抗うつ薬の効果発現を加速するポイントは

　

　一般的に、抗うつ薬が効果を発現するまでには2週間程度を要するといわれている。そのようななか、選択的セロトニン2C（5-HT2C）拮抗薬は、中脳皮質のドーパミン作用シグナリングを強化する作用により、速やかな抗うつ効果の発現を呈することが明らかにされた。米国・シカゴ大学のM D Opal氏らがマウス試験の結果、報告した。現在の抗うつ薬は、治療効果がみられるまでに数週間の投与を必要とする。Molecular Psychiatry誌オンライン版2013年10月29日号の掲載報告。

　研究グループは、マウス試験により、5-HT2C拮抗薬の抗うつ効果の発現について、発現までの期間や作用機序について検討した。

　主な知見は以下のとおり。

・5-HT2C拮抗薬の抗うつ効果の発現までの期間は5日と、現在の抗うつ薬の14日よりも速やかであった。
・5-HT2C拮抗薬による亜慢性治療（5日間）により、抗うつ行動をもたらす効果があることが、慢性強制水泳検査（cFST）、慢性軽度ストレス（CMS）パラダイム、嗅球摘出パラダイムにおいて認められた。
・また同治療により、抗うつ活性の従来マーカーである、cAMP応答配列結合タンパク（CREB）の活性、内側前頭前皮質（mPFC）における脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現にも変化がみられた。
・これらの効果発現は、プロトタイプの選択的セロトニン再取り込み薬（SSRI）シタロプラム（国内未承認）の亜慢性治療ではみられなかった。
・mPFCにおけるBDNFの誘発には、中脳腹側被蓋野への5-HT2C拮抗薬の局注で十分であった。一方でドーパミンD1受容体拮抗薬治療は、5-HT2C拮抗薬の抗うつ活性効果を阻害することが認められた。
・また、5-HT2C拮抗薬は、哺乳類において標的となるmPFCにおけるラパマイシン（mTOR）と真核生物伸長因子2（eEF2）を惹起することにより、迅速な抗うつ活性に結びついていた。
・さらに、5-HT2C拮抗薬は、CMSによって誘発されたmPFC錘体神経細胞の萎縮を改善した。
・亜慢性SSRI治療（抗うつ行動の効果をもたらさない）も、mTORとeEF2を活性化し、CMSによって誘発された神経萎縮を改善したが、これらの効果は抗うつ効果の発現として認めるには不十分なものであった。
・以上のように、5-HT2C拮抗薬は、中脳皮質のドーパミン作用シグナリング強化という作用により、一般に考えられているように効果が速やかな抗うつ薬であることが明らかにされた。

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（ケアネット）