トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の効果に関連するゲノム異常の影響については十分に解明されていない。今回、進行乳がん患者の組織検体における包括的ゲノムプロファイリング（CGP）検査データの後ろ向き解析により、CDK4およびCDK12異常がT-DXdへの1次耐性に寄与する可能性が示唆された。第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）にて、国立がん研究センター中央病院の山中 太郎氏が発表した。
本研究では、2019年6月～2024年8月に組織検体のCGP検査を受け、国立がん研究センター・がんゲノム情報管理センター（C-CAT）に登録された進行乳がん患者のデータを後ろ向きに解析した。CGP検査には、NCCオンコパネルシステム、FoundationOne CDx、GenMineTOPが含まれる。T-DXd投与前の検体を用いてCGP検査を受けた患者を対象とし、actionableな遺伝子異常はpathogenic/oncogenicバリアントまたはlikely pathogenic/likely oncogenicバリアントに分類された場合にカウントした。
主な結果は以下のとおり。
・進行乳がん5,229例のうち、最終的に437例が抽出された。年齢中央値は54歳、HER2は陽性が35.7％、陰性が56.3％、不明が8.7％、エストロゲン受容体は、陽性が62.7％、陰性が32.5％、不明が4.8％であった。最も多かったCGP検査はFoundationOne CDxで89.7％であった。
・actionableな遺伝子異常の頻度が高かったのは、HER2陽性ではTP53異常（71.4％）、ERBB2増幅（70.1％）、PIK3CA異常（50.0％）、MYC異常（28.6％）、HER2陰性ではTP53異常（53.9％）、PIK3CA異常（36.3％）、MYC異常（20.4％）、FGFR1異常（18.8％）、GATA3異常（18.8％）であった。
・無増悪生存期間（PFS）は、ERBB2増幅例で非増幅例より有意に長く（p＜0.001）、HER2陽性例では陰性例より有意に長かった（p＜0.001）。
・多変量解析の結果、HER2の状態はPFSの延長と有意に関連（ハザード比[HR]：0.33、95％信頼区間[CI]：0.22～0.50、p＜0.001）し、CDK4異常（HR：2.18、95％CI：1.06～4.51、p＝0.035）およびCDK12異常（HR：2.28、95％CI：1.08～4.79、p＝0.030）はPFSの短縮と関連していた。
山中氏は、「本研究の結果を裏付け、新たな戦略的アプローチを開発するためにさらなる研究が必要」としている。
（ケアネット 金沢 浩子）
