臨床研修の最初に特に必要となるであろう「胃管挿入」「動脈採血」「心エコー撮影」などの基本手技だけにフォーカスし、達人による「いろはの”い”」を集めました。「なんとなく」でできた気になってしまう基本手技。その精度を極限まで高めた達人が、何を見て、何を気にしているのか。そのポイントを動画で超絶にわかりやすく解説します。超基本だからこそ、逆になかなか聞くことができない珠玉のTIPS集です。日々の研修にぜひお役立てください。胃管挿入は、単純そうに見えますが、決して簡単な手技ではありません。覚醒下で行うため、患者さんにとって非常につらく、不快感があるの手技です。また、頭蓋内挿入、気管内挿入、そして穿孔など、重大な事故につながる恐れもあります。それらを避けるためのポイントとコツ、そしてトラブル対処法をしっかりと分かりやすく伝授します。この番組で、ぜひ、胃管挿入をマスターしてください。(視聴時間 7:22)動脈血の採取は、いくつかの部位で行うことができますが、最も、簡単で、合併症の少ない大腿部での採血の手技をお教えします。ポイントは、解剖を理解することと皮膚に対する針の角度。この番組で、大腿動脈採血の手技をマスターしてください。(視聴時間 5:03)症例写真クイズで読影腕試し！異常所見を見つけ、鑑別診断を挙げる。実臨床に近い問いに答えて読影スキルをブラッシュアップしていきましょう！異常所見を見つけたら、それが「ドコ」にあるのかを、正確に表現することは読影の基本。第1回は肺野の区分や病変部位の特定につながる、重要な読影スキルをパパっと押さえましょう。 (視聴時間 5:54)心エコー走査でなんとなく持っている苦手意識は、実はちょっとしたことを知るだけで、克服することができます。装置に触る前にやるべきこと、プローブの固定の仕方や、患者さんの呼吸と体の向きをコントロールする方法など。きちんとした像を映し出すために必要な心エコーの走査方法を、基本中の基本から解説していきます。(視聴時間 15:58)フィジカル診察は全身外観の観察からスタートします。外観のアラームサインから脱水のフィジカル診断まで、医師の視覚、聴覚、触覚、嗅覚を使い患者さんの状態を評価します。ヒポクラテス顔貌、ツルゴール反応、Capiiiary refile time、触診による血圧測定など全身のフィジカルの基本知識をDr.徳田自ら実技を交え紹介します。(視聴時間 11:49)

　2018年4月18日、サノフィ株式会社は、4月25日の「世界髄膜炎デー」に先立って、髄膜炎菌感染症診療に関するメディアセミナーを都内で開催した。本セミナーでは、「日本に潜む10代の髄膜炎菌感染症 アウトブレイクのリスク～海外・国内の感染事例と関連学会による対策変更～」をテーマに、髄膜炎菌感染症のオーストラリアでの疫学的状況と公衆衛生当局による対応、日本の置かれた現状と今後求められる備えなどが語られた。IMD発症後、20時間以内の診断が予後の分かれ目　髄膜炎は、細菌性と無菌性（ウイルス性が主）に大別される。なかでも細菌性髄膜炎は、症状が重篤なことで知られている。今回クローズアップした髄膜炎菌は、2018年現在、わが国での発症率は低いが、ワクチンの定期接種が行われているインフルエンザ菌b型（Hib）、肺炎球菌などと比較して感染力が強く、また症状が急激に悪化するので、対応の遅れが致命的な結果を招く恐れがある。　髄膜炎菌は、飛沫感染により鼻や喉、気管の粘膜などに感染し、感染者は無症状の「保菌」状態となる。日本人の保菌率は0.4％ほどだが、世界では3％とも言われており、19歳前後の青年期がピークとなる1）。保菌者の免疫低下など、さまざまな要因で髄膜炎菌が血液や髄液中に侵入して起こるのが、侵襲性髄膜炎菌感染症（IMD）である。　IMDは、感染して2～10日（平均4日）後、突発的に発症する。初期症状は風邪症状と類似し、発症後13～20時間ごろに皮下出血、傾眠、呼吸困難など（プライマリ診療では、これらの症状が高度医療機関へ転送の目安となる）が見られ、それ以降、意識障害、痙攣発作など急速に進行する。IMDでは、発症から24～48時間以内に患者の5～10％が死亡するという報告があり2）、回復した場合でも約10～20％の割合で難聴、神経障害、四肢切断など重篤な後遺症が残るという報告もある3）。海外での事例を参考に、先取りしたIMD対策を　本セミナーでは、はじめにロドニー・ピアース氏（MEDICAL HQ Family Clinic）が、オーストラリアにおけるIMDの状況などについて説明した。オーストラリアでは過去に壊滅的なIMDの流行があり、2003年にワクチンが導入され、2013年までは減少傾向が続いていた。しかし、近年、致命率の高い血清型に変化した可能性があり、2014年から再び発症報告が増加している。新しい型（W型）の集団感染は、イギリスを経由してオーストラリアにやってきたと考えられている。イギリスでは2015年8月に、青少年を対象に4価ワクチンの単回接種が導入され、1年目の結果、接種率が36.6％と低かったにもかかわらず、W型の感染例が69％減少したとの報告がある4）。　「IMD予防のためには、適切なワクチンを正しい時期に接種する必要がある」とピアース氏は語る。オーストラリアでは、州ごとに集団感染予防の対応を行っていたが、昨年から国での対応が開始され、2018年7月からは、全国プログラムが導入される予定である。同氏は、「IMDは命を脅かす疾患だが、ワクチンで防ぐことができる。日本でも、関連学会の推奨に基づき、10代はワクチン接種を行う必要がある」と締めくくった。オリンピック前に、IMDの流行対策が必要　次に、川上 一恵氏（かずえキッズクリニック 院長、東京都医師会 理事）が、IMDへの備えを語った。わが国では、IMDは感染症法により5類感染症に指定されているが、学生寮などで集団生活を送る10代の感染リスクについては、注意喚起に留まっている。現在の発症状況は年間30人前後と落ち着いているが、戦後1945年頃は年間患者数が4,000人を超えていた時期もあり、2014年に国内で流行したデング熱のように、再来する可能性も否めないと川上氏は指摘する。　IMDの迅速検査は現在未開発で、インフルエンザ検査後、血液検査でCRPの上昇を見て鑑別される方法が行われている。早期に気付き治療を施せば、抗菌薬は効果があると同氏は語る。しかし、特効薬はなく、耐性菌の出現により抗菌薬は使いづらいのが現状だ。このため、世界的にワクチン頼りの対策となっている。　医療従事者を含めて、IMDの重篤性、ワクチン接種に対する認知度が低く、発症リスク（年齢、密集した集団生活、海外の流行地域など）は十分に知られていない。また、適切に対応できる医師が少ない問題点が指摘された。同氏は、「2020年に迎える東京オリンピックを機にIMDが流行する恐れがある」と警告し、「疾患の啓発を進め、感染リスクが高い環境にある者はワクチンを接種すべき」と締めくくった。同氏のクリニックでは、髄膜炎菌に暴露する危険性を考慮し、スタッフ全員がワクチン接種を済ませているという。　4価髄膜炎菌ワクチン（商品名：メナクトラ筋注）は、日本では2015年に発売され、任意接種が可能である。在庫確保の都合上、希望者は、事前に医療機関にその旨を伝えるよう併せて説明が必要となる。■参考1）Christensen H, et al. Lancet Infect Dis. 2010;12:853-861.2）World Health Organization. Meningococcal meningitis Fact sheet No.141. 2012.3）Nancy E. Rosenstein, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.4）Campbell H, et al. Emerg Infect Dis. 2017;23:1184-1187.

　アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ）は、2018年4月18日、オシメルチニブ（一般名：タグリッソ）がEGFR変異（エクソン19欠失型もしくはエクソン21 L858R 置換型変異）を有し転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、米国食品医薬品局（FDA）から承認を取得したと発表。本承認は、2017年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次学会において発表されたとともに、New England Journal of Medicineに掲載された第III相FLAURA試験の結果に基づくもの。　2017年、オシメルチニブは1次治療として画期的治療薬指定ならびに優先審査品目指定をFDAにより付与されていた。また、オシメルチニブは欧州連合および日本において1次治療としての使用が薬事審査中であり、当局判断は2018年下半期と予想されている。■参考FLAURA試験（New England Journal of Medicine）FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、EGFR変異肺がん1次治療の適応を国内申請／アストラゼネカオシメルチニブ、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療でブレークスルー・セラピーに指定

1 疾患概要■ 概念・定義POEMS症候群の名称は、polyneuropathy、organomegaly、endocrinopathy、M-protein、skin changeの頭文字に由来する。「クロウ-深瀬症候群」、「高月病」とも呼ばれる。名称のとおり、多発ニューロパチーを中核症状とし、肝脾腫などの臓器腫大、内分泌異常、皮膚変化（色素沈着、剛毛、血管腫など）という多彩な症状を呈し、M蛋白を伴う全身性の疾患である。症状は多彩であるが、その病態基盤は形質細胞異常（plasma cell dyscrasia）とサイトカインである血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）の上昇であると考えられている。多発ニューロパチーが中核症状となることが多い一方で、plasma cell dyscrasia由来の疾患でもあり、神経内科または血液内科で診療することが多い。2015年1月に、新規に指定難病の1つとなった。■ 疫学わが国で行われた2003年の全国調査に基づく推定有病率は、10万人当たり0.3人であり、いわゆる希少疾病である。しかし、その多彩な症状ゆえに、診断が困難な例も少なくなく、実際の有病率はもう少し高い可能性がある。平均発症年齢は50代であるが、30代の発症もまれではない。男性に多い。■ 病因上述のごとく、POEMS症候群の病態の中心はplasma cell dyscrasiaとVEGFの上昇であると推定されている。VEGFは血管新生作用以外に強い血管透過性亢進作用を持ち、本症候群で特徴的に認められる浮腫、胸腹水などの所見とよく合致する。しかし、plasma cell dyscrasiaとVEGF上昇がどのように関連するかについては、現時点では不明である。また、多発ニューロパチー、内分泌異常、皮膚異常などの症状が生じるメカニズムについても明確になっていない。VEGF上昇とともに、TNFα、IL6、IL-12を含む複数の炎症性サイトカインの上昇も確認されており、複雑な病態に関与している可能性が高い。■ 症状POEMS症候群で認められる臨床症状として頻度が高いのは、多発ニューロパチー、浮腫、皮膚変化、リンパ節腫脹、女性化乳房である。典型的な多発ニューロパチーは、下肢優位の四肢遠位のしびれと筋力低下を呈する。重症度は症例により異なり、アキレス腱反射の低下のみの症例から重度の四肢麻痺の症例まで存在する。また、数ヵ月の経過で、歩行に介助が必要になるまで進行する例が多い。通常、浮腫は下腿以遠に目立つ。進行例では、明確な圧痕を残すほど顕著となり、腹部、上肢、顔面にも浮腫が出現する。皮膚変化は、色素沈着、剛毛の頻度が高い。色素沈着は独特のやや赤味を帯びた褐色を呈する（図）。剛毛は前腕や下腿に目立つ。画像を拡大する■ 予後POEMS症候群の機能・生命予後は、適切な治療が行われない場合、不良である。機能予後は、多発ニューロパチーの重症度に依存する。無治療では過半数の症例が、発症1年以内に杖歩行となる。また、1980年代は適切な治療が行われなかったため、平均生存期間は33ヵ月と報告されている。近年、疾患の認知度向上による診断技術の向上、ならびに骨髄腫治療の本症候群への応用による治療の進歩で、予後は大幅に改善しつつある。しかし、急速な悪化を認めうる疾患であり、また多臓器障害が生じることも少なくないので、治療方針検討や経過観察には、慎重を期す必要がある。低アルブミン血症、初回治療への反応性不良、高齢（50歳以上）、肺高血圧、胸水、腎機能障害などが、予後不良因子として挙げられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）POEMS症候群の診断は診断基準に基づいて行われる。しかし、類似の診断基準が複数あり、いずれも感度・特異度について検討されていないのが、現在の問題点である。国際的に最も代表的な基準は、2012年のCochrane database systematic reviewで採用されているものである。しかし、わが国では、下表の診断基準が指定難病の認定に使用されている。本診断基準の特徴は、単クローン性形質細胞増殖が検出できない例であっても、積極的に診断できる点において優れている。そのため、日常診療で運用する上では、下表の診断基準を用いる方が、診断感度も高く、利便性にも優れる。表　POEMS症候群の診断基準●大基準多発ニューロパチー血清VEGF上昇（1,000 pg/mL以上）M蛋白（血清または尿中M蛋白陽性 [免疫固定法により確認] ）●小基準骨硬化性病変、キャッスルマン病、臓器腫大、浮腫、胸水、腹水、心嚢水、内分泌異常*（副腎、甲状腺、下垂体、性腺、副甲状腺、膵臓機能）、皮膚異常（色素沈着、剛毛、血管腫、チアノーゼ、爪床蒼白）、乳頭浮腫、血小板増多（1）Definite：大基準3つ＋小基準 少なくとも1つ（2）Probable：大基準2つ＋小基準 少なくとも1つ＊糖尿病と甲状腺機能異常は有病率が高いため、これのみでは本基準を満たさない。引用: Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.以下に、検査、診断に際しての注意点を列記する。1）多発ニューロパチー明確な自覚症状を認めない場合もあり、神経伝導検査によるニューロパチーの有無の検索と性状の確認は必須である。原則は、本症候群のニューロパチーの性状は脱髄と二次的軸索変性である。非常に軽症例では、ごくわずかの異常しか認められない場合もある。2）単クローン性の形質細胞増殖血液・尿のM蛋白のスクリーニングにより、大部分の症例では検出可能である。しかし、POEMS症候群ではM蛋白の量は非常に微量のため、免疫固定法による確認が必須である。M蛋白のサブクラスの多くはIgGまたはIgAのλ型である。3）VEGF外注検査会社で測定可能である。VEGF値の測定は、診断確定、治療効果判定に非常に有用であるが、現時点では保険適用にないことが大きな問題点である。血清・血漿のいずれで測定すべきかの結論は出ていない。しかし、指定難病の認定は血清で行われている。外注検査会社に「血清で測定」の指示にて依頼する。4）骨病変硬化性変化が一般的である。しかし、溶骨性変化や混合性変化を認めることもある。胸腹水の検索目的で施行した胸腹骨盤部のCT検査の骨条件で胸骨、椎体、骨盤などの硬化性病変をスクリーニングすることが可能である。さらに精査を進める際には、PET検査が有用である。5）内分泌障害性腺機能異常、甲状腺機能異常、耐糖能異常、副腎機能異常などの頻度が高い。スクリーニング検査として、LH・FSH・E2（エストラジオール）・テストステロン・TSH・FT3・FT4・血糖・インスリン・ACTH・コルチゾールなどの検査を行う。鑑別診断として問題となりやすいのは、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：CIDP）、ALアミロイドーシスである。POEMS症候群の進行例では、浮腫・皮膚障害をはじめ、多彩な典型的症状を伴うため、鑑別が問題となることは少ない。しかし、発症初期で臨床症状や検査所見が揃わない場合には、ニューロパチーの臨床および神経伝導検査所見を詳細に比較することにより、鑑別が可能となる。CIDPの典型例の臨床症状は、左右対称性のしびれと近位筋を含む筋力低下であり、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈するPOEMS症候群とは臨床症状が異なる。しかし、CIDP、POEMS症候群とも、神経伝導検査は脱髄所見を示すこと、CIDPのほうが有病率・認知度ともに高いことが影響し、POEMS症候群がCIDPと初期診断される確率は高い。典型的CIDPの多くの症例では、ステロイド、免疫グロブリン、血漿交換などの治療に反応する。したがって、治療抵抗例では診断の再考が必要な場合がある。ALアミロイドーシスは、POEMS症候群と同様、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈する。しかし、神経伝導検査では軸索変性所見を呈するため、POEMS症候群とは異なる。その他、大量の胸水や腹水単独で発症する例もあり、原因が特定できない場合には、本症候群を鑑別疾患の1つとして挙げることも考慮する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）POEMS症候群の症状は多彩であるが、治療のターゲットはplasma cell dyscrasiaである。そのため、近年は骨髄腫の治療法が本症候群に応用されている。治療方針の原則は、若年者では自家移植、高齢者では免疫調整薬が第1選択とされてきた。移植適応年齢の上限は、65歳から70歳へと、近年引き上げられつつある。自家移植に伴う関連死や再発のリスクが明確になりつつあることを考慮すると、若年軽症例、とくに30代の患者では、リスクとベネフィットおよび長期にわたる疾患コントロールの観点から、移植が第1選択とは必ずしもいい切れなくなってきている。そのような症例では、免疫調整薬が第1選択となる可能性がある。以下に、現在有効であると考えられている治療法について概説する。しかし、いずれも保険適用がないのが、問題点となっている。■ 自己末梢血幹細胞を伴う高用量化学療法通常、骨髄腫とほぼ同様の方法で行われている。自己末梢血幹細胞採取は、顆粒球コロニー刺激因子単独またはシクロホスファミド（商品名：エンドキサン）併用で行われる。続いて、高用量のメルファラン（同：アルケラン）による前処置後に幹細胞移植が行われる。最近では、移植前にサリドマイド（同：サレド）、レナリドミド（同：レブラミド）やボルテゾミブ（同：ベルケイド）などの前治療を行い、病勢をコントロールしてから、自家移植へ進むこともある。移植後、VEGF値は約1～3ヵ月で速やかに低下し、引き続き臨床症状全般の改善が生じる。移植後の再発に関する報告も増えつつあり、無増悪生存率は1年で98％、5年で75％とされる。再発後の治療の選択肢としては再移植、サリドマイドなどの免疫調整薬などが選択されることが多い。■ 免疫調整薬現時点における免疫調整薬の選択肢は、サリドマイド、レナリドミドである。サリドマイド、レナリドミドとも、やはり骨髄腫と同様の用法・用量で使用されており、デキサメタゾン（同：レナデックス、デカドロンなど）が通常併用される。ポマリドミド（同：ポマリスト）は、レナリドミドの次に開発された免疫調整薬であるが、本症候群への使用の報告はまだない。サリドマイドは、本症候群における有効性が、プラセボ対照二重盲検ランダム化群間比較試験で、唯一示されている薬剤である。前記試験は、わが国において医師主導治験として実施されており、適用取得に向けて準備中である。レナリドミドについても、単群オープン試験が報告されており、やはり有効性が示されている。副作用として、サリドマイドでは徐脈、末梢神経障害などに、レナリドミドでは骨髄抑制に、とくに注意が必要である。若年軽症例では、現時点では自家移植ではなく免疫調整薬を選択しても、将来的には自家移植の適応となる可能性がある。その際には、レナリドミドの長期使用により、幹細胞採取が困難となる可能性があるため、長期的な展望の下に、薬剤の選択と治療期間の検討を行う必要がある。■ プロテアソーム阻害薬骨髄腫治療薬として主要な位置付けとなっているプロテアソーム阻害薬も、POEMS症候群に有効な可能性がある。本症候群においては、ボルテゾミブの有効性についての症例報告が集積されつつある。臨床試験の報告はない。カルフィルゾミブ（同：カイプロリス）については、1例の報告のみで、神経症状の安定化が認められたとされる。イキサゾミブ（同：ニンラーロ）については、現在、米国で臨床試験が進行中である。用法・用量は、骨髄腫と同様に使用されることが多い。しかし、プロテアソーム阻害薬の注意すべき副作用として、末梢神経障害がある。そのため、投与中は末梢神経障害の発現に注意しつつ、投与間隔の延長や治療の中断を考慮する。ボルテゾミブに関しての報告が最も多く、効果の発現が免疫調整薬と比較し、速やかな可能性がある。亜急性進行を示す例において、選択肢の1つとなる可能性がある。4 今後の展望現在、骨髄腫治療薬は、早いスピードで開発が進んでいる。これまでの免疫調整薬・プロテアソーム阻害薬の本症候群における有効性を鑑みると、新規薬もおそらく有効である可能性が高い。そのため、本症候群に応用できる選択肢が、今後も引き続き増加することが予測される。現時点では、本症候群における新規治療の試みは、希少かつ重篤な疾患であるがゆえに、1～数例の報告が主体である。しかし、サリドマイドの本症候群への適応拡大のために行われたランダム化群間比較試験のように、今後は適切な臨床試験を可能な限り行い、エビデンスを積み重ね、治療戦略を構築する試みを継続すべきである。治療の進歩に伴い、本症候群の認知度は確実に向上しており、早期診断・治療の加速により、予後は明らかに改善しつつある。また、稀少疾病の新規治療開発を加速させる手段の1つとして、本症候群の症例登録システムも構築されている。全国に散在している症例の情報を集積し、新規治療の有効性や予後について明らかにすることが目的である。さらに、未来の新規治療薬の臨床試験においては、適応となりうる患者に迅速に情報を届けることも、もう1つの主要な目的である。一方で、診断・病勢のマーカーとなるVEGF測定や有効とされる新規治療が、いまだ1つも保険適用とされていないことが、すべての患者さんが、いずれの医療機関でも標準的な診療を受けることへの大きな障壁となっている。このような問題点に関しても、今後の解決が期待される。5 主たる診療科神経内科または血液内科 ※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　クロウ・深瀬症候群（一般利用者と医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　J-POST trial（医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　患者登録システム（一般利用者と医療者向けの症例登録の窓口）患者会情報POEMS症候群 サポートグループ（本症の患者および家族の会）1）Kuwabara S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD006828.2）Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.3）Dispenzieri A. Am J Hematol. 2014;89:214-223.4）Misawa S, et al. Lancet Neurol. 2016;15:1129-1137.5）Jaccard A. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32:141-151.6）Nozza A, et al. Br J Haematol. 2017;179:748-755.7）Mitsutake A, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018.[Epub ahead of print]公開履歴初回2015年07月28日更新2018年04月24日

第58回：肺がんのEGFR-TKI、1次治療選択は何？（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.視聴者からの質問1「肺がんEGFR-TKI、1次治療は何？」薬剤師さんからご質問をいただいたとのことです。昨年のESMOでオシメルチニブ vs. エルロチニブの1stラインの臨床試験がEGFR陽性肺がんに対して行われました。そこで、PFSが17ヵ月と非常に大きな延長認めたんのすが、アメリカではまだオシメルチニブの1stラインの認可はとれていません。（FDAは2018年4月18日、オシメルチニブの1stラインを認可しました。このビデオは、その前に撮影したものです）ただ、なかには副作用でアファチニブが使えなかったとか、あるいはタルセバを使い出したけど、副作用が強かったという人は、比較的早期にスイッチするような形になってきています。実臨床では、T790Mを証明しなくてもスイッチするようなことが起こってきています。ただ、実際どうなるかというのは、まだわからないですよね。よく僕らが言うのは、Big Gunを先に使う方が良いのか、先にアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブを使って、進行してT790Mがある患者、あるいはT790Mがなくても進行した患者に、オシメルチニブを使うほうが良いのか？臨床試験をしないことには結局のところ分からないのですが…僕が興味あるのはオシメルチニブを1stラインで使った患者さんで再発が起こった場合に、どのような治療行われて、どのようなレスポンスであったかということ。まだ発表はされていないようですけれども、興味がありますね。視聴者からの質問2「ALKインヒビターの使い分けは？」ALKインヒビターでは、アレクチニブが、Global ALEX study…日本ではJ-ALEX…クリゾチニブに比べて画期的にPFSを伸ばすということで、アメリカでは認可になっています。それで、ものすごいマーケティング攻勢があって、自宅にも病院のオフィスにも送られてくるいろいろな雑誌があるんですけども、その雑誌の中に袋とじで入ってくることが多いです。ビニール袋の中に、このような販促のパンフレットが入っています。厚紙で非常にしっかりしてるのですが、これを見ると「Alencensa is FDA approved for first-line treatment on ALK positive metastatic non-small cell lung cancer」と。ここには「Category １ reffered NCCN」NCCNで奨められていると。非常に丁寧でわかりやすいですが、少なくとも、もう10通ぐらい、このような同じものをもらっています。こういうふうに、一度FDAの認可があると、マーケティング攻勢がかけられるという状況です。僕からすると、こういうところに使うお金があったら、ほかのところに使ったほうが、いいんじゃないかな？と思うんですけれども、製薬会社の担当の方に言わせると、こういうOpportunityがあるのに、それを知らないのは、患者さんにとって不利益だと。だから、そういうことがないように、多くの人に知ってもらいたいんだ、といったことを言われます。同じように、PACIFIC trialの結果で、durvalumabがStageIIIの肺がんで化学放射線療法終了後に1年consolidationのような形で使われることが、認可になったのですけど、それもいろいろな販売促進のアピールがなされています。ここら辺が、オプジーボとかキイトルーダのTVコマーシャルが普通に送られてるアメリカと日本の違いだと思います。

　アルコール依存症患者における不眠症の有病率は、36～91％であり、アルコール離脱後も持続する可能性がある。禁酒患者の不眠症を、アカンプロサートが減少させることが示唆されている。フランス・モンペリエ大学のPascal Perney氏らは、アカンプロサートは実際に不眠症を軽減させるのか、そしてその作用機序をより理解するため、大規模臨床試験データベースを用いて有効性の評価を行った。Alcohol and alcoholism誌オンライン版2018年3月30日号の報告。　本研究の目的は、個々の患者データのメタ解析を行い、不眠症の軽減に対するアカンプロサートの有効性の評価をすることである。12件の研究より3,508例が抽出された。6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均不眠症減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（p＜0.001）。　不眠症が記録されたアカンプロサートに関するすべてのランダム化試験より、患者データを抽出してメタ解析を行った。主要評価項目は、ハミルトンうつ病・不安評価尺度より得られた短時間睡眠指数（SSI：Short Sleep Index）により測定された、6ヵ月のフォローアップ後の不眠症の変化とした。メタ解析は、ランダム化治療効果、ランダム化試験効果およびベースライン重症度の共変量の調整を伴う、2レベルマルチレベル（患者/試験）混合モデルを用いて実施した。　主な結果は以下のとおり。・12件の研究より3,508例が抽出された。そのうち不眠症の患者は59.8％（95％CI：58.1～61.4）であった。・精神疾患既往歴、重度の依存、独居、γ-GTレベル異常が、不眠症のリスク因子であった。・6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均SSI減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（治療効果：19％、95％CI：12.5～25.5、p＜0.001）。・単変量媒介モデルでは、不眠症に対する禁酒の媒介効果は、不眠症軽減に対するアカンプロサート全体的効果の55.7％であった。　著者らは「アルコール依存症患者では、不眠症が一般的に認められる。不眠症は、禁酒により減少するが、アカンプロサート治療で、より減少する」としている。■関連記事認知症発症に対するアルコール使用障害の影響に関するコホート研究アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬お酒はうつ病リスク増加にも関連

　世界の高血圧診療には、神話のような定説がある。その1つとして、『米国の黒人の高血圧は、食塩感受性で治療抵抗性である』という説がある。日本で診療している以上、この説を検証する機会は皆無だろうし、日常的にどうしても解決しなくてはならないClinical Questionとして取り上げられることもないだろう。したがって、日本人の研究者が、このCQを仮説化して臨床研究を行うこともない。しかしながら本論文のように、一流誌といわれる医学ジャーナルに、この仮説を事実として、何らかの介入によって検証する目的の、臨床研究が掲載されることは、決してまれではない。　われわれは、世界的な規模の人類遺伝学的解析によって、中央アフリカが起源とされる人類の足跡（migration）に一致した、アンジオテンシノーゲン遺伝子型の分布を明らかにした1,2）。（図）アンジオテンシノーゲン遺伝子は、高血圧症の成因に重要な、倹約遺伝子（thrifty gene）の1つであり、この研究の結果は、乾燥・高温の環境から、湿潤・低温の環境に適応していく過程で、倹約遺伝子型が淘汰された結果を観察しているといえる。そのほかに、これまでのさまざまな研究エビデンスから、ヒトのアンジオテンシノーゲン遺伝子は、食塩感受性・高血圧をもたらす倹約遺伝子の有力な1つである3-6）。しかし、人種＝遺伝（子）ではない。遺伝子型が共通であれば、人種を越えて、表現型が一致する可能性がある。　本研究は、臨床試験としては、クラスターランダム化を採用した、質の高いエビデンスといえる。介入は、トレーニングされた薬剤師による、ヘルスプロモーションであり、非専門家である理容師による生活習慣の改善への動機付けと、医師とのアポイントメントの勧めを、能動的な対照に置いている。検証のしにくい研究仮説に対して、米国における特徴的な文化（Black Barbershop）を利用したうえ、ランダム化にあたっては、上記のようにクラスターランダム化の手法を用いて、治療抵抗性高血圧に対する、専門家による個別カウンセリングの有効性を証明した。　しかしこの結果が、特定の人種にだけ限定しているのかというと、疑問が残る。この研究の結果から導かれるステートメントは、本コメントのタイトルのように、より普遍化した形が望ましいのではないか。■参考1）Nakajima T, et al. Am J Hum Genet. 2002;70:108-123.2）Nakajima T, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:898-916.3）Ishigami T, et al. Hypertension. 1997;30:1325-1330.4）Ishigami T, et al. Hypertension. 1999;34:430-434.5）Lantelme P, et al. Hypertension. 2002;39:1007-1014.6）Gociman B, et al. Kidney Int. 2004;65:2153-2160.

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower-150の主要なサブグループの解析結果が発表され、非扁平上皮非小細胞肺がん（NCSLC）の1次治療において、アテゾリズマブの化学療法への追加によって、PD-L1発現、EGFR、ALKステータスに関わらないPFSの改善が示された。　IMpower-150試験はオープンラベル無作為化多施設共同試験・対象：転移を有する非扁平上皮NSCLC 1次治療患者（EGFR変異・ALK再構成陽性＝EGFR＋/ALK＋含む）・試験群　A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo+CP）→アテゾリズマブ　B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（Atezo+CP+Bev）→アテゾリズマブ＋ベバシズマブ・C群（コントロール）：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（CP+Bev）→ベバシズマブ・評価項目：複合主要評価項目は治験担当医によるPFSおよびOS（ともにEGFR/ALK野生型のITT解析対象患者）、副次評価項目は治験担当医評価によるPFS（全ITT解析対象患者）、独立評価機関（IRF）評価によるPFS、その他ORR、DOR、安全性であった。　ESMO Immuno Oncology 2017おいて、EGFR/ALK野生型のITT解析対象（692例）でのPFSデータが報告され、Atezo+CP+Bev群の8.3ヵ月に対しCP+Bev群6.8ヵ月(HR：0.62、p＜0.0001)という結果であった。今回はAtezo+CP+Bev群対CP+Bev群における、PD-L1発現、エフェクターT細胞の関連遺伝子（Teff）発現、EGFR変異・ALK再構成、肝転移の有無といった主要なサブ解析の結果が発表された。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3）のPFSは、Atezo+CP+Bev群12.6ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.39）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2）のPFSは、それぞれ8.3ヵ月と6.6ヵ月（HR：0.56）、発現なしのPFSは、それぞれ7.1ヵ月と6.9ヵ月（HR：0.77）であった・Teff高発現患者のPFSは、Atezo+CP+Bev群11.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.51）、低発現患者のPFSは、それぞれ7.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.76）であった・EGFR＋/ALK＋患者を含むITT解析対象全体（800例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.61）であった・EGFR＋/ALK＋患者のみ（108例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群9.7ヵ月、CP+Bev群6.1ヵ月（HR：0.59）であった・肝転移陽性（110例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.2ヵ月、CP+Bev群5.4ヵ月（HR：0.40）であった。肝転移陰性（690例）のPFSは、それぞれ、8.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.64）であった　一方、本年（2018年）3月にEGFR/ALK野生型におけるOSの改善が公表されたが、今回の会議では、具体的な数値は明らかにされなかった。■参考IMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017

　小児の咳症状は、外来受診の理由となることが多い。蜂蜜は、小児の咳症状を和らげるために、家庭で一般的に用いられている。University of Calabar Teaching HospitalのOlabisi Oduwole氏らは、小児の急性咳嗽に対する蜂蜜の有効性を評価するためにシステマティックレビューを実施し、2018年4月10日、Cochrane Database of Systematic Reviewsに公開した。本レビューは、2010、2012、2014年に続く更新。本レビューの結果、蜂蜜は、無治療、ジフェンヒドラミン、プラセボと比較して、咳症状を多くの面で軽減するが、デキストロメトルファンとはほとんど差がない可能性が示唆された。また、咳の持続時間についてはサルブタモール、プラセボより短縮する可能性はあるが、蜂蜜使用の優劣を証明する強固なエビデンスは認められなかったと結論している。　著者らは、MEDLINE、Embase、CENTRAL（Cochrane Acute Respiratory Infections Group's Specialised Registerを含む）などをソースとして、2014～18年2月のデータを検索した。また、2018年2月にはClinicalTrials.govとWHOのInternational Clinical Trial Registry Platformも同様に検索した。対象とした試験は、急性の咳症状で外来受診した12ヵ月～18歳の小児に対する治療（蜂蜜単独、蜂蜜と抗菌薬の併用、無治療、プラセボ、蜂蜜ベースの咳止めシロップ、その他の咳止め薬）における無作為化比較試験で、899例の小児を含む6試験。今回の更新で、3試験331例の小児が追加された。これらの試験では、蜂蜜をデキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、サルブタモール、ブロメライン（パイナップル科の酵素）、無治療、プラセボと比較していた。　主な結果は以下のとおり。・蜂蜜は、無治療、プラセボより咳の頻度を減らす可能性がある。無治療との平均差（MD）は－1.05（95％CI：－1.48～－0.62、I2＝0％、2試験・154例、エビデンスの確実性は中）、プラセボとのMDは－1.62（95％CI：－3.02～－0.22、I2＝0％、2試験・402例、エビデンスの確実性は中）であった。・蜂蜜は、デキストロメトルファンと同じ程度、咳の頻度を減らす可能性がある（MD：－0.07、95％CI：－1.07～0.94、I2＝87％、2試験・149例、エビデンスの確実性は低）。・蜂蜜は、ジフェンヒドラミンより咳の頻度を減らす可能性がある（MD：－0.57、95％CI：－0.90～－0.24、1試験・80例、エビデンスの確実性は低）。・咳症状の緩和を目的とした蜂蜜の投与は、3日以内は効果的である可能性があるが、3日を超える投与は、咳の重症度、わずらわしい咳、親子の睡眠への咳の影響を減少させることにおいて、プラセボやサルブタモールを上回る優位性がない（エビデンスの確実性は中）。・咳尺度を用いた5試験では、蜂蜜と、蜂蜜を混ぜたブロメラインを比較して、咳の頻度と重症度を下げる効果にほとんど差がなかった。・有害事象については、蜂蜜群と対照群に差はなかった。

　アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、CEO：パスカル・ソリオ）は2018年4月13日、EGFR変異陽性、局所進行あるいは転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療におけるオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の有効性および安全性を検討した第III相国際共同FLAURA試験の探索的解析として、病勢進行後の新たなアウトカムを発表した。　スイス・ジュネーブで開催された欧州肺がん学会（European Lung Cancer Conference：ELCC）で、EGFR-TKIであるエルロチニブまたはゲフィチニブよりも優れたオシメルチニブの1次治療による無増悪生存期間（PFS）の改善効果は、病勢進行後も維持されたことが示された。 　データカットオフの時点での治療中止患者数は、EGFR-TKI対照群の患者と比較し、オシメルチニブ1次治療群で少なく（77% vs. 49％）、後続治療（初回）を受けた患者の割合も、対照群と比べ、オシメルチニブ1次治療群で少なかった（47% vs.29%）。　後続治療または死亡までの中央値は、オシメルチニブ1次治療群では23.5ヵ月（95％CI：22.0～NC）であり、エルロチニブまたはゲフィチニブ治療群では13.8ヵ月（95%CI：12.3～15.7）であった（HR：0.51、95％CI：0.40～0.64、p＜0.0001）。EGFR-TKI療法中止までの期間は、オシメルチニブ1次治療群で23.0ヵ月（95％CI：19.5,～NC）、対照群では16.0ヵ月（95％CI：14.8～18.6)と、オシメルチニブ群で、より長い結果を示した。　2次病勢進行または死亡（PFS2）のリスクは、対照群に比べて、オシメルチニブ1次治療群で、ほぼ半分であった（HR：0.58、95％CI：0.44～0.78、p＜0.0004）。　FLAURA試験におけるオシメルチニブ1次治療の安全性データは、過去の臨床試験と一貫した結果であった。■参考ELCC2018 abstract■関連記事EGFR変異陽性NSCLCの1次治療、オシメルチニブ vs.標準治療／NEJMオシメルチニブ、CNS転移の進行リスク低減を確認：FLAURANSCLC1次治療における血漿サンプルEGFR変異検査の評価：FLAURA／WCLC2017オシメルチニブ、FLAURA試験の日本人サブグループ解析／日本肺癌学会2017HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017

原点僕が車好きになったのは、当時の男の子なら誰しも、おもちゃと言えばミニカーくらいで、今のような電子玩具がない幼少期に父親が与えてくれたコーギートーイというミニカーで、3歳上の兄とよく遊んだことが原点でしょうか。その頃、兄はアストンマーチンのDB5のミニカー、僕はポルシェの911のミニカーを持っていましたが、兄のアストンがうらやましくて仕方がなかったときに、父が911のことを、「これはとても良いクルマだよ。大人になれば、きっとこのクルマの良さがわかるよ」と言っていたのを思い出します。エンジニアであった祖父、決して貧しい家庭ではなかったとは思いますが、父には兄弟が多く、薬剤師となった長男が薬の開発で一山当てて、次男を医学部にやり、次男は医師として稼いだお金で三男を医学部に通わせるといった家庭環境ですから、父は若い頃から裕福な生活は送ってなかっただろうと思います。そんな父がインターンをしていた昭和30年頃、外車どころか、国産車でもぜいたく品だったのだと思いますが、その時代に、インターン先の病院でクライスラーなどに乗って来る先生方を見て、いつか自分も買えるようになってやると心に誓っていたそうです。母は開業医の一人娘でしたが、炭鉱主の娘だった祖母が車好きで、当時、プリンススカイライン、マツダコスモスポーツなどを乗り継いでいたようで、母もその影響で車好きになったようです。また大学時代は芦屋の祖母方の親戚の家にいたため、たくさんの外車を見て、うらやましいと思っていたそうです。そんな車好きな両親も、僕の車好きに影響を与えているのでしょう。僕が物心ついた頃には、父はTOYOTAの1600GTという、珍しい車に乗っていました。当時の2000GTの弟分として作られた車ですが、見た目は当時のコロナそっくりで、地味でした。しかし、この車を選んだ父は相当な車好きだったと思います。僕が小学生になる頃、スーパーカーブームが起きて、僕もその洗礼を受けました。むろん、九州では当時はスーパーカーなんて走っておらず、911を見かけることもまれな状況です。当時のお気に入りは、やはりカウンタックで、ポルシェの良さはわかりませんでした。兄は当時からポルシェがお気に入りで、いつの日か必ず手に入れるのだと言っていました。覚醒中学で寮生活となり、スーパーカーブームもずいぶん下火になった頃、夏休みの終わりに寮に車で送ってもらっていた時でした。当時のわが家の車、W123のメルセデスを黄色くて平べったい車があっという間もなく抜き去って行きました。フェラーリの365BBでした。その美しい姿が目に焼き付いて離れなくなった僕は、いつの日か、フェラーリを買うと心に誓いました。ページTOPへ若さゆえ画像を拡大する画像を拡大する三宮氏の現在の愛車医学部に入り、周りが当時の流行だったソアラなどに乗っていた頃、父は絶対に僕には車を買い与えませんでした。自分で稼いで買う物だというポリシーだったのです。兄には学校が雪国であることを理由にスバルの4WDセダンを買い与えてはいたのですが、僕は実家から数キロしか通学に要しなかったからです。最初の愛車は母と共用のシビックでした。今みたいなスポーティーなシビックではありません。でも、うれしくてその車で阿蘇や九州の海沿いを走り回りました。見かねた祖母が、僕のことを可愛そうと言って、当時人気だったプレリュードを買い与えてくれました。この車は軽くて、スポーティーで女の子受けが良くて、僕は有頂天になりました。でも、僕はバイト代をつぎ込み、この車にターボをつけてしまいます。メーカー表示の160PSが実馬力で270PSとなり、僕はこの車で毎晩のように峠に出かけて行くようになりました。無謀な速さはそれなりの代償を伴いました。みるみるやれていくボディ、夏場の渋滞では暖房を入れてオーバーヒートを回避、女子受けどころか、車も僕もそんな華やかな大学生活からどんどん離れていってしまいました。大学5年生に進級し、当時の臨床実習に入る頃、思いがけないことに、祖母が今度は、当時の最先端だったフェアレディのZ32のツインターボを買い与えてくれました。4年生時の席次がかなり良く、母が祖母に頼んでくれたようでした。父は念願のメルセデスのSLとポルシェの928を購入しており、息子に車を買おうなどという気はまったくなかったようです。僕はこのZもいじり倒してタービンブローさせてしまいます。ページTOPへ別れと新たな目覚め画像を拡大する三宮氏思い出のポルシェ911 Carrera3.2無事、国家試験もパスし、医師になった頃、ついに兄が夢を叶えます。中古ですが911 Carrera3.2を購入したのです。この車で兄とサーキットに出かけ、素晴らしいエンジンの吹け上がりや車の軽さに感動し、車はパワーだけではないことに気づきました。しかし、兄は夢を叶えて、わずか半年後に29歳の若さで突然死してしまいます。兄の死は僕に深厚なダメージを与えました。3ヵ月の間、家に閉じこもりとなり、うつ状態のようになりました。少しずつ仕事に復帰できた僕は、形見となった911に乗ることにして、残っていたローンも払うことにしました。それから、29歳の時に転機が訪れました。地元の中古車店にテーマ8.32というフェラーリのエンジンを積んだセダンが売りに出されていることを知ったのです。当時はバブル後時代でしたから、特殊な車は値下がりしていましたが、自分がフェラーリを買うなんてことは思いもしませんでした。しかし、現在、フェラーリの正規ディーラーにまで会社を成長させた社長は、当時僕に「こんな車を買ってはダメだよ、本当にフェラーリが欲しいなら買えるよ」と言いました。画像を拡大する最初のフェラーリ348目が覚めました。実はもうフェラーリ買えるじゃないか？ って。当時僕は、ある山奥の総合病院でバイトをしていたのですが、前任者の時の一日外来数が10名以下だったのを200名以上に増やしたことを理由に、理事長より、バイト代を前任者の数倍にあげていただいたばかりだったのです。即決でした。僕の最初のフェラーリ348（中古）を買った瞬間でした。ページTOPへ走り続けるために72歳で父はATLの呼吸器障害でこの世を去りました。晩年、働けなくなった父の病院の借金は膨らみ、僕は大学病院を辞して、実家の病院に戻りました。当時乗っていた、フェラーリ355も売りました。病院は老朽化しており、建て替えの必要に迫られていました。銀行の融資は10ヵ月もおりませんでした。今は、頑張ってきたことや、周りの先輩方、スタッフのおかげで、病院は軌道に乗っています。フェラーリも兄の夢だったポルシェも買うことができました。夜9～10時に外来が終わり、最後の患者さんが帰る頃、父の最期の言葉「おまえが息子で良かった。人生は短い、そんなに頑張らなくていい、好きなこともしろ」…いつもその言葉を思い出します。画像を拡大するトライアスロンも楽しむ三宮氏ああ、親父、兄貴、好きなこともやっているから心配ないよ。車も買ったし、マラソンやトライアスロンも楽しんでいるから。仕事はキツイ、でも、車に乗るとすべてを忘れさせてくれる。トライアスロンのつらさも同様で、その後には爽快感、達成感も味わうことができる。たとえ、車が買えないようになっても、きっと僕の人生にはずっと、車輪の乗り物がそばにいるだろうな、そして、未来に向かって走って行くだろうと思います。

二百十七の段　患者安全「東京宣言」先日、4月13日、14日と東京で行われた第3回閣僚級世界患者安全サミットに出席してきました。とはいえ、自分が何かしゃべったわけではなく、女房が発表するので、その応援兼カバン持ちとしての参加です。このサミットは患者安全を推進しようという世界中の国が一堂に会して議論を行うもので、第1回と第2回はそれぞれ言いだしっぺのイギリスとドイツで行われ、第3回となる今年は東京が開催地となりました。参加したのは40ヵ国以上からの閣僚や医療安全の専門家と、10いくつかの国際機関、国際組織の代表です。初日の4月13日は専門家の会合で、高齢者医療やICT（information and communication technology）など、いくつかのテーマに沿って各国からの発表と討議が行われました。キーワードとしては、UHCとLMICがしきりに使われていました。UHCというのは Universal Health Coverage、つまり皆保険のことです。日本は1961年にこれを達成しており、われわれは当然のことと感じていますが、世界のほとんどの国が皆保険にはほど遠いのが現状です。もう1つのLMICというのは Low and Middle Income Countries の略で、低中所得国家の意味です。国民皆保険の実現には、そもそも国自体の経済的余裕が必要ですが、低中所得国家だからといって達成の努力を怠ってはならないのは当然です。討論は5つのセッションに分かれて行われましたが、結論としては、（１）国民皆保険を達成しようとする最初の段階から患者安全をシステムに組み込むべし（２）プライマリ・ケアから高度先進医療に至るまで、いかなる場においても患者安全を目指すべし（３）患者自身も患者安全達成に参加すべし（４）ICTを患者安全の実現に活用すべしといった所です。興味深く感じたのは、先進国であるか否か、資本主義か共産主義かにかかわらず、そしておそらくは宗教の違いにも関係なく、患者安全というのは世界中の国がなかなか達成できない巨大な問題だということです。医療従事者の汗と涙はどこでも同じだな、と思わされました。2日目の4月14日は会場のセッティングが一変し、前方のテーブルの上に各国の国旗が飾られて華やかな雰囲気でした。各国代表の後ろ側に国際機関の代表の席が用意され、われわれ観客はそのまた後ろでした。会場の前方では各国の閣僚や高官などが親しげに談笑しており、「この人たちが世の中を動かしているのか！」と圧倒される思いでした。まずは専門家たちからの各国閣僚への報告です。ところが、ここで大きく時間がとられてしまい、その後の進行に影響してしまったのです。「厳密に3分以内にお願いします」と司会が念を押したにもかかわらず、後に続く各国閣僚からの挨拶やメッセージの出来はさまざまでした。7分以上もしゃべっている人もいれば、きれいに3分で終えて「これこそ医療安全の原点です！」と司会を感激させた人もいました。大臣や高官とはいえ、スピーチの上手い下手はそれぞれです。必ずしも英語の能力だけの問題ではなく、言いたいことが明瞭か、観客に分かりやすくシンプルに話しているか、などで大きく差がついていました。「さすが！」と思わされたのは写真撮影です。50人ほどの要人たちがビシッと笑顔で整列し、数分間微動だにしませんでした。にもかかわらず観客たちが前に詰めかけてそれぞれに素人写真を撮ろうとするものだから大混乱。マイクが「前の人は場所をあけて下さい。公式写真が撮れません！」と繰り返してアナウンスしていたのは笑いました。という私もスマホで撮影していた1人です。どうもすみません。途中休憩を挟んで、後半は国際機関や国際組織の代表からのメッセージで、今度は1人2分に制限されてしまいました。こちらは普段から医療の分野に携わっているだけあってしゃべりが上手い！ なかにはものすごくシャープな英語で1分59秒にまとめた人もいて、しかも日本人だったので仰天しました。世の中には名人達人がいるものです。最後に加藤勝信厚生労働大臣が2日間の討論をまとめた「東京宣言」のドラフトを発表しました。中身は先に述べた（１）～（４）に相当するものでしたが、それに加えて「9月17日を『世界患者安全の日』としたい」ということと、「現場の医療従事者の労働環境の改善も宣言の中に盛り込みたい」といった意味のことを述べられ、会場全体が感動に包まれつつ閉幕を迎えました。私にとっては「〇〇宣言というのはこうやって作られるのか」と、これまで知らなかった世界をカイマ見ることのできた2日間でした。読者の皆さまも、これからこの「東京宣言」を目にする機会があるかと思いますが、「へえ、このような事があったのか！」と感じていただければ幸いです。最後に1句安全は　みんなの願い　いつの日も

　4月4日（水）、都内で日本肺癌学会主催の第19回 肺がん医療向上委員会が開催された。「高齢者肺がんへの抗がん剤治療は有効か？ 無効か？」をテーマに津端 由佳里氏（島根大学医学部 内科学講座）が登壇し、全国に先んじて高齢化が進む島根県での診療の現状を踏まえ、高齢肺がん患者における抗がん剤治療について講演した。「肺がん診療ガイドライン」での推奨は？　初めに津端氏は、本講演では高齢者の定義を後期高齢者に当たる75歳以上として進めることを説明したうえで、「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン2017年版」（日本肺癌学会編）で“75歳以上”との記載がある2つのクリニカルクエスチョン（CQ）を紹介した。　まず遺伝子変異陽性例については、75歳以上においてもEGFR、ALK、ROS1、BRAFといったそれぞれの遺伝子を標的とした分子標的治療薬が「GRADE 1」として強く推奨されている（CQ20）。同氏はゲフィチニブ1）やエルロチニブ2）の臨床試験結果も踏まえ、「分子標的薬の有効性・安全性は高齢者であっても期待できる」と述べた。　次に遺伝子変異陰性例（PD-L1＜50％、もしくは不明）で全身状態が良好（PS 0-1）な場合については、ガイドラインでは細胞障害性抗がん剤単剤が、年齢によらず「GRADE 1」として推奨されている（CQ38）。ただし、カルボプラチン併用療法については「GRADE 2」と弱い推奨（提案）レベルに留まっており、「細胞障害性抗がん剤も高齢者に対してある程度効果は期待できるが、カルボプラチン併用療法については治療関連死が4.4％と高かったという報告3）があり、治療内容と副作用に十分注意しながら進める必要がある」と話した。　また、免疫チェックポイント阻害薬については、ガイドラインでは現状言及されていない。サブグループ解析を除き、結果が発表されている大規模臨床試験はCheckMate 1714）のみで、この試験では高齢者（70歳以上）に対するニボルマブ投与の安全性・有効性が70歳未満と比較して同等であることが確認されている。しかし、「エビデンスが蓄積されていないこと、欧米と日本における高齢者の定義（年齢）が異なることから、今後も国内でのデータを蓄積し、有効性について検討していく必要がある」とまとめた。治療し過ぎ、手控え過ぎをいかに避けるか　続いて同氏は、身体・生理機能の差が必ずしも年齢に依存しない高齢者では、治療法の選択は個々に行う必要があり、一律には判断できないことに言及。NCCNガイドラインでは高齢がん患者における治療方針決定フローが示されており、病状理解・治療目標の設定・化学療法のリスク評価という各段階において、高齢者機能評価（GA）実施の重要性が述べられていることを紹介した。しかし実際には、GAの実施には時間を要するほか、複数の手法が提案されているため、どのGAをどのタイミングで使用するかが決まっていない、という問題点を指摘。「とはいえ、何らかの形で機能評価を実施していかなくてはいけない」と話し、島根大学医学部附属病院での実践例として、電子カルテにGAを組み込んだ独自のシステムを紹介した。本システムは、決められた項目に沿って入力していくと評価できるもので、メディカルスタッフでも慣れれば3分、慣れなくても10分ほどで評価ができ、同院では75歳以上の肺がん患者にいずれかのタイミングで必ず実施するようにしているという。　最後に津端氏は医療費の問題にも言及。2018年3月の米国大統領諮問委員会によるがん治療薬の「経済的毒性」についての報告書5）によると、米国でのがん患者1人当たりの薬剤費が、1995年の5万4,100ドルから2013年には20万7,000ドルと約4倍に増加しているという。一方で同報告書では、がんによる死亡率がこの間に25％減少し、3人中2人は5年生存が可能になったというデータも報告されていることを紹介した。　同氏は、「価値に基づく価格設定の推進など、医療費の問題には医療者だけでなく社会全体で取り組んでいく必要がある。医師としては、目の前の患者一人ひとりにとって最善の医療を提供するために、患者ごとに異なる状況を適切に評価することはもちろん、希望に沿った治療選択のための十分な説明と情報提供を行う力を、日々高めていかなければならないと考えている」とまとめた。■参考1）Maemondo M, et al. J Thorac Oncol.2012;7(9);1417-1422.2）Goto K, et al.Lung Cancer.2013;82(1):109-114.3）Quoix E, et al.Lancet.2011;378(9796);1079-1088.4）Checkmate 171試験（Clinical Trials.gov）5）Promoting Value, Affordability, and Innovation in Cancer Drug Treatment (A Report to the President of the United States from the President’s Cancer Panel),2018

　自閉スペクトラム症（ASD）と注意欠如多動症（ADHD）は、頻繁に併発する。ASDとADHDを併発する小児のエンドフェノタイプを理解することは、臨床的な管理に影響を及ぼす可能性がある。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のEliza Gordon-Lipkin氏らは、ASD児の不安障害や気分障害の併発について、ADHDの有無別に比較を行った。Pediatrics誌4月号の報告。　インタラクティブ自閉症ネットワーク（インターネット経由による親からの報告、自閉症研究レジストリ）に登録されたASD児の横断的研究を行った。対象は、親からの報告、専門家、アンケートにより確認された6～17歳のASD診断児。親から報告されたADHD、不安障害、気分障害の診断や治療に関するデータを抽出した。ASDの重症度は、対人応答性尺度（Social Responsiveness Scale）総スコアを用いて測定した。主な結果は以下のとおり。・基準を満たした小児は、3,319例であった。・このうち、1,503例（45.3％）がADHDを併発していた。・ADHDの併発は年齢とともに増加し（p＜0.001）、ASD重症化と関連が認められた（p＜0.001）。・一般化線形モデルでは、ASDとADHDが併発した小児は、ASDのみの小児と比較し、不安障害（調整相対リスク：2.20、95％CI：1.97～2.46）や気分障害（調整相対リスク：2.72、95％CI：2.28～3.24）のリスクが高いことが明らかとなった。・不安障害や気分障害の罹患に対する最も重要な要因は、加齢であった。　著者らは「ASD児において、ADHDの併発は一般的であった。ASDとADHDが併発した小児では、不安障害や気分障害のリスクが高くなる。ASD児をケアする医師は、治療可能な状態が併発していることを認識する必要がある」としている。■関連記事自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較母親の体格がADHD、自閉症リスクと関連か自閉スペクトラム症小児のうつ病や発達障害併発と兄弟姉妹の関連

　顔のしわに対するさまざまな食習慣の影響についてはほとんど知られていない。オランダ・エラスムス大学医療センターのSelma Mekic氏らは、地域の高齢者を対象とした集団ベースコホート研究において、食習慣が女性の顔のしわに影響していることを明らかにした。横断研究のため因果関係を証明することはできず、健康志向の行動が結果に影響した可能性はあるものの、著者は、「健康的な食事が顔のしわを減らすと強調すれば、世界的な疾患予防戦略は恩恵にあずかるかもしれない」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年3月27日号掲載の報告。　研究グループは、地域の高齢者を対象としたRotterdam Studyの参加者2,753例を対象に、食事と顔のしわとの関連を調査した。　しわは、顔写真から顔の皮膚全体に占める割合としてデジタル的に定量化した。食事の評価には食物摂取頻度調査票（Food Frequency Questionnaire）を用い、Dutch Healthy Diet Index（DHDI）のアドヒアランスを算出するとともに、主成分分析（PCA）を用いて男女別に関連する摂取食品を抽出した。　すべての摂取食品ならびにDHDIとしわの重症度との関連について、多変量線形回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・オランダのガイドラインの高い遵守度は、女性の顔のしわの少なさと相関していた。・男性では、同様の相関はみられなかった。・PCAの結果、女性は赤身の肉やスナック類の摂取が多い人にしわが多かった。一方で、果物の摂取が多い人は、しわが少なかった。

　CNS薬理研究所の石郷岡 純氏らは、日本人統合失調症患者における、ブレクスピプラゾールの長期安全性、忍容性、治療効果の維持に関して評価を行った。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2018年3月26日号の報告。　本研究は、52週間のオープンラベルフレキシブルドーズ（1～4mg/日）研究である。対象は、短期ランダム化プラセボ対照固定用量（1,2,4mg/日）試験および他の抗精神病薬から切り替えを行った新規患者を含む統合失調症患者。　主な結果は以下のとおり。・対象患者282例（短期試験98例、新規患者184例）に対し、52週間のブレクスピプラゾール治療を開始し、150例（53.2％）が評価を完了した。・治療中に発現した有害事象（TEAE）は281例中235例（83.6％）で認められた。全患者の10％以上で報告されたTEAEは、鼻咽頭炎（23.1％）、統合失調症症状の悪化（22.4％）であった。・試験中に認められたTEAEの多くは、軽度～中等度であり、死亡例はなかった。臨床検査値、バイタルサイン、心電図パラメータにおける臨床的に有意な平均変化も認められなかった。・PANSS（陽性・陰性症状評価尺度）およびCGI-S（臨床全般印象・重症度尺度）平均スコアは、52週目まで安定したままであった。　著者らは「ブレクスピプラゾールは、日本人統合失調症患者の長期治療において、一般的に安全であり、忍容性が高く、治療効果が維持された」としている。■関連記事統合失調症の維持治療に対するブレクスピプラゾールの長期安全性評価研究新しいドパミン受容体パーシャルアゴニスト、ブレクスピプラゾール開発中のブレクスピプラゾール、その実力は

　コーヒーには、心血管系に有害もしくは有益な作用を及ぼしうる生物学的活性物質が多く含まれているが、コーヒー摂取と大動脈弁狭窄症リスクの関連は不明である。今回、スウェーデン・カロリンスカ研究所のSusanna Larsson氏らの7万人超による前向き研究により、コーヒー摂取量と大動脈弁狭窄症リスクが正相関することが示された。Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases誌オンライン版2018年2月7日号に掲載。　この前向き研究には、ベースライン時のアンケートでコーヒー摂取量を回答した7万1,178人の男女が参加した。大動脈弁狭窄症の発症については、Swedish National Patient and Cause of Death Registersで同定した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間（15.2年）の間に、1,295人の参加者（男性777人、女性518人）が大動脈弁狭窄症と診断された。・年齢、性別、喫煙、ほかの危険因子の調整後、コーヒー摂取は用量反応的に大動脈弁狭窄症リスクと正相関していた（傾向のp＝0.005）。・多変量ハザード比は、コーヒー2杯/日の増加当たり1.11（95％信頼区間：1.04～1.19）、摂取量最多のカテゴリー（6杯/日以上）を最少のカテゴリー（0.5杯/日未満）と比較すると1.65（95％CI：1.10～2.48）であった。この関連性はほかの危険因子によって変わらなかった。

　ファイザー社は2018年4月4日、米国食品医薬品局（FDA）が、EGFR変異陽性局所進行または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療に対する汎ヒト上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）dacomitinibの新薬申請を受け入れ、優先審査の対象としたと発表。また、欧州医薬品庁（EMA）は、同じ適応症でdacomitinibのマーケティング認可申請を受け入れた。　この申請は、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療で、dacomitinibとゲフィチニブを比較した第III相ARCHER1050試験の結果に基づく。この試験で、盲検独立中央委員会（BICR）評価による無増悪生存期間（PFS）中央値は、ゲフィチニブの9.2ヵ月に対し、dacomitinibでは14.7ヵ月であった（HR：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。　ARCHER1050試験において、dacomitinibで観察された有害事象（AE）は、以前の試験からの所見と一致していた。多くみられたAEは、下痢（87％）、爪周囲炎（62％）、皮疹/ざ創様皮膚炎（49％）、口内炎（44％）であった。Grade3のAEでは、発疹（14％）および下痢（8％）が多かった。Grade4のAEは、dacomitinib治療患者の2％で発生した。Grade5では、下痢1例と肝疾患が1例が認められた。治療関連AEによる中断率は、ゲフィチニブでは7％、dacomitinibでは10％であった。　ARCHER1050試験の結果は、2017年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会では発表され、Lancet Oncologyに掲載された。全生存期間の最終評価は、今年の後半に医学学会で発表される予定。■参考ARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）ARCHER1050試験（Wu YL, et .al Lancet Oncol. 2017;18:1454-1466.）■関連記事dacomitinibによるEGFR変異肺がん1次治療のサブグループ解析：ARCHER 1050／WCLC2017dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　メルク社は2018年4月9日、非扁平上皮、扁平上皮を含む非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、ペムブロリズマブ単剤での1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験で、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会（DMC）による中間解析で、PD-L発現1％以上の患者において、ペムブロリズマブの単剤治療が、プラチナベースの化学療法（カルボプラチン+パクリタキセルまたはカルボプラチン+ペメトレキセド）と比べ、OSの有意な改善を示した。この試験におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは、進行NSCLC患者の単独療法試験で以前に報告されたものと一致していた。　KEYNOTE-042は、局所進行または転移性のPD-L1陽性（TPS≧1％）のNSCLC患者における標準治療のプラチナベース化学療法に対し、ペムブロリズマブ単独療法を評価する国際無作為化オープンラベル第III相試験。主要評価項目はOSで、TPS50％以上、20％以上、および1％以上で順次評価される。副次評価項目は、PFSおよび奏効率（ORR）。1,274例の患者が、ペムブロリズマブの単独療法または治験担当医の裁量で選択されたプラチナベース化学療法に1：1で無作為化された。DMCの勧告に基づき、副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）の評価も継続する。※TPS：Tumor Proportion Score 腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の割合　メルク社のニュースリリースのなかで、香港中文大学のTony Mok氏は、「OSの改善は、進行肺がんの治療における究極の目的である。KEYNOTE-042は、PD-L1陽性NSCLCの1次治療に対し免疫療法単剤で、OSを主要評価項目とし、さらに有意な効果を示した、初めての無作為化第III相試験である」と述べている。　メルク社のプレスリリースでは、具体的な数値は明らかにされておらず、今後の医学学会で発表される予定だという。■参考KEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）

　勤務時間が柔軟でない研修プログラムは、医師の育成に悪影響を及ぼすのではないかという懸念があるが、研修医が患者の治療や教育に費やす時間の割合は、柔軟な勤務時間の研修プログラムと標準的な勤務時間の研修プログラムとで差はないことが示された。また、前者の柔軟な研修プログラムを受けた研修医は、後者の研修医と比較して教育経験にあまり満足していなかったが、プログラムの責任者は満足していたことも示された。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のSanjay V. Desai氏らが、米国の内科研修プログラムを検証した全米クラスター無作為化試験「iCOMPARE研究」の結果を報告した。NEJM誌オンライン版2018年3月20日号掲載の報告。勤務期間が標準または柔軟な研修プログラムを比較　iCOMPARE研究は、内科研修プログラムにおける患者の安全性、研修医（インターンとレジデント）の教育およびインターンの睡眠と覚醒について、米国卒後医学教育認定評議会（ACGME）が2011年に定めた勤務時間方針と、柔軟性のある勤務時間方針とで比較するもので、本論では、研修医の教育経験ならびにプログラム責任者や指導にあたる医師（ファカルティ）の認識について報告された。　研究グループは、米国の63の内科研修プログラムを、2011年にACGMEが規定した標準勤務時間方針によって管理する標準群と、勤務時間や病棟交代勤務間の義務的な休みに制限を設けない柔軟な勤務時間方針によって管理する柔軟群に、無作為に割り付けた。　インターン（卒後研修1年目）の活動の観察、研修医（インターンとレジデント）およびファカルティの調査、およびインターンの試験（American College of Physicians In-Training Examination）スコアなどから教育経験を評価した。患者の治療や教育に費やした時間に差はないが、満足度には差　インターンが患者を直接診療した時間や訓練に費やした平均時間、臨床で要求されることと訓練との間の適正なバランスに関する研修医の認識（主要評価項目：研修医の訓練に対する満足度、回答率91％）、あるいは研修医の仕事量が彼らの能力を超えているかどうかに関するプログラム責任者およびファカルティの評価（主要評価項目：訓練に対するファカルティの満足度、回答率90％）において、柔軟群と標準群とで有意差は確認されなかった。　他のインターンの調査（回答率49％）では、柔軟群のほうが、教育の質（オッズ比[OR]：1.67、95％信頼区間[CI]：1.02～2.73）や、幸福感（well-being）（OR：2.47、95％CI：1.67～3.65）など、研修の複数の側面に対する不満を報告する傾向にあることが示された。　一方で柔軟群のプログラム責任者は、臨床実習の時間など複数の教育課程に対する不満の報告が少ない傾向にあった（回答率：98％、OR：0.13、95％CI：0.03～0.49）。試験の平均スコア（正答率）は柔軟群68.9％、標準群69.4％で、群間差は－0.43（95％CI：－2.38～1.52、非劣性のp＝0.06）と非劣性マージン（2ポイント）を満たさなかった。　著者は研究の限界として、研修医の回答率が45％にとどまったこと、実際に勤務した時間を評価していないこと、研修医およびプログラム責任者はプログラムの割り付けを知っていたことなどを挙げている。