日本抗加齢医学会総会が2025年6月13日（金）～15日（日）の3日間、大阪国際会議場にて開催される。今回のテーマは『抗加齢医学4半世紀、頑張ろうぜ』。大会長である中神 啓徳氏（大阪大学大学院医学系研究科健康発達医学講座寄附講座 教授）に本総会に込める思いや注目演題について話を聞いた。医学における2050年問題のカギは技術と心の調和日本抗加齢医学会総会は今年で25年目、四半世紀の節目を迎えます。数年前には2025年問題が国内で取り沙汰されていましたが、2025年を迎えた現在、そのさらに25年後の2050年にもさまざまな分野において問題が立ちはだかっており、“2050年問題”が話題になっています。2050年という年は、第2次ベビーブームの世代が後期高齢者となる一方で労働生産人口は少ない、“支える人と支えられる人のバランスが非常に崩れた状態”で、言い換えると、後期高齢者・要介護者・認知症患者が増加する「多死の時代」です。そのような時代を迎える前に、この2025年に向けて行われてきた政府による社会保証制度の整備、医療界での健康寿命延伸などの試みなどについて効果検証し、どういう未来が待っているのかなどを議論する機会として、本学会総会がその役割を担えればと考えています。また、生成AI技術の発展などに伴い、医学が進歩するスピードはこの十数年で目まぐるしく加速し、将来予測が不能な状況にあります。今後さらにこのスピードは加速すると考えられますが、そんなときこそ医学界において重要なのは、医療技術の進歩と心の調和であり、人間に調和するような技術が必要なのではないでしょうか。治療ワクチンの現状と展望 そのような思いを込めて活動し続けているのが、疾患予防・早期治療介入のためのワクチン開発です。もともとは高血圧症や糖尿病の治療薬となるようなワクチン開発を行っていましたが、現在はその基盤やシステム構築が確立した点を活かして、眼科（網膜症）や整形外科（脊椎関節炎）などのさまざまな領域で共同研究を始めています。そして、抗体医薬品が効果を発揮しているような分野（関節リウマチ、がんなど）ではワクチンの効果が得られやすい可能性があるとも言われ、試行錯誤しながら取り組んでいます。治療薬をワクチンにするメリットには、既存医薬品のように連日投与し続ける必要がなくなる可能性がある、遺伝子検査と組み合わせることで早期の個別化治療が可能となることが挙げられます。ワクチンによる予防医学が慢性疾患などの治療選択肢の1つとなるよう、長期の効果持続が得られるように目指しています。画像を拡大するまた、近年では老化細胞を標的としたワクチンの開発研究が世界中で進められていますが、われわれも順天堂大学の南野 徹教授らと共に取り組んでいるところです。この老化細胞にはsenescenceが影響しているのですが、このsenescenceというのは“細胞が老化した状態”のことを言い、細胞が細胞分裂を繰り返していく中で「増殖を続ける（がん細胞）」「細胞が減少（apoptosis）」とも異なる、「細胞は死なないが増殖もしない」フェーズに入る状態のことです。このような老化細胞が存在するとその周囲の細胞も巻き込まれて一緒に老化が進んでしまうため、それを除去するためのワクチンを開発しています。一方で、細胞が老化することでがん化を抑制できる可能性もあるわけで、そのような視点からも老化細胞は世界中の研究者に注目されています。画像を拡大するなお、ワクチンを将来的に実用化するうえで非常に重要な指標となるのが、生物学的年齢です。暦年齢は絶対に変わることはありませんが、本当に老化を抑制できたのかどうかの判定に必要なため、生物学的年齢に関しても併せて理解しておかねばなりません。＜生物学的年齢とは＞「老化」は、生活習慣・外的ストレスなどの後天的要因に影響暦年齢とは異なり、「老化」をさまざまな指標で高い精度で定量生物学的年齢は介入により改善「老化」を標的とした治療薬や予防法の開発指標として着目大会長厳選、ぜひ聴講してほしい講演今大会にはこのような社会問題やわれわれの取り組みなどを反映した会⾧企画シンポジウムを予定しております。『2050年の未来医療予想図』において、小林 宏之氏（危機管理専門家・航空評論家）が「2050年の社会における危機管理」、高山 義浩氏（沖縄県立中部病院感染症内科 副部長）が「地域医療と地域包括ケアにおける連携」と題して講演を行う予定です。2050年の世界をどのように想像しているのか、危機管理の観点からぜひお話をお伺いしたく小林氏をお招きしました。また、沖縄県において急性期在宅を推進している高山氏からは、コロナパンデミックを振り返り、地域医療の観点から将来の医療の形などについてお話を伺います。画像を拡大するそしてInvited Lecture1では、生物学的年齢についてMahdi Moqri氏やSteve Horvath氏にご講演いただき、生物学的年齢が現段階でどの程度利用可能で、今後どのような活用方法がなされていくのかなどを議論したいと考えています。画像を拡大する最後となりますが、会長特別企画では元マラソンランナーでスポーツ解説者の野口 みずき氏をお招きして参加者と一緒に走るモーニングファンラン企画や万博会場内に多数のスペシャルゲストをお迎えする音楽とパフォーマンスが融合したステージイベントなどを企画しています。この機会にぜひ、職場の皆さまやご家族と共に第25回日本抗加齢医学会総会をお楽しみください。

　未治療のPD-L1陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、PD-1と血管内皮増殖因子（VEGF）に対する二重特異性抗体であるivonescimabはペムブロリズマブと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことが示された。中国・同済大学のAnwen Xiong氏らが、中国の55施設で実施した第III相無作為化二重盲検比較試験「HARMONi-2試験」の結果を報告した。ivonescimabは、初期の第Ib相試験でPD-L1陽性進行NSCLCに対する単剤療法での客観的奏効率が52.2％と、有望な結果が示されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「ivonescimabはPD-L1陽性進行NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢となるだろう」とまとめている。Lancet誌2025年3月8日号掲載の報告。ivonescimab単剤とペムブロリズマブ単剤を比較　HARMONi-2試験の対象は、手術または根治的化学放射線療法の適応がなく全身療法未治療のIIIB/C期またはIV期NSCLCで、EGFR変異およびALK転座を有していないECOG PS 0～1、PD-L1陽性（TPS≧1％）の18歳以上の患者であった。　研究グループは、適格患者をivonescimab（20mg/kg）群またはペムブロリズマブ（200mg）群に、組織型（扁平上皮vs.非扁平上皮）、臨床病期（IIIB/C期vs.IV期）、PD-L1 TPS（50％以上vs.1～49％）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれの群も3週間間隔で静脈内投与し、独立画像判定委員会（IRRC）判定による病勢進行、許容できない毒性発現または最長24ヵ月まで投与を継続した。　主要評価項目は、ITT集団におけるIRRC判定によるRECIST v1.1に基づくPFSであった。　試験は現在も進行中であり、本論では事前に計画された中間解析（2024年1月29日データカットオフ）の結果が報告された。ivonescimabはペムブロリズマブと比較しPFSを約5ヵ月有意に延長　2022年11月9日～2023年8月26日に879例がスクリーニングされ、このうち適格基準を満たした398例がivonescimab群（198例）またはペムブロリズマブ群（200例）に無作為に割り付けられた。　追跡期間中央値8.7ヵ月（四分位範囲：7.1～10.3）において、PFS中央値はivonescimab群11.1ヵ月、ペムブロリズマブ群5.8ヵ月であった（層別化ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.38～0.6、片側p＜0.0001）。　サブグループ解析においても、PFS中央値は一貫してivonescimab群で優れた。PD-L1 TPS 1～49％集団では8.0ヵ月vs.5.4ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.37～0.78）、PD-L1 TPS 50％以上集団では11.1ヵ月vs.8.2ヵ月（0.48、0.29～0.79）などであった。　安全性については、Grade3以上の治療関連有害事象は、ivonescimab群で58例（29％）、ペムブロリズマブ群で31例（16％）に発現し、Grade3以上の免疫関連有害事象はそれぞれ14例（7％）および16例（8％）に認められた。ivonescimabは、扁平上皮がんおよび非扁平上皮がんのいずれに対しても類似の安全性プロファイルを示し、有害事象は管理可能であった。

　CheckMate 648試験は、未治療の根治切除不能・進行再発食道扁平上皮がんを対象に、シスプラチン＋5-FUの化学療法を対照として、ニボルマブ＋化学療法、ニボルマブ＋イピリムマブの優越性を報告した試験である。この試験の結果をもって両レジメンは「食道癌診療ガイドライン 2022年版」においてエビデンスレベルAで推奨されている。第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）のPresidential Sessionでは、虎の門病院の上野 正紀氏が、本試験の日本人サブグループにおける45ヵ月の長期フォローアップデータを報告した。・試験デザイン：国際共同ランダム化第III相試験・対象：未治療の進行再発または転移食道扁平上皮がん（ESCC）、ECOG PS 0～1・試験群：1）ニボ＋イピ群：ニボルマブ（3mg/kg）＋イピリムマブ（1mg/kg）2）ニボ＋ケモ群：ニボルマブ（240mg）＋化学療法（シスプラチン＋5-FU）ニボルマブおよびイピリムマブは最長2年間投与3）ケモ群：化学療法単独（シスプラチン＋5-FU）［主要評価項目］PD-L1（TPS）≧1％の患者における全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全体集団のOS・PFS、奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・ITT集団970例中日本人は394例で、ニボ＋イピ群に131例、ニボ＋ケモ群に126例、ケモ群に137例が割り当てられた。いずれの群でもTPS≧1の患者はほぼ半数だった。データカットオフ（2023年10月27日）時点における追跡期間中央値は45.1ヵ月だった。・日本人のTPS≧1集団におけるOS中央値は、ニボ＋イピ群20.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.6～26.6）、ニボ＋ケモ群17.9ヵ月（95％CI：12.1～26.6）と、ケモ群9.0ヵ月（95％CI：7.5～11.1）に対し、いずれも統計学的有意に上回った（ニボ＋イピ群のケモ群に対するハザード比[HR]：0.46、ニボ＋ケモ群のHR：0.58）。TPS≧1集団における48ヵ月時点の全生存率はニボ＋イピ群30％、ニボ＋ケモ群18％、ケモ群9％だった。・日本人の全集団におけるOS中央値は、ニボ＋イピ群17.6ヵ月（95％CI：12.7～22.8）、ニボ＋ケモ群15.5ヵ月（95％CI：12.1～19.3）と、ケモ群の11ヵ月（95％CI：9.1～14.0）に対し、いずれも有意に上回った（ニボ＋イピ群のケモ群に対するHR：0.67、ニボ＋ケモ群のHR：0.81）。・治療開始から18週時点におけるORRが高いレスポンダー群とそれ以外の群に分けた解析では、レスポンダー群はフォローアップ期間を通じて長期に予後が改善する傾向が示された。この傾向はニボ＋イピ群、ニボ＋ケモ群に共通していた。・Grade3～4の治療関連有害事象はニボ＋イピ群37％、ニボ＋ケモ群49％、ケモ群36％で発生した。　上野氏は「日本人集団はPD-L1発現にかかわらず、ニボ＋イピ群・ニボ＋ケモ群共に、ITT集団と同様、一部はそれを上回る改善を示した。有害事象も既報のものと一致していた。この解析結果は進行再発ESCCの1次治療としてニボ＋イピ、ニボ＋ケモの両レジメンが日本人においても標準治療であることを裏付けるものだ」とまとめた。　現在のガイドラインにおいては、進行再発ESCCの1次治療にはニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋化学療法に加え、ペムブロリズマブ＋化学療法の3レジメンが同等の推奨とされている。これらの使い分けについて上野氏は「ニボ＋ケモは腫瘍縮小効果が出るまでが速い一方で、ニボ＋イピは奏効すれば長期に予後を改善できる可能性がある。患者さんの年齢や全身状態によって『少し待てる』場合であればニボ＋イピ、そうでない場合はニボ＋ケモを選択するのが1つの考え方だ。またニボ＋ケモは入院加療となる一方、ニボ＋イピは外来対応が可能だ。そうした点も踏まえ、患者さんごとに判断している」とした。

　ESCAPE-NA1試験では、nerinetideが血栓溶解療法後の患者には効果がなかったのは、血栓溶解薬により産生されたプラスミンがnerinetideを分解して不活化してしまうためと考えられたことから、ESCAPE-NEXT試験では血栓溶解療法との併用は検討されなかった。　一方、FRONTIER試験では、病院に到着して血栓溶解療法が行われる前にnerinetideが投与されたので、神経保護と血栓溶解による再灌流の相乗効果が期待された。このアプローチは、発症から治療開始までの時間が短い利点があるが、脳梗塞以外に脳出血、TIA、脳卒中と紛らわしい疾患が混入する欠点もある。　nerinetideは、脳卒中が疑われるすべての患者に有効であるとはいえなかったが、最も効果があったのは血栓溶解療法を受けた症例であり、ターゲットとなる急性期脳梗塞患者には再灌流治療との併用療法として有益であると思われる。今後の臨床試験では、神経保護薬は動脈再開通前の虚血進行中の早期投与がとくに効果があるという仮説を検証すべきである。FRONTIER試験の結果は、血管内治療が可能な脳卒中センターの近くにいない患者に有用な戦略であることを支持している。

　nerinetideは、急性期虚血性脳卒中の前臨床モデルで多くの研究が行われてきたイコサペプチドであり、再灌流療法前の脳損傷の進行を阻止することによる転帰改善効果が期待されている。nerinetide投与前にアルテプラーゼ治療を受けなかった患者では効果があり、受けた患者では効果がなかったが、アルテプラーゼの先行投与により産生されるプラスミンがnerinetideを分解して不活化してしまうためであると考えられている。　ESCAPE-NEXT試験は、nerinetideが有効だったESCAPE-NA1試験のアルテプラーゼ無投与群の結果を再現するためにデザインされた。結果は、事前に血栓溶解療法を行わなかった、発症後12時間を過ぎた血管内血栓除去術を施行した患者においてnerinetideの効果は観察されなかった。中立的な結果に終わった理由としては、脳卒中ケアの経時的変貌、治療時間枠の遅さ、COVID-19流行の影響、年齢の高さ、薬剤投与と再灌流の間のインターバルの短さが挙げられている。　血管内治療は、脳保護療法の理想的な唯一の患者選択肢とはいえないのかもしれない。同時に行われたFRONTIER試験の統合解析が待たれるが、脳保護療法の未来には今後も多くの紆余曲折がありそうである。

　1990～2021年にかけて世界のあらゆる地域で過体重と肥満が大幅に増加しており、増加を抑制するための現行の対策が小児期・青年期の世代で失敗していることが、オーストラリア・Murdoch Children 's Research InstituteのJessica A. Kerr氏ら世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2021 Adolescent BMI Collaboratorsの解析で明らかとなった。結果を踏まえて著者は、「2021年以降も、小児期・青年期の過体重の有病率は高いままで、将来的に肥満集団はさらに増加すると予測される。世界のすべての地域、すべての人口集団で増加が続き、2022～30年に大きな変化が起こると予測されるため、この公衆衛生上の危機に対処するため早急な行動が必要である」と述べている。Lancet誌2025年3月8日号掲載の報告。1990～2021年の180の国と地域5～24歳のデータを解析　研究グループは、GBD 2021の確立された方法論を用い、1990～2021年の小児期・青年期における過体重と肥満の推移をモデル化し、2050年までの予測を行った。モデルの主要データには、180の国と地域から収集された1,321件の測定データが含まれた。　これらのデータを用い、1990～2021年における204の国と地域での過体重と肥満の年齢標準化有病率を、性別、年齢層別、国・地域別に推定した。年齢層は、学童期（5～14歳、通常学校に通い児童保健サービスを受ける）と学生期（15～24歳、徐々に学校を離れ、成人向けサービスを受ける）に分けた。　1990～2021年の推定有病率は時空間ガウス過程回帰モデルを用いて、2022～50年の予測有病率は現在の傾向が継続すると仮定した一般化アンサンブルモデリング法を用いてそれぞれ算出し、1990～2050年の各年齢、性別、地域の人口集団について、肥満の割合と過体重の割合の対数比から肥満の過体重に対する優位性を推定した。2050年までに世界的に過体重と肥満の有病率が増加　1990～2021年にかけて、小児期・青年期における過体重と肥満の合計有病率は2倍、肥満のみの有病率は3倍となった。2021年までに、肥満者数は5～14歳で9,310万人（95％不確実性区間[UI]：8,960万～9,660万）、15～24歳で8,060万人（7,820万～8,330万）と推定された。　2021年の過体重および肥満の有病率は、GBD super-regionの中で北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦、クウェートなど）で最も高く、1990～2021年にかけて増加率が最も高かったのは東南アジア・東アジア・オセアニア（台湾、モルディブ、中国など）であった。　2021年までに、両年齢層の女性は、オーストララシア（オーストラリアなど）および北米の高所得地域（カナダなど）の多くの国で肥満優位状態であり、北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦やカタールなど）およびオセアニア（クック諸島やサモアなど）の多くの国でも、男女ともに肥満優位状態に移行していた。　2022～50年にかけて、過体重（肥満ではない）の有病率は世界的に安定すると予測されたが、世界人口に対する肥満人口の絶対割合の増加は1990～2021年の間より大きくなり、2022～30年にかけて大幅に増加し、この増加は2031～50年の間も続くと予測された。　2050年までに、肥満有病率は北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦、クウェートなど）で最も高くなると予測され、肥満の増加は依然として東南アジア・東アジア・オセアニア（東ティモール、北朝鮮など）に加え、南アジア（ネパール、バングラデシュなど）でも増加すると予想された。　15～24歳と比較して5～14歳のほうが、ほとんどの地域（中南米・カリブ海地域および高所得地域を除く）で2050年までに過体重より肥満の有病率が高くなると予測された。　世界的には、2050年までに5～14歳のうち15.6％（95％UI：12.7～17.2、1億8,600万人［1億4,100万～2億2,100万］）、15～24歳のうち14.2％（11.4～15.7、1億7,500万人［1億3,600万～2億300万］）が肥満になると予測された。　また、2050年までに、5～14歳の男性では、肥満（16.5％［95％UI：13.3～18.3］）が過体重（12.9％［12.2～13.6］）を上回り、5～24歳の女性および15～24歳の男性では過体重が肥満を上回ると予測された。　地域別では、北アフリカ・中東および熱帯中南米の5～24歳の男女、東アジア、サハラ以南のアフリカ中央部と南部、中南米の中央部の5～14歳の男性、オーストララシアの5～14歳の女性、オーストララシア、北米の高所得地域、サハラ以南のアフリカ南部の15～24歳の女性、北米の高所得地域の15～24歳の男性で、2041～50年までに肥満優位状態に移行すると予測された。

クランベリーって意味あるの？ ─再発予防に使える薬剤、その他について─Teaching point（1）クランベリーが尿路感染症を予防するという研究結果はたしかに存在するが、確固たるものではない（2）本人の嗜好と経済的事情が許すならクランベリージュースを飲用してもらってもよい（3）クランベリージュース以外の尿路感染症の予防方法を知っておく《症例》28歳女性、独身、百貨店の販売員。これまでに何度も排尿時痛や頻尿などの症状で近医受診歴があり、「膀胱炎」と診断され、その都度、経口抗菌薬の処方を受け治療されている。昼前から排尿時痛があり、「いつもと同じ」膀胱炎だろうと思って経過をみていたところ、夕方にかけて倦怠感とともに37.5℃の発熱を認めるようになったため当院の時間外外来を受診した。来院時38.0℃の発熱あり。左肋骨脊柱角に圧痛（CVA叩打痛）を認める。血液検査：WBC 12,000/μL（Neu 85％）、CRP 3.5mg/dLと炎症反応上昇あり。尿検査：WBC（＋＋＋）、亜硝酸塩（＋）。一般的身体所見、血算・生化学検査では、それ以外の特記所見に乏しい。1.クランベリーとは？クランベリーとはツツジ科スノキ属ツルコケモモ亜属（Oxycoccos）に属する常緑低木の総称であり、Vaccinium oxycoccus（ツルコケモモ）、V. macrocarpon（オオミツルコケモモ）、V. microcarpum（ヒメツルコケモモ）、V. erythrocarpum（アクシバ）の4種類がある。北米原産三大フルーツの1つである酸味の強い果実は、菓子やジャム、そしてジュースによく加工され食用される。古くから尿路感染症予防の民間療法として使用されており、1920年代にはその効果は尿路の酸性化による結果と考えられていたが、クランベリーに含まれるA型プロアントシアニジンという物質がどうやら尿路上皮への細菌の付着を阻害しているらしいということが1980年代に明らかにされた1）。またクランベリーに含まれるD-マンノースもまた、細菌と結合することで尿路上皮への菌の付着を抑制することが知られている。2.クランベリーは尿路感染を予防するのか？クランベリーが尿路感染やその再発を予防するのかというテーマについては、これまで数多くの研究がなされてきた。まず、有効成分の1つである先述のD-マンノースを内服することが再発性尿路感染症の発生率が低下させると、ランダム化比較試験で証明されている2）。クランベリーそのものに関しては、プラセボに比して予防に効果的という結果が得られた研究もあれば、影響を与えないとする研究結果もあり、議論が分かれているところである。系統的レビューによるメタアナリシスでも報告によって異なった結論が得られており、たとえば2012年に合計1,616例の研究結果をまとめたメタアナリシスではクランベリー製品は有意に尿路感染の再発を減らすと報告している3）。半年間の飲用によるリスク比0.6、治療必要数（NNT）は11と推算されている。一方で、同じ2012年にアップデートされたコクランレビューでは4,473例が対象になっているが、プラセボや無治療に比してクランベリー製品は尿路感染症を減らすことはしないとし、尿路感染症予防としてのクランベリージュース飲用は推奨しないと結論づけられた4）。しかし2023年にアップデートされたバージョンでは、50件の研究から合計8,857例がレビューの対象となり、メタ解析の結果、クランベリー製品の摂取によって尿路感染リスクが有意に低減する（相対リスク：0.70、95%信頼区間：0.58～0.84）ことが明らかにされた。とくに、再発性尿路感染症の女性、小児、尿路カテーテル留置状態など尿路感染リスクを有する患者において低減するとされ、逆に、施設入所の高齢者、妊婦などでは有意差は得られなかった5）。わが国で行われたクランベリージュースもしくはプラセボ飲料125mLを毎日眠前に24週間内服して比較した多施設共同・ランダム化二重盲検試験の結果では、50歳以上の集団を対象としたサブ解析では有意な再発抑制効果がクランベリージュースに認められた（ただし、若年層の組み入れが少なかったためか全体解析では有意差が出なかった）6）。尿路感染症の再発歴がある患者が比較的多く含まれたことも有意差がついた要因の1つと考えられ、そうしたことを踏まえると、再発リスクが高い集団においてはクランベリージュースの感染予防の効果がある可能性があると思われる。米国・FDAも、尿路感染既往がある女性が摂取した際に感染症の再発リスクが低下する可能性があるとクランベリーサプリの製品ラベルへ掲載することを2020年に許可しており、日本の厚生労働省公式の情報発信サイトにもそのことが掲載されている7）。再発性の膀胱炎の最終手段として抗菌薬投与が選択されることもあるが、耐性菌のリスクの観点からも導入しやすい日常生活への指導からしっかりと介入していくことは大切である。生活へのアプローチは一人ひとりの事情もあるので、本人の生活について丁寧に聴取し生活に合わせた指導内容を一緒に考えていくことは、プライマリ・ケア医の重要な役割である。3.クランベリー摂取の副作用大量に摂取した場合、とくに低年齢児では嘔気や下痢を招く可能性がある。また、シュウ酸結石を生じるリスクになるともいわれている。しかし一般的には安全と考えられており7）、日本の研究でもクランベリー飲用の有害事象としては107人中1人のみ、初回飲用後の強いやけど感を自覚しただけであった6）。先に紹介したレビューでも、最頻の副作用は胃もたれなどの消化器症状であったが、対照群に比較して有意に増加はしなかった5）。クランベリー摂取により問題となる副作用はあまりないと思われ、そうすると、クランベリーを尿路感染再発予防目的で飲用するべきかどうかは、本人の嗜好や経済的余裕などによって決まると思われる。4.クランベリー以外での再発予防とくに女性では尿路感染症を繰り返す症例があるが、そうした再発例に対しては、飲水励行の推奨や排便後の清拭方法の指導（肛門部に付着する細菌の尿路への移行を防ぐために尿道口から肛門に向けて拭く）に代表される行動療法が推奨される（第11回参照）。それでも無効な場合は予防的抗菌薬投与の適応になりえ、数ヵ月から年単位で継続する方法と、性交渉後にのみ服薬する方法が一般的である。性交渉後に急性単純性膀胱炎を起こすことはよく知られており、抗菌薬の連日投与でなくても、セファレキシン、ST合剤、フルオロキノロンなどを性交渉後の単回内服するだけでも尿路感染症の予防に有効であることが示されている8）。再発性尿路感染症を呈する高齢者においても、予防的抗菌薬の内服が尿路感染症の発症予防に効果があるとされている9）。また、閉経後の女性では局所エストロゲン療法が尿路感染の再発予防に有効であるといわれている10）。《症例（その後）》腎盂腎炎と診断し、血液・尿培養採取のうえで、点滴抗菌薬加療を開始して入院とした。翌日には解熱、入院5日後に血液検査での炎症反応のpeak outと血液培養からの菌発育がないことを確認でき、尿培養から感受性良好な大腸菌（Escherichia coli）が同定されたため、内服抗菌薬にスイッチして退院とする方針とした。これまでに何度も膀胱炎になっているとのことで、再発性の尿路感染症と考えてリスク因子がないか確認したところ、販売員をしているため日中の尿回数を減らすべく、出勤日は飲水量を減らすように心がけているということであった。尿量・尿回数の減少が尿路感染症のリスクになるため飲水励行が勧められること、度重なる抗菌薬加療が将来的な耐性菌の出現を招くことによる弊害、会陰部を清潔に保つことが重要であることの説明に加え、排便後の清拭方法の一般的な指導を退院時に行った。クランベリージュースは話題には出してみたものの、ベリー系果実はあまりお好きではないとのだったので強くお勧めはしなかった。それでもなお尿路感染を繰り返すようであれば、さらなる予防策を講じる必要があると判断して、3ヵ月後に確認したところ、その後、膀胱炎症状はなく経過しているということであり終診とした。1）Howell AB, et al. Phytochemistry. 2005;66:2281-2291.2）Kranjcec B, et al. World J Urol. 2014;32:79-84.3）Wang CH, et al. Arch Intern Med. 2012;172:988-996.4）Jepson RG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD001321.5）Williams G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2023;4:CD001321.6）Takahashi S, et al. J Infect Chemother. 2013;19:112-117.7）厚生労働省eJIM（イージム：「統合医療」情報発信サイト）：「クランベリー」8）日本排尿機能学会, 日本泌尿器科学会 編. 女性下部尿路症状診療ガイドライン［第2版］. リッチヒルメディカル;2019.9）Ahmed H, et al. Age Ageing. 2019;48:228-234.10）Chen YY, et al. Int Urogynecol J. 2021;32:17-25.

安全な男性用避妊薬候補がマウス検討を通過して霊長類試験に進む避妊手段は数あれど、世界のすべての妊娠の半数近くは不慮のものです。それゆえ毎年7千件を超える中絶があり、多大な精神的、肉体的、金銭的負担を強いています。男性が都度必要に応じて避妊をするなら基本的にコンドームに頼るほかありません。男性のホルモン成分の避妊薬の臨床試験がいくつか進行中ですが、承認には至っていません。ホルモンとは別の標的に目を向けることで副作用の心配が少ない避妊薬の道が開けるかもしれません。精巣に豊富な遺伝子800種超を省いた検討結果があり、それらのうち約250の遺伝子を省くと不妊を呈することが確認されています。キナーゼの類いのSTK33（serine/threonine kinase 33）遺伝子はその1つで、雄マウスのSTK33を省くと尾が動かない異常な精子が形成され、不妊となることが先立つ研究で示されています1）。パキスタンの一家系の調査で不妊男性にSTK33遺伝子変異が見つかっており2）、ヒトでもSTK33は男性の生殖能に必要なようです。STK33遺伝子一対のどちらにも変異を有する男性の精子には複数の異常が認められました。STK33遺伝子が損なわれたマウスもヒト男性も精子に異常があることを除いておおむね正常で、精巣の大きさにも異常はありませんでした。よってSTK33狙いの避妊薬なら安全に使えそうです。そこで米国・ベイラー医科大学のAngela Ku氏らは数十億の化合物ライブラリーからSTK33に結合する低分子化合物を探し出し、CDD-2807という名称のSTK33阻害薬を生み出しました3）。CDD-2807を雄マウスの腹腔内に21日間注射したところ精子の数や運動が低下して不妊となりました。注目すべきことにその効果は永続的ではなく可逆的であり、投与を止めると21日以内に生殖能が復活しました。毒性の所見は認められず、STK33欠損マウスやSTK33変異男性と同様に精巣の大きさも変化しませんでした。CDD-2807の効果はSTK33が雄の生殖能に不可欠なことを一層明確にし、必要に応じた可逆的な男性用避妊薬の標的となりうることを示しています。CDD-2807は経口投与時の体内の巡りが今ひとつだったので、効果の検討では腹腔内に注射されました。とはいえ経口薬を誂えるためのヒントとなりうるSTK33とCDD-2807の結合構造が把握されています。その構造は別のSTK33阻害薬の発見や経口投与で事足りるようにする取り組みを後押しするでしょう4）。CDD-2807の成果の実用化には多分に漏れずまだまだやるべきことがたくさんあります。広く使われる避妊薬となるためにはホルモン濃度、生殖機能全般、子孫への影響などのさまざまな安全性の検討を無事通過しなければなりません。また、長期使用で生じうる害を検討する長丁場の試験も欠かせません。まずは今後数年のうちにCDD-2807やその後続品の可逆的男性用避妊薬としての効果を霊長類で検討することを目指す、と今回の研究を率いたMartin Matzuk氏は言っています5,6）。参考1）Martins LR, et al. Dev Biol. 2018;433:84-93.2）Ma H, et al. Hum Mol Genet. 2021;30:1977-1984. 3）Ku AF, et al. Science. 2024;384:885-890.4）Holdaway J, et al. Science. 2024;384:849-850.5）A promising approach to develop a birth control pill for men / Eurekalert6）Towards a Male Contraceptive That Doesn’t Target Hormones / TheScientist

　前立腺がんの診断を受けた場合には、どうすればよいのだろうか。がん自体が命に関わるものではない場合でも、治療の結果として失禁や勃起不全に悩まされることは少なくない。患者によっては、不安を抱えはするが、がんとともに生きながら経過観察を続ける方が良い場合もある。　こうした中、尿サンプルを用いた遺伝子解析に基づく新しい検査が、早期死亡につながる可能性の高い進行性の前立腺がんの特定に役立つ可能性が示された。研究グループは、この検査が、前立腺がんを治療すべきか、経過観察すべきかを判断する際に役立つ可能性があるとしている。米ミシガン大学泌尿器科学分野のGanesh Palapattu氏らによるこの研究結果は、「The Journal of Urology」に1月21日掲載された。　MyProstateScore 2.0（MPS2）と呼ばれるこの検査は、尿サンプルから抽出したRNAを用いて解析を行い、進行性前立腺がんに関連する18種類の遺伝子（高悪性度がん特異的遺伝子4種類、がん特異的遺伝子13種類、リファレンス遺伝子1種類）の発現レベルを評価する。MPS2のグレードグループ（GG）≧2（前立腺がんの悪性度の評価で用いられる指標であるグリソンスコアで7点以上に相当）の前立腺がんに対する検出精度は過去の研究ですでに検証済みであるが、その際には、直腸内触診（DRE）後に採取された尿サンプルが用いられていた。DREでは前立腺が押しつぶされるため、腫瘍からのDNAの破片が患者の尿サンプルに混入する可能性が高くなるという。　今回の研究では、検査の利便性を高めるために、DREを受けていない対象者から提供された起床後最初の尿（初尿）サンプルを用いてMPS2の性能を検証し、また臨床的影響を前立腺特異抗原（PSA）検査および前立腺がん予防試験リスク計算ツール（Prostate Cancer Prevention Trial risk calculator；PCPTrc）と比較した。対象者は、PSAの中央値が6.6ng/mLの男性226人で、うち103人（39％）は生検でGG≧2の前立腺がんが確認されていた。　その結果、GG≧2の前立腺がんの検出精度（AUC〔曲線下面積〕）は、PSA検査で57％、PCPTrcで62％であった。一方、MPS2では、バイオマーカーのみを使用するモデルで71％、バイオマーカーと臨床要因を含むモデルで74％、バイオマーカー、臨床要因に前立腺体積を含めたモデルで77％であることが示された。「GG≧2の前立腺がんの90％超の検出」という基準で比較した場合、MPS2検査では36〜42％の生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか13％の回避にとどまると見積もられた。さらに、過去に生検で陰性だった患者においては、MPS2検査を使用すれば44～53％の再生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか2.6％の回避にとどまると推定された。　Palapattu氏は、「この検査の最大の利点は、進行性前立腺がんの発症リスクを正確に予測できるため、患者と医師の双方に安心感をもたらす点だ」と話す。現在の前立腺がん検査のゴールドスタンダードはPSA検査である。しかし、MPS2検査の製造元であるLynx Dx社によると、PSA値が上昇した男性のうち、実際に早急な治療が必要なのは25％未満に過ぎないという。　本研究で、DREを受けなくてもMPS2検査により進行性の前立腺がんを正確に予測できることが示されたことから、Lynx Dx社は、MPS2検査で使う尿サンプルを自宅で採取し送付する仕組みを整える予定だとしている。同社の最高医療責任者であるSpencer Heaton氏は、「自宅で尿サンプルを採取できるようにすることは、前立腺がんのリスク評価と患者中心のケアに対する当社の取り組みにおいて大きな進歩だ」と述べている。　研究グループは、MPS2検査により低リスク前立腺がんを検出できるかどうかを調べる予定であるとしている。

　シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）を阻害するエイコサペプチドであるnerinetideは、発症後12時間以内の急性期虚血性脳卒中患者において良好な機能的アウトカムの達成割合を改善しなかった。重篤な有害事象との関連はみられなかった。カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らが、カナダ、米国、ドイツ、イタリア、オランダ、ノルウェー、スイス、オーストラリア、シンガポールの77施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ESCAPE-NEXT試験」の結果を報告した。先行のESCAPE-NA1試験で、nerinetideは静脈内血栓溶解療法の非併用集団において機能的アウトカムの改善と関連していたが、血栓溶解療法との併用における有益性は確認されていなかった。著者は、「さらなる研究により、投与の最適なタイミングや、現在の再灌流療法との併用で有益性を得られる可能性のあるサブグループ集団を特定する必要があるだろう」とまとめている。Lancet誌2025年2月15日号掲載の報告。プラスミノーゲン活性化因子を投与していない急性期脳梗塞患者が対象　研究グループは、発症後12時間以内の前方循環系主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中の患者を登録した。　適格基準は、18歳以上、無作為化時点で障害を伴う虚血性脳卒中を発症（ベースラインのNIHSSスコア＞5）、脳卒中発症前は地域社会で自立して生活しており（Barthel Indexスコア＞90）、ASPECTS＞4、プラスミノーゲン活性化因子による治療を受けていない患者とした。　適格患者を、インターネットを用いたリアルタイムの動的・層別・最小化法を用い、nerinetide群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。nerinetide群では推定体重または実測体重（判明している場合）に基づきnerinetide 2.6mg/kgを最高用量270mgまで、プラセボ群では生理食塩水をそれぞれ単回静脈内投与した。全例に血管内血栓除去術を施行した。　主要アウトカムは、無作為化から90日後の良好な機能的アウトカムで、修正Rankinスケール（mRS）スコア0～2と定義した。ITT解析を実施し、脳卒中発症から無作為化までの時間（≦4.5時間/＞4.5時間）、年齢、性別、ベースラインのNIHSSスコア、閉塞部位、適格な画像診断から無作為化までの時間、ベースラインのASPECTS、および地域で補正した。副次アウトカムは、死亡率、脳卒中の悪化、機能的自立の改善、および神経学的障害であった。良好な機能的アウトカムの達成割合は、nerinetide群45％、プラセボ群46％　2020年12月6日～2023年1月31日に、850例がnerinetide群（454例）またはプラセボ群（396例）に割り付けられた。　主要アウトカムである90日時点のmRSスコア0～2を達成した患者の割合は、nerinetide群45％（206/454例）、プラセボ群46％（181/396例）であった。オッズ比は0.97（95％信頼区間：0.72～1.30、p＝0.82）で、両群間に有意差は認められなかった。　安全性については（解析対象集団は試験薬の投与を受けた844例）、重篤な有害事象の発現率はnerinetide群41％（183/451例）、プラセボ群34％（134/393例）であり同程度であった。

　第III相ShortHER試験の長期追跡データを用いて、HER2+の早期乳がん患者における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）と予後との関連性を評価した結果、TILが高値であるほど遠隔無病生存期間（DDFS）および全生存期間（OS）が良好で、TIL量が20％以上の場合はde-escalationの術後補助療法であっても過剰なリスクは認められなかったことを、イタリア・パドヴァ大学のMaria Vittoria Dieci氏らが明らかにした。JAMA Oncology誌オンライン版2025年2月13日号掲載の報告。　ShortHER試験は、2007年12月～2013年10月にHER2+の早期乳がん患者1,253例を登録し、術後化学療法と併用したトラスツズマブの9週間投与と1年間投与を比較したイタリアの多施設共同ランダム化非劣性試験。1年投与群に対する9週投与群の非劣性は認められなかったが、N0およびN1～3の集団では10年OS率が非常に類似していた。研究グループは、TILの予後因子としての可能性を探るため、追跡期間中央値9年のデータを2023年2月～2024年8月に解析し、TIL量（5％刻み）が予後に与える影響を評価した。評価項目はDDFSおよびOSで、Cox回帰モデルを使用してハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・全参加者1,253例のうち、評価可能なTILデータを有したのは866例（69％）であった。年齢中央値は56歳で、TIL量の中央値は5％（四分位範囲：1～15）であった。・TILデータがある集団における9週群vs.1年群のDDFSのHRは1.44（95％CI：0.98～2.10）、OSのHRは1.11（95％CI：0.71～1.76）であった。・TIL量が5％増加するごとにDDFSイベントリスクは13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.80～0.95、p＝0.001）、OSリスクは11％減少した（HR：0.89、95％CI：0.81～0.98、p＝0.01）。・TILが低値の集団よりも高値の集団のほうが10年DDFS率および10年OS率は良好で、TIL量が20％以上の集団では89.8％および91.3％、30％以上の集団では91.7％および93.3％、50％以上の集団では96.9％および98.1％であった。・10年DDFS率および10年OS率は、TIL量が20％未満の集団では1年群のほうが9週群よりも良好であったが、TIL量が20％以上の集団では9週群のほうが良好であった。

　日本循環器協会が主催するGo Red for Women Japan健康セミナー「赤をまとい女性の心臓病を考える2025」が、2月8日に東京大学の安田講堂で開催された。循環器疾患において、症状の違いや診断精度、治療法に対する性差がが明らかになっている昨今、日本国内でもそれらを学ぶための機会として、2024年より本イベントが始まった。本稿では、赤澤 純代氏（金沢医科大学総合内科学 臨床教授/女性総合医療センター センター長）と高橋 佐枝子氏（湘南大磯病院 副院長）の講演内容において、とくに患者に知っておいてほしい内容にフォーカスし、お届けする。循環器障害の指標となるむくみ、意識したい身体部位　まず、赤澤氏が「女性の健康と循環～むくみの鑑別と漢方～」と題し、漢方治療において重要な3本柱である気血水の“気”の生成や働き、その異常（気鬱、気逆、気虚）により生じるむくみについて解説。むくみを患者に意識してもらうことは、女性の各ライフステージの健康を考えていくうえでも重要であり、とくに更年期以降の女性の心疾患の罹患率の上昇にも影響を及ぼすことから、「たかがむくみ、されどむくみ」と強調した。むくみ改善のための血管の透過性を整えるための漢方としては、桂皮、桂枝、人参が重要で、治療薬の例として桃核承気湯の気逆への有効性などを挙げた。また、一言でむくみと言っても、その症状にはさまざまな疾患が隠れていることから、一般参加者に向けて、「スネを10秒押しても皮膚の変化が見られない場合は甲状腺機能低下症を、熱感がある場合は蜂窩織炎を、40秒以内に戻る場合は低アルブミン血症を疑う。そして、40秒以上戻らない場合には心疾患や腎疾患が発症している可能性を考慮し、一度、病院受診してほしい」と呼びかけた。このほか同氏は、舌診によりむくみや血流の悪さがわかるので舌の変化にも意識を向けること、1週間で2～3kgの体重変化がないか、などの注意すべき身体変化について啓発した。女性を悩ます第3の狭心症　続いて、高橋氏が「女性に多い微小血管狭心症」について説明した。胸痛を有する患者のうち心臓CTやカテーテル検査で狭窄や閉塞が目視できない患者が存在し、狭心症としての診断が遅れるケースが散見される。その原因が虚血性非閉塞性冠疾患（INOCA：Ischemic Non-obstructive Coronary Artery disease）の1つの微小血管狭心症である。INOCAは2020年にESCからVijay Kunadian氏ら専門家によるコンセンサスドキュメントの発表1）などをきっかけに診断方法などが提唱され、国内でも2015年に発刊された初版が『2023年JCS/CVIT/JCC ガイドライン フォーカスアップデート版 冠攣縮性狭心症と冠微小循環障害の診断と治療』2）にアップデートされている。胸痛があり冠動脈造影にて狭窄を認めなかったのは、男性が30％だったのに対して女性は60～70％に上り、微小血管狭心症の罹患には性差があると示唆されている。同氏は「微小血管狭心症の主な症状として、典型的な狭心症症状以外にも、発作時間が長い、ニトログリセリンの効果が薄い、症状に強弱があったり倦怠感などの訴えもあり循環器系の疾患ではないと診断されることも多い」とコメント。治療法について、「微小血管の循環障害、微小血管攣縮それぞれの治療法があるが、併存している患者も含まれるため、個々の対応が重要」とも説明した。最後に同氏は「微小血管狭心症は女性に多い疾患で、症状が非典型的であるために診断がつきにくいものの確立してきている。治療に関しては患者さんごとのカスタムメイドが必要」と締めくくった。Go Red for Womenとは　Go Red for Womenは、“心臓病が女性の最大の死因であることを多くの人に知ってもらう”ために、米国心臓協会（AHA）が2004年から始めた女性の循環器疾患の予防・啓発のための活動である。「教育」「疾患啓発」の2本柱を中心に、毎年2月第1週金曜日に赤い何かを身に付けるなどして啓発活動を行っている。この活動が今では世界50ヵ国以上に広がっており、国内では日本循環器協会が中心となり2024年よりこの活動がスタートした。今回は上記2名の医師による講演のほか、パネルディスカッションにはタレントの山瀬まみ氏を迎え、一般参加者を盛り上げた。なお、今年は東京会場のほかに大阪・梅田スカイビルでも2月22日に開催が予定されている。

　中血管閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中患者に対する発症12時間以内の血管内血栓除去術（EVT）は、標準治療（現行ガイドラインに基づく静脈内血栓溶解療法）と比較して90日時点のアウトカム改善に結び付かなかったことが、カナダ・カルガリー大学のM. Goyal氏らESCAPE-MeVO Investigatorsが行った第III相多施設共同前向き無作為化非盲検評価者盲検試験の結果で示された。主幹動脈閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中患者にはEVTが有効であるが、中血管閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中患者にも当てはまるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2025年2月5日号掲載の報告。最終健常確認後12時間以内の中血管閉塞を伴う脳梗塞患者を対象、標準治療のみと比較　研究グループは、中血管閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中で、救急部門への受診が最終健常確認後12時間以内であり、ベースラインの非侵襲的脳画像検査で治療可能と確認された患者を、EVT＋標準治療を受ける群（EVT併用群）または標準治療のみを受ける群（標準治療のみ群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。中血管閉塞は、中大脳動脈のM2またはM3の閉塞、前大脳動脈のA2またはA3の閉塞、または後大脳動脈のP2またはP3の閉塞と定義し、A1およびP1はとくに含まれなかった。標準治療は、急性期脳卒中管理についてカナダ、米国、欧州の現行ガイドラインで推奨されている静脈内血栓溶解療法（tenecteplaseまたはアルテプラーゼによる）であった。　主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0［症状なし］～6［死亡］）が0または1であった患者の割合であった。90日時点のmRSスコア0/1達成患者割合、EVT併用群41.6％ vs.標準治療のみ群43.1％　2022年4月～2024年6月に5ヵ国から計530例が登録され、255例がEVT＋標準治療（EVT併用）を、275例が標準治療のみを受けた。84.7％の患者は、中大脳動脈の梗塞であった。　90日時点のmRSスコアが0または1であった患者の割合は、EVT併用群41.6％（106/255例）、標準治療のみ群43.1％（118/274例）であった（補正後率比：0.95、95％信頼区間[CI]：0.79～1.15、p＝0.61）。　90日時点の死亡率は、EVT併用群13.3％（34/255例）、標準治療のみ群8.4％（23/274例）であった（補正後ハザード比：1.82、95％CI：1.06～3.12）。　As-Treated集団で評価した重篤な有害事象のうち、症候性頭蓋内出血の発現は、EVT併用群5.4％（14/257例）、標準治療のみ群2.2％（6/272例）であった。

　免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病（ICI-T1DM）の発現割合、危険因子、生存率への影響について、奈良県立医科大学の紙谷 史夏氏らが後ろ向き大規模コホートで調査した結果、ICI-T1DMは0.48％に発現し、他の免疫関連有害事象（irAE）と同様、ICI-T1DM発現が高い生存率に関連していることが示唆された。Journal of Diabetes Investigation誌2025年2月号に掲載。　本研究は、わが国の診療報酬請求データベースの1つであるDeSCデータベースを用いた後ろ向き大規模コホート研究で、2014～22年にICIを投与された2万1,121例が登録された。ICI-T1DM発現の危険因子とその特徴をロジスティック回帰分析で評価し、ICI初回投与の翌日以降の新たなirAEの発現をアウトカムとした。 　主な結果は以下のとおり。・ICI投与開始後、2万1,121例中102例（0.48％）にICI-T1DMが認められた。・PD-（L）1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用は、PD-1阻害薬単独と比較してICI-T1DMのリスクが高かった（オッズ比[OR]：2.36、95％信頼区間[CI]：1.21～4.58、p＝0.01）。・過去に糖尿病（OR：1.59、95％CI：1.03～2.46、p＝0.04）または甲状腺機能低下症（OR：2.48、95％CI：1.39～4.43、p＜0.01）と診断された患者はICI-T1DMリスクが高かった。・Kaplan-Meier解析では、ICI-T1DM患者はそうでない患者よりも生存率が高かった（log-lank検定p＜0.01）。・多変量Cox回帰分析では、ICI-T1DM発現は低い死亡率と関連していた（ハザード比：0.60、95％CI：0.37～0.99、p＝0.04）。

　安定胸痛患者に対する冠動脈CT血管造影（CCTA）による管理は、10年後も冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞の持続的な減少と関連していた。英国・エディンバラ大学のMichelle C. Williams氏らSCOT-HEART Investigatorsが、スコットランドの循環器胸痛クリニック12施設で実施した無作為化非盲検並行群間比較試験「Scottish Computed Tomography of the Heart trial：SCOT-HEART試験」の10年追跡の結果を報告した。SCOT-HEART試験についてはこれまでに、CCTA管理により5年間の冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞のリスクが約4割低下することが示されていた。著者は、「CCTAによる冠動脈アテローム性動脈硬化症の同定は、安定胸痛患者の長期的な心血管疾患予防を改善する」とまとめている。Lancet誌2025年1月25日号掲載の報告。SCOT-HEART試験10年間の解析　研究グループは、冠動脈心疾患による症候性の安定狭心症の疑いのある18～75歳の患者を、標準治療＋CCTA併用群または標準治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　今回の10年間の解析は事前に規定されたもので、eDRIS（electronic Data Research and Innovation Service）を介してスコットランド公衆衛生局（Public Health Scotland）より臨床アウトカムに関する情報を入手し、必要に応じて医療記録を確認するとともに、薬剤の使用に関する情報はPrescribing Information Systemから得た。　主要アウトカムは、冠動脈心疾患死または非致死的心筋梗塞の発生、副次アウトカムは全死因死亡、心血管死、冠動脈心疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中などで、ITT解析を行った。10年後も冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞が減少　2010年11月18日～2014年9月24日に、4,146例が登録され（平均年齢57［SD 10］歳、男性2,325例［56.1％］、女性1,821例［43.9％］）、2,073例が標準治療＋CCTA併用群に、2,073例が標準治療単独群に割り付けられた。　追跡期間中央値10.0年（四分位範囲：9.3～11.0）において、冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞の発生は、CCTA併用群137例（6.6％）、標準治療単独群171例（8.2％）であり、CCTA併用群における減少が維持されていた（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.63～0.99、p＝0.044）。　全死因死亡、心血管死、冠動脈心疾患死および非致死的脳卒中の発生は両群間で差はなかったが（すべてp＞0.05）、非致死的心筋梗塞（90例［4.3％］vs.124例［6.0％］、HR：0.72［95％CI：0.55～0.94］、p＝0.017）および主要有害心血管イベント（172例［8.3％］vs.214例［10.3％］、0.80［0.65～0.97］、p＝0.026）はCCTA併用群のほうが少なかった。　また、冠動脈血行再建術の施行は同程度であったが（315例［15.2％］vs.318例［15.3％］、HR：1.00［95％CI：0.86～1.17］、p＝0.99）、予防的治療薬の処方はCCTA群のほうが多かった（有効なデータのある患者1,486例中831例［55.9％］vs.1485例中728例［49.0％］、オッズ比：1.17［95％CI：1.01～1.36］、p＝0.034）。

ここ20年以上なかった新しい作用機序の非オピオイド鎮痛薬を米国FDAが先週金曜日に承認しました1,2）。承認されたのは昨春2月に本連載でも取り上げた米国のバイオテクノロジー企業であるVertex Pharmaceuticals社の経口錠剤です。製品名をJournavxといい、その成分suzetrigineは依存や鎮静などの有害事象と背中合わせのオピオイド受容体ではなく、痛み信号伝達に携わる末梢感覚神経のNaチャネルを標的とします。suzetrigineは数ある電位開口型Naチャネルの1つであるNaV1.8に限って阻害します。Naチャネルは扉のような役割を担い、神経細胞を伝う電気信号に応じて開閉します。その働きによるNaイオンの通過をとっかかりとする一連の神経反応によって脳へと痛み信号が伝わっていきます3）。suzetrigineの開発はNaV1.8の活性を高める変異一揃いの発見4）に端を発します。NaV1.8を開きっぱなしにするそれらの変異を有する人は、無傷にもかかわらずひどい神経痛を被っていました。ゆえに、NaV1.8を阻害することで痛みを減らせるだろうと想定され、NaV1.8を強力に阻害するsuzetrigineがいくつかの試みから頭ひとつ抜けて今回の承認に漕ぎ着けました。suzetrigineは昨年1月に初出の2つの第III相試験の結果5）を拠り所にして承認されました。その1つでは軟部組織の痛みを代表する腹部美容手術（腹部の過剰脂肪を除去する腹壁形成術）後の痛み、もう1つでは骨痛として代表的な外反母趾手術後の痛みへの同剤の効果が調べられ、2試験ともsuzetrigineの鎮痛効果がプラセボを上回りました。ただし、オピオイド含有薬（ヒドロコドンとアセトアミノフェンの組み合わせ）との鎮痛効果の比較でsuzetrigineは勝てませんでした。suzetrigineの安全性はより良好で、有害事象の発現率はプラセボ群より少なくて済みました5）。中等度～重度の急な疼痛の治療に使うことが許可されたsuzetrigineの1錠の値段は15.5ドルです。初回の用量は100mgで、その後1日に1錠を2回服用6）する患者の1日当たりの値段は31ドルとなります。慢性痛への効果はどうやら覚束ない次にsuzetrigineが目指すのはオピオイドに代わるより安全な鎮痛薬がより切実に待望される、いわば本丸の慢性痛治療の適応獲得であり、糖尿病性末梢神経障害患者を対象にした同剤の第III相試験が昨年の後半にすでに始まっています7）。一見順調そうだったその前途は、昨年の暮れに発表された第II相試験結果を受けて今や傍目には覚束なくなったように見えます。同試験には坐骨神経痛（LSR）患者が参加し、suzetrigine投与群102例の疼痛数値評価尺度（NPRS）の低下はプラセボ群100例と差がつきませんでした8）。Vertex社によると、プラセボ効果は試験を担った54施設ごとにまちまちでした。プラセボ効果がより低かったおよそ40％の施設のsuzetrigine投与患者47例の12週時点のNPRS低下は2点弱で、全体集団と遜色がありませんでした。ゆえにそれら40％の施設でのsuzetrigineの効果は、プラセボ群36例の1点弱のNPRS低下に比べて良好でした9）。Vertex社にどうやら迷いはなく、LSR相手のsuzetrigineの第III相試験を米国FDAなどの規制当局との相談（discussions with regulators）の後に始めます。第III相試験はより整ったプラセボ効果になるように設計すると同社は言っています8）。参考1）Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX （suzetrigine）, a First-in-Class Treatment for Adults With Moderate-to-Severe Acute Pain / BusinessWire2）FDA Approves Novel Non-Opioid Treatment for Moderate to Severe Acute Pain / PRNewswire 3）Dolgin E. Nature. 2025 Jan 31. [Epub ahead of print]4）Faber CG, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:19444-9.5）Vertex Announces Positive Results From the VX-548 Phase 3 Program for the Treatment of Moderate-to-Severe Acute Pain / BusinessWire6）Journavx prescribing information7）Vertex Announces Positive Results From the VX-548 Phase 3 Program for the Treatment of Moderate-to-Severe Acute Pain / BusinessWire 8）Vertex Announces Results From Phase 2 Study of Suzetrigine for the Treatment of Painful Lumbosacral Radiculopathy / BusinessWire 9）SUZETRIGINE （VX-548） PHASE 2 RESULTS IN PAINFUL LUMBOSACRAL RADICULOPATHY / Vertex

　切除可能な食道腺がん患者の治療において、術前化学放射線療法と比較してフルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル（FLOT）による周術期化学療法は、3年の時点での全生存率を有意に改善し、3年無増悪生存率も良好で、術後合併症の発現は同程度であることが、ドイツ・Bielefeld大学のJens Hoeppner氏らが実施した「ESOPEC試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2025年1月23日号に掲載された。ドイツの医師主導型無為化第III相試験　ESOPEC試験は、切除可能食道がんの治療におけるFLOTによる周術期化学療法の有用性の評価を目的とする医師主導の非盲検無作為化対照比較第III相試験であり、2016年2月～2020年4月にドイツの25の施設で患者を登録した（ドイツ研究振興協会の助成を受けた）。　年齢18歳以上、組織学的に食道の腺がんが確認され、食道の腫瘍または食道胃接合部の原発巣から食道へ進展した腫瘍を有し、原発巣のUICC病期分類がcT1 cN+、cT2-4a cN+、cT2-4a cN0のいずれかで、遠隔転移がなく、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）のスコアが0、1、2点の患者を対象とした。　被験者を、FLOTによる周術期化学療法＋手術を受ける群、または術前化学放射線療法＋手術を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けた。FLOT群では、術前に2週を1サイクルとする化学療法（FLOT）を4サイクル施行し、術後に同様の化学療法を4サイクル（退院から4～6週後に開始）行った。術前化学放射線療法群では、カルボプラチン＋パクリタキセル（週1回［1、8、15、22、29日目］、静脈内投与）と放射線治療（総線量41.4Gy：23分割、1.8Gy/日）を施行した後に手術を行った。　主要エンドポイントは全生存とした。全生存期間は66ヵ月vs.37ヵ月　438例を登録し、FLOT群に221例（年齢中央値63歳［範囲：37～86］、男性89.1％）、術前化学放射線療法群に217例（63歳［30～80］、89.4％）を割り付けた。FLOT群の193例、術前化学放射線療法群の181例が手術を受けた。全体の追跡期間中央値は55ヵ月だった。　3年の時点での全生存率は、術前化学放射線療法群が50.7％（95％信頼区間[CI]：43.5～57.5）であったのに対し、FLOT群は57.4％（50.1～64.0）と有意に高い値を示した（死亡のハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.53～0.92、p＝0.01）。全生存期間中央値は、FLOT群が66ヵ月（36～評価不能）、術前化学放射線療法群は37ヵ月（28～43）だった。　また、3年時の無増悪生存率は、FLOT群が51.6％（95％CI：44.3～58.4）、術前化学放射線療法群は35.0％（28.4～41.7）であった（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.51～0.85）。術後の病理学的完全奏効は16.7％ vs.10.1％　完全切除（R0）は、FLOT群の193例中182例（94.3％）、術前化学放射線療法群の181例中172例（95.0％）で達成した。術後の病理学的完全奏効（ypT0/ypN0：切除された原発巣およびリンパ節に浸潤がんの遺残がない）は、それぞれ192例中32例（16.7％）および179例中18例（10.1％）で得られた。　Grade3以上の有害事象は、FLOT群で207例中120例（58.0％）、術前化学放射線療法群で196例中98例（50.0％）に発現した。重篤な有害事象は、それぞれ207例中98例（47.3％）および196例中82例（41.8％）にみられた。手術を受けた患者における術後の手術部位および手術部位以外の合併症の頻度は両群で同程度であり、術後90日の時点での死亡はそれぞれ6例（3.1％）および10例（5.6％）であった。　著者は、「病理学的完全奏効の解析は、各試験を通じて標準化するのが困難な因子に依存するため、先行試験との比較では慎重に解釈する必要がある」「併存症のためFLOTが施行できない患者やFLOT関連有害事象を呈する患者では、2剤併用化学療法へのde-escalationや術前化学放射線療法への切り換えが望ましいアプローチであるかは、本試験では回答できない問題である」としている。

　ネグレクトは身体的虐待や性的虐待、感情的虐待と同様に子どもの社会的発達にダメージを与え得ることを示した研究結果が明らかになった。基本的な欲求が満たされない子どもは、友人関係や恋愛関係を築く能力が生涯にわたって損なわれる可能性があるという。米イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校社会学分野のChristina Kamis氏と米ノートルダム大学社会学分野のMolly Copeland氏による研究で、詳細は「Child Abuse and Neglect」2024年12月号に掲載された。　Kamis氏らは、思春期の子どもの健康状態を成人期まで追跡調査している米連邦政府の長期研究（National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health；Add Health）調査参加者9,154人のデータを分析し、マルトリートメント（ネグレクトや虐待などの不適切な養育）が参加者の社会性や仲間からの人気度、社会と強固なつながりを築く能力に及ぼす影響について調べた。参加者は、7～12年生時（1994〜1995年）に初回の調査を受け、その後、第3次調査（2001〜2002年）および第4次調査（2008〜2009年）も受けていた。　参加者の40.86％が12歳あるいは6年生（12歳）になるまでに、身体的虐待や性的虐待など何らかのマルトリートメントを受けた経験があると報告していた。そのうちの10.29％は、養育者が住居、食事、衣服、教育、医療へのアクセスや精神的サポートを与えないことで子どもを危険な状態に置くことを意味する身体的ネグレクトであった。参加者には、在学時に実施した調査で、参加者に最も親しい男女の友人を5人まで挙げるよう求めた。社会性は当時の友人の数に基づき測定した。一方、人気度は、その参加者の名前を友人の1人として挙げた仲間の数に基づき測定した。社会的つながりの強さは友人グループのネットワークに基づき測定した。　子どもが友人として挙げた仲間の数は平均で4.49人であり、1人につき平均4.54人がその子どもを友人として挙げていた。しかし、虐待やネグレクトを経験した子どもは、友人として挙げる仲間の数や、その子どもを友人として挙げる仲間の数が統計学的に有意に少ないことが示された。また、種類にかかわらず、マルトリートメントは子どもの社会性の発達に有害な影響を与えることも示された。例えば、性的虐待の経験は子どもを仲間から孤立させやすくする。一方、感情的虐待や身体的虐待の経験は、子どもの人気度を低下させたり、社会的なつながりを弱めたりする可能性のあることが明らかになった。ただし、これら3つの要素の全てに支障をもたらすのは身体的ネグレクトのみであった。　Kamis氏は、「マルトリートメントを受けた子どもは、しばしば羞恥心を感じ、それが自尊心や帰属意識を低下させ、結果的に仲間から孤立しやすくなる可能性がある。また、そうした経験から、仲間から拒絶されたり危害を加えられたりするのではないかと考えるようになり、他者との関わりを持とうとしなくなる可能性も考えられる」とイリノイ大学のニュースリリースの中で述べている。　Kamis氏らは、ネグレクトの経験がある子どもを友人として挙げる仲間が少ないという事実は、同級生がそうした子どもを避けたがっていたことを示唆していると考察している。Kamis氏は、「マルトリートメントそのものが偏見の対象となり、その経験の痕跡が目に見える形で残っていたり仲間に知られたりすると、仲間はその子どもを避けるようになる可能性がある」と説明している。また同氏は、「マルトリートメントによって感情のコントロールが難しくなったり、攻撃性が増したり、社会性に乏しい行動が見られたりすることで、友人としての望ましさを損なう行動が多くなる可能性もある」と述べている。　こうしたことを踏まえてKamis氏は、医師や教師が子どもに虐待やネグレクトの兆候がないか注意を払い、子どもたちにサポートを提供する準備をしておくことを勧めている。同氏は、「こうした子どもにとって、学校は厳しい場所となっている可能性がある。子どもが友人関係を築き、仲間との間の壁を取り払うためには、さらなるサポートが必要であることを認識することが重要だ」と結論付けている。

画像を拡大するTake home messageAustrian症候群は、肺炎球菌による肺炎、髄膜炎、感染性心内膜炎の3つがそろった症候群。とくに脾臓摘出後の患者を中心に液性免疫低下患者では、脾臓摘出後重症感染症（overwhelming postsplenectomy infection：OPSI）と呼ばれる致死率の高い重症感染症を引き起こすことがある。皆さんは、Austrian症候群という言葉を聞いたことがありますか。Austrian症候群は、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）を原因菌とする肺炎、髄膜炎、感染性心内膜炎の3つが、同時または短期間に発生することを特徴とする疾患です。疾患名を覚えることは必須ではありませんが、肺炎球菌による感染症はこれまで取り上げた感染症の中でも頻度が高い感染症であり、肺炎球菌は世界的にも重要な菌の1つです。今回は、Austrian症候群を入口として、肺炎球菌感染症について学んでいきます。背景Austrian症候群はRichard Heschlがドイツで最初に提唱したとの記述がありますが、正式には1881年にWilliam Oslerによって「Osler's triad（オスラーの3徴）」として報告されました。そして、1957年にRobert Austrianが詳細な臨床報告を発表したことから、その名を取ってAustrian症候群という疾患名で広く認知されています。リスク因子肺炎球菌は、市中肺炎や細菌性髄膜炎、さらに菌血症の原因菌として最も頻度が高い病原体の1つです。リスク因子を持つ患者では、通常よりも侵襲性感染症に進行する可能性が高くなります。具体的には、アルコール多飲、高齢、脾摘後や脾機能低下、免疫抑制（HIV感染者や化学療法中の患者など）が主なリスク因子として挙げられます。臨床症状近年では、Austrian症候群の「オスラーの3徴」がすべてそろうことはまれですが、3つの中で最も頻度の高い肺炎球菌による肺炎患者において、頭痛、発熱、意識障害、項部硬直など髄膜炎を疑う症状を合併する、心雑音、塞栓症状、持続的菌血症などを伴い感染性心内膜炎を疑う所見を合併する、といった場合には、血液培養のみならず髄液検査、心エコー検査（とくに経食道エコー）など、それぞれの診断のための精査を進めることが求められます。治療法、予防Austrian症候群は致死率が高いため、迅速な治療が求められます。臨床的に髄膜炎を疑った段階では、抗菌薬の髄液移行性とペニシリン耐性肺炎球菌の可能性を考慮し、セフトリアキソンとバンコマイシンの併用療法をただちに開始します。とくに脾摘後患者を中心に液性免疫低下患者では、致死率が高い脾臓摘出後重症感染症を引き起こすことがあります。こうしたリスクのある患者に対しては、肺炎球菌感染症の予防のために、積極的な肺炎球菌ワクチン接種やペニシリンの予防内服が推奨されます。1）AUSTRIAN R. AMA Arch Intern Med. 1957;99:539-544.2）Rakocevic R, et al. Cureus. 2019;11:e4486.3）Rubin LG, et al. N Engl J Med. 2014;371:349-356.

●今回のPoint1）冬場は常に疑い、深部体温を測定しよう！2）復温を速やかに行いながら初療を徹底しよう！3）原因検索とともに再発予防を行おう！【症例】81歳・男性ある日の朝方、自宅のベッド脇で倒れているところを同居の家族が発見し、呼びかけに対して反応が乏しいため救急要請。救急隊到着時以下のようなバイタルサイン。四肢は冷たく、SpO2、体温は測定できない。●搬送時のバイタルサイン意識100/JCS血圧76/56mmHg脈拍54回/分呼吸18回/分SpO2error体温error既往歴不明内服薬不明冬の救急外来インフルエンザが猛威を振るっています。今年も筆者が勤務する病院では、年末年始の救急外来が大混雑しました。心筋梗塞や脳卒中といった冬季に多発する疾患に加え、火災による一酸化炭素中毒や気道熱傷、さらには餅による窒息など、冬特有の症例も頻発し、現場は多忙を極めていました。さらに近年では、今回の症例のように低体温症の患者も増加しており、どのようなセッティングであっても初療の基本をしっかり把握しておく必要性がますます高まっています。偶発性低体温症（accidental hypothermia）とは低体温症（hypothermia）は、深部体温（直腸温、膀胱温、食道温、肺動脈温など）が35℃以下に低下した状態を指します。なお、事故や不慮の事態に起因する低体温を、低体温療法や低体温麻酔のように意図的に低体温とした場合と区別するために、「偶発性低体温症」と呼びます。水難事故や山岳避難など、環境要因のみが原因と想起される場合には、復温することに全集中すればよいですが、感染症や脳卒中、外傷などをきっかけに動けなくなり、結果として低体温が引き起こされている場合（二次性低体温）には、原因に対する介入を行わなければ改善は期待できません。熱中症と同様に、体温管理とともに原因検索を同時並行で行い対応する必要があるのです。二次性低体温の原因は、体温調節機能の障害、熱喪失の増加に大別され、それぞれ多岐に渡りますが、意識障害の原因検索に準じて行うとよいでしょう（参照：意識障害 その2　意識障害の具体的なアプローチ 10’s rule）。低体温の重症度低体温症の重症度分類としては、Swiss分類（Swiss Staging System）が広く知られています（表1）1）。この分類は、症状をもとに深部体温と重症度を推定できるよう設計されています。表1　偶発性低体温症重症度分類低体温症を確定診断するためには、深部体温の測定が不可欠です。腋窩体温で判断するのではなく、必ず深部体温を測定しましょう。これは熱中症の場合と同様で、体温が著しく低い（または高い）状況では、腋窩体温と深部体温の乖離が大きく、正確性を欠くためです2）。深部体温の測定方法としては、食道温が最も正確とされていますが、現場の実用性を考慮すると、温度センサー付きの尿道バルーンを使用し、膀胱温を尿量と併せて確認・管理する方法が推奨されます。一方で、深部体温の測定が困難な場合もあるでしょう。そのような場合には、意識状態に注目して重症度を推定することが重要です。意識状態が重度であるほど、低体温症の重症度は高くなり、予後が不良であることが明らかになっています3）。ショック＋徐脈ショックでは通常、頻脈がみられますが、血圧が低下しているにもかかわらず脈拍が上昇しない、または徐脈である場合には、表2に示すような病態を考慮する必要があります4）。とくに冬など寒冷環境下では、低体温の関与を積極的に疑い、適切に対応しましょう。表2　ショック＋徐脈Rescue collapse低体温患者、とくに重症度が高い場合、心臓の易刺激性により心室細動や無脈性心室頻拍が起こりやすいと報告されています。これはアシドーシスなどの影響が考えられますが、刺激や体動なども不整脈を惹起する可能性が示唆されており、この現象を“rescue collapse”と呼びます5）。過度な刺激は避け、愛護的な対応が必要です。実際〇℃以上になれば安全という絶対的な基準はありませんが、不整脈が起こりやすい状態であることを共通認識とし、復温や原因検索を行いながらバイタルサインを安定させることが重要です。「病着後、ある程度復温されない状態では患者を動かさない方がよい」というのは、皆さんの病院でも暗黙のルールになっているのではないでしょうか。これは、前述のrescue collapseを危惧した対応だと思われます。実際、体温が30℃未満ではリスクが高いとされていますが、30℃以上に上昇しても不整脈を完全に防ぐことができるわけではありません。また、根本的な原因に対する適切な介入を行わなければ、事態が改善しないことも多々あります。このため、注意深く観察しながら、精査を進める必要があります。仮にrescue collapseが発生した場合でも、周囲の人などからの目撃があれば蘇生率は比較的高いことが知られているため、慎重に経過を診ながら介入を行うのが現実的な対応といえるでしょう。低体温の治療脳卒中や外傷、低体温など、原因に対する治療も当然重要ですが、何よりも復温を急ぐ必要があります。原因検索を優先するあまり、復温のタイミングを逃してはなりません。　低体温と認識した段階で迅速に介入を開始しましょう。復温方法としては、以下のように3つの方法が挙げられます。1）受動的復温体温喪失を防ぐために、着替えや毛布、温かい飲み物を使用する。2）能動的体外復温ベアーハガーやArctic Sunなどの加温ブランケット、40～44℃の加温輸液を使用する。3）能動的体内復温　膀胱洗浄、血液透析、体外式膜型人工肺（ECMO）などを利用する。多くの症例では、体外復温で十分対応可能です。最も重要なのは、低体温であることを早期に認識し、迅速に介入することです。そのため、ECMOが行えないという理由で搬送を拒否するのではなく、まずは受け入れた上で復温を早期に開始することを徹底すべきです。低体温の予防救急外来で経験する低体温症の多くは、高齢者の自宅で発生した事例です。冒頭の症例のように、倒れているところを発見され、搬送されるケースが後を絶ちません。このような症例は、年々増加しているのではないでしょうか。高齢者、とくにフレイルの患者では死亡率が高いことが知られており6）、夏の熱中症と同様に、低体温への対策が急務です。基礎疾患の管理は当然ですが、暖房の適切な設置や、とくに発生しやすい朝の安否確認など、事前に対策を講じておくことが重要です。1）Paal P, et al. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2016;24:111.2）Niven DJ, et al. Ann Intern Med. 2015;163:768-777.3）Fukuda M, et al. Acute Med Surg. 2022;9:e730.4）坂本 壮. 救急外来ただいま診断中 第2版. 中外医学社. 2024.5）Frei C, et al. Resuscitation. 2019;137:41-48.6）Takauji S, et al. BMC Geriatr. 2021;21:507.