抗HER2ヒト化モノクローナル抗体のペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注IN（初回投与量）、同MA（維持投与量）」が11月22日に発売された。これを受けて11月30日、中外製薬は新製品発売説明会を開催。林 直輝氏（昭和大学医学部 乳腺外科）が登壇し、HER2陽性乳がん患者に対して実施された2つの臨床試験結果と現場での活用の可能性について講演した。　フェスゴはペルツズマブとトラスツズマブをそれぞれ固定用量で配合し、薬液の浸透吸収促進を目的としてボルヒアルロニダーゼアルファを配合した皮下注製剤。従来の静注製剤を続けて投与する場合、初回が約150分、2回目以降が60～150分かかるのに対し、フェスゴは初回が8分以上、2回目以降が5分以上に投与時間を短縮できる。　現在、国内ガイドラインでペルツズマブとトラスツズマブの併用療法が推奨されているのは、HER2陽性の乳がん（術前/術後療法と進行・再発乳がん1次治療）およびがん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんとなっている。従来の静注製剤と同等の血中濃度が保たれていることを確認　フェスゴと従来の静注製剤を比較した臨床試験としては、HER2陽性早期乳がん患者の術前・術後療法としてフェスゴと化学療法を併用した場合の薬物動態、有効性・安全性を検討した国際共同第III相FeDeriCa試験（日本も参加）、および患者選好度と皮下投与の満足度を評価した第II相PHranceSCa試験がある。　FeDeriCa試験における主要評価項目（サイクル7でのペルツズマブ血清中トラフ濃度［Ctrough］）は、静脈注射群に対するフェスゴ群の幾何平均値の比（GMR）が1.22（90％信頼区間[Cl]：1.14～1.31）と信頼区間の下限値が非劣性マージンの0.8を上回り、非劣性が示されている。また副次評価項目である全病理学的完全奏効率（tpCR率）は、フェスゴ群59.7％（95％CI：53.3～65.8）に対し静脈注射群59.5％（95％CI：53.2～65.6）と同等の結果が得られた。　主な有害事象の発現状況はおおむね同様で、注入に伴う反応が静脈注射群13.9％に対しフェスゴ群3.6％と少なく、注射部位反応は静脈注射群0.8％に対しフェスゴ群12.9％と多くみられた。投与中止に至った有害事象は、静脈注射群10.3％、フェスゴ群6.9％であった。クロスオーバー試験で患者満足度を比較・検証　PHranceSCa試験は、HER2陽性早期乳がん患者の術後療法としてフェスゴおよび静脈注射をクロスオーバーで3サイクルずつ投与し、その後どちらかの治療を選択するデザインで実施された。主要評価項目のフェスゴに対する患者選考度について、フェスゴを選好した患者は85.0％、静脈注射を選好したのは13.8％であった。林氏は、「5～8分以上の皮下投与と聞くとはじめは不安に感じる患者さんもいるかもしれないが、臨床試験に参加した患者さんの選好度の高さから、実際行ってみて多くの人が問題ないと感じたことがうかがえる」とした。また、看護師や薬剤師などの医療従事者に、利便性のほか時間や設備といった医療資源の利用状況について聞いた質問では、いずれもおよそ8割以上がフェスゴ群を選好した。　なお、投与準備時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群5分に対し静脈注射群15～20分、投与時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群7～8分に対し静脈注射群60～150分であった。　「働きながら、あるいは育児や介護をしながら治療を続ける乳がん患者さんが多い中で、投与時間を短縮できることは生活の質の向上に大きく寄与する可能性がある」と林氏。医療者側にとっても、外来化学療法室が非常に混雑していることを挙げ、初回投与は全体で約4時間～4時間半、2回目以降は約2時間～2時間半短縮できることは医療資源・人的資源の面でメリットが非常に大きいとしたうえで、「それぞれの患者さんの状態や希望に応じて、個別に最適な剤型を選択していくことが重要」とまとめた。　なお、医療者側の注意点としては、皮下注での投与中同じ体勢を保つ必要があるため、ベッドまたは投与者自身の膝に肘を固定するなど投与しやすい方法を事前に確認し、体勢を保持できるようにすることが必要だろうと話した。

　2023年11月22日、中外製薬は、本年（2023年）9月に製造販売承認を取得したペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注 MA、同 IN」について、「HER2陽性の乳癌」および「がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能又は効果として、薬価収載され、販売を開始したと発表した。　フェスゴは、ペルツズマブおよびトラスツズマブとボルヒアルロニダーゼアルファの溶液が1バイアルに含まれた、調製不要の固定用量による投与が可能な配合皮下注製剤である。　同剤の投与時間は、初回8分以上、2回目以降は5分以上かけて皮下投与する。一方、従来どおりペルツズマブとトラスツズマブを続けて静注する場合は、初回約150分、2回目以降は60〜150分を必要とする。　今回の承認は、HER2陽性乳がんを対象に同剤の薬物動態、有効性および安全性を評価した日本を含む国際共同第III相臨床試験（FeDeriCa試験）、同じくHER2陽性乳がんを対象に、同剤の患者選好度および皮下投与の満足度を評価した海外第II相臨床試（PHranceSCa試験）などの成績に基づくものである。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

　OCTOBER試験は、ILUMIEN IV試験と同時に発表された試験で、それぞれOCT （optical coherence tomography、光干渉断層法）を用いたPCI （percutaneous coronary intervention、経皮的冠動脈形成術）と、通常の血管造影のみで行ったPCIとで比較をしています。近年では、長い病変や、慢性完全閉塞といった複雑病変において、IVUS（intravascular ultrasound、血管内超音波）を用いたPCIのほうが、有意に結果が優れていたという報告が複数なされており、これらのランダム化比較試験の結果を受けて、米国では、血管内イメージングデバイスの使用は5％程度の施行率から、15％程度まで増加していると伺っています。OCTは、IVUSに比較して10倍空間分解能に優れていますが、一方で、造影剤もしくは低分子デキストランなどの使用にて赤血球除去が必要であり、それぞれ一長一短があります。この新たな血管内イメージングデバイスであるOCTを用いたPCIと、通常の血管造影のみで行ったPCIとで比較した試験が、米国と欧州が中心となって行われ、それぞれILUMIEN IV試験、OCTOBER試験としてESC（欧州心臓病学会）2023で報告されています。　OCTOBER試験では、分岐部病変を有する1,200症例が登録されており、OCTを用いたほうが、その後2年の臨床イベントが有意に少なかったという結果でした。その一方で、ILUMIEN IV試験では、OCTを用いたPCIのほうが、ステントの拡張された大きさは大きいものの、臨床イベントでは差はみられませんでした。この臨床イベントでの結果の違いがなぜみられたかと疑問になりますが、OCTOBER試験では左主幹部病変が約19％で、左前下行枝と対角枝の分岐部病変が71％でみられており、登録された病変が大きな冠動脈支配領域であったと予想されます。一方で、ILUMIEN IV試験では、複雑病変を有する症例が登録されていますが、この内訳として、長い病変長を有する病変が多く含まれており、分岐部病変はそれほど多くなかったようです。また、左前下行枝病変は52％であり、そのほかは左回旋枝、右冠動脈病変でした。このような病変背景の違いが、それぞれの試験結果の臨床イベントの差になったのではないでしょうか。ステントのパフォーマンスは、OCTを用いたPCIのほうが良く、さらには、大きな還流域をもつ分岐部病変だと、臨床予後にも影響を与えると理解してよさそうです。　本邦で行われているPCIは、すでに90％近くの症例でOCTやIVUSといった血管内イメージングデバイスを用いて行われています。血管内イメージングデバイスを使えない場合には、より確実に十分なステント留置ができるように、1つサイズの大きいステントや、バルーンを選択することが多いでしょうし、すでに血管内イメージングが広く普及している本邦では、これらのデバイスの有無を比較する試験の遂行は困難と考えられます。OCTOBER試験結果を踏まえて、われわれの日常臨床を変えることはないとは思いますが、少なくとも間違ったことはしていないことが追認されたと理解してよさそうです。

　1日当たりの歩数を3,000歩増やすことで、高齢の高血圧患者の血圧が有意に低下する可能性があるとする研究結果が報告された。米コネチカット大学運動学分野のLinda Pescatello氏らによるこの研究結果は、「Journal of Cardiovascular Development and Disease」に7月27日報告された。　米国では、高齢者の約80％が高血圧患者である。高血圧を抑えることは、心不全、心筋梗塞、脳卒中の発症予防につながる。Pescatello氏は過去の研究で、運動が高血圧患者の血圧に即時的な影響だけでなく持続的な影響も与え得ることを明らかにしている。今回の研究では、20週間にわたって高齢の高血圧患者の運動量を適度に増やすことで、同じ効果を得られるかどうかが検討された。　対象は、座位で過ごすことの多い肥満または過体重の高齢高血圧患者21人（66〜83歳、女性13人、男性8人）で、適度な運動量の増加として1日当たり3,000歩の追加を課した。高血圧は、収縮期血圧130〜159mmHgか拡張期血圧89〜99mmHg、またはその両方を満たすか、降圧薬を服用中の場合と定義された。対象者には、歩数計、血圧計、歩数記録帳が配布された。なお、研究グループは、1日当たりの追加歩数を3,000歩とした理由について、この追加により、米国スポーツ医学会が健康維持のために推奨している1日7,000歩を達成できる可能性が見込めたためだと説明している。論文の上席著者である米アイオワ州立大学運動学分野のDuck-chul Lee氏は、「健康に対するベネフィットを得る上で、3,000歩の追加という運動量は申し分ない量であり、ハードルが高過ぎて達成できないというものでもない」とコメントしている。　対象者の1日当たりの平均歩数は、試験開始時の3,899±2,198歩から、その10週間後には6,512±2,633歩、20週間後には5,567±2,587歩へと有意に増加していた。また、試験開始から20週間後には、収縮期血圧の平均値が137±10mmHgから130±11mmHgへ、拡張期血圧の平均値が81±6mmHgから77±6mmHgへ、それぞれ有意に低下していた。歩数の増加が血圧にもたらすこのような効果は、降圧薬服用の有無にかかわりなく認められた。他の研究結果に基づくと、本試験で認められた程度の血圧低下は、あらゆる原因による早期死亡リスクを11％、心臓関連の問題を原因とする死亡リスクを16％、心血管疾患の発症リスクを18％、脳卒中の発症リスクを36％低下させることが示唆されるという。　論文の筆頭著者である、米アイオワ州立大学運動学分野のElizabeth Lefferts氏は、「生活習慣に対する簡単な介入が、計画的な運動や薬物療法と同じように有効であることが明らかになり、心が躍った」と語る。そして、「歩数の増加により得られた効果は、高血圧の薬物療法に匹敵するものだ」と強調している。　Pescatello氏は、「以前の研究でわれわれは、運動と薬物療法を併用すると、運動が降圧薬の効果を増強することを示している」と述べ、「今回の結果は、運動に降圧療法としての価値があることを明示するものだ。もちろん降圧薬による治療効果を否定するつもりはない。運動も高血圧治療の手段の一つだということだ」と話す。　なお、本研究では、歩行速度や1回の歩行時間よりも、歩数の増加の方が重要なことも示されたという。この点についてPescatello氏は、「本当に重要なのは運動量であり、強度ではない。歩数の増加を目標に、個々の状況に合わせてそれを実践すれば、健康にベネフィットがもたらされる」と述べている。研究グループは今後、今回の研究結果を軸に、より大規模な臨床試験に着手することを考えているという。

　15～39歳の思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。　AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代（40歳未満）、閉経期世代（40～55歳未満）、更年期世代（55～65歳未満）、高齢世代（65歳以上）の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。　本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。・YCUコホート：横浜市立大学附属病院の2施設で2014～20年に手術を受けた4,562例（うちAYA世代316例［6.9％］）・METABRICコホート：1,903例（うちAYA世代116例［6.1％］）・GSE96058コホート：3,273例（うちAYA世代123例［4.0％］）　臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。　主な結果は以下のとおり。・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代はプロゲステロン受容体（PgR）陽性、pN≧1の割合が高かった。・AYA世代は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった（p＝0.012）。・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。・AYA世代ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。・AYA世代はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。　これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

費用対効果分析の意義世界的なインフレの波が日本にも押し寄せています。日本で物価が上がっていることを実感する機会が増えてきました。しかし、世界の先進国と比べると上昇率はまだ緩やかなのかもしれません。私は2023年8月末にオランダ・アムステルダムで開催された欧州心臓病学会（ESC2023）に参加しました。会場のキオスクで昼食を購入して驚きました。おいしくもないハンバーガーが、14.5ユーロでした。1ユーロが158円でしたので、日本円に換算すると2,291円となります。日本では500円ほど、絶対に1,000円を超えることはない質感でした。円安と日本の国力の低下を痛感しました。出費には、それに見合う対価が求められます。費用対効果、いわゆるコスパです。費用対効果分析は医療の現場でも意義を増し、この分野に特化した学問領域が進化しています。治療に掛かる費用は、安ければ良いというわけではありません。安価でも効かない薬や質の悪い医療では、「安物買いの銭失い」となります。一方で、効果が高くとも、法外に高額な治療では手が届かず、公的医療の枠組みを超えてしまいます。費用に見合う効果のバランスが取れていることが鍵となります。あらゆる疾患に共通する治療効果指標「QALY」医療における費用対効果を分析する場合に、効果をどのように測定するかが問題です。風邪を引いた場合には解熱することが求められ、がんの治療ならば再発せずに長生きすることが求められ、変形性膝関節症では痛みなく日常生活が可能となることが効果として求められます。風邪・がん・変形性膝関節症と、疾患ごとにバラバラの効果指標で費用対効果を算出すると、その解釈も疾患ごとにバラバラとなります。あらゆる疾患に共通する効果指標としてQALYが考案され国際的に活用されています。これは、Quality-Adjusted Life Yearの略語で、「クオリー」と呼ばれ日本語では「質調整生存年」と訳されます。瀕死の病の状態から、医療により同じ1年間を長生きすることができたとしても、思うままにできる元気な1年間と、寝たきりで身動きがとれない1年間では、多くの人は前者のほうが望ましいと考えます。生存期間で見ればどちらも1年ですが、前者は後者よりも質の高い状態なので、治療により得られる1年間の価値も大きくなります。このように、生存している期間に加えて質も同時に反映する評価指標がQALYです。QALYの値は、1（完全な健康）から0（死亡）までの値を取ります。完全な健康状態で過ごした1年間は1QALYであり、人がその年の価値の100％を得ることができたと解釈します。完全な健康状態ではない状態で生きた1年間は、価値の量が低下します。たとえば、効用が0.5の状態で1年間生きた場合、0.5QALYが得られます。この人は、その年に得られる最高の価値の量の50％しか得ていないという意味です。言い換えれば、0.5の健康状態で1年間を生きる価値の量は、完全な健康状態で半年間を生きることと同程度の価値の量があることを意味します。QALYは1QALY、2QALYと数えることができ、0.8の状態で10年間生存すれば0.8×10＝8QALYとなります。ICER：1QALY延ばすために要するコスト従来からある標準的な治療と効果が高いと期待される新規治療と比べた場合に、QALYを1単位獲得するのにいくらコストが掛かるかを表す指標をICER（Incremental Cost-Effectiveness Ratio）と呼びます。要は、1QALYを延ばすために要するコストで、この値が医療行為を社会に導入する是非の基準となります。たとえば、新たな治療により比較対照と比べて500万円余分に掛かるけれども、2年間の延命が期待できれば、ICERは500万円/2年＝250万円/年となります。これは、追加的に1年間生きるのにあと250万円のコストが掛かるということになります。イギリスでは、1QALY当たりに認めるコストの目安として2万～3万ポンドと設定しています。日本円に換算すると、1QALYを得るのに必要なコストは500万円程度までは容認されるという考えです。ICERが500万円/QALYを超える医薬品は、薬価の引き下げが検討されるなど医療政策に活用されています。今、議論に向き合わなければならないこのように医療の経済的な側面について考えることは、「金の話なんて、卑しいからするな」と感じる方もいるかもしれません。「人の命は地球よりも重い」という言葉がありますが、本当にそうでしょうか。医療費はだれかが負担しなければならないことは間違いありません。今を生きる私たちが費用を負担していないのであれば、いつか誰かがツケを支払わねばなりません。おそらく子や孫の世代です。一般の社会でも、支払い能力を考えずにただ金を使いまくる人間は愚か者と考えられています。国がなんとかしてくれると思考を放棄するのは「ドラ息子」の所業です。あえて目を背けたい事柄だからこそ、歯を食いしばって向き合う必要があります。今を生きる世代の人間は、次の世代や次の次の世代を巻き込むことは避けるべきであり、そのための議論を放棄してはならないと考えます。この困難な話題について原稿を書いていると、わが家の「ドラ息子」ともいえる愛猫の「レオ」が遊んでくれとやってきました。ゴロゴロいってスリスリしてきます。猫と暮らすことの費用対効果を考えてみます。猫の飼育コストには、食事、猫用品（トイレ、ベッド、おもちゃなど）、健康ケア（ワクチン、予防医療、獣医さんへの診療費）などが含まれます。遊んだり、トイレの世話をしたり、愛情を注いだりするために時間とエネルギーを費やすことも経費です。効果については、猫は癒しや楽しみを提供してくれます。彼らの愛らしい行動や一緒に過ごす時間は、ストレス軽減や幸福感向上に寄与します。猫と遊ぶことは、同居する人間にとってもアクティビティの機会になります。猫を飼うことは責任感を養う機会でもあります。猫と暮らす1年は2QALY、いや5QALY以上の価値があります。今回も結局は猫自慢の話になってしまいました。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は抗PD-1抗体のニボルマブが2014年に本邦で上市されて以来、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体も登場し、現在では臓器横断的に幅広いがん種に対し、単独投与のみならず併用投与も行われるようになった。しかし、その一方でさまざまな免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、とくに循環器医も腫瘍医も恐れているirAEの1つに心筋炎がある。これは通常の心筋炎とは何が違い、どのように対処するべきなのだろうか―。9月30日～10月1日に開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会のシンポジウム『免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応』において、3名の医師が心筋炎のメカニズムや病態、実臨床での事例やその対応について発表した。irAE心筋炎でわかっていること、わかっていないこと　Onco-Cardiology教育に力を入れる田尻 和子氏（国立がん研究センター東病院 循環器科長）によると、あいにく現時点ではこの病態の解明には至っていないが、心筋炎を起こす免疫細胞の種類とその働き、免疫細胞を制御している分子・シグナル・液性因子、心臓のT細胞は何を敵だと思って攻撃しているのか、などの疑問が沸いている状況だという。同氏はこれらの疑問点を詳細に解説したうえで、「なぜICI投与患者の約1％だけが心筋炎を発症するのか、そして従来の心筋炎よりなぜ予後が悪いのか」と2つの疑問を挙げた。　前者については「ICI治療前に存在する患者固有の特徴によるのか、またはICI投与によって生じた何らかの事象に関連するのか」と問題提起。また、「心筋に特異的なタンパクであるαミオシンを免疫細胞が敵だと思いこみ自己免疫性心筋炎が発症することは明らかになっている1-4）ものの、心筋炎にならなかったICI投与患者の心筋にもαミオシン反応性T細胞が存在することから、なんらかのウイルス感染が引き起こしている可能性、根底にある遺伝的感受性や腸内細菌の関与も考えられる」とコメントした。　さらに後者の疑問に対しては「いわゆる一般的な心筋炎というのは治療介入しなくとも自然軽快していくが、irAE心筋炎はステロイド抵抗性であったり、免疫応答がより強力（マクロファージの比率が多い、より高密度のリンパ球浸潤）であったりするのではないか。T細胞がICIにより永久的にリプログラムされて抑制シグナルに耐性を持ち、ICI投与終了後数年にわたる可能性も否めない。さらに、ウイルス感染が原因であればそのウイルスを除去すれば終わりだが、irAE心筋炎のT細胞が認識する抗原が腫瘍や心筋だった場合はそれらが除去されないために炎症が収束しないのではないか」と、仮説を挙げた。心筋炎の発症頻度は1％超、致死率は25～40％の可能性　続いて発表した清田 尚臣氏（神戸大学医学部附属病院 腫瘍センター）はirAEの特徴と実際の発症頻度について解説。「当初の発症頻度は0.09％程度と言われていたが、現在のRCTメタ解析などによると最大で5.8％に上り、近年の報告の多くは1％を超えている。つまり、想定していたよりも頻度や致死率が非常に高く、発症までの期間中央値は30日前後であることが各種論文から明らかになってきた」と述べた。同氏の施設では年間290例（ICI延べ処方件数3,341件）がICI治療を行っているが、「irAEの発症頻度を3％、致死率を30％と想定した場合、当院では年間9人が発症し、約3人が死亡することになる」と、いかに発症を抑えることが重要かを示した。　同氏はオンコロジストとしてできることについて、JAVELIN Renal 101試験5）でのMACEの定義や頻度を示し、「ICIを使用する前には脂質異常症などの既往、ベースライン時点での心電図とトロポニン測定などを実施して評価をしておくことが必要。検査所見のみで無症状の場合もあるが、心筋炎を疑う症状（息切れ、胸痛、浮腫、動悸、ショック症状など）がみられたら躊躇せずに、心電図、トロポニンやBNPの測定、心エコーを実施してほしい」と述べ、「irAE心筋炎はCCU管理が必要になる場合もあるため、疑った時点で早期に循環器医にコンサルテーションすることも必要」と連携の重要性も説明した。心筋炎に遭遇、実臨床での適切な対応策　循環器医の立場で登壇した及川 雅啓氏（福島県立医科大学 循環器内科学講座）は、実際にirAE心筋炎に遭遇しており、その際の対処法としてのステロイドの有用性、irAE後のICI再投与について言及した。　同氏の施設ではICI外来を設置し、患者・医療者の双方に負担がない取り組みを行っている。概要は以下のとおり。＜福島県立医科大学附属病院のICI外来＞・ICI治療が予定される場合、がん治療を行う各科にてトロポニンI、心電図、心エコーのオーダーを行い、循環器内科ICI外来（カルテ診）へ紹介する。・検査結果をカルテにて確認し、ICI開始後約1ヵ月、3ヵ月、以後3ヵ月ごとにトロポニンI測定ならびに心電図検査を実施する。・問題が生じた場合には、各科主治医に連絡を取り、今後の方針を検討する。　上記のフォローアップを受けた全271例のうち、トロポニンIの上昇（＞0.05ng/mL）を認めたのは15例（5.5％）で、そのうちirAE心筋炎と診断されたのは4例（1.4％）だったという。この4例に対しては「ESCガイドライン6）に基づく治療として、ICIを中止し、心電図モニターを行った後、メチルプレドニゾロン500～1,000mg/dayを最低3日間実施した。これで改善すれば経口プレドニゾロン1mg/kg/dayに切り替え、ステロイド抵抗性がみられた場合には2ndラインとして免疫抑制薬の投与に切り替えが必要となる。本症例ではステロイド治療が奏効したが、重篤化前の治療介入が非常に重要であることが明らかであった」。　また、irAE心筋炎を診断する際の検査値について、「トロポニンIの持続上昇は臨床的な心筋炎に至る可能性が高いため、綿密なフォローアップが必要である」と説明し、さらに「肝機能異常やCPK上昇を伴っていることも報告7）されているが、実際に当院の症例でも同様の傾向が見られた。このような検査値にも注意を払うことが診断精度向上につながる」と補足した。　ICI再投与についてはJAMA誌での報告8）を示し、「irAE発症者6,123例のうち452例（7.4％）に行われ、再投与により28.8％でirAEが再発している。irAE心筋炎を発症した3例に再投与が行われ再発は0例であったが、例数が少なく判断が難しい。この結果を見る限りでは、現時点で再投与を積極的に行うことは難しいのではないか」と個人的見解を示した。　なお、本シンポジウムでは発表後に症例検討のパネルディスカッションが行われ、会場からの質問や相談が尽きず、盛況に終わった。■参考文献日本腫瘍循環器学会1）Munz C, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:246-258.2）Tajiri K, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:794.3）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:1116114）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.5）Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2022;40:1929-1938.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;44:4229-4361.7）Vasbinder A, et al. JACC CardioOncol. 2022;4:689-700.8）Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020;6:865-871.

　治療抵抗性うつ病に対し、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）との併用において、esketamine点鼻薬はクエチアピン徐放剤と比較して8週時の寛解率が有意に高かった。ドイツ・Goethe University FrankfurtのAndreas Reif氏らが、24ヵ国171施設で実施された第IIIb相無作為化非盲検評価者盲検実薬対照試験「ESCAPE-TRD試験」の結果を報告した。治療抵抗性うつ病（一般的に、現在のうつ病エピソード中に2つ以上の連続した治療で有効性が得られないことと定義される）は、寛解率が低く再発率が高い。治療抵抗性うつ病患者において、SSRIまたはSNRIとの併用投与下で、クエチアピン増強療法と比較したesketamine点鼻薬の有効性と安全性は明らかになっていなかった。NEJM誌2023年10月5日号掲載の報告。SSRIまたはSNRIへのesketamine点鼻薬併用をクエチアピン増強療法と比較　試験対象者は、30項目の観察者評価によるうつ病症候学評価尺度（IDS-C）（スコア範囲：0～84、高スコアほど重症）のスコアが34以上、現在使用中のSSRIまたはSNRIを含め、少なくとも2つの異なるクラスの抗うつ薬による治療を2～6回連続して受けるも無効（症状の改善が25％未満）の、18～74歳の治療抵抗性うつ病患者であった。　研究グループは、被験者をesketamine群またはクエチアピン群に1対1の割合で割り付け、現在使用中のSSRIまたはSNRIと併用投与した（初期治療期8週間、維持期24週間、計32週間）。esketamine群への点鼻薬投与（鼻腔内噴霧）は可変用量（製品特性の概要に即して）にて、クエチアピン群には徐放剤を投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後8週時点における寛解で、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）（範囲：0～60、高スコアほど重症）のスコアが10点以下と定義した。また、重要な副次エンドポイントは、8週時点で寛解後32週時まで再発がないこととした。　有効性解析対象集団は無作為化されたすべての患者（ITT）集団とし、治療を中止した患者は非寛解または再発とみなした。主要エンドポイントおよび重要な副次エンドポイントの解析は、年齢（18～64歳vs.65～74歳）および前治療数（2 vs.3以上）で調整したCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定を用い治療群間を比較した。8週時点の寛解率、esketamine群27.1％vs.クエチアピン群17.6％　2020年8月26日～2021年11月5日の間に、676例がesketamine群（336例）およびクエチアピン群（340例）に割り付けられた。　8週時の寛解率は、esketamine群27.1％（91/336例）、クエチアピン群17.6％（60/340例）であり、esketamine群が有意に高かった（補正後オッズ比[OR]：1.74、95％信頼区間[CI]：1.20～2.52、p＝0.003）。また、8週時に寛解後32週時まで再発が確認されなかった患者も、esketamine群が336例中73例（21.7％）、クエチアピン群が340例中48例（14.1％）で、esketamine群が多かった（補正後OR：1.72、95％CI：1.15～2.57）。　32週間の治療期間において、寛解した患者の割合、奏効（MADRSスコアがベースラインから50％以上の改善、またはMADRSスコアが10点以下）した患者の割合、およびベースラインからのMADRSスコアの変化量も、esketamine群のほうが好ましい結果であった。　有害事象の発現率はesketamine群91.9％、クエチアピン群78.0％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ5.7％および5.1％で、安全性プロファイルは既報と一致していた。

　週1回、2.4mgのセマグルチド皮下注射（GLP-1受容体作動薬）は、長期体重管理薬として承認されており、過体重または肥満の患者において大幅な体重減少をもたらし、心代謝リスク因子に良好な影響を及ぼすことがこれまでに示されている（Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989-1002., Kosiborod MN, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:468-478.）。　今回、ESC2023で発表され、NEJM誌に掲載されたSTEP-HFpEF試験は、BMI≧30.0kg/m2で心不全症状（NYHA class II-IV）があり、かつ、左室駆出率（LVEF）≧45％で、糖尿病の既往がない患者を対象に、週1回のセマグルチド（2.4mg）またはプラセボを52週間投与した二重盲検無作為割り付け試験である。主要評価項目は、心不全患者のQOLを評価する指標であるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）の点数のベースラインからの変化と体重のベースラインからの変化。副次評価項目に、複合心血管イベント、6分間歩行距離やCRPの変化が設定されていた。　結果は、セマグルチド投与群でKCCQの点数の改善を認め、体重はセマグルチド投与群 －13.3％、プラセボ群－2.6％と有意な低下、6分間歩行距離は21.5m改善と1.2m改善、CRPの低下も－43.5％と－7.3％であり、また、探索的に設定されたNT-proBNPも－20.9％と－5.3％（ぞれぞれ、セマグルチド投与群・プラセボ群）であった。以上の結果から、心不全のサロゲートマーカーの改善を伴って、体重減少・自覚症状の改善・6分間歩行距離の延長が得られており、CRPの減少など内臓脂肪の減少を示唆する機序も推測される結果であった。　多彩な表現型を持つHFpEFであるが、1つの表現型（肥満＋HFpEF）の患者群に有用性が示唆される結果である。今後の、アウトカム研究の結果が待たれるところである。本研究の平均BMIは37kg/m2であった。WHOの肥満の基準が組み入れ基準のBMI≧30.0kg/m2であるが、日本人の肥満の基準が25kg/m2であり、本試験を日本の臨床に当てはめた場合、どのくらいの肥満のHFpEF患者に有効な可能性があるかについても、研究が待たれるところである。

第52回：成人先天性心疾患、それは循環器専門医の中でも難しい領域私の所属するMontefiore Medical CenterのFellowshipのプログラムの中には、成人先天性心疾患のローテーションが4週間あります。というのも米国循環器専門医での出題範囲に含まれているからです。心房中隔欠損（ASD）、心室中隔欠損（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症であれば成人循環器専門医でも診ることはあります。しかし複雑心奇形でフォンタン手術後となると、臨床研究に関わったことがある程度で、実際の臨床はかなり難しい印象です1）。20年前、学生の頃にポリクリで小児科をローテートした際にこのような疾患群を診たりしておりましたが、当時は成人の患者さんは少なかった印象です。現在は複雑な成人先天性心疾患が医療の発達に伴い増えてきており、その患者さんたちを診ることができる医師が少ないともいわれています。日本との違いもいろいろ感じました。重症の患者さんに関しては、移植も選択肢になってきます。そのような選択肢がより多くあるのも米国ならではかと思います2）。また、日本にはほとんどが日本人しかおりませんが、ここは人種のるつぼのアメリカ、ニューヨーク。先天性心疾患の多い人種、家系もあり、複雑です3）。Interventional CardiologyはASD、PDA、卵円孔開存（PFO）、などの治療もしますし、また成人先天性心疾患は動脈硬化性の病気になりやすいともいわれており、私の分野であっても知見を深めていく必要がありそうです。参考1）Yasuhara J, et al. Predictors of Early Postoperative Supraventricular Tachyarrhythmias in Children After the Fontan Procedure. Int Heart J. 2019;60:1358-1365.2）松田 暉, et al. 成人先天性心疾患に対する心臓移植：Failed Fontanからみた海外の現状と我が国の課題. 日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017;6:6-15.3）早野 聡. 先天性心疾患における網羅的遺伝学的解析の歴史と展望. 日本小児循環器学会雑誌. 2021;37:193-202.ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌9月号に、抗血小板薬2剤併用療法（Dual Antiplatelet Therapy）について調べた論文が掲載されました。Kuno T, et al. Short-Term DAPT and DAPT De-Escalation Strategies for Patients With Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e013242.日本の先生方のみならず、主にニューヨークで培った人脈を基に、Mount Sinai、ニューヨーク大学の先生方にも共同著者としてご参加いただきました。自信作ではありましたが、循環器四大雑誌であるJACC、Circulation、European Heart Journal、JAMA Cardiologyにはすべて断られ、Circulationの姉妹誌になんとか落ち着きました。追い追い、このようなメタ解析についてもお話しできればと思います。なお、米国のTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）学会に付属するTCTMDというメディアからインタビューを受け、コメントを掲載していただきました。Maxwell YL. Unguided De-escalation, Short DAPT the Best Strategies in ACS: Meta-analysis. TCTMD. 2023 Sep 5.

　心肺が突然停止した人に対して、バイスタンダー（その場に居合わせた人）が心肺蘇生（CPR）の実施に加えて自動体外式除細動器（AED）を使用すると、たとえ救急車が現場に到着するまでに2分しかかからなかった場合でも、その人の30日生存率が向上することが、新たな研究で示された。Nordsjaelland病院（デンマーク）のMathias Hindborg氏らによるこの研究結果は、欧州心臓病学会（ESC Congress 2023、8月25〜28日、オランダ・アムステルダム）で発表された。　心肺停止の主な原因の一つに心室細動がある。これは、心臓から全身に血液を送り出す心室が不規則にけいれんすることで心臓のポンプ機能が異常を来し、脳も含めた全身への血液供給が停止してしまう状態を指す。心室細動が生じた人は意識を消失し、血流を速やかに回復させなければ10〜20分で死に至る。　Hindborg氏は、「心肺停止に陥った人に対してバイスタンダーができる最善のことは、CPRの実施とAEDの使用だ。AEDの最適な設置場所については過去の研究で検討されているが、救急車が現場に到着するまでにかかる時間がAEDの設置場所に及ぼす影響についての情報は欠如しているといっても過言ではない。われわれは、今回の研究でその点を検討した」と説明している。　この研究では、デンマーク心肺停止レジストリから抽出した、2016年から2020年の間に院外心肺停止を起こし、バイスタンダーからCPRを受け、25分以内に救急車が到着した成人7,471人のデータを用いて、救急車が現場に到着する前に、バイスタンダーからAEDによる除細動（AEDの電気ショックで心臓を正常な状態に戻すこと）を受けた人と受けていない人の生存率を比較した。比較は、救急車が到着するまでの時間を8つのカテゴリーに分類し、年齢や性別、心肺停止を起こした場所、心筋梗塞や脳卒中などの既往歴などの関連因子で調整した上で行った。対象者の14.7％（1,098/7,471人）は、救急車が到着する前にAEDによる除細動を受けていたが、残りの85.3％（6,373/7,471人）はAEDによる処置を受けていなかった。　解析の結果、心肺停止から30日後の生存率は、救急車が到着する前にAEDによる除細動を受けた人で44.5％（489/1,098人）であったのに対し、除細動を受けなかった人では18.8％（1,200/6,373人）にとどまっていたことが明らかになった。救急車の到着時間別に見ると、AEDによる除細動を受けた人の30日後の生存率は、到着時間が2〜4分で37％、4〜6分で55％、それぞれ除細動を受けなかった人よりも高かった。同様に、救急車の到着時間が6〜8分、8〜10分、10〜12分、12〜15分、15〜25分のいずれの時間カテゴリーでも、除細動を受けた人の生存率は受けなかった人の約2倍であった（相対リスクは同順で2.23、1.99、1.89、1.86、1.98）。ただし、救急車の到着時間が0〜2分の場合でのみ、両群間に有意差は認められなかった。　こうした結果を踏まえてHindborg氏は、「バイスタンダーによる除細動の実施が生存率に最も良い影響を与えたのは、救急車の現場への到着時間が6～8分の場合であった。この結果は、資源に限りがある場合には、救急車の現場への到着時間が6分以上かかる可能性のある地域に優先的にAEDを設置すべきことを示すものだ」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）が不成功に終わった患者に対するバルーン拡張型弁を用いたTAVRの再施行は、初回TAVRにおける機能不全の治療に有効で、手技に伴う合併症が少なく、死亡や脳卒中の割合は、臨床プロファイルと予測リスクが類似し、nativeな大動脈弁狭窄に対してTAVRを施行した場合と同程度であることが、米国・シーダーズ・サイナイ医療センターのRaj R. Makkar氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年8月31日号で報告された。米国のレジストリデータを傾向スコアマッチング法で解析　研究グループは、米国胸部外科学会/米国心臓病学会経カテーテル弁治療レジストリ（STS/ACC TVT Registry）の2011年11月9日～2022年12月30日のデータを用いて解析を行った（Edwards Lifesciencesの助成を受けた）。　初回TAVRが失敗した後に施行された2回目のバルーン拡張型弁を用いたTAVR（再施行TAVR群）と、経カテーテルまたは手術による大動脈生体弁の置換術を受けていないnativeな大動脈弁疾患に対して施行されたTAVR（native-TAVR群）を比較した。　傾向スコアマッチング法を用いて、各群の手技、心エコー図検査、臨床アウトカムの評価を行った。　バルーン拡張型弁によるTAVRを受けた35万591例（再施行TAVR群1,320例、native-TAVR群34万9,271例）のうち、傾向スコアマッチング法で抽出された各群1,320例が解析に含まれた。ベースラインの再施行TAVR群の平均年齢は78（SD 9）歳、42.3％が女性で、81.9％がNYHA心機能分類クラスIII/IVであり、外科手術による30日死亡リスクの平均値は8.1％だった。1年以内と以降の再施行で、死亡、脳卒中の発生に差はない　再施行TAVR群における手技関連合併症の発生率は低く、冠動脈の圧迫または閉塞が4例（0.3％）、手技中の死亡が8例（0.6％）、開胸心臓手術への移行は6例（0.5％）であった。これらの値は、native-TAVR群（それぞれ、1例［0.1％、p＝0.37］、3例［0.2％、p＝0.23］、2例［0.2％、p＝0.18］）と同程度だった。　主要アウトカムである30日死亡率（再施行TAVR群4.7％ vs.native-TAVR群4.0％、p＝0.36）、1年死亡率（17.5％ vs.19.0％、p＝0.57）、30日脳卒中発生率（2.0％ vs.1.9％、p＝0.84）、1年脳卒中発生率（3.2％ vs.3.5％、p＝0.80）は、いずれも両群間に有意な差を認めなかった。　再施行TAVR群では、1年後の大動脈弁圧較差が低下したが、native-TAVR群に比べると高かった（15mmHg vs.12mmHg、p＜0.0001）。また、1年後の中等度～重度の大動脈弁逆流の割合は、両群で同程度だった（1.8％ vs.3.3％、p＝0.18）。　再施行TAVR群のうち、初回TAVRから1年以内と1年以降の再施行には、再施行から1年後の死亡（1年以内17.4％ vs.1年以降16.7％、p＝0.80）および脳卒中（2.2％ vs.3.5％、p＝0.24）の発生率に差はみられなかった。また、初回TAVRでバルーン拡張型弁を用いた場合と非バルーン拡張型弁を用いた場合とで、再施行TAVRから1年後の死亡（バルーン拡張型弁16.5％ vs.非バルーン拡張型弁18.1％、p＝0.42）および脳卒中（3.4％ vs.3.0％、p＝0.94）の発生率にも差はなかった。　著者は、「これらの結果は、不成功に終わったTAVRの治療の指針となるだろう。バルーン拡張型弁を用いたTAVRは、選択された患者におけるTAVR失敗に対する妥当な治療法となる可能性がある」としている。

　9月30日（土）～10月1日（日）の2日間、神戸にて第6回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催される（大会長：平田 健一氏［神戸大学大学院医学研究科 内科学講座 循環器内科学分野］）。それに先立ち、大会長による学会の見どころ紹介のほか、実際にがんサバイバーで心不全を発症した女性がつらい胸の内を語った。がん治療を始める前に、病歴にもっと目を向けてほしかった　今回のメディアセミナーに患者代表として参加した女性は、10代で悪性リンパ腫の治療のために抗がん剤を使用。それから十数年以上経過した後に健康診断で乳がんを指摘されて乳房温存手術を受けたが、その後にリンパ節転移を認めたため、抗がん剤（計8コース）を行うことになったという。しかし、あと2コースを残し重症心不全を発症した。幸いにも植込み型補助人工心臓（VAD）の臨床試験に参加し、現在に至る。　この女性は医療機関にかかる際には必ず病歴を申告していたそうだが、治療の際に医療者から“抗がん剤の種類によっては生涯使用できる薬剤量の上限があること”を知らされず、「後になって知った」と話した。今回、過去の治療量が反映されなかったことが原因で心不全を発症したそうだが「乳がん治療のための抗がん剤を始める際は、むくみや動悸については説明があったものの、抗がん剤が心臓に与える影響や病歴について何も触れられなかったことはとても残念だった。5コース目の際に看護師に頻脈を指摘されたがそれ以上のことはなかった。VADは命を救ってくれたが私の人生の救いにはまったくなっていない。日常生活では制約だらけでやりたいことは何もできない」と悔しさをにじませた。「生きるために選択した治療が生きる希望を失う状況を作り出してしまったことは悔しく、残念でならない」とする一方で、「医療者や医療が進歩することを期待している」と医療現場の発展を切に願った。　これに対し小室氏は、医療界における腫瘍循環器の認知度の低さ、がん治療医と循環器医の連携不足が根本原因とし「彼女の訴えは、治療歴の影響を鑑みて別の抗がん剤治療の選択はなかったのか、心保護薬投与の要否を検討したのかなど、われわれにさまざまな問題を提起してくださった。患者さんががん治療を完遂できるよう研究を進めていきたい」とコメントした。　前述の女性のような苦しみを抱える患者を産み出さないために、がん治療医にも循環器医にも治療歴の聴取もさることながら、心毒性に注意が必要な薬剤やその対処法を患者と共有しておくことも求められる。そのような情報のアップデートのためにも4年ぶりの現地開催となる本学術集会が診療科の垣根を越え、多くの医療者の意見交換の場となることを期待する。さまざまな学会と協働し、問題解決に立ち向かう　大会長の平田氏は「今年3月に発刊されたOnco-cardiologyガイドラインについて、今回のガイドラインセッションにて現状のエビデンスや今後の課題について各執筆者による解説が行われる。これに関し、2022年に発表されたESCのCardio-Oncology Guidelineの筆頭著者であるAlexander Lyon氏（英国・Royal Brompton Hospital）にもお越しいただき、循環器のさまざまなお話を伺う予定」と説明した。また、代表理事の小室 一成氏が本学会の注力している活動内容やその将来展望について代表理事講演で触れることについても説明した。　主な見どころは以下のとおり。＜代表理事講演＞10月1日（日）13:00～13:30「日本腫瘍循環器学会の課題と将来展望」座長：南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：小室 一成氏（東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学）＜ガイドラインセッション＞9月30日（土）14:00～15:30座長：向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター）　　　南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　山田 博胤氏（徳島大学 循環器内科）　　　郡司 匡弘氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　澤木 正孝氏（愛知県がんセンター 乳腺科）　　　赤澤 宏氏（東京大学 循環器内科）　　　朝井 洋晶氏　　　（邑楽館林医療企業団 公立館林厚生病院 医療部 内科兼血液・腫瘍内科）　　　庄司 正昭氏　　　（国立がん研究センター中央病院 総合内科・がん救急科・循環器内科）15:40～17:10座長：泉 知里氏（国立循環器病研究センター）　　　佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院医学研究科 臨床薬理学）演者：窓岩 清治氏（東京都済生会中央病院 臨床検査科）　　　山内 寛彦氏（がん研有明病院 血液腫瘍科）　　　田村 祐大氏（国際医療福祉大学 循環器内科）　　　坂東 泰子氏（三重大学大学院医学系研究科 基礎系講座分子生理学分野）　　　下村 昭彦氏（国立国際医療研究センター 乳腺・腫瘍内科）＜シンポジウム＞9月30日（土）9:00～10:30「腫瘍と循環器疾患を繋ぐ鍵：clonal hematopoiesis」10月1日（日）9:00～10:30「がん患者に起こる心血管イベントの予防と早期発見－チーム医療の役割－」／日本がんサポーティブケア学会共同企画10:40～11:50「腫瘍循環器をメジャーにするために」／広報委員会企画13:40～15:10「免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応」15:20～16:50「小児・AYAがんサバイバーにおいてがん治療後出現する晩期心毒性への対応」／AYAがんの医療と支援のあり方研究会共同企画15:20～16:50「第4期がんプロにおける腫瘍循環器学教育」／学術委員会企画＜Keynote Lecture＞9月30日（土）11:20～12:10「Onco-cardiology and echocardiography （GLS）」Speaker：Eun Kyoung Kim氏（Samsung Medical Center）＜ストロークオンコロジー特別企画シンポジウム＞10月1日（日）10:50～11:50「がん合併脳卒中の治療をどうするか」　このほか、教育セッションでは双方が学び合い、コミュニケーションをとっていくために必要な知識として、「腫瘍循環器学の基本（1）～循環器専門医からがん専門医へ～」「腫瘍循環器学の基本（2）～がん専門医から循環器専門医へ～」「肺がん治療の現状」「放射線治療と心血管障害」などの講演が行われる。

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　京都大学の山下 侑吾氏らは、下腿限局型静脈血栓症 （DVT）を有するがん患者に対してエドキサバンによる治療を行った場合、症候性の静脈血栓塞栓症（VTE）の再発またはVTE関連死の複合エンドポイントに関して、12ヵ月投与のほうが3ヵ月投与よりも優れていたことを明らかにした。本結果はオランダ・アムステルダムで8月25～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology（ESC、欧州心臓学会）のHot Line Sessionで報告され、Circulation誌オンライン版2023年8月28日号に同時掲載された。　抗凝固療法の長期処方は、血栓症の再発予防にメリットがある一方で出血リスク増加が危惧されており、その管理方針には難渋することが多いが、日本国内だけではなく世界的にもこれまでにエビデンスが乏しい領域であった。とくに、比較的軽微な血栓症を有するがん患者における抗凝固薬の使用については、ガイドラインでも投与期間を含めた明確な治療指針については触れられていない現状があることから、同氏らはがん患者における下腿限局型DVTに対する抗凝固療法の最適な投与期間を明らかにする大規模なランダム化比較試験を実施した。　本研究は日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験で、下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付けた。主要評価項目は12ヵ月時点での症候性VTEの再発またはVTE関連死の複合エンドポイントで、主な副次評価項目は12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）とした。　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2022年6月までの601例がITT解析対象集団として検討された。エドキサバン12ヵ月群には296例、3ヵ月群には305例が割り付けられた。・対象者の平均年齢は70.8歳で28％が男性だった。全体の20％がベースライン時点でDVTの症状を呈していた。・症候性のVTE再発またはVTE関連死は、エドキサバン12ヵ月群で296例中3例（1.0％）、エドキサバン3ヵ月群で305例中22例（7.2％）発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。・大出血は12ヵ月群では28例（9.5％）、3ヵ月群では22例（7.2％）で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。・事前に指定されたサブグループは、主要評価項目の推定値に影響を与えなかった。　山下氏は、「がん患者では軽微な血栓症でもその後の血栓症悪化のリスクが高い、というコンセプトを証明した試験であり、下腿限局型DVTを有するがん患者においては、抗凝固療法による再発予防がなければ、その後の再発リスクは決して低くはないことが示された」とまとめた。一方で、「統計学的な有意差は認めなかったが、抗凝固療法に伴う出血リスクも決して無視することはできないイベント率であり、本研究の結果を日常臨床に当てはめる際には、やはり血栓症リスクと出血リスクのバランスを考慮したうえで、患者個別レベルでの検証が必要であり、とくに出血リスクの推定が重要であると考えられる。同研究からさまざまなサブ解析を含めた検討が共同研究者により開始されているが、今後それらの検討結果を含めてさらなる検証を続けたい」と述べた。　最後に、「本研究は、がん関連血栓症を専門とする数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における大きな研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、そのような貴重な取り組みに関与させていただいた1人として、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　米国における食道腺がん（EAC）の罹患率は1960年代から増加しており、2007年には10万人年当たり0.41人から5.31人となったが、この要因は明らかになっていない。睡眠の質と食道がんの発症リスクとの関連について調べた、ワシントン大学セントルイス校のXiaoyan Wang氏らによる研究の結果がCancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌2023年8月1日号に掲載された。　研究者らは、英国バイオバンク（2006～16年）の参加者39万3,114例を対象に、睡眠行動（クロノタイプ、持続時間、昼寝、日中の眠気、いびき、不眠症）とEACおよび食道扁平上皮がん（ESCC）リスクとの関連性を前向きに評価した。　参加者は、1日当たり6時間未満または9時間超の睡眠、日中の昼寝、習慣的な日中の眠気などの不健康な行動の数によって、良い睡眠群（0）、中程度の睡眠群（1）、悪い睡眠群（2つ以上）に分類された。EACについては多遺伝子リスクスコアとの相互作用も調べた。Coxモデルを使用して、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・最長9.3年の追跡期間中に、294例のEACと95例のESCCが診断された。睡眠の質が悪いことを示す睡眠複合スコアが高いのは、男性、BMIが高い、喫煙者、胃食道逆流症（GERD）の既往がある人に多かった。・1日当たり9時間超の睡眠（HR：2.05、95％CI：1.18～3.57）、時々の日中の昼寝（HR：1.36、95％CI：1.06～1.75）は、EACリスクの増加と個別に関連していた。・良い睡眠群と比較して、中程度の睡眠群はEACリスクが47％（HR：1.47、95％CI：1.13～1.91）増加し、悪い睡眠群は同87％（HR：1.87、95％CI：1.24～2.82）増加した。・睡眠の質によるEACリスク上昇は、遺伝子リスクスコアの層別に見ても同様だった。・夕方のクロノタイプは、登録2年後のESCC診断のリスク上昇と関連していた（HR：2.79、95％CI：1.32～5.88）。　著者らは「不健康な睡眠行動は、遺伝的リスクとは関係なく、EACのリスク増加と関連していた。睡眠行動は、EACを予防するための修正可能な要素として機能する可能性がある」としている。

　スーパーマーケット（以下、スーパー）のショッピングカートが脳卒中予防に役立つ日が来るかもしれない。英リバプール・ジョン・ムーア大学教授のIan Jones氏らによる研究で、ハンドルバーに心電図センサーを内蔵したショッピングカートを用いたスクリーニングにより、脳卒中の主な原因である心房細動を持つ人を見つけ出せる可能性が示された。この研究結果は、欧州心臓病学会（ESC）の構成団体の一つであるAssociation of Cardiovascular Nursing & Allied Professions（心血管看護・および関連専門職協会）の年次集会（ACNAP 2023、6月23～24日、英エディンバラ）で発表された。　このショッピングカートを用いたスクリーニング方法は、未診断の心房細動を持つ買い物客を見つけ出すことを目的としている。米アーマンソンUCLA心筋症センターの所長を務めるGregg Fonarow氏は、「心房細動は無症状なこともあるため、脳卒中を発症して初めて心房細動の診断を受ける人もいる。複数の研究から、未診断の心房細動を持つ成人の数は、米国だけで75万～150万人に上ると推定されている」と説明する。一方、Jones氏らによると、世界の診断例と未診断例を含めた心房細動の患者数は4000万人を超えると推定されている。　こうした理由から、できるだけ早く心房細動を持つ人を見つけ出すためのスクリーニング方法に対する関心が高まりつつあるとFonarow氏は説明。「スクリーニングによって心房細動を早期の段階で診断し、脳卒中予防のために経口抗凝固薬による抗凝固療法（抗血栓療法）を開始できる可能性がある」と話す。　Jones氏らは今回、心電図センサーがハンドルに装備された10台のショッピングカートを使った実験を、2カ月にわたり、4カ所のスーパーで実施した。これらのスーパーには、薬局も併設されていた。　試験参加者が、ショッピングカートのハンドルバーを1分以上握っている間に、ハンドルバーの心電図センサーがその人の心拍リズムを評価し、問題がなければセンサーが緑色に、問題が検出された場合には赤色に点灯する。緑色に点灯した買い物客に対しては、その後、手首の脈拍測定によるスクリーニングを実施し、ハンドルバーの心電図センサーによるスクリーニング結果の正確性を確認した。一方、赤色に点灯した買い物客に対しては、施設に併設する薬局の薬剤師が手首の脈拍測定によるスクリーニングを行うとともに、ショッピングカートに装備されたものとは異なるセンサーによるスクリーニングも行った。さらに、赤色に点灯した買い物客の心電図データは循環器専門医によっても確認された。　最終的に2,155人の買い物客がこの研究に参加した。研究参加者には、1）心房細動は検出されなかった、2）心房細動が検出され、確認された（2週間以内に循環器専門医の受診を予約）、3）心房細動の有無が不確定であり、スクリーニングのやり直しも可能、のいずれかの結果が示された。　その結果、220人が、センサーが赤色に点灯するか手首の脈拍測定で不整脈が検出される、あるいはその両方が当てはまり、心房細動の疑いありと判定された。このうち、最終的に59人が心房細動と診断された。残りの参加者のうち、115人では心房細動は検出されず、46人で不確定との結果が示された。心房細動と診断された59人の平均年齢は74歳で、女性が43％を占めていた。また、59人中20人は、すでに心房細動を持っていることを把握していたが、その他の人は、今回の研究で初めて心房細動と診断された。　全体的な精度については、このショッピングカートによるスクリーニングで心房細動が検出された買い物客のうち、実際に心房細動と診断された人の割合は4分の1から2分の1程度にとどまっていた（陽性的中率0.24〜0.56）。つまり、このスクリーニング方法では、多くの人が、実際には心房細動を持っていないのに持っていると誤って診断されていたということだ。同時に、実際に心房細動を持っていた人たちの約半数で、このスクリーニング方法では心房細動が見逃されていた（陰性的中率0.55〜1.00）。　ただし、今回の研究では、無作為に選ばれた買い物客の3分の2は研究参加を快諾していたことから、この方法は一般の人たちに受け入れられやすく、精度の問題が改善されれば今後も研究を重ねていく価値があるとJones氏は主張している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　男性では、加齢に伴い毛髪や筋肉の張りが失われ、視力や聴力が低下していくだけでなく、男性を生物学的に男性たらしめているY染色体そのものも徐々に失われていく。こうした中、米シダーズ・サイナイ医療センターのDan Theodorescu氏らが、加齢に伴うY染色体の喪失はがん細胞が免疫の攻撃を回避するのに役立ち、その結果、Y染色体を喪失した男性はがんに対して脆弱な状態になり得ることを、「Nature」に6月21日報告した。研究グループは、「Y染色体の喪失とがんに対する免疫システムの反応との関連を示した初めての研究」と説明している。　人間の性別はX染色体とY染色体の2種類の性染色体の組み合わせで決まり、男性はX染色体とY染色体を1本ずつ、女性はX染色体を2本持っている。ところが、男性では加齢に伴い、細胞分裂の過程で一部の細胞からY染色体がなくなることがある。米モンテフィオーレ医療センターの情報によると、一部の白血球にY染色体の喪失が認められた人の割合は、70歳の男性で約40％、93歳の男性で57％に上るという。一方、シダーズ・サイナイ医療センターのグループは、今回の研究の背景として、男性ではY染色体の喪失が複数のがん種で確認されており、このうち膀胱がんでは10～40％の患者のがん細胞で認められると説明。また、Y染色体の喪失と心疾患やアルツハイマー病との関連が指摘されている点にも言及している。　Y染色体には特定の遺伝子の設計図が含まれている。同医療センターのグループは今回、膀胱内膜の正常な細胞におけるこれらの遺伝子の発現の仕方を調べ、それに基づき膀胱がん患者におけるY染色体の喪失を測定するためのスコアリングシステムを開発した。その上で、浸潤性膀胱がん患者のうち、膀胱摘出術を受けたが免疫チェックポイント阻害薬による治療は受けていない患者のグループと、膀胱摘出術に加えて免疫チェックポイント阻害薬による治療も受けた患者のグループのデータを分析した。その結果、前者のグループでは、Y染色体の喪失がある患者の方が予後不良だったが、後者のグループでは、Y染色体の喪失がある患者の方が、全生存率が大幅に高いことが示された。　その理由を明らかにするため、マウスのがん細胞を免疫細胞に曝露させずにシャーレで増殖させ、またT細胞と呼ばれる免疫細胞を欠失させたマウスの体内でもがん細胞を増殖させた。その結果、いずれのケースでも、Y染色体を喪失したがん細胞と喪失していないがん細胞の間で、増殖スピードに違いは認められなかった。しかし、免疫細胞を欠失させていないマウスの体内では、Y染色体を喪失したがん細胞の方が、喪失していないがん細胞よりも増殖スピードがはるかに速いことが観察された。　「免疫システムが作動している場合にのみがん細胞の増殖スピードに差が認められたということは、Y染色体の喪失が膀胱がんに与える影響を考える上で重要なポイントだ」とTheodorescu氏は指摘。「この結果は、細胞がY染色体を失うとT細胞が疲弊し、がん細胞を攻撃できるT細胞が存在しないとがん細胞が急速に増殖することを示唆している」と述べる。研究グループは、「Y染色体を喪失したがんはより悪性度が高いが、免疫チェックポイント阻害薬に対しては脆弱で反応しやすい」と結論付けている。　現在、膀胱がんには主な治療法が二つあるが、その一つで免疫チェックポイント阻害薬による免疫療法は、T細胞の疲弊を回復させ、免疫システムががんを攻撃するよう仕向ける治療法だ。研究グループは、「今後の研究で、Y染色体の喪失とT細胞の疲弊の遺伝的な関係について解明を進める必要がある」との見解を示している。また、Theodorescu氏は、「そのメカニズムを明らかにできれば、T細胞の疲弊を阻止できる可能性がある」とした上で、「T細胞の疲弊は免疫チェックポイント阻害薬によって部分的には元に戻すことができるが、最初からそれが起こらないようにすることができれば、患者の予後向上につながる可能性が高い」と期待を示している。

第88回　英語で「めまいがします」は？Could you describe what you mean by feeling dizzy?（めまいがするというのはどのような感じか説明してもらえますか？）It’s like the room is spinning. （部屋が回っているような感じがします）《例文1》I feel dizzy when I move my head. （頭を動かすとめまいがします）《例文2》I have had a spinning sensation since this morning.（今朝からぐるぐる回るような感覚があります）《解説》「めまい」に関する訴えは英語でもさまざまな表現があります。代表的なものは「めまいがする」という意味の“to feel dizzy”ですが、「部屋が回っているような感じがする」という意味になる“I have a spinning sensation”、“ I feel like the room is spinning”などという訴えもよく聞かれます。また、単に「ぐるぐるする感覚がある」という意味で、“to feel giddy”などの表現も使われます。たとえば、“I felt a bit giddy when I got out of bed this morning.”（今朝ベッドから出た時に、少しぐるぐるする感覚がありました）となります。そのほか、同じような状況で使われる表現として、「気が遠くなる感じがする」や「気を失いそうになる感じがする」というのは、“I feel faint”、“ I have a lightheadedness”などと表現します。また、バランスを失いそうになる感覚がある時には“I feel woozy”という言い方があり、めまい感を表現する時にもよく使われます。講師紹介