示された。ラモトリギンは長期にわたり双極性障害患者の予後を改善　双極性障害はうつ状態で過ごす期間のほうが長いため、うつ病と診断されるケースも少なくない。とくに、双極II型障害は診断までに長い期間を必要とすることも多い。新たな治療薬の登場により、双極性障害への関心が高まり、早期診断の浸透が望まれる。また、治療の際は、再発予防を念頭に置いた長期的な視点が望まれる。　双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に適応を有するラモトリギンは、長期にわたり双極性障害患者の予後を改善する薬剤といえ、今後、双極性障害の早期診断・再発予防の浸透への貢献が期待される薬剤である。

新たに診断を受けた小児てんかん患者の、抗てんかん薬服用指示に対する遵守の程度（アドヒアランス）について、「重度早期非アドヒアランス」など5パターンが同定できたこと、パターン化は家庭の社会経済的状態と有意に相関していることが明らかになった。米国・シンシナティ小児病院のAvani C. Modi氏らが、124人の新規てんかん児について調査し明らかにしたもので、JAMA誌2011年4月27日号で発表した。成人てんかん患者における発作や治療の厳格さ、抗てんかん薬の安全な服用、非アドヒアランスがもたらす疾患への影響などを明らかにするため、小児における非アドヒアランスの割合やパターン、予測因子の同定が急がれているが、これまで研究は進んでいなかった。治療開始6ヵ月間、58％でアドヒアランス不良研究グループは、2006年4月～2009年3月にかけて、シンシナティ小児病院で新たにてんかんの診断を受けた2～12歳124人について、前向き縦断観察研究を行った。最終データの収集は2009年9月であった。結果、被験者の58％で、服薬開始後6ヵ月間、持続的なアドヒアランスの不良が認められた。トラジェクトリ・モデルを用いて分析したところ、アドヒアランスは5つのパターンに分類することができた。すなわち遵守の程度が低いほうから、（1）重度早期非アドヒアランス（13％、95％信頼区間：8～20）、（2）重度遅延型非アドヒアランス（7％、同：3～12）、（3）中等度非アドヒアランス（13％、同：8～20）、（4）軽度非アドヒアランス（26％、同：19～34）、（5）アドヒアランスがほぼ完全（42％、同：33～50）。家庭の社会的経済状態がパターン化の唯一の独立予測因子こうしたアドヒアランスのパターンは、ほとんどの患者で、治療開始の最初の月に確立していた。また、同パターンの唯一の独立予測因子は、家庭の社会的経済状態で（p＜0.001）、社会的経済状態が低いほどアドヒアランスは不良であることが認められた。なお、患者の年齢、性別、親の結婚歴、痙攣発作の頻度などは、同パターンの予測因子ではなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

診察室ベースのライフスタイル介入にphentermine＋トピラマート療法を併用するアプローチは、プライマリ・ケア医が施行し得る肥満に有用な治療法となる可能性があることが、アメリカ・デューク大学医療センターのKishore M Gadde氏らの検討で示された。肥満は寿命を短縮し、心血管疾患やがんなどによる死亡率を上昇させるとともに、2型糖尿病の約90％が過体重に起因し、肥満者における高血圧の頻度は正常体重者の5～6倍に達するとされる。中枢性ノルエピネフリン放出薬であるphentermineはアメリカでは抗肥満薬として広く用いられ、抗てんかん薬トピラマートは単剤で2型糖尿病や高血圧を有する肥満者に対する体重減少効果が確認されているが、用量依存性に神経精神関連の有害事象がみられるという。Lancet誌2011年4月16日号（オンライン版2011年4月11日号）掲載の報告。2つの用量とプラセボを比較する第III相試験CONQUER試験の研究グループは、2つ以上のリスク因子を有する過体重あるいは肥満者を対象に、体重減少や代謝リスクの低減を目的とした食事療法やライフスタイル変容の補助療法としてのphentermine＋トピラマート療法の有効性と安全性を評価するプラセボ対照無作為化第III相試験を実施した。2007年11月1日～2009年6月30日までにアメリカの93施設から、18～70歳の過体重あるいは肥満者（BMI 27～45kg/m2）で、高血圧、脂質異常、糖尿病/糖尿病前症、腹部肥満のうち2つ以上の併存症がみられる者が登録された。これらの患者が、プラセボ群、phentermine 7.5mg＋トピラマート 46.0mgを1日1回経口投与する群（低用量群）、あるいはphentermine 15.0mg＋トピラマート92.0mgを1日1回経口投与する群（高用量群）に、2：1：2の割合で無作為化に割り付けられ、56週の治療が行われた。主治医、患者、試験資金の出資者には治療割り付け情報はマスクされた。主要評価項目は、体重の変化率および5％以上の体重減少の達成者率とし、intention-to-treat解析を行った。体重減少：1.4 vs. 8.1 vs. 10.2kg、5％体重減少率：21 vs. 62 vs. 70％2007年11月1日～2009年6月30日までに2,487例が登録され、プラセボ群に994例、低用量群に498例、高用量群には995例が割り付けられた。解析の対象となったのは、それぞれ979例、488例、981例であった。治療56週の時点で、ベースラインからの体重の変化は、プラセボ群が－1.4kg（最小2乗平均：－1.2％、95％信頼区間：－1.8～－0.7）、低用量群が－8.1kg（同：－7.8、－8.5～－7.1、p＜0.0001）、高用量群は－10.2kg（同：－9.8％、－10.4～－9.3、p＜0.0001）であり、プラセボ群に比べ実薬群で有意な体重減少効果が認められた。5％以上の体重減少が得られた患者の割合は、プラセボ群が21％（204/994例）、低用量群が62％（303/498例）（オッズ比：6.3、95％信頼区間：4.9～8.0、p＜0.0001）、高用量群は70％（687/995例）（同：9.0、7.3～11.1、p＜0.0001）であり、プラセボ群に比し実薬群で有意に高かった。10％以上の体重減少は、それぞれ7％（72/994例）、37％（182/498例）（同：7.6、5.6～10.2、p＜0.0001）、48％（467/995例）（同：11.7、8.9～15.4、p＜0.0001）と、実薬群で有意に優れた。高頻度にみられた有害事象は、口渇（ドライマウス）［プラセボ群2％（24/994例）、低用量群13％（67/498例）、高用量群21％（207/995例）］、知覚異常［同：2％（20/994例）、14％（68/498例）、21％（204/995例）］、便秘［同：6％（59/994例）、15％（75/498例）、17％（173/995例）］、不眠［5％（47/994例）、6％（29/498例）、10％（102/995例）］、眩暈［3％（31/994例）、7％（36/498例）、10％（99/995例）］、味覚障害［1％（11/994例）、7％（37/498例）、10％（103/995例）］であった。うつ病関連の有害事象がそれぞれ4％（38/994例）、4％（19/498例）、7％（73/995例）に、不安関連有害事象は3％（28/994例）、5％（24/498例）、8％（77/995例）に認められた。著者は、「診察室ベースのライフスタイル介入にphentermine＋トピラマート療法を併用するアプローチは、プライマリ・ケア医が施行し得る肥満に有用な治療法となる可能性がある」と結論し、本試験の利点として、1）51％が3つ以上の体重関連の併存症を有し、多くが複数の治療法を受けている患者集団で体重減少の効果を確認できたこと、2）軽度のうつ症状がみられ、多くが広範な抗うつ薬の使用で安定を維持している患者や、大うつ病発作の既往歴（1回のみ）のある患者も含まれること、3）自殺傾向のある患者もその企図がない場合は除外しなかったことを挙げている。（菅野守：医学ライター）

小児期にてんかんを発症した人の死亡率は、一般集団死亡率と比べて3倍高く、てんかんに関連した死亡リスクが55％を占めることが明らかになった。フィンランド・トゥルク大学病院小児神経科部門のMatti Sillanpaa氏らによる住民ベースのコホート研究の結果による。これまで、小児期にてんかんを診断された患児の長期死亡率を前向きに追跡した研究はほとんど行われていなかった。NEJM誌2010年12月23日号掲載より。フィンランドの小児245例を40年間追跡Sillanpaa氏らは、小児期にてんかんと診断されたフィンランド居住の患者の長期死亡率を調査した。被験者は、1964年に診断された245例（16歳未満）で、40年間追跡し、発作の転帰と死亡率（原因不明の突然死も含む）を評価した。評価は、集団剖検率が非常に高く、ほぼ全例において特異的診断が可能だった。遠隔症候性てんかん例の死亡率は37％結果、追跡40年間での死亡は60例（24％）で、死亡率は一般集団の予測される年齢・性補正後死亡率の3倍であった。死亡60例のうち、てんかん関連の死亡は33例（55％）を占めた。内訳は、原因不明の突然死が18例（30％）、発作確定例・ほぼ確定例が9例（15％）、不慮の溺死例6例（10％）だった。5年終末期寛解（例：死亡・最終追跡調査時に5年以上発作がなかった）を得られなかった被験者は107例いた。そのうち死亡は51例（48％）だった。また遠隔症候性てんかん例（例：事故などで脳が重大な神経障害・損傷を負い、いったん脳が安定後、自発的におきる発作例）においても、特発性・潜因性てんかん例と比べて死亡リスクの増大が認められた（37％対12％、P＜0.001）。なお14歳未満の特発性・潜因性てんかん被験者で、原因不明の突然死例はなかった。（武藤まき：医療ライター）