小児の再発/進行性高悪性度神経膠腫（HGG）患者において、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）G207の腫瘍内投与単独または放射線療法併用は、忍容性が良好であることが認められた。米国・アラバマ大学バーミングハム校のGregory K. Friedman氏らが、第I相試験の結果を報告した。再発/進行性HGGの小児/青年の予後は不良で、これまでの報告では全生存（OS）期間中央値はわずか5.6ヵ月とされている。G207は、HSV-1を用いた遺伝子組み換え腫瘍溶解性ウイルスで、成人HGG患者の第I相試験で腫瘍内投与と単回放射線照射併用の安全性が確認され、前臨床試験において小児脳腫瘍モデルはG207による腫瘍溶解に高い感受性があることが示されていた。小児HGGは、腫瘍浸潤リンパ球がほとんどない免疫学的に“silent”または“cold”tumorであるが、著者は「G207により、免疫学的に“cold”tumorが“hot”tumorに変わった」とまとめている。NEJM誌オンライン版2021年4月10日号掲載の報告。4つのコホート（107PFU±5Gy、108PFU±5Gy）でG207の安全性を評価　本試験の対象は、3～18歳で手術、放射線療法または化学療法後に進行した、生検で確認された直径1.0cm以上のテント上悪性脳腫瘍患者である。3＋3デザインを用いた4つのコホート（107PFU、108PFU、107PFU＋5Gy、108PFU＋5Gy）が設定された。　腫瘍内カテーテルを定位的に最大4本留置し、翌日、107PFUまたは108PFUのG207を6時間かけて点滴した。コホート3および4では、G207投与後24時間以内に放射線（5Gy）を照射した。　唾液、結膜、血液からのG207排出を培養およびPCR法により評価し、治療前および治療後の組織検体を用い免疫組織学的に腫瘍浸潤リンパ球を調べた。用量制限毒性作用・重篤な有害事象は認められず　計12例（男性6例、女性6例、年齢範囲7～18歳）にG207が投与された（各コホート3例）。G207投与後30日以内の有害事象は、主に嘔吐、発熱、下痢、疲労、血小板減少、頭痛などであった。治験責任医師評価によるG207に起因する用量制限毒性作用または重篤な有害事象は、認められなかった。G207に関連している可能性のあるGrade1の有害事象は20件であった。G207の排出は認められなかった。　11例で放射線学的、神経病理学的または臨床的効果が認められた。OS中央値は12.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.0～16.4）であり、4例はG207投与後18ヵ月以上生存していた（2020年6月5日現在）。G207投与により、腫瘍浸潤リンパ球数が著しく増加することが示された。（2021年4月28日　記事内容を一部修正いたしました）

　筆者は本連載1167回の『完全人工膵臓実現へのさらなる一歩』で、高血糖時に投与するcorrection bolusを自動化したControl-IQシステムについてコメントした。この点でControl-IQシステムに一歩遅れをとっていたMedtronicが新たに開発したシステムであるadvanced hybrid closed-loop system（AHCL）についての報告である。Medtronicはすでにhybrid closed-loop system（HCL）としてMiniMed 670Gを市場に送り出していたが、MiniMed 670Gにcorrection bolus投与自動化アルゴリズムを持つMD-Logic artificial pancreas algorithm（DreaMed Diabetes［イスラエル、ペタフ・ティクバ］）を組み込んだAHCLを新たに開発した。MiniMed 670Gとハード（インスリンポンプとCGM）はまったく同一で、新しいソフトを搭載した機種になる。　試験の対象となったのは1型糖尿病のなかでも血糖管理が困難とされている思春期・若年成人（adolescents and young adults）1型糖尿病患者113人である。機種の違いを比較する試験でありmaskingは不可能であるが、対象患者間の個体差を最小にするために無作為化クロスオーバーデザインが用いられた。Correction bolus投与自動化による有益性を評価するのが試験目的であるので、日中における血糖値＞180mg/dLの時間と、＜54mg/dLの時間との2つの主要評価項目coprimary endpointが設定された。結果は、血糖値＞180mg/dLの時間がHCL期間で34％、AHCL期間で37％（p＜0.001）でありAHCLで有意に減少していた。　それではControl-IQシステムとadvanced MiniMed 670G（今回検討された新機種）のどちらが優れているだろうか？ 両機種には機能に種々の相違点があるが、この疑問は両者のhead-to-head試験が実施されない限り（その実現可能性はきわめて低いが）答えられない。しかしControl-IQシステムは自己血糖測定によるCGMの較正が不要であるのに対して、MiniMed 670Gに搭載されたCGMは12時間ごとの較正が必要であり、この点ではControl-IQシステムが利便性に勝る。Control-IQシステムvs.MiniMed 670Gの勝者がいずれになるかは、食事の前に投与するmeal bolusの自動化をどちらが達成するかにかかっていると思われる。

　集中治療室（ICU）で臓器補助（organ support）を受けた重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、インターロイキン6（IL-6）受容体拮抗薬のトシリズマブとサリルマブによる治療は、生存を含むアウトカムを改善することが認められた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAnthony C. Gordon氏らが、現在進行中の国際共同アダプティブプラットフォーム試験である「Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia：REMAP-CAP試験」の結果を報告した。重症COVID-19に対するIL-6受容体拮抗薬の有効性は、これまで不明であった。NEJM誌オンライン版2021年2月25日号掲載の報告。アダプティブプラットフォーム臨床試験でトシリズマブとサリルマブの有効性を評価　研究グループは、ICUで臓器補助開始後24時間以内のCOVID-19成人患者を、トシリズマブ（8mg/kg体重）群、サリルマブ（400mg）群、または標準治療（対照群）のいずれかに無作為に割り付けた。　主要評価項目は、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を要しない日数）で、患者が死亡した場合は－1日とした。　統計にはベイズ統計モデルを用い、優越性、有効性、同等性または無益性の事前基準を設定。オッズ比＞1は、生存期間の改善、非臓器補助期間の延長、あるいはその両方を示すものとした。標準治療と比較しトシリズマブ、サリルマブで非補助日数が増加、90日生存も改善　トシリズマブ群およびサリルマブ群のいずれも、事前に定義された有効性の基準を満たした。　解析対象は、トシリズマブ群353例、サリルマブ群48例、対照群402例であった。非臓器補助期間の中央値は、トシリズマブ群10日（四分位範囲：－1～16）、サリルマブ群11日（0～16）、対照群0日（－1～15）であった。対照群に対する補正後累積オッズ比中央値は、トシリズマブ群1.64（95％信頼区間[CI]：1.25～2.14）、サリルマブ群1.76（1.17～2.91）で、対照群に対する優越性の事後確率はそれぞれ99.9％、99.5％であった。　90日生存についても、トシリズマブ群とサリルマブ群のプール解析群で改善が認められ、対照群に対するハザード比は1.61（95％CI：1.25～2.08）、優越性の事後確率は99.9％超であった。　その他のすべての副次評価項目についても、これらIL-6受容体拮抗薬の有効性が支持された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、高用量のビタミンD3単回投与はプラセボと比較し、在院日数を有意に減少させることはないことが示された。ブラジル・サンパウロ大学医学部のIgor H. Murai氏らが、ブラジル・サンパウロの2施設で実施した無作為化二重盲検比較試験の結果を報告した。COVID-19に対するビタミンD3補給の有効性はこれまで不明であったが、結果を受けて著者は、「中等症～重症COVID-19患者の治療として高用量ビタミンD3の使用は支持されないことが示された」と述べている。JAMA誌オンライン版2021年2月17日号掲載の報告。中等症～重症のCOVID-19入院患者でビタミンD3の有効性をプラセボと比較　研究グループは、2020年6月2日～8月27日の期間に中等症～重症COVID-19入院患者240例を登録し、ビタミンD3投与群（20万IU単回経口投与）（120例）またはプラセボ群（120例）に無作為に割り付け、2020年10月7日まで追跡した。　主要評価項目は在院日数（無作為化から退院までの期間と定義）、事前に設定した副次評価項目は在院死亡、集中治療室（ICU）への入室、人工呼吸器を必要とした患者の割合および人工呼吸器装着期間、血清25-ヒドロキシビタミンD値、総カルシウム濃度、クレアチニン、C反応性蛋白（CRP）などであった。両群で在院日数に有意差なし　無作為化された患者240例のうち、237例が主要解析に組み込まれた。解析対象患者の平均（±SD）年齢は56.2±14.4歳、女性が104例（43.9％）、ベースラインの平均（±SD）25-ヒドロキシビタミンD値は20.9±9.2ng/mLであった。　在院日数は中央値で、ビタミンD3群7.0日（四分位範囲[IQR]：4.0～10.0日）、プラセボ群7.0日（IQR：5.0～13.0日）で、両群間で差はなかった（log-rank検定p＝0.59、退院の補正前ハザード比：1.07［95％信頼区間[CI]：0.82～1.39］、p＝0.62）。　また、ビタミンD3群とプラセボ群との間で、在院死亡率（7.6％ vs.5.1％、群間差：2.5％［95％CI：－4.1～9.2］、p＝0.43）、ICU入室率（16.0％ vs.21.2％、群間差：－5.2％［95％CI：－15.1～4.7］、p＝0.30）、人工呼吸器装着率（7.6％ vs.14.4％、群間差：－6.8％［95％CI：－15.1～1.2］、p＝0.09）で有意差は確認されなかった。血清25-ヒドロキシビタミンD値は、ビタミンD3群においてプラセボ群より有意に増加した（44.4ng/mL vs.19.8ng/mL、群間差：24.1ng/mL［95％CI：19.5～28.7］、p＜0.001）。　有害事象は確認されなかったが、介入と関連した嘔吐がみられた。

　貧血を伴う急性心筋梗塞（AMI）患者への制限的赤血球輸血は、30日後の主要有害心血管イベント（MACE）の発生に関して、非制限的赤血球輸血に対し非劣性であるが、設定された非劣性マージンが大き過ぎて臨床的に重要な有害性を包含する可能性があることが、フランス・パリ大学のGregory Ducrocq氏らが行った「REALITY試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年2月9日号に掲載された。貧血は、出血の有無を問わずAMI患者で一般的にみられ、予後に影響を及ぼす。また、急性冠症候群では、中等度の貧血（ヘモグロビン値10～12g/dL）であっても、正常ヘモグロビン値と比較して心血管系の原因による死亡率が高い。ヘモグロビン値が10g/dLを下回れば輸血を要するとの考え方が一般的だが、頑健性の高いデータがないため、実臨床では輸血の実施に大きなばらつきがあるという。35施設が参加した非盲検無作為化非劣性試験　本研究は、貧血を伴うAMI患者への輸血におけるMACEの発生に関して、制限的赤血球輸血戦略の非制限的赤血球輸血戦略に対する非劣性の検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、フランスの26施設とスペインの9施設が参加し、2016年3月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（フランス保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ヘモグロビン値が7～10g/dLのAMI患者であり、AMIによる初回入院中に試験への登録が行われた。AMIは、ST上昇の有無は問わず、入院前48時間以内に虚血症状と心筋傷害バイオマーカーの上昇が認められた場合とされた。　被験者は、制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値≦8g/dLとなるまで輸血を開始せず、開始後の目標値8～10g/dLで輸血）または非制限的赤血球輸血（無作為化後にヘモグロビン値≦10g/dLの全例に、目標値11g/dLで輸血）を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、30日時点でのMACE（全死因死亡、脳卒中、再発MI、虚血による緊急血行再建の複合）の発生とした。非劣性は、主要アウトカムの片側97.5％信頼区間（CI）の上限値が1.25以内の場合とした。副次アウトカムは、主要アウトカムの個々の構成要素であった。30日MACE発生率：11.0％ vs.14.0％　666例（年齢中央値77歳［IQR：69～84］、女性281例［42.2％］、糖尿病334例［50.2％］）が登録され、制限的輸血群に342例、非制限的輸血群には324例が割り付けられた。制限的輸血群は122例（35.7％、合計342単位）、非制限的輸血群は323例（99.7％、合計758単位）が、少なくとも1単位の赤血球の輸血を受けた。　実際に輸血を受けた集団における30日時点でのMACE発生率は、制限的輸血群が11.0％（36/327例）、非制限的輸血群は14.0％（45/322例）であった（群間差：－3.0％、95％信頼区間[CI]：－8.4～2.4）。主要アウトカムの相対リスクは0.79（片側97.5％CI：0.00～1.19）であり、非劣性の判定基準を満たした。　全死因死亡は制限的輸血群5.6％、非制限的輸血群7.7％、再発MIはそれぞれ2.1％および3.1％、虚血による緊急血行再建は1.5％および1.9％、非致死的虚血性脳卒中はいずれも0.6％で発生した。　無作為化集団で少なくとも1件の有害事象を認めた患者の割合は、制限的輸血群11.7％（40/342例）、非制限的輸血群11.1％（36/324例）であった。急性腎障害が制限的輸血群9.7％、非制限的輸血群7.1％、急性心不全がそれぞれ3.2％および3.7％、急性肺障害/ARDSが0.3％および2.2％で発生した。　著者は、「1.25という非劣性マージンは、潜在的に、臨床的に重要な有害性を包含しており、大き過ぎる可能性がある」と指摘し、「AMI患者を対象とし、同様のデザインで、より大規模な試験（MINT試験）が進行中であり、この試験は臨床的優越性の検出力を持つ」としている。

　抗レトロウイルス治療（ART）とより効果的な抗結核薬の使用が、HIV陽性の多剤耐性結核患者の死亡率の低下と関連していることが、米国・ペンシルベニア大学のGregory P. Bisson氏らによるメタ解析の結果、明らかにされた。HIV感染症が多剤耐性結核治療中の死亡リスクを増大することは知られているが、これまでARTや抗結核薬の使用が同リスクに影響するのかは不明だった。結果を踏まえて著者は、「これらの治療へのアクセスを強く求めるべきだろう」と述べている。Lancet誌2020年8月8日号掲載の報告。1993～2016年に多剤耐性結核で治療受けた患者を解析　研究グループは、1993～2016年にかけて、多剤耐性結核が確定または推定診断され、結核の治療を開始した18歳以上の成人患者個々のデータについてメタ解析を行った。分析したデータには、ART使用データおよびWHOの分類に基づく抗結核薬治療のデータが含まれていた。　主要解析では、多剤耐性結核治療中の死亡についてART実施により層別化し、HIV陽性患者をHIV陰性患者と比較（追跡不能データは除外）。世界銀行による国別の所得分類と薬剤耐性で厳密にマッチングし、年齢や性別、地域、多剤耐性結核治療の開始年、結核治療歴、直接監視下療法、抗酸菌塗抹陽性について傾向スコアマッチング後、ロジスティック回帰法を用いて補正後オッズ比（aOR）と95％信頼区間（CI）を求めて評価した。2次解析はHIV感染症患者を対象に行われた。HIV陽性・ART使用の死亡オッズ比1.8、同非使用は4.2　多剤耐性結核患者1万1,920例を包含して解析が行われた。うちHIV陽性・ART使用は2,997例（25％）、HIV陽性・ART非使用は886例（7％）。また、広範囲薬剤耐性結核患者は1,749例（15％）だった。　HIV陰性患者を基準とした、HIV陽性・多剤耐性結核患者全体の死亡に関するaORは2.4（95％CI：2.0～2.9）、そのうち、ART使用患者の同aORは1.8（1.5～2.2）、ART非使用または不明患者の同aORは4.2（3.0～5.9）だった。　HIV陽性患者において、WHO分類のグループA治療薬、またはモキシフロキサシン、レボフロキサシン、ベダキリン、リネゾリドの使用は、死亡オッズ比の有意な低下と関連していた。

レポーター紹介2020 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で初のバーチャル開催となったASCO2020。オープニングセッションでは2019～20年のプレジデントであるDr. Howard A. “Skip” Burris IIIは冒頭のあいさつで、本会の約1年前に“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”というテーマを掲げた際には現在の世の中の在り方を想像だにしていなかったが、われわれの働き方、社交の仕方にとどまらず、ものの見方まで変えてしまったパンデミック状況下で、このテーマが新たな意味を持つことになったと述べています。確かに地域・人種・民族・性別・職種の多様性を超えて団結し進歩を加速することの必要性は、COVID-19という喫緊の課題を前により明確になりました。「われわれは今年の年次総会では同じ部屋にいませんが、これまで以上に団結しています」という言葉が印象的でした。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では新規ホルモン治療薬の臨床試験結果とPSMA-PET関連の報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでは免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。経口LHRHアンタゴニストは進行前立腺がんに対する抗アンドロゲン療法を変えるか経口LHRHアンタゴニストの安全性・有効性を検証したHERO試験（NCT03085095）の結果が口演発表で報告されました（Abstract#5602）。従来の進行性前立腺がんにおけるアンドロゲン除去療法（ADT）では、LHRHアゴニストあるいはアンタゴニストの注射が中心でしたが、1ヵ月から6ヵ月ごとの注射が必要になる点や、アゴニスト製剤の場合にはLHサージが起こる点などの問題点がありました。国際第III相HERO試験では初の経口GnRH受容体アンタゴニスト製剤であるレルゴリクスの安全性・有効性を、従来臨床で用いられている酢酸リュープロライド注射製剤と比較しました。本試験では去勢感受性進行性前立腺がん患者934例を2：1の比率で経口レルゴリクス（120mg/日）あるいは酢酸リュープロライド皮下注射（3ヵ月ごとに11.25あるいは22.5mg）に無作為割付を行いました。主要評価項目である血清テストステロン（T）値の去勢レベル（＜50ng/dL）への抑制（29日目時点）とその維持（48週間）は、レルゴリクス群では96.7％（95％CI：94.9～97.9％）で、酢酸リュープロライド群の88.8％（84.6～91.8％）と比較して、非劣性・優位性ともに統計学的に証明されました。副次的評価項目として、4日目の去勢達成率も56対0％でレルゴリクス群が優れており、治療中断後のT回復を検討した184例の検討では、治療中止90日後のTレベルの中央値は、270.76対12.26ng/dLとレルゴリクス群が有意に優れていました。さらに、心血管イベントの発生率もレルゴリクス群において低いという結果が示されました（2.9対6.2％）。そのほかの点では、安全性と忍容性のプロファイルはほぼ同等でした。著者らは、酢酸リュープロライド皮下注射と比較してレルゴリクスは、素早く（4日目までに去勢達成率）より確実に（48週間にわたる去勢域維持）血清Tを抑制し、中止後はより早期にT回復をもたらし、心血管イベントを50％減少するなどの優位性を示し、今後進行性前立腺がん患者に対するADTにおいて新しい標準治療になる可能性があると結論付けています。なおレルゴリクスは本邦でも「子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善」を適応としてすでに承認を受けています（用量は40mg/日）。本試験の結果はASCO2020における発表に合わせてNEJM誌（Shore ND, et al. N Engl J Med. 2020;382:2187-2196.）に発表されました。PSMA関連診断/治療モダリティは前立腺がんマネージメントのGame Changerとして期待PSMA関連では、3演題が口演発表に採択され、その注目度の高さがあらためて浮き彫りになったかたちです。診断関連では、根治治療後の生化学的再発（BCR）を来した前立腺がん患者の病巣部位確定における18F-DCFPyL（PyL）を用いたPSMA-PET/CT検査の有用性を検証した前向き第III相CONDOR試験（NCT03739684）の結果が紹介されました（Abstract#5501）。根治的治療後にPSAが上昇（PSA中央値0.8ng/mL［範囲：0.2～98.4］）し、CT、MRI、骨シンチグラフィーなどの標準的な画像検査では病巣がはっきりしなかった208例の前立腺がん患者がエントリーされ、PyL-PET/CTの所見を3人の評価者によって検討した結果、病巣が認められた患者の割合は69.3％（142/208例）でした。主要評価項目である病巣部位特定率は84.8％～87.0％で、63.9％の患者でPyL-PET/CTの所見を基に治療方針が変更されました。重篤な有害事象が認められたのは1例（過敏症）のみで、最も頻度が高かった有害事象は頭痛（4例）でした。PyL-PET/CTは、BCR患者において従来の画像検査では描出できない病巣の特定と、それに基づく治療方針決定に有用であると結論付けられています。また、診断関連ではもう1演題、前立腺全摘除術＋骨盤内リンパ節郭清を受ける中〜高リスクの限局性前立腺がんの患者を前向きにエントリーし、術前の68Ga-PSMA-11 PETのリンパ節転移の診断精度を郭清リンパ節の病理所見（pN診断）を参照標準として評価した研究の結果が公表されました（Abstract#5502）。その結果、68Ga-PSMA-11 PETの感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率（95%CI）はそれぞれ、0.40（0.34～0.46）、0.95（0.92～0.97）、0.75（0.70～0.80）、0.81（0.76～0.85）だったとのことです。治療関連では、PSMAを発現する腫瘍に治療用β線を照射する放射性標識された小分子LuPSMAの安全性と治療効果を検証したランダム化第II相TheraP試験（NCT03392428）の結果も報告されました（Abstract#5500）。本試験ではドセタキセル不応性転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）を対象とし、まず68Ga-PSMA-11および18F-FDG PET/CTを施行しました。両検査の結果、（1）PSMA強陽性の病変があること、（2）FDG陽性かつPSMA陰性の病変がないこと、という2つの条件を満たした患者をLuPSMA（6週ごと×最大6サイクル）あるいはカバジタキセル（20mg/m2/3週×10サイクル）による治療に無作為に割り付けました。主要評価項目は、PSAの50％以上の低下（PSA50-RR）で、副次的有効性エンドポイントには、PSA無増悪生存期間（PSA-PFS）および全生存期間（OS）が含まれていました。1次スクリーニングを受けた291例のうち200例がエントリー基準を満たし、LuPSMA群（n＝99）あるいはカバジタキセル群（n＝101）に割り付けられました。追跡期間の中央値は11.3ヵ月でした。PSA50-RRは、LuPSMA群のほうがカバジタキセル群よりも良好でした（65/99［66％、95％CI：56～75］vs.37/101［37％、95％CI：27～46］、p＜0.001）。PSA-PFSにおいてもLuPSMAは有意に良好な結果を示しました（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）。OSデータは規定のイベント数に達していないため今回は示されていません。安全性に関して、Grade3〜4の有害事象（AE）発生率は、LuPSMA群で32％（31/98）に対し、カバジタキセル群では49％（42/85）でした。毒性による治療中止は、LuPSMA群で1％（1/98）、カバジタキセル群で4％（3/85）に認められました。治療に関連した死亡はありませんでした。著者らは上記要件を満たすmCRPC患者において、LuPSMAはカバジタキセルに比べてより治療活性が高く、AEが少ない治療法であると結論付けています。nmCRPC 3試験はだんご3兄弟かそれとも…前立腺がん領域ではこれ以外に、非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）を対象とした新規アンドロゲン受容体（AR）シグナル阻害薬治療のOSアウトカムに関する報告がありました。ARAMIS試験（NCT02200614, Abstract#5514）、PROSPER試験（NCT02003924, Abstract#5515）、SPARTAN試験（NCT01946204, Abstract#5516）はそれぞれPSA倍化時間（PSA-DT）＜10ヵ月のnmCRPC患者を対象に、それぞれダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを投与する実薬群とプラセボ（PBO）群に2：1の比で割り付け、無転移生存（MFS）を主要評価項目としてその効果を検証するデザインで、すでにいずれの試験もMFSの延長を報告しています（ARAMIS試験 HR：0.41、95%CI：0.34～0.50、p＜0.001 Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）（PROSPER試験 HR：0.29、95%CI：0.24～0.35、p＜0.001 Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018;378:2465-2674.）（SPARTAN試験 HR：0.28、95%CI：0.23～0.35、p＜0.001 Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018;378:1408-1418.）。今回発表されたOSに関する成績もMFSと同様、3試験ともほぼ同等と言ってよい結果でした（ARAMIS試験 未到達 対 未到達、HR：0.69、p＝0.003）（PROSPER試験 67.0対56.3ヵ月、HR：0.73、p＝0.0011）（SPARTAN試験 73.9対59.9ヵ月、HR：0.784、p＝0.0161）。SPARTAN試験は2次治療後のデータ（2nd PFS）を報告しているという点で後続治療も考慮した、実臨床における治療選択に有用な情報を提供しているといえますが、ARAMIS試験はダロルタミドの有害事象（AE）プロファイルとしてPBO群とまったく遜色ない成績を報告しており、腫瘍学的転帰に関する成績がほぼ同等な3薬剤の選択に当たってはダロルタミドに有利なデータであると考えられます。切除不能/転移性尿路上皮がん：免疫チェックポイント阻害薬はこう使え!?尿路上皮がん（UC）では免疫チェックポイント阻害薬を従来の全身治療のさまざまなセッティングで用いる試みが報告され、今後の標準治療を考えるうえで大きな影響を与える可能性を感じさせる内容でした。なかでもLate-breaking abstractとしてプレナリーでJAVELIN Bladder 100試験（NCT02603432）の中間解析結果が報告され、大きな注目を集めました（Abstract#LBA1）。この無作為化第III相試験ではプラチナベースの1次化学療法（4～6コースのG-CDDPあるいはG-CBDCA）によって奏効（CR/PR）または安定（SD）を示した進行UC患者を、抗PD-L1抗体製剤であるアベルマブによる維持療法（10mg/kg IV 2週間ごと）＋支持療法（BSC）とBSCのみのいずれかに割り付けました（n＝350 vs.350）。その結果、主要評価項目であるOSはアベルマブ＋BSC群で有意に良好でした（21.4 対 14.3ヵ月、HR：0.69、95％CI：0.56～0.86、片側p＝0.0005）。サブグループ解析ではアベルマブ＋BSC群の優位性に関して一様な傾向が示されました。副次的評価項目であるPFSも有意に良好でした（HR：0.62、95％CI：0.52～0.75、p＜0.001）。Grade3以上のAEはアベルマブ＋BSC群の47.4％、BSC群の25.2％で認められたと報告されています。現在のプラチナ適格・進行UCに対する標準治療は、1次治療がプラチナベースの化学療法、2次治療でペムブロリズマブという流れですが、本治験の結果に伴ってアベルマブが承認されると、1次治療がCR/PR/SDだった場合に維持療法としてアベルマブを投与するのか、いったんoff-treatmentとして再燃時にペムブロリズマブを投与する方針とするのか、選択を迫られることになります。今回公表されたデータによれば、JAVELIN Bladder 100試験のBSC群では進行時に2次治療を受けた患者は75.3%（PD-L1/PD-1阻害薬治療は52.9%）だったとのことです。一部患者において進行時に状態の悪化によって2次治療が受けられなかった結果なのか、あるいは本来実施可能であった適切な2次治療が施されなかった結果なのかによって、大きく解釈が変わる可能性があります。いずれにしても、ほかの切除不能/転移性尿路上皮がんに対する1次治療に関する治験で、免疫チェックポイント阻害薬単独あるいは免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法の併用レジメンが軒並み苦戦している現状で、本試験の結果は大きなインパクトがあり、1次治療からの治療シークエンスが大きく影響を受けることは間違いないと考えられます。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬と効果予測バイオマーカーUCに関する口演発表では膀胱全摘除術後の術後補助療法としてのアテゾリズマブの効果を検証したIMvigor010試験（NCT02450331）の結果が公表されました（Abstract#5000）。本試験では膀胱全摘標本を用いた病理学的病期が、（1）ypT2-4aまたはypN+（ネオアジュバント化学療法を受けた患者の場合）もしくは（2）pT3-4aまたはpN+（ネオアジュバント化学療法を受けなかった患者の場合）と診断された患者を対象に、アテゾリズマブ（1,200mg IV 3週間ごと）あるいは経過観察の2群に1：1の無作為割付を行い、無再発生存（DFS）を主要評価項目としました。今回はDFSの最終解析とOSの中間解析の結果が示されましたが、いずれもアテゾリズマブ群の優位性を示すことができませんでした（DFS 19.4対16.6ヵ月、95%CI：15.9～24.8対11.2～24.8ヵ月、HR：0.89、95%CI：0.74～1.08、p＝0.2466、OS 未到達 対 未到達、HR：0.85、95%CI：0.66～1.09、p＝0.1951）。転移性UCを対象としたIMvigor130試験（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）と比較して、AEによる治療中断率が高かったことが原因として示唆されています。今後このセッティングでの免疫チェックポイント阻害薬の位置付けがどうなるかについては不透明なままとなっています。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬の話題としては、無作為第II相DUTRENEO試験（NCT03472274）の結果がClinical Science Symposiumで報告されています（Abstract#5012）。本試験では、シスプラチン適格の筋層浸潤性膀胱がん（MIBC,、cT2-T4a、N≦1、M0）と診断された患者を、まず腫瘍の炎症誘発性IFN-γシグネチャー（腫瘍免疫スコア、TIS）を基準に「ホット」あるいは「コールド」に分類しました。このTISは以前にPD-1経路阻害薬の効果を予測すると報告されています（Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.）。「ホット」と診断された患者は術前補助療法としてPD-L1阻害薬デュルバルマブ1,500mg＋CTLA-4阻害薬tremelimumab 75mg×3サイクル（DU＋TRE群）あるいはシスプラチンベースの化学療法（G-CDDPまたはdd-MVAC、標準CT群）に無作為割り付けされ、「コールド」と診断された患者は全例が化学療法に割り付けられました。合計61例がエントリーされ、「ホット」と診断された患者のうち22例が標準CTを、23例がDU＋TREを受け、それぞれ36.4％（n＝8）、34.8％（n＝8）が主要評価項目であるpCRを達成しました（オッズ比：0.923、95%CI：0.26～3.24）。一方「コールド」と診断され標準CTを受けた16例の患者のうち68.8％（n＝11）がpCRを達成しました。DU＋TREの組み合わせは、MIBCに対する術前補助療法における効果的および安全なオプションであることが示されましたが、炎症誘発性IFN-γシグネチャーによる層別化では免疫チェックポイント阻害薬治療と標準化学療法のどちらから利益を得る可能性が高いかを予測することはできませんでした。免疫チェックポイント阻害薬治療の効果予測バイオマーカー研究としては、無作為第III相IMvigor130試験（NCT02807636）の患者における腫瘍の変異頻度（TMB）、PD-L1発現、Tエフェクター遺伝子発現（GE）および線維芽細胞TGF-β応答シグネチャー（F-TBRS）のバイオマーカーとしての有用性が報告されています（Abstract#5011）。これらのバイオマーカーは既報（Mariathasan S, et al. Nature. 2018;554:544-548.）によりアテゾリズマブ単独治療の効果予測因子として見いだされたものです。IMvigor130試験では転移性UC患者の1次治療としてアテゾリズマブ＋プラチナベースの化学療法（PBC）、アテゾリズマブ単独、またはPBC単独に1：1：1で無作為割り付けされ、主要評価項目としてPFSとOSを検証しました（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）。上記項目は本試験における探索的バイオマーカー分析の対象とされていました。全1,200例の組み入れ患者のうち851例でバイオマーカー解析が可能でした。PD-L1高発現（IC2/3）はアテゾリズマブ単独 対 PBCにおけるアテゾリズマブ群の良好なOSを予測し、さらにPD-L1高発現（IC2/3）と高TMB（＞10変異/Mb）を組み合わせることによって、予測能が上昇しました。APOBEC関連変異は、アテゾリズマブ含有レジメンによるOSの改善と関連していました。このように、免疫チェックポイント阻害薬が進行性UCに対する1次治療あるいはMIBCに対する術前補助療法における治療オプションに入ってくるにつれて、治療効果予測に有用なバイオマーカーの重要性も高まってくることが予想されます。検体採取から検査を経て治療開始に至るまでの時間をいかに短縮できるかという点も、今後重要な課題となってくると思われます。腎細胞がん：免疫チェックポイント阻害薬＋TKIの中長期予後腎細胞がん（RCC）領域は前立腺がん・尿路上皮がんに比べると今年はややおとなしい印象でしたが、その中で、KEYNOTE-426試験（NCT02853331）の追加フォローアップのデータが口演セッションで発表されたので取り上げたいと思います（Abstract#5001）。この試験では861例の進行性淡明細胞型RCC（cc-RCC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブ＋アキシチニブとスニチニブを、OSとPFSを主要評価項目として比較しました。今回、中央値27.0ヵ月（範囲：0.1～38.4ヵ月）のフォローアップで、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群のOS（HR：0.68、95%CI：0.55～0.85、p＜0.001、24ヵ月OS 74% vs.66%）およびPFS（HR：0.71、95%CI：0.60～0.84、p＜0.001、24ヵ月PFS 38% vs.27%）の延長効果が示されました。これらのベネフィットはIMDCリスク分類やPD-L1発現にかかわらず認められたということです。追加解析の結果、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群においては腫瘍縮小率がOSと相関していたことも示されました。また、RCC領域でも免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測因子に関する探索的研究の結果が散見されました（Abstracts#5009, 5010）。おわりに総じて、前立腺がんでは新規ARシグナル阻害薬のより早期ステップでの使用とPSMA関連核医学検査/治療（いわゆるTheranostics）の話題が、UCとRCCでは免疫チェックポイント阻害薬のさまざまなセッティングにおける有効性・安全性と治療効果予測のためのバイオマーカー探索が中心となった年であったと考えられます。来年になるとAntibody-conjugated drug（ACD）も登場し、各腫瘍いよいよ「役者」が出そろってくることになり、治療効果予測のバイオマーカー探索、さらにはバイオマーカーベースの治療方針を決める前向き試験等が登場することを期待しています。

　筋層浸潤性尿路上皮がんに対する術後療法としての免疫チェックポイント阻害薬（ICI）・アテゾリズマブの有用性を検討したIMvigor010試験の結果が、米国臨床腫瘍学会（ASCO 2020）で米国・Robert H. Lurie Comprehensive Cancer CenterのMaha H. A. Hussain氏より発表された。本試験は、筋層浸潤性尿路上皮がん（MIUC）に対する術後療法として初めてICIの有用性を検討した、日本も参加したオープンラベルの国際第III相試験である。・対象：再発リスクの高いMIUCであり、リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘除術/腎尿管摘除術施行から14日以内の症例。術後の放射線療法や術後化学療法の施行例は許容せず・試験群：アテゾリズマブ 1,200mg/日を3週ごと、16サイクルまたは1年まで（ATZ群）・観察群：経過観察。アテゾリズマブのクロスオーバー投与は許容せず・評価項目：［主要評価項目］全集団（ITT）における無病生存期間（DFS）［副次評価項目］ITTにおける全生存期間（OS）・統計学的設計：階層的な解析計画であり、ITTにおけるDFSがポジティブだった場合に、ITTでのOSの検討をする。　主な結果は以下のとおり。・2015年10月～2018年6月に、ATZ群406例、観察群403例の計809例が登録された。・2019年11月のデータカットオフ時点（追跡期間中央値21.9ヵ月）での、DFS中央値はATZ群19.4ヵ月、観察群16.6ヵ月で、ハザード比（HR）は0.89（95％CI：0.74～1.08）、p＝0.2446で、統計学的な有意差は認められなかった。・事前の層別化因子として設定されていたPD-L1発現状況などを含むいずれのサブグループにおいても、両群間にDFSの有意な差は見いだされなかった。・中間解析としてのOSの検討では、両群ともに中央値に達しておらず、HRは0.85（95％CI：0.66～1.09）であった。・ATZ群では治療関連有害事象が71％に認められ、そのうちGrade 3/4が16％、治療中止が16％、1例の治療関連死があった。免疫関連有害事象は全Gradeで46%（主なものは皮疹、甲状腺機能低下、肝炎、大腸炎など）だったが、Grade 3/4は9％だった。　発表者のHussain氏は、「IMvigor010試験では、主要評価項目は達成されなかったが、OSの追跡は続いている。探索的なバイオマーカー解析やサブグループ解析により、新たな知見が示されるかもしれない。またアテゾリズマブの単剤や併用での尿路上皮がんに対する、他の臨床試験が進行中である」と述べた。

　本邦において現在、転移性尿路上皮がんに対する1次治療はゲムシタビンとシスプラチン併用療法（GC療法）であるが、治療中に再発を来すことはまれではない。2次治療として免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）が期待されているが、本邦ではペンブロリズマブが唯一承認されている。アテゾリズマブは、転移性尿路上皮がんに対する2次治療としてICIの中で初めて有用性が示され、2018年にFDAに承認されたICIである。　本研究は、2016年からの2年間に転移性尿路上皮がんを対象に1次治療としてアテゾリズマブの有効性について検討を行った第III相国際多施設ランダム化比較試験（IMvigor130）である。1,213例を対象に、アテゾリズマブ＋プラチナ製剤併用、アテゾリズマブ単剤、プラセボ＋プラチナ製剤併用の3群にランダム化している。　ITT populationにおけるPFSの中央値は、アテゾリズマブ＋プラチナ製剤併用8.2ヵ月、プラセボ＋プラチナ製剤併用6.3ヵ月であった（HR：0.82）。OSの中央値は、アテゾリズマブ＋プラチナ製剤併用16.0ヵ月、プラセボ＋プラチナ製剤併用13.4ヵ月であったが（HR：0.83）、アテゾリズマブ単剤とプラセボ＋プラチナ製剤併用の比較では15.7ヵ月vs.13.1ヵ月であった（HR：1.02）。投薬中止となる有害事象は、アテゾリズマブ＋プラチナ製剤併用で34％、アテゾリズマブ単剤で6％、プラセボ＋プラチナ製剤併用で34％の患者で認められた。転移性尿路上皮がん患者への1次治療で、プラチナ製剤にアテゾリズマブを併用することでPFSの延長が示され、新規治療オプションとしての可能性が示された。サブグループ解析では、がん組織におけるPD-L1の発現レベルによる各群の生存率への影響を検討しているが、PD-L1の発現レベルによってアテゾリズマブ単剤群の描く生存曲線が明らかに異なる点は大変興味深い。

　転移を有する尿路上皮がんの1次治療において、抗PD-L1ヒト化モノクローナル抗体製剤アテゾリズマブとプラチナ製剤ベースの化学療法の併用療法は、プラチナ製剤ベースの化学療法単独に比べ無増悪生存（PFS）期間を延長し、安全性プロファイルは化学療法単独とほぼ同様であることが、米国・マウント・シナイ・アイカーン医科大学のMatthew D. Galsky氏らの検討「IMvigor130試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年5月16日号に掲載された。プラチナ製剤ベースの化学療法は免疫調節作用を誘導するため、PD-L1およびPD-1の遮断を増強するなど、PD-L1/PD-1阻害薬との有益な併用効果がいくつか示されている。2018年7月、本試験の独立データ監視委員会（IDMC）による計画外の早期解析の結果に基づき、米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、転移を有する尿路上皮がん（PD-L1発現腫瘍）の1次治療におけるアテゾリズマブの処方を承認しており、今回は、PFSの最終解析と全生存（OS）の中間解析の結果が報告された。IMvigor130試験には35ヵ国221施設が参加　IMvigor130試験は、日本を含む35ヵ国221施設が参加した無作為化第III相試験であり、2016年7月～2018年7月の期間に患者登録が行われた（F. Hoffmann-La RocheとGenentechの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、未治療の局所進行・転移を有する尿路上皮がんで、全身状態（ECOG PS）が≦2の患者であった。　IMvigor130試験で被験者は、アテゾリズマブ＋プラチナ製剤ベースの化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン）（A群）、アテゾリズマブ単独（B群）、プラセボ＋プラチナ製剤ベースの化学療法（C群）を受ける群に無作為に割り付けられた。　治療は、21日を1サイクルとし、担当医評価で増悪となるか、許容できない毒性が発現するまで継続された。アテゾリズマブは、各サイクルの第1日に1,200mgが静脈内投与された。　有効性の主要エンドポイントは、intention-to-treat集団における担当医評価によるPFS期間とOS期間の2つ（A群とC群の比較）、およびOS期間（B群とC群の比較）とした。IMvigor130試験のPFS期間中央値：A群8.2ヵ月vs.C群6.3ヵ月　IMvigor130試験には1,213例が登録され、A群に451例（37％、年齢中央値69歳［IQR：62～75］、女性25％）、B群に362例（30％、67歳［62～74］、23％）、C群には400例（33％、67歳［61～73］、26％）が割り付けられた。原発巣は、膀胱がそれぞれ69％、73％、73％を占めた。追跡期間中央値は11.8ヵ月（IQR：6.1～17.2）だった。　シスプラチン不適格例（Galsky基準）は、A群が263例（58％）、B群が192例（53％）、C群は222例（56％）であった。担当医の選択で、カルボプラチンの投与を受けたのは、A群が314例（70％）、C群は264例（66％）であった。　PFSの最終解析とOSの中間解析が行われた2019年5月31日の時点で、PFS期間中央値はA群が8.2ヵ月と、C群の6.3ヵ月に比べ有意に延長した（層別化ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.70～0.96、片側検定のp＝0.007）。このPFS期間に関する治療効果は、すべてのサブグループで一貫してA群で良好であった。　また、OS期間中央値は、A群が16.0ヵ月、C群は13.4ヵ月であった（層別化HR：0.83、95％CI：0.69～1.00、片側検定のp＝0.027）。　B群とC群の比較では、OS期間中央値はB群が15.7ヵ月、C群は13.1ヵ月であった（層別化HR：1.02、95％CI：0.83～1.24）。PD-L1の発現状況別のOS期間のサブグループ解析では、IC2/3（PD-L1発現細胞の割合≧5％）およびIC0（同＜1％）/IC1（同≧1～＜5％）のいずれにおいても、B群とC群の間に有意な差はなかった。　客観的奏効率は、A群が47％（完全奏効13％、部分奏効35％）、B群が23％（6％、17％）、C群は44％（7％、37％）であった。奏効例の奏効までの期間中央値は、それぞれ8.5ヵ月、評価不能、7.6ヵ月だった。　治療関連のGrade3/4の有害事象は、A群が81％、B群が15％、C群は81％で発現した。治療関連の重篤な有害事象は、それぞれ32％、12％、26％でみられた。Grade3/4のとくに注目すべき有害事象の頻度は、8％、8％、4％であった。　治療中止の原因となった有害事象は、A群が34％、B群が6％、C群は34％で認められた。このうち、アテゾリズマブまたはプラセボの中止をもたらした有害事象の頻度は、それぞれ11％、6％、7％であった。　著者は、「これらの結果は、転移を有する尿路上皮がんの1次治療の潜在的な選択肢として、アテゾリズマブ＋化学療法を支持するものである」としている。

　これまでの研究において、双極性障害（BD）患者のアルコール使用障害（AUD）の合併が報告されているが、BD患者のアルコール使用パターンはよくわかっていない。英国・ウスター大学のKatherine Gordon-Smith氏らは、大規模英国サンプルを用いて、生涯で最も大きい平均週間アルコール消費量の調査を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2020年4月2日号の報告。　定期的な飲酒経験のある双極I型障害の女性1,203例および男性673例を対象に、半構造化インタビューを実施した。　主な結果は以下のとおり。・現在の英国推奨アルコール摂取ガイドラインの2倍以上定期的に飲酒していた患者は、女性で52.3％、男性で73.6％であった。・男女ともに、生涯アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●自殺企図：女性（OR：1.82、p＜0.001）、男性（OR：1.48、p＝0.005）　●ラピッドサイクリング：女性（OR：1.89、p＜0.001）、男性（OR：1.88、p＜0.001）・女性のみで、アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●うつ病エピソード（OR：1.35、p＜0.001）　●躁病エピソード（OR：1.30、p＜0.004）　●最も悪い躁病エピソード中の機能障害の少なさ（OR：1.02、p＜0.001）　●精神科入院の減少（OR：0.51、p＜0.001）　●パニック症の合併（OR：2.16、p＜0.001）　●摂食障害の合併（OR：2.37、p＜0.001）　著者らは「実臨床において、BD患者のアルコール消費量に関する詳細な情報を収集する意義は大きいと考えられる。アルコール消費量が多いからといって、必ずしもAUDの基準に達しているわけではないが、BDの疾患経過、とくに女性の摂食障害の合併を予測するうえで役立つであろう」としている。

JCRファーマ社の急性移植片対宿主病（急性GvHD）治療薬・テムセルHS注の技術を提供したオーストラリア拠点のMesoblast社が開発している間葉系幹細胞（MSC）治療薬remestemcel-Lが、米国・ニューヨーク市の緊急事態を斟酌して新型コロナウイルス感染（COVID-19）患者に使用され、有望なことに急性呼吸窮迫症候群（ARDS）合併患者12例中10例（83％）が生存し続けました1）。肺に水が溜まって重度の酸素欠乏をもたらすARDSに陥ると人工呼吸器が必要ですが、12例中9例（75％）はおよそ10日（中央値）ほどで人工呼吸器を無事外すことができました。4月初め、米国FDAはCOVID-19によるARDS患者へのremestemcel-Lの試験実施や試験に参加できない患者に同剤を広く使うことを許可しています2）。その認可を受け、Mesoblast社はニューヨーク市での治療成績を参考にして準備を進め、中等～重度ARDSを患う人工呼吸器使用COVID-19患者を対象にしたプラセボ対照第II/III相試験を早速始めています3）。免疫調節作用があると考えられている多能性細胞・間葉系幹細胞（MSC）のCOVID-19患者への投与は中国でも試みられており、3月中旬にAging and Disease誌に掲載されたプラセボ対照試験では、重度COVID-19患者7例全員がMSC投与で回復したと報告されています4,5）。一方、プラセボ群の3例のうち1例は安定状態を維持したものの1例は死亡し、1例は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に陥りました。ただし、悪化したそれら2例はMSC投与群の最高齢の患者よりおよそ10歳歳上でした。年齢とCOVID-19患者の死亡率はおそらく密接に関連することが知られており、年齢差が結果に影響したとするアイルランド大学Daniel O’Toole氏の指摘を、科学ニュースThe Scientistは紹介しています6）。65歳の重症COVID-19女性患者1例に臍帯MSCを投与した症例報告もあります7）。査読前論文登録サイトChinaXivに2月末に掲載されたその報告によると、女性の状態は改善しましたが、女性の臨床検査値の多くはMSC開始前に改善していて説得力に欠ける、とアラバマ大学のサイトカインストーム（cytokine storm）研究家のRandy Cron氏は言っています。ニューヨーク市でMesoblast社開発品が使われた患者数は以前のそれらの報告に比べて多く、有望そうですが、治療効果の確立には何はともあれ無作為化試験が必要です。Mesoblast社もそれは十分承知のようで、先月末に早速始まったプラセボ対照無作為化試験でremestemcel-LがARDS合併COVID-19患者の生存を延長するかどうかの白黒をきっちりつける（rigorously confirm）つもりです1）。試験は米国立衛生研究所（NIH）が助成するCardiothoracic Surgical Trials Network（CTSN）と協力して進められ、ARDS合併のCOVID-19患者最大300例が参加します。ARDSの引き金となるサイトカインストームを鎮めることを目指すMSCのCOVID-19試験は20以上もClinicalTrials.govに登録されており、remestemcel-LをはじめとするMSC治療がCOVID-19に有効かどうかはそう時を待たず判明しそうです。また、本連載第1回で紹介した、ARDS合併のCOVID-19患者へのt-PA投与試験は米国で予定通り患者組み入れがスタートしています8）。参考1）83% Survival in COVID-19 Patients with Moderate/Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Treated in New York with Mesoblast’s Cell Therapy Remestemcel-L / GlobeNewswire2）FDA CLEARS INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION FOR MESOBLAST TO USE REMESTEMCEL-L IN PATIENTS WITH ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME CAUSED BY COVID-193）Phase 2/3 Randomized Controlled Trial of Remestemcel-L in 300 Patients With COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome Begins Enrollment4）Leng Z ,et al. Aging Dis. 2020 Mar 9;11:216-228.5）Can cell therapies halt cytokine storm in severe COVID-19 patients? / Science6）Are Mesenchymal Stem Cells a Promising Treatment for COVID-19? / TheScientist7）Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord. ChinaXiv. 2020-02-278）Old Drug, New Treatment? /Harvard Medical School

オレキシン受容体拮抗薬「デエビゴ」不眠症治療薬「デエビゴ（一般名：レンボレキサント）」が、2020年1月、製造販売承認を取得した。デエビゴは、オレキシン受容体の2種のサブタイプ（オレキシン1および2受容体）に対し、オレキシンと競合的に結合する拮抗薬である。その名の由来はDay（日中）＋Vigor（活力）＋Go（ready to go）だ。夜間の睡眠だけでなく日中の機能を改善し、活動的に過ごせるように、との想いが込められている。日本の不眠症治療の課題これまで不眠症治療においては、睡眠薬の長期服用による依存や乱用が問題となっていた1）。また日本人は睡眠薬に対する不安が強く、「依存性がありやめられなくなる」というイメージを持つ人も多い1）。しかし、一部の患者では不眠が慢性化し、睡眠薬の長期服用が必要になることもある。こうした背景から、より副作用のリスクを減らした睡眠薬の開発が進み、今回新たな選択肢としてデエビゴが加わった。医師、患者の両者が有効性を実感デエビゴについて、2つのピボタル臨床第III相試験（SUNRISE 1試験、SUNRISE 2試験）が実施されている。SUNRISE 1試験は、55歳以上の不眠症患者1,006例を対象に、デエビゴ（5mg、10mg）を1ヵ月間投与した際の有効性および安全性をゾルピデム酒石酸塩徐放性製剤（ゾルピデムER 6.25mg［国内未承認］）と比較した、プラセボ対照試験だ。主要評価項目である睡眠潜時などについて、睡眠ポリグラフ検査法を用いて客観評価した。睡眠潜時について、ベースラインからの変化量のプラセボ群との比は、デエビゴ5mg群で0.773（p＝0.0003）、10mg群で0.723（p＜0.0001）であり、プラセボ群と比較して有意な短縮が認められた。また、ベースラインからの変化量のゾルピデムER群との比は、デエビゴ5mg群で0.634（p＜0.0001）、10mg群で0.594（p＜0.0001）であり、ゾルピデムER群との比較でも有意な短縮が認められた。SUNRISE 2試験は、18～88歳の不眠症患者949例を対象にデエビゴ（5mg、10mg）を6ヵ月間投与し、長期の有効性および安全性を評価したプラセボ対照試験である。主要評価項目である睡眠潜時などについて、電子睡眠日誌を用いて患者の主観評価による検討を行った。投与6ヵ月時における睡眠潜時のベースラインからの変化量のプラセボ群との比は、デエビゴ5mg群では0.732（p＜0.0001）、10mg群では0.701（p＜0.0001）であり、プラセボ群と比較して有意な短縮が認められた。2つの試験から、デエビゴは客観評価と主観評価、すなわち睡眠ポリグラフ検査法による評価と患者による評価の両方において、有効性が示された。また、ゾルピデムERとの比較で有意差が認められこともポイントだ。なおデエビゴ投与による副作用は、傾眠、頭痛、倦怠感などが報告されている。デエビゴへの期待不眠症治療においては、睡眠薬を可能な限り減薬・休薬していくことが求められる1）。また、夜間の不眠症状の消退だけでなく、良眠によって日中の機能を改善することも重要だ。デエビゴはその両者の改善に寄与し、休薬後の離脱症状や反跳性不眠も臨床試験で認められていないことから、不眠症治療のゴールである減薬・休薬も目指せると期待したい。また、デエビゴは軽度・中等度アルツハイマー型認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）に関しても開発が進められている。現在ISWRDを適応症とする睡眠薬は承認されておらず、デエビゴが承認されれば世界初となる可能性が高い。1）厚生労働科学研究・障害者対策総合研究事業「睡眠薬の適正使用及び減量・中止のための診療ガイドラインに関する研究班」および日本睡眠学会・睡眠薬使用ガイドライン作成ワーキンググループ編. 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン-出口を見据えた不眠医療マニュアル- 改訂版. 2013.

　妊婦に対するベンゾジアゼピン（BZD）の使用は頻繁に行われているにもかかわらず、母体や胎児への影響はよくわかっていない。カナダ・トロント大学のSophie Grigoriadis氏らは、出産前のBZD曝露が出産アウトカムに及ぼす影響について定量化を行った。Canadian Journal of Psychiatry誌オンライン版2020年3月9日号の報告。　2018年6月までの研究を、Medline、PsycINFO、CINAHL、Embase、Cochrane Libraryより検索した。研究の選択基準は、出産アウトカムについてBZD曝露群と非曝露群を比較した英語のコホート研究とした。2万3,909研究をスクリーニングし、56研究を評価、14研究をメタ解析に含めた。2人の独立したレビュアーがエビデンスの質を評価し、データを抽出した。ランダム効果メタ解析を用いて、推定値をプールした。サブ解析では、曝露のタイミングを含むいくつかの潜在的なモデレーターを調査した。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析により、十分なデータを有する9つのアウトカムが認められた。・出産前のBZD曝露は、以下の6つのアウトカムのリスク増加と有意な関連が認められた。　●自然流産：プールされたオッズ比（OR）＝1.86（95％信頼区間[CI]：1.43～2.42）　●早産：OR＝1.96（95％CI：1.25～3.08）　●低出生体重：OR＝2.24（95％CI：1.41～3.88）　●低アプガー指数：OR＝2.19（95％CI：1.94～2.47）　●新生児集中治療室（NICU）への入院：OR＝2.61（95％CI：1.64～4.14）　●中絶：OR＝2.04（95％CI：1.23～3.40）・一貫したモデレーターは認められず、ほとんどのアウトカムは、研究間で有意な不均一性が認められた。・出生時体重（平均差[MD]：－151.35g、95％CI：－329.73～27.03）、在胎月齢（MD：－0.49週、95％CI：－1.18～0.19）、在胎不当過小（small for gestational age［SGA］、MD：1.42、95％CI：1.00～2.01）では、有意な関連性は認められなかったが、出版バイアスで調整後、在胎月齢とSGAでは有意な差が認められた。　著者らは「出産前のBZD曝露は、周産期におけるいくつかの有害なアウトカムのリスク増加と有意な関連が認められた。交絡を排除することはできないものの、NICU入院は臨床的に関連があり、抗うつ薬の文献での結果と一致している」としている。

　院外心停止（out-of-hospital cardiac arrest：OHCA）患者への自動体外式除細動器（automated external defibrillator：AED）を用いた一般市民による除細動（public-access defibrillation：PAD）の実施は、AEDを使用しない場合に比べ、その場では自己心拍再開が達成されなかったとしても、その後の神経学的転帰を改善する可能性があることが、国立循環器病研究センターの中島 啓裕氏ら日本循環器学会蘇生科学研究グループの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年12月21日号に掲載された。日本では、ショック適応リズムを伴うOHCA患者へのPADの80％以上は、救急隊（emergency medical service：EMS）の現地到着前に、持続的な自己心拍再開には至らないという。これら患者の神経学的および生存転帰は知られていなかった。PADを受けた患者と受けなかった患者を比較するコホート研究　研究グループは、OHCA患者を対象とする日本の全国的な地域住民ベースの前向きレジストリ（ウツタイン様式）のデータを後ろ向きに解析するコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　対象は、ショック適応リズムを伴うOHCAで、市民によって目撃され、バイスタンダー（救急の現場に居合わせた人）による心肺蘇生（cardiopulmonary resuscitation：CPR、胸骨圧迫、補助呼吸）を受けたが、EMSが現地に到着する前に自己心拍再開に至らず、医療機関に搬送された患者であった。これらの患者のうち、AEDによるPADを受けた患者と、これを受けなかった患者の予後を比較した。　主要評価項目はOHCAから30日時の良好な神経学的転帰、副次評価項目はOHCAから30日時の生存とした。良好な神経学的転帰は、脳機能カテゴリー（Cerebral Performance Category：CPC）のスコア1（機能良好）または2（中等度障害）と定義された。搬送遅延のリスクがあっても、市民によるCPR＋PADを推進すべき　2005年1月1日～2015年12月31日の期間に、129万9,784例がOHCAと確定された。EMS到着前に、PADの有無にかかわらず自己心拍再開を達成した患者は除外された。最終的に、EMS到着前に、CPR＋PADを受けたが自己心拍再開に至らなかった2,242例（8.0％、PAD群）と、CPRのみを受けたが自己心拍再開に至らなかった2万5,087例（89.5％、非PAD群）が解析に含まれた（合計2万7,329例）。　ベースラインの平均年齢は、PAD群60（SD 17）歳、非PAD群64（16）歳（p＜0.0001）、男性がそれぞれ85％および79％（p＜0.0001）を占めた。傾向スコアマッチングにより、PAD群の1,483例（66.1％）と、非PAD群の1,483例（5.9％）をマッチさせた（両群とも、平均年齢61［17］歳、男性84％）。　30日時に良好な神経学的転帰を達成した患者の割合は、未補正（PAD群845例［38％］vs.非PAD群5,676例［23％］、オッズ比[OR]：2.07、95％信頼区間[CI]：1.89～2.26、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（546例［37％］vs.425例［29％］、1.45、1.24～1.69、p＜0.0001）のいずれにおいても、PAD群で有意に優れた。　また、30日時の患者の生存割合も同様に、未補正（PAD群987例［44％］vs.非PAD群7,976例［32％］、OR：1.69、95％CI：1.55～1.84、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（650例［44％］vs.553例［37％］、1.31、1.13～1.52、p＜0.0001）の双方で、PAD群が有意に良好だった。　患者が倒れてから、バイスタンダーまたはEMSによって初回のショックが行われるまでの時間中央値は、PAD群が非PAD群よりも有意に短かった（未補正p＜0.0001）が、バイスタンダーが救急通報をするまでの時間（同p＜0.0001）および病院到着までの時間（同p＜0.0001）はPAD群のほうが長かった。傾向スコアマッチング後も、ほぼ同様の結果だった。　救急通報を受けたEMSが現地に到着して患者への対応を開始するまでの時間別の良好な神経学的転帰の達成について解析したところ、6分未満（OR：1.41、95％CI：1.09～1.84）、6～10分（1.71、1.51～1.94）、10分以上（1.84、1.43～2.36）のいずれにおいても、PAD群が有意に優れた。　著者は、「この新たな知見は、たとえ病院到着時間の遅延のリスクがあっても、院外心停止患者に一般市民が心肺蘇生と除細動を積極的に行うことを推進するとともに、地域におけるPADプログラム導入のさらなる拡大を支持するもの」としている。

　飲酒および喫煙は乳がんリスクの増加と関連しているが、家族性乳がんのリスクによってその関連性は変わるのだろうか。今回、米国コロンビア大学のNur Zeinomar氏らが検討したところ、適度な飲酒は、とくにエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんの女性において乳がんリスクの増加と関連するが、それは家族性乳がんリスクが低いと予測される女性においてのみであることがわかった。また、家族性乳がんリスクが高く、飲酒する女性では、現在の喫煙が乳がんリスク増加と関連することが示された。Breast Cancer Research誌2019年11月28日号に掲載。　本研究は、Prospective Family Study Cohortを用いて、飲酒、喫煙、乳がんリスクの関連を評価した。多変量Cox比例ハザードモデルを使用して、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定し、家族性リスクプロファイル（familial risk profile：FRP）によって関連性が変わるかどうかを検討した。FRPは、家系ベースのアルゴリズムであるBreast Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm（BOADICEA）により予測される乳がんの1年発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値10.4年の間に、1万7,435人の女性のうち1,009人が乳がんを発症した。・喫煙または飲酒と乳がんリスクとの間に、全体として関連は認められなかった（非喫煙者に対する現在喫煙者のHR：1.02、95％CI：0.85～1.23、非常習飲酒者に対する週7杯以上の飲酒者のHR：1.10、95％CI：0.92～1.32）。・FRPの低い女性では、週7杯以上の飲酒者は非常習飲酒者に比べてER陽性乳がんのリスクが増加したが、FRPの高い女性では関連がなかった。例として、FRPの10パーセンタイル（5年BOADICEA：0.15％）の女性の推定HRは1.46（95％CI：1.07～1.99）だが、90パーセンタイル（5年BOADICEA：4.2％）の女性では関連がなかった（HR：1.07、95％CI：0.80～1.44）。・喫煙との関連はFRPによって変わらなかったが、飲酒する女性では喫煙状況についてFRPによる正の乗法的相互作用が認められた（相互作用のp＝0.01）。ただし、非常習飲酒者については認められなかった。

　機能的寛解は、統合失調症の主要な治療目標となってきたが、良好なアウトカムの割合は、15～51％の範囲で大きなばらつきがある。また、臨床的寛解が機能的寛解の前提条件であるかについてもよくわかっていない。フランス・パリ大学のPhilip Gorwood氏らは、急性期エピソード後に長時間作用型持効性注射剤（LAI）による治療を開始した統合失調症患者の機能的および臨床的寛解との関連性を評価するため、プロスペクティブ観察研究を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2019年9月7日号の報告。　対象は、急性期エピソード後にLAI抗精神病薬による治療を開始したフランスの統合失調症患者。機能的および臨床的寛解を、FROGSおよびAndreasen基準を用いて評価し、臨床的寛解の役割および機能的寛解の予測因子について評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者（DSM-IV診断基準）303例を対象に、12ヵ月間フォローアップを行った。・12ヵ月間で、機能的寛解が認められた患者は45.1％、臨床的寛解が認められた患者は55.1％であった。・臨床的寛解により、機能的寛解の促進が認められた（OR：14.74）。とくに、5年未満の統合失調症患者では顕著であった（OR：23.73）。・その他の予測因子として、家族環境、教育レベル、雇用状況、ベースライン時の機能レベルおよび病識と関連が認められた。　著者らは「LAI治療を行った統合失調症患者の約半数において、1年間のフォローアップ後に機能的寛解が認められた。臨床症状の軽減および臨床的寛解の達成は、主に機能的寛解と関連が認められた。これらの結果から、機能的寛解を達成し、リカバリーの機会を最大化するためには、継続的かつ適切な対症療法が重要であると考えられる」としている。

　未治療の進行尿路上皮がん患者に対する、抗PD-L1抗体のアテゾリズマブとプラチナベース化学療法併用の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、スペイン・MD Anderson Cancer Center MadridのEnrique Grande氏から発表された。　本試験は日本も参加した国際共同の部分盲検の第III相比較試験である。・対象：シスプラチン投与適応または不適応の局所進行もしくは転移を有する尿路上皮がん患者1,213例・試験群：1次療法として、アテゾリズマブ＋化学療法群（ATEZ併用群：451例）、およびアテゾリズマブ単剤投与群（ATEZ単独群：362例）・対照群：プラセボ＋化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン/カルボプラチン）群（CT群：400例）・評価項目：［主要評価項目］ATEZ併用群とCT群における、主治医判定による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率、奏効期間（DOR）、PD-L1陽性集団におけるPFSとOS、安全性　事前に計画された統計学的な設定として、初めにATEZ併用群とCT群間のPFSを検討し、そこで有意差が検出されれば、OSの検定を実施するといった階段的な統計手法が用いられている。さらに、OSで有意差が示された場合、ATEZ単独群とCT群のOSを比較する設定となっている。　主な結果は以下のとおり。・観察期間中央値は11.8ヵ月であった。・登録全症例（ITT集団）におけるPFS中央値はATEZ併用群で8.2ヵ月、CT群で6.3ヵ月、ハザード比（HR）0.82（95％信頼区間［CI］：0.70～0.96）、p＝0.007と統計学的な有意差が認められた。・ITT集団におけるOS中央値はATEZ併用群で16.0ヵ月、CT群は13.4ヵ月、HR 0.83（95％CI：0.69～1.00）、p＝0.027であり、本中間解析の時点では事前に設定した水準を超えず、統計学的な有意差は認められなかった。　探索的な解析として、ATEZ単独群とCT群の比較も実施された。・ITT集団におけるOS中央値は、それぞれ15.7ヵ月、13.1ヵ月で、HR 1.02（95％CI：0.83～1.24）だった。・PD-L1陽性（IC2/3）の患者層では、ATEZ単剤群とCT群のOS中央値はそれぞれ未到達と17.8ヵ月、HR 0.68（95％CI：0.43～1.08）であった。PD-L1陽性/陰性（IC0/1）の患者層では、それぞれ13.5ヵ月と12.9カ月、HR 1.07（95％CI：0.86～1.33）だった。・各群の奏効率はATEZ併用群47％、CT群44％、ATEZ単独群23％で、そのうち完全奏効の割合はそれぞれ13％、7％、6％だった。・各群のDOR中央値はATEZ併用群8.5ヵ月、CT群7.6ヵ月、ATEZ単独群は未到達であった。・有害事象による治療中止はATEZ併用群34％、CT群34％、ATEZ単独群6％、であり、ATEZ併用群の忍容性が認められた、また、ATEZ併用群の安全性プロファイルは、これまでのそれぞれの治療薬のプロファイルと同様であり、新たな予見はみられなかった。

レポーター紹介2019年5月31日～6月4日まで、イリノイ州シカゴにあるMcCormick Placeにて2019 ASCO Annual Meetingが開催された。本稿では、その中から大腸がん関連の演題をいくつか紹介したい。進行再発大腸がんに対する新しい薬剤はここ数年登場しておらず、残念ながら今年のASCOでも、すぐに臨床現場に登場するような新規薬剤の発表はなかった。しかし、臨床家として興味深い演題は多数みられ、そのうちのいくつかを周術期化学療法、進行再発大腸がんに対する化学療法、手術手技のそれぞれに分けて紹介する。周術期化学療法ASCOにおける大腸がんに対する周術期化学療法の発表としては、2017年のIDEA collaborationが記憶に新しい。StageIII結腸がんに対する術後補助化学療法の至適投与期間についての検討である。標準治療であるオキサリプラチン併用レジメ（FOLFOXもしくはCAPOX）の6ヵ月投与に対して、試験治療である3ヵ月投与の非劣性が検証された。試験全体の結果はnegativeであったものの、リスク、治療レジメによる差がみられ、その後の各ガイドラインの記載、日常診療に影響を与えた。#3501：Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage II colorectal cancer (CC).IDEA collaborationに参加した6つの臨床試験のうち、4つの試験（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）ではStageIIIとともにハイリスクStageII症例も登録されており、その結果が報告された。ハイリスクの因子として挙げられたのは、T4、低分化、不十分なリンパ節郭清、血管・神経浸潤、閉塞、穿孔である。統計学的にはオキサリプラチンの上乗せ効果が60％まで低下することを許容し、非劣性マージンは1.2、80％の検出力で542イベントが必要との仮説であった。ハイリスクStageII症例3,273例が、試験治療である3ヵ月群と標準治療である6ヵ月群に無作為割り付けされ、3ヵ月群では有意に有害事象の低減がみられたものの（p＜0.0001）、主要評価項目である5年無病生存率（DFS）は3ヵ月群80.7％ vs.6ヵ月群83.9％であり非劣性は証明されず、試験全体としてはnegative studyであった（HR：1.18、80％CI：1.05～1.31、p＝0.3851）。レジメと期間ごとの5年DFSはCAPOX 3ヵ月81.7％ vs.6ヵ月82.0％、FOLFOX 3ヵ月79.2％ vs.6ヵ月86.5％であり、CAPOXにおいてその差は小さい傾向にあった。これらの結果から発表者は、ハイリスクStageII症例の術後補助化学療法を行う場合、CAPOXなら3ヵ月、FOLFOXなら6ヵ月と結論付けていた。#3504：FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer.切除可能大腸がんに対しては術後補助化学療法が標準治療であるが、術前化学療法は切除前に化学療法を行うことにより腫瘍縮小による切除率の向上、微小転移の抑制などが期待される。FoxTROT試験は、切除可能大腸がんにおいて術前化学療法が治療成績を改善するか、を検証した第III相試験である。T3-4、N0-2、M0かつFOLFOX療法、手術が可能と考えられる1,052例が、試験治療である術前化学療法群（FOLFOX 3コース→手術→FOLFOX 9コース：NAC群）、もしくは標準治療である術後補助化学療法群（手術→FOLFOX 12コース：術後治療群）に2：1で無作為割り付けされた。NAC群においてRAS野生型であればパニツムマブの併用が許容された。2点において主治医の裁量での変更が可能であり、治療全体の期間が高齢者や再発リスクの低い症例では全体の投与期間が24週ではなく12週でもよい、FOLFOXの代わりにCAPOXでもよい、という設定であった。術前化学療法は安全に施行され全体として大きな合併症の増加はみられなかった。不完全切除率（R1、R2もしくは非切除）はNAC群4.8％、術後治療群11.1％であり、NAC群において有意に低かった（p＝0.0001）。病理組織学的検討では、pT0は4.1％ vs.0％、pN0は59.4％ vs.48.8％で、いずれもNAC群においてdown stagingが得られていた（p＜0.0001）。NACによる病理組織学的効果は59％の症例で確認され、pCRの症例を3.5％認めた。主要評価項目である2年後の再発もしくは腫瘍残存はNAC群13.6％、術後治療群17.2％であり、NAC群において予後良好な傾向を認めたものの有意差を認めなかった（HR：0.75、p＝0.08）。NAC群におけるパニツムマブの上乗せ効果は認めなかった（p＝0.30）。主要評価項目では統計学的有意差を認めなかったものの、大腸がんに対するNACは新たな概念であり、今後の続報を待ちたい発表であった。進行再発大腸がんに対する化学療法ここ数年のASCOでは免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitor： ICI）が大きな話題である。大腸がんにおいてはマイクロサテライト不安定性を認める症例（MSI-high）ではICIの効果が期待されるものの、その割合は大腸がん症例全体の数％にすぎず、大腸がんの多くを占めるMSS症例に対する効果は期待できなかった。#2522：Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603).制御性T細胞（regulatory T cells：Tregs）や腫瘍関連貪食細胞（tumor-associated macrophages：TAMs）は抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体治療に対する抵抗性に関与すると考えられている。レゴラフェニブは大腸がんにおいていわゆるLate lineで使用される薬剤であるが、血管新生阻害作用や腫瘍関連キナーゼ阻害作用を持ち、TAMsを減らすことが腫瘍モデルにて示されている。本試験は、標準治療に不応・不耐となった進行・再発胃がん、大腸がん症例を対象としたレゴラフェニブとニボルマブの併用療法の第Ib相試験である。主要評価項目は用量制限毒性（DLT）、最大耐用量（MTD）と推奨用量（RD）であり、副次評価項目は奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢コントロール率（DCR）であった。レゴラフェニブの1日1回で21日間内服・7日間休薬とニボルマブの3mg/kgを2週ごとに点滴静注を併用する投与スケジュールであった。レゴラフェニブの用量は80mg/day、120mg/day、160mg/dayの3レベルが設定され、低いほうから3例ずつ投与し有害事象がなければ増量していくdose-escalation cohortと、求められたRDで治療を行うexpansion cohortが設定された。胃がん25例、大腸がん25例が登録され、MSI-highは1例（2％）、MSSが49例（98％）であった。レゴラフェニブのdose-escalation cohortにおいて80mg/day、120mg/day、160mg/dayにそれぞれ4例、7例、3例が登録され、160mg/dayのレベルにてGrade3の発疹、蛋白尿、結腸穿孔を認めた。この結果から推奨用量は120mg/dayとなったが、その後Grade3の皮膚症状の頻度が多かったため最終的にレゴラフェニブの用量は80mg/dayとされた。胃がん、大腸がんを合わせた50例全体のORRは40％（95％CI：26～55）、DCRは88％（95％CI：76～96）であった。レゴラフェニブの用量別のORRの検討では、80mgは45％、120mgは36％、160mgは33％であった。大腸がん全体のORRは36％であり、MSSだけに限ると33％であった。胃がんのORRは44％であり全例がMSSであった。全体のPFS中央値は6.3ヵ月であった。消化器がんにおいて今までICIの効果が期待できなかったMSS症例で、レゴラフェニブとの併用においてICIの効果を認めたことは特筆すべきと考える。レゴラフェニブをTregsやTAMsを抑えるために使用するという発想も興味深く、今後の第II相、第III相試験の結果が待たれる。手術手技ASCOは化学療法のみの学会ではなく手術手技、放射線治療、支持療法、緩和ケア、予防、早期発見、医療経済、サバイバーシップなど多岐にわたる発表が行われる。本邦からの大腸がん手術手技に関する演題がPoster Discussion Sessionにおいて発表された。#3515：A randomized controlled trial of the conventional technique versus the no-touch isolation technique for primary tumor resection in patients with colon cancer: Primary analysis of Japan Clinical Oncology Group study JCOG1006.大腸がん手術時に最初に血管の結紮を行うno-touch isolation technique（NTIT）は、手術手技による腫瘍細胞の血行性転移を防ぐことに有効と考えられていたが、大規模な有効性のデータは存在しなかった。JCOG1006はこのNTITの有効性を検証した第III相試験である。主な適格症例は組織学的に確認された大腸がん（回盲部～Rs直腸まで）、T3-4、N0-2、M0などである。症例はconventional technique（CoT：［1］腸管の剥離・授動→［2］辺縁血管の結紮→［3］腸管切離→［4］脈管根部での結紮）もしくはNTIT（［1］脈管根部での結紮→［2］辺縁血管の結紮→［3］腸管切離→［4］腸管の剥離・授動）に無作為化された。手術はすべて開腹手術であり、術後病理組織学的にStageIIIと診断された症例はカペシタビンによる術後補助化学療法を受けた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）であった。2011年1月～2015年11月に853例が登録され、CoT 427例、NTIT 426例に無作為化された。3年DFSはCoT 77.3％、NTIT 76.2％であり、NTITの優越性は証明されなかった（HR：1.029、95％CI：0.800～1.324、p＝0.59）。3年OSはCoT 94.8％、NTIT 93.4％であった（HR：1.006、95％CI：0.674～1.501）。これらの結果からNTITは術後再発率、生存率に寄与しないと結論付けられた。本試験は結果としてnegative studyであったが、臨床現場のClinical Questionに対してきちんとした第III相試験を立案、実施、解析、発表するその姿勢は素晴らしく、そのことが評価されてのPoster Discussionへの採択であったと感じられた。最後に今年のASCO大腸がん領域の演題からいくつかを紹介したが、上記演題のほかにも進行再発がんに対するTripletレジメや、抗PD-1抗体＋抗CTL-4抗体、抗PD-1抗体＋放射線治療など、さまざまな興味深い演題の発表があった。ASCO2019のテーマは“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”であり、上記のようなさまざまなエビデンスを理解したうえで、患者一人ひとりから学び、患者一人ひとりに最良の治療、ケアを提供していくことが大切であると考えられた。

　これまでの研究では、多くの注意欠如多動症（ADHD）児が、成人期までの間に数々の障害を抱え続けていることが示唆されている。米国・ニューヨーク州立大学バッファロー校のChanelle T. Gordon氏らは、小児ADHD患者が抱える将来の職業的障害、それに伴う教育上・経済上の問題に関するシステマティックレビューを行った。Clinical Child and Family Psychology Review誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　PsycINFO、PubMed、その他のソース（専門家によるコンサルタントや専門書）よりシステマティックに検索し、ADHDまたは関連症状の既往歴のある成人患者を対象とした19件の縦断的研究に関する35論文を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・複数の研究において、ADHD既往者は、そうでない人と比較し、教育的障害が多く、高校や大学を卒業する可能性が低いことが示唆された。・その後、ADHD既往者は、業務達成率の低下、雇用状況の不安定性の増加、業務パフォーマンスの低下がみられ、これらの結果は、性別、薬歴、症状の持続性に関係なく、一貫して認められた。・同様の結果が、米国内外の臨床試験および代表的な国内試験でも認められていたが、より古い試験においては、職業的障害が少ないことを示唆する傾向が認められた。・さらに、ADHDは、年収低下、公的支援への依存増大、ホームレスリスクの増大など、いくつかの経済的問題との関連が認められた。　著者らは「今後の研究では、より多様なソースを利用し、マクロおよびミクロレベルでの分析による、職業的障害に対する革新的な対策が求められる。また、職場環境におけるADHD患者への効果的な支援および介入に関する研究が必要とされる」としている。■関連記事ADHD発症しやすい家庭の傾向2つのADHD治療薬、安全性の違いは日本でのADHDスクリーニング精度の評価：弘前大学