アミロイドβの毒性機序解明となるか?

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ケアネット

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 アルツハイマー病(AD)における病因蛋白アミロイドβの毒性機序の解明について、昭和大学がプレスリリースを発表した。

 今回、昭和大学の小野 賢二郎氏(昭和大学 医学部脳神経内科学部門 教授)、辻 まゆみ氏(薬理科学研究センター)らを中心とする研究グループは、アミロイドβの高分子オリゴマーであるプロトフィブリルが神経細胞膜を傷害する機序の一端を解明し、2019年5月13日、米国実験生物学会連合学術誌The FASEB Journal誌オンライン版に掲載された。

ターゲットはアミロイドβ高分子オリゴマー
 アミロイドβは、主に40アミノ酸残基を含むアミロイドβ1-40と42アミノ酸残基を含むアミロイドβ1-42がヒトにおいて産生されるが、とくにアミロイドβ1-42はより凝集性が高く毒性が強いため、AD病態の進行にとって重要であると言われている。

 アミロイドβモノマーは凝集して低分子オリゴマー、続いてプロトフィブリルのような高分子オリゴマー、そして最後に成熟線維を形成すると考えられている。これらの凝集体はAD患者の脳において神経機能障害を引き起こすが、最近、早期あるいは中間凝集段階であるオリゴマーがADの病因において重要な役割を果たすことが示唆されている1)

高分子オリゴマーが細胞膜を傷害することで毒性を発揮
 今回の研究では、アミロイドβ1-42の高分子オリゴマーが、細胞膜上での活性酸素種(ROS:Reactive Oxygen Species)生成と脂質過酸化によって仲介される膜損傷を介して神経毒性を発揮し、その結果、膜流動性の低下、細胞内カルシウム調節異常、膜の脱分極、およびシナプス可塑性障害をもたらすことを明らかにした。これらの作用は低分子アミロイドβでは弱いことがわかった。

 最近、第II相臨床試験で、高分子アミロイドβオリゴマー抗体が、プラセボと比較して早期ADにおける認知低下を有意に遅らせ、アミロイド蓄積を減少させたことが報告されているが、今回の高分子アミロイドβオリゴマーが膜損傷を介して神経毒性を誘発するという研究結果によって、高分子アミロイドβオリゴマーがADの有効な疾患修飾療法の治療標的になる可能性があることが示唆された。

 これらの知見は、ADにおいてアミロイド斑を除去または分解するように開発された疾患修飾療法の最近の失敗に照らして重要な知見であり、現在世界中で行われているADの治療薬開発に応用できる可能性があるという。

 本研究は、昭和大学医学部脳神経内科学部門、薬理科学研究センター(木内 祐二氏ら)、同学歯学部口腔生理学(井上 富雄氏ら)、富山大学医学薬学研究部システム情動科学(西条 寿夫氏ら)、金沢大学ナノ生命科学研究所(中山 隆宏氏)、京都大学iPS細胞研究所(井上 治久氏ら)、カリフォリニア大学ロサンゼルス校神経学(デービッド・B テプロフ氏)との共同研究にて行われた。

■参考
大学プレスセンター プレスリリース
1)Ono K. Neurochem Int. 2018;119:57-70.

(ケアネット 堀間 莉穂)

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